KR20000070997A - 시스플라틴을 함유하는 마이크로그래뉼 - Google Patents

시스플라틴을 함유하는 마이크로그래뉼 Download PDF

Info

Publication number
KR20000070997A
KR20000070997A KR1019997007263A KR19997007263A KR20000070997A KR 20000070997 A KR20000070997 A KR 20000070997A KR 1019997007263 A KR1019997007263 A KR 1019997007263A KR 19997007263 A KR19997007263 A KR 19997007263A KR 20000070997 A KR20000070997 A KR 20000070997A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cisplatin
micro
granules
granule
coating
Prior art date
Application number
KR1019997007263A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100471672B1 (ko
Inventor
빠뜨리스 드브레제아스
제라르드 레뒤끄
빠스깔 우리
빠스깔 쒸쁠리
Original Assignee
제라르드 레뒤끄
라보하또와훼 데 쁘호뒤뜨 에띠끄 에띠빠흠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제라르드 레뒤끄, 라보하또와훼 데 쁘호뒤뜨 에띠끄 에띠빠흠 filed Critical 제라르드 레뒤끄
Publication of KR20000070997A publication Critical patent/KR20000070997A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100471672B1 publication Critical patent/KR100471672B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 방출량이 조절되는 마이크로그래뉼 형태의 경구 투여용 신규 시스플라틴 제제 및 이를 수성 매질에 스프레이하는 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항암 요법에서 동시에, 독립적으로 또는 상이한 때에 사용되는 복합물로서의 항암제 및 방출량이 조절된 시스플라틴 마이크로그래뉼을 함유하는 약제 및 약제를 다종화학요법 또는 방사선 요법과 병용하여 경구투여하는 마이크로그래뉼의 용도에 관한 것이다.

Description

시스플라틴을 함유하는 마이크로그래뉼 {Microgranules containing cisplatin}
시스플라틴은 항암제로서 그 효과가 알려져 있으나, 또한 정맥 투여시 특히, 신독성(nephrotoxicity), 위장관 독성(메스꺼움, 구토), 신경독성 및 가벼운 골수 억제라는 부작용도 발견되어져 있다.
시스플라틴에 의해 유발된 신독성은 정맥내 식염수 공급 및 이뇨에 의해 경감될 수 있다.
지난 25년간, 시스플라틴 유사체에 대한 연구가 진행되었다. 이들 유사체 중 오직 12개 만이 임상 시험으로 평가되었다. 몇몇은 시스플라틴보다 더 유독하다고 판명되었고, 시스플라틴보다 우수한 항암 활성을 갖는 것은 아무 것도 없었다.
따라서, 연구자들은 새로운 유사체의 연구 대신에 시스플라틴의 독성 감소의 연구 쪽으로 방향을 바꾸었다.
연구의 최초 방향은 동물 내 시스플라틴의 경구 투여에 관한 것이다.
시딕 제트. 에이취. 등이 1984년 3월 미국 암 연구 협회의 74회 학술대회에서 발표한 연구에서는 형질세포종 ADJ/PLA에 감염된 마우스들에 경구투여된 시스플라틴의 항암 활성이 측정되었다. 혈장 플래티넘 농도는 50 mg/kg의 투여시 30-60 분 후에 4.3㎍/ml의 피크에 도달하였다. 마우스 내의 생물학적 이용 효능은 31-36% 였고, 신독성의 발병률은 단지 20% 였다.
하세가와 와이. 외는 무리데[Chem. Pharm. Bull., 33(12), 5511-5514, 1985]에 관하여, 시스플라틴이 경구 투여후 혈액 내로 지나고 이런 조건 하에서 고형 종양에 대해 효과적인 것을 확인하였다.
빙크스 에스. 피. 는 Biochemical Society Transaction, 616 회 회의, 런던, 14, 694(1986)에서, 경구 투여후 시스플라틴의 흡수는 매우 빨라서, 혈장 플래티넘 농도는 2 시간 내에 최고치에 도달하는 것을 증명하였다. 신장에서는 플래티넘이 최고 레벨로 관찰되었다.
시스플라틴의 경구 투여후 48시간 후에 절제된 조직의 전자 현미경 분석에 따르면, 신장 내에서 단지 작은 변화만이 보여진 반면에 정맥 투여시에는 신독성 증후가 관찰된다.
보르흐 알. 에프. 는 Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 76, 6611-6614에서 정맥 경로를 통한 시스플라틴의 최대 내성 투약량을 취한 쥐에서 혈액내 요소 농도가 14배가 됨을 보였고, 이 결과는 모건 에스. 이. 외. 에 의한 다른 연구에서 확인되었고(Pharmacology Communication, 1993, Vol. 3, No.1, 9-18), 경구 투여는 시스플라틴의 신독성을 크게 감소시킴을 보인다. 70mg/kg의 시스플라틴의 독성 투약량으로 경구 처리한 마우스들의 신장 내에서 조직병리학적 병변이 발견되었다.
호웰 에스. 비[Plenum Press, 뉴욕. p.93(1991)]와 하랍 케이. 알. 외. [Adv. Enzyme Regul, 31(31), 1991)]은 경구 투여된 시스플라틴의 활성도가 직장 투여 경우보다 작고, 이 경우 시스플라틴의 상대적으로 낮은 생물학적 이용 효능 때문에 경구 투여에 대해 보다 많은 투약량이 필요함을 보였다. 결과적으로, 임상 시험은 사람에게 행해지지 않았고, 이는 경구 투여에 의해 투여된 시스플라틴의 생물학적 이용 효능이 종래의 정맥 내 제제에 비해 너무 낮았기 때문이다.
연구의 두 번째 방향은 다른 치료 방법과 시스플라틴의 저 투여의 병합이다.
티. 시라사카는 Cancer Chemother. Pharmacol., 32, 167-172(1993) 및 Jpn. J.Cancer Chemother., 2/(7), 1025-1028(1994)에서, 5-플루오르-우라실과 저투약량의 시스플라틴을 병합 투여하는 치료법을 발표하였다. 그는 4주 치료법을 제안하였는데, 이것은 시스플라틴을 5-6mg/일 정맥 투여함과 동시에 5-플루오우라실의 관류액(perfusion)을 투여하는 것으로 구성된다.
연구된 설치 동물의 고형 중양에 대한 이 치료법의 항암 효과는 5-플루오르우라실 단독 또는 시스플라틴 단독의 경우보다 우수하고, 그 독성이 낮다.
일본에서 행해진 많은 연구는 저-투약량 섭취(low-dose regimen)시, 5-플루오르우라실과 시스플라틴의 병합이, 다양한 종양에 대해 효과적이고, 그 독성이 감소됨을 보였다. 따라서, 신독성을 방지하기 위해 정맥 경로를 통해 수분공급을 하도록 하는 것이 필요하지 않다.
게다가 Chemotherapy, 1996, Vol/Iss/Pg 42/6(452-458)에서는, 저-투약량 시스플라틴은 티. 시라사카에 의해 발견된 S1, tegafur/5-클로로-2,4-디히드록시피리딘/옥소산의 1/0.4/1 몰비의 혼합물인 경구용 항종양 약제와도 병용될 수 있다.
저-투약량 시스플라틴의 다른 병용은 다른 항암제와도 가능하다. 예를 들면 블레오마이신과 빈블라스틴의 병합물, 에토포시드와 블레오마이신 또는 파클리탁셀(paclitacel)과의 병합물이 있으나 여기에 한정되는 것은 아니다.
또한, 듀크렉스 엠. 외는 Annals of Oncology, 5(Suppl. 8), 81(1994)에서, 4-6주 동안 정맥 투여에 의해 시스플라틴을 4-6mg/m2/일 투여하는 것 또는 방사요법의 병용하는 것이 항암 활성을 개선시키고 부작용을 감소시킨 다는 것을 보였다.
현재에는 경구용 시스플라틴 제제가 없고, 본 발명의 목적은 시스플라틴을 포함하는 경구 투여용 방출량 조절형 마이크로그래뉼을 제공하는 것이다. 이 때, 이 그래뉼의 평균 입경은 0.4 내지 1.5mm이고, 특히 1 내지 1.25mm이다.
조절 방출(controlled release)은 서서히 일어나는 방출, 시간을 두고 계속되는 방출 또는 흡수 지점, 특히 pH가 7인 회장(ileum)을 타겟으로 하는 방출을 의미하는 것을 해석된다.
이 제제는 경구로 투여되는 주입가능한 형태의 시스플라틴에 비해 생물학적 이용 효능이 높고, 허용가능한 위장관 독성을 제공한다.
정맥 투여 후에는 혈장 플래티넘 농도가 증가하고, 이어 급속히 감소하는데, 이것은 심각한 농도 변동을 일으키고, 신독성 및 메스꺼움/구토의 원인이 되는 과소 및 과다 치료 농도 주기를 유발한다.
본 발명은 경구 투여용 시스플라틴 제제에 관한 것이다.
도 1은 1일 1회분 섭취량의 비율로 7일 연속으로 경구 투여되는 주사가능한 시스플라틴 및 경구 경로에 의해 마이크로그래뉼 E, E2, E3 및 E4가 각각 2㎎/㎏/일(12 ㎎/㎡/일) 투여된 쥐 5 마리의 5개 그룹에 대한 시간 함수로서의 혈장 시스플라틴 농도를 나타낸다.
도 2는 도 1과 동일한 조건하에 경구 투여되는 주사가능한 시스플라틴 및 경구 투여에 의해 마이크로그래뉼 B 및 C가 각각 투여된 쥐 5 마리의 3개 그룹에 대한 시간 함수로서의 혈장 시스플라틴 농도를 나타낸다.
본 발명의 방출량 조절형 마이크로그래뉼 제제는 그래뉼이 소화관을 따라 넓게 분포되므로, 원하는 치료 효과를 내기에 충분히 높으면서도 환자에게 부작용을 유발하는 독성 레벨에는 도달하지 않는 정도로 혈액 레벨을 유지시키면서 유효 성분을 보다 고르게 방출하고 혈장 피크를 방지할 수 있는 점이 바람직하다.
본 발명의 제제는 장기간에 걸쳐서 혈장 농도를 일정하게 유지시키고, 높은 교환 표면적으로 인해 개인간 및 개인의 변이를 감소시킬 수 있고, 소화 점막의 한 지점에 편재된 다량의 유효 성분이 방출되는 것을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 의한 경구 형태의 장점은 이것이 환자 자신의 집에서 환자 스스로가 사용할 수 있다는 점에 있다. 즉, 환자는 더 이상 전문적 보조원인 필요한 잦은 병원 내의 정맥 투여에 의존하지 않아도 된다. 더구나, 입원 환자에 있어서, 본 발명에 의한 경구 형태는 입원 기간을 줄이고, 고통스러운 치료, 특히 100 시간/주의 관류의 경우, 이로부터 환자들을 해방시키는 장점이 있다.
본 발명의 각각의 마이크로그래뉼은 시스플라틴 및/또는 다른 유효 성분의 조절방출을 가능하게 하는 코팅제를 포함한 코팅막이 부착되어 있는 즉석(immediate) 마이크로그래뉼을 포함하고, 상기 즉석 마이크로그래뉼은 부형제, 시스플라틴 및 임의로 다른 유효 성분의 혼합물이거나 부형제, 시스플라틴 및 임의로 다른 유효 성분의 혼합물로 코팅된 중성 지지 그레인으로 구성된다.
즉석 마이크로그래뉼은 유효 성분의 방출 또는 확산 속도에 심각한 영향을 주지 않는 제제 부형제인 마이크로그래뉼을 의미한다.
시스플라틴 또는 임의로 다른 유효 성분의 조절 방출을 가능하게 하는 코팅제는 바람직하게는 셀룰로오스 폴리머 또는 메타크릴산 코폴리머에서 선택된 약제학적 코팅 폴리머 중 하나 이상으로 구성되는 것이 바람직하고, Eudragit NE 30 D의 상표명으로 판매되는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)가 바람직하다.
상기 코팅제를 함유하는 코팅막은 바람직하게는 단일 폴리머로 구성되거나 또는 임의로 폴리머 혼합물 및/또는 일련의 폴리머 층으로 구성되는 것이 바람직하다.
다양한 종래의 첨가제들이 코팅층의 폴리머와 병용될 수 있는데, 이것은 특히 조절 방출을 위해 제공되는 것으로, 윤활제 및/또는 가소제 및/또는 표면 활성제 등이다.
윤활제는 종래의 약학적 허용가능한 윤활제, 특히 탤크로 구성될 수 있다. 가소제는 시트르산, 프탈산 및 옥살산의 에스테르와 같은 지방족 에스테르로부터 선택되는 약학적 허용가능한 가소제로 이루어지는 것이 바람직한데, 특히 트리에틸 시트레이트가 바람직하다.
표면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성이거나, 바람직하게는 비이온성, 특히 Montanox 80의 상표명으로 판매되는 폴리소르베이트 80일 수 있다.
소위 보호 코팅 또는 프리픽싱 층을 즉석 마이크로그래뉼과 코팅제 함유 코팅막에 부착할 수 있다. 이 삽입된 층은 상기한 코팅막 내에서 사용되는 폴리머로부터 유효 성분을 분리시키는 역할을 한다.
염화나트륨을 부형제 혼합물에 첨가하는 것은 시스플라틴 유효 성분의 안정성을 강화한다. 따라서 부형제 혼합물은 염화나트륨으로 구성되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 마이크로그래뉼은 25-350mg/g의 시스플라틴의 함량을 갖는 것이 바람직하고, 특히 50-60 mg/g인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 시스플라틴을 함유하는 방출량 조절형 마이크로그래뉼의 제조방법에 관한 것이다.
상기 방법은 수성/알콜성 매질, 알콜성 매질 또는 수성 매질 내에서, 시스플라틴을 함유하는 고정 서스펜션을 스프레이함으로써 중성 지지 그레인으로 시스플라틴을 고정하는 것을 포함한다.
고정 서스펜션은 수성인 것이 바람직하고, 염화나트륨 같은 안정제와, 히드록시메틸셀룰로오스 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 바인더를 하나 이상 포함한다. 표면-활성제는 고정 서스펜션에 임의로 부착될 수 있다.
즉석 마이크로그래뉼은 시스플라틴의 조절 방출을 가능하게 하는 코팅제로 일단 코팅되고, 탤크로 윤활될 수 있다.
본 발명의 마이크로그래뉼의 제조 단계에서 사용되는 용매는 수성, 알콜 및/또는 수성/알콜성 일 수 있다. 바람직하게는, 제조공정시에 유일한 용매로서 물이 사용될 것이다.
본 발명에 의한 마이크로그래뉼은 단일 단계에서, 시스플라틴, 바인더 및 안정제를 수성 매질에서 혼합함으로써, 압출-구형화하여 얻어질 수 있다.
본 발명에 의한 마이크로그래뉼은 당 업계에서 알려진 마이크로그래뉼의 제조 및 코팅 장치를 사용하여 얻어질 수 있고, 특히 종래의 팬, 천공 팬, 유동화 에어 베드, 압출기 및 구형화기 타입의 장치등을 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 의한 방출량 조절형 시스플라틴 마이크로그래뉼을 포함하는 약제로서, 임의로 상기 방법에서, 시스플라틴 10-50mg의 단위 투약량을 얻을 수 있는 양으로 얻어진다.
상기 약제는 바람직하게는 조절 방출 시스플라틴 마이크로그래뉼과 항암제의 혼합물을 함유할 수 있고, 상기 항암제는 예를 들어, 플루오르우라실, S1, 블레오마이신과 빈블라스틴의 병합물, 블레오 마이신과 에토포시드의 병합물 또는 파클리탁셀이다. 이 병합 제품은 시간에 대해 즉각적, 별개적 또는 퍼짐성이다.
최종적으로, 본 발명은 본 발명에 의한 마이크로그래뉼을 경구 투여되고, 저 투약량에서 사용되고, 특히 대략 20mg/m2/일 보다 적게 또는 동등하게 사용되도록 의도된 약제를 제조 용도에 관한 것이다.
상기 약제는 0.5 내지 1.0㎍/ml의 평균 시스플라틴 혈액 농도를 얻기 위해, 다중화학요법 상에서 및/또는 방사 용법과 병용하여 바람직하게 사용될 수 있다.
다음의 실시에들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로 그 범위를 한정하는 것이 아니다. 기재된 백분율은 특별한 기재사항이 없는 한, 중량%이다.
실시예 1: 시스플라틴을 중성 그레인에 고정시켜서 즉석 마이크로그래뉼을 제조하기 위한 프로토콜
ㆍ고정 서스펜션의 조제
- 고정 부형제를 시스플라틴 100g에 대하여 적정 비율로 칭량한다.
- 용매 또는 용매 혼합물을 교반하면서 용기내에 주입한다.
- 바인더 또는 바인더 혼합물을 서서히 가하고 균일한 용액이 얻어질 때까지 이 혼합물을 교반한다.
- 유효 성분을 고정시에 첨가하여, 균일한 서스펜션이 얻어질 때까지 혼합물을 교반한다.
ㆍ 중성 지지 그레인으로의 유효 성분의 고정
- NEUTRES 20(Np-pharm사제, 이의 평균 입자크기는 0.7∼0.9㎜이고, 수크로스 75% 및 옥수수 전분 25%로 이루어짐) 필요량을 유효 성분을 고정하는데 사용되는 장치에 주입한다.
- 유효 성분을 상술한 서스펜션의 연속 스프레이에 의해 NEUTRES 20에 고정시킨다.
- 얻어진 마이크로그래뉼 매스를 체질(sieve)한다.
- 마이크로그래뉼을 주변온도에서 팬드라이한다.
실시예 2: 즉석 마이크로그래뉼 A의 조제
시스플라틴 100g에 대하여 하기에 나타낸 비율로 하기 고정 부형제를 칭량한다.
PEG 4000 18g 건조 함량의 75%
PHARMACOAT 603 9g 건조 함량의 25%
정제수 10g 용매 5%
95% 에틸알콜 190g 용매 95%
최종식:
시스플라틴 22.3%
NEUTRES 20 72.4%
PEG 4000 4.0%
PHARMACOAT 603 1.3%
이론량 223㎎/g
실시예 3: 즉석 마이크로그래뉼 B의 조제
시스플라틴 100g에 대하여 하기에 나타낸 비율로 하기 고정 부형제를 칭량한다.
PEG 4000 18.2g 건조 함량의 30.5%
PHARMACOAT 603 6.0g 건조 함량의 10.1%
염화나트륨 30.2g 건조 함량의 50.7%
MONTANOX 80 5.2g 건조 함량의 8.7%
정제수 303.0g 용매 100%
최종식:
시스플라틴 5.5%
NEUTRES 20 91.3%
PEG 4000 1.0%
PHARMACOAT 603 0.3%
MONTANOX 80 0.3%
염화나트륨 1.6%
이론량 55㎎/g
실시예 4: 즉석 마이크로그래뉼 C의 조제
시스플라틴 100g에 대하여 하기에 나타낸 비율로 하기 고정 부형제를 칭량한다.
PEG 4000 18.0g 건조 함량의 28.0%
PHARMACOAT 603 6.0g 건조 함량의 9.4%
염화나트륨 30.0g 건조 함량의 46.7%
MONTANOX 80 10.2g 건조 함량의 15.9%
정제수 302.2g 용매 100%
최종식:
시스플라틴 5.4%
NEUTRES 20 91.0%
PEG 4000 1.0%
PHARMACOAT 603 0.3%
MONTANOX 80 0.7%
염화나트륨 1.6%
이론량 54㎎/g
실시예 5: 즉석 마이크로그래뉼 D의 조제
시스플라틴 100g에 대하여 하기에 나타낸 비율로 하기 고정 부형제를 칭량한다.
PEG 4000 18.0g 건조 함량의 28.0%
PHARMACOAT 603 6.0g 건조 함량의 9.4%
염화나트륨 30.0g 건조 함량의 46.7%
MONTANOX 80 10.2g 건조 함량의 15.9%
정제수 299.6g 용매 100%
최종식:
시스플라틴 5.4%
NEUTRES 20 91.0%
PEG 4000 1.0%
PHARMACOAT 603 0.3%
MONTANOX 80 0.6%
염화나트륨 1.7%
이론량 54㎎/g
실시예 6: 즉석 마이크로그래뉼 E의 조제
시스플라틴 100g에 대하여 하기에 나타낸 비율로 하기 고정 부형제를 칭량한다.
PEG 4000 18g 건조 함량의 72%
PHARMACOAT 603 6g 건조 함량의 24%
염화나트륨 1g 건조 함량의 4%
정제수 240g 용매 100%
최종식:
시스플라틴 5.5%
NEUTRES 20 93.1%
PEG 4000 1.0%
PHARMACOAT 603 0.3%
염화나트륨 0.1%
이론량 55㎎/g
실시예 7: 지속 방출형 마이크로그래뉼을 제조하기 위한 프로토콜
ㆍ코팅 서스펜션의 조제
- 코팅 부형제를 적정 비율로 칭량한다.
- 용매 또는 용매 혼합물을 교반하면서 용기내에 주입한다.
- 코팅제 또는 코팅제 혼합물을 서서히 가하고 균일한 용액이 얻어질 때까지 이 혼합물을 교반한다.
- 각종 첨가제를 서서히 가한 후, 균일한 서스펜션이 얻어질 때까지 혼합물을 교반한다.
- 코팅상 전체에 대하여 연속 교반한다.
ㆍ 마이크로그래뉼의 코팅
- 실시예 1의 프로토콜에 따라 얻은 즉석 마이크로그래뉼 분획량을 코팅에 사용되는 장치에 주입한다.
- 상술한 서스펜션의 연속 스프레이에 의해 마이크로그래뉼을 코팅한다.
- 얻어진 마이크로그래뉼 매스를 체질한다.
- 마이크로그래뉼을 주변온도에서 건조시킨다.
- 원하는 반응과정을 산출하도록 이러한 과정 시퀀스를 필요한 횟수로 반복한다.
실시예 8: 지속 방출형 마이크로그래뉼 A1의 조제
하기에 나타낸 비율로 하기 코팅 부형제를 칭량한다.
EUDRAGIT L 30 D 10.0g EUDRAGIT 건조 함량 =EUDRAGIT칭량 중량의 30%
트리에틸시트레이트 0.3g 트리에틸시트레이트 건조 함량 =EUDRAGIT건조 함량의 10%
정제수 5.0g 희석 용매 =EUDRAGIT칭량 중량의 50%
실시예 2의 즉석 마이크로그래뉼 A를 코팅한다.
최종식:
시스플라틴 18.2%
NEUTRES 20 59.1%
PEG 4000 3.3%
PHARMACOAT 603 1.1%
EUDRAGIT L 100-55 D 0.8%
EUDRAGIT L 30 D 10.2%
EUDRAGIT NE 30 D 1.0%
트리에틸시트레이트 1.0%
탤크 5.3%
이론량 182㎎/g
실시예 9: 지속 방출형 마이크로그래뉼 A2의 조제
하기에 나타낸 비율로 하기 코팅 부형제를 칭량한다.
EUDRAGIT S 100 12.0g
진한 암모니아수용액 17g/ℓ 6.1g 암모니아 건조 함량 =EUDRAGIT건조 함량의 0.85%
트리에틸시트레이트 6.0g 트리에틸시트레이트 건조 함량 =EUDRAGIT건조 함량의 50%
탤크 4.0g 탤크 건조 함량 =EUDRAGIT건조 함량의 1/3
정제수 35.9g 희석 용매 =EUDRAGIT칭량 중량의 50%
실시예 2의 즉석 마이크로그래뉼 A를 코팅한다
최종식:
시스플라틴 20.7%
NEUTRES 20 67.2%
PEG 4000 3.8%
PHARMACOAT 603 1.2%
EUDRAGIT S 100 3.77%
암모니아 0.03%
트리에틸시트레이트 1.4%
탤크 1.9%
이론량 207㎎/g
실시예 10: 지속 방출형 마이크로그래뉼 E1의 조제
하기에 나타낸 비율로 하기 코팅 부형제를 칭량한다.
EUDRAGIT L 30 D 10.0g EUDRAGIT 건조 함량 =EUDRAGIT칭량 중량의 30%
트리에틸시트레이트 0.3g 트리에틸시트레이트 건조 함량 =EUDRAGIT건조 함량의 10%
정제수 5.0g 희석 용매 =EUDRAGIT칭량 중량의 50%
실시예 6의 즉석 마이크로그래뉼 E를 코팅한다.
최종식:
시스플라틴 4.5%
NEUTRES 20 75.35%
PEG 4000 0.8%
PHARMACOAT 603 0.3%
염화나트륨 0.05%
EUDRAGIT L 30 D 9.0%
트리에틸시트레이트 0.9%
탤크 9.1%
이론량 45㎎/g
실시예 11: 지속 방출형 마이크로그래뉼 E2의 조제
하기에 나타낸 비율로 하기 코팅 부형제를 칭량한다.
EUDRAGIT NE 30 D 10.0g EUDRAGIT 건조 함량 =EUDRAGIT칭량 중량의 30%
정제수 5.0g 희석 용매 =EUDRAGIT칭량 중량의 50%
실시예 6의 즉석 마이크로그래뉼 E를 코팅한다.
최종식:
시스플라틴 5.4%
NEUTRES 20 91.3%
PEG 4000 0.95%
PHARMACOAT 603 0.3%
염화나트륨 0.05%
EUDRAGIT NE 30 D 1.0%
탤크 1.0%
이론량 54㎎/g
실시예 12: 지속 방출형 마이크로그래뉼 E3의 조제
하기에 나타낸 비율로 하기 코팅 부형제를 칭량한다.
EUDRAGIT NE 30 D 10.0g EUDRAGIT 건조 함량 =EUDRAGIT칭량 중량의 30%
정제수 5.0g 희석 용매 =EUDRAGIT칭량 중량의 50%
하기에 나타낸 비율로 하기 코팅 부형제를 칭량한다.
실시예 6의 즉석 마이크로그래뉼 E를 코팅한다.
최종식:
시스플라틴 5.3%
NEUTRES 20 89.6%
PEG 4000 0.95%
PHARMACOAT 6030 0.3%
염화나트륨 0.05%
EUDRAGIT NE 30 D 1.9%
탤크 1.9%
이론량 53㎎/g
실시예 13: 지속 방출형 마이크로그래뉼 E4의 조제
하기에 나타낸 비율로 하기 코팅 부형제를 칭량한다.
EUDRAGIT NE 30 D 10.0g EUDRAGIT 건조 함량 =EUDRAGIT칭량 중량의 30%
탤크 3.0g 탤크 건조 함량 =EUDRAGIT건조 함량의 100%
정제수 5.0g 희석 용매 =EUDRAGIT칭량 중량의 50%
하기에 나타낸 비율로 하기 코팅 부형제를 칭량한다.
EUDRAGIT L 30 D 10.0g EUDRAGIT 건조 함량 =EUDRAGIT칭량 중량의 30%
탤크 3.0g 탤크 건조 함량 =EUDRAGIT건조 함량의 100%
트리에틸시트레이트 0.3g 트리에틸시트레이트 건조 함량 =EUDRAGIT건조 함량의 10%
정제수 5.0g 희석 용매 =EUDRAGIT칭량 중량의 50%
실시예 6의 즉석 마이크로그래뉼 E를 코팅한다.
최종식:
시스플라틴 4.4%
NEUTRES 20 74.8%
PEG 4000 0.8%
PHARMACOAT 603 0.3%
염화나트륨 0.04%
EUDRAGIT NE 30 D 0.8%
EUDRAGIT L 30 D 8.56%
트리에틸시트레이트 0.9%
탤크 9.4%
이론량 44㎎/g
임상 전 및 임상 시험
ㆍ동물에 있어서의 생물학적 이용 효능
1 회 또는 반복 투여(7 일간 1일 1회 투여)후에 개, 쥐 및 원숭이에 있어서의 시스플라틴 마이크로그래뉼의 생물학적 이용 효능을 정맥내 주사 경로(절대 생물학적 이용 효능)로 통상적으로 투여된 시스플라틴의 생물학적 이용 효능 또는 경구 경로(상대 생물학적 이용 효능)로 투여된 주사가능한 제제의 생물학적 이용 효능과 비교한다.
시스플라틴의 경구 투여 또는 정맥내 주사 투여후, 15분, 30분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간 및 24 시간후에 혈액 샘플을 취한다. 전체 혈장 플래티넘 농도를 분광 광도계에 의한 원자 흡광 분석에 의해 측정한다. 절대 생물학적 이용 효능 및 상대 생물학적 이용 효능에 관해 얻은 결과의 평균치는 하기 표 1 및 표 2에서 결합된다.
또한, 1회분 1일 섭취량으로 7일간 연속적으로 2㎎/㎏/일(12 ㎎/㎡/일)의 비율로 경구 투여되는 주사가능한 제제와 비교하여, 본 발명에 기재된 제제의 투여후에 쥐의 잔여 혈장 시스플라틴 농도를 측정한다. 그 결과는 도 1 및 도 2에 나타낸 곡선에 의해 예시된다.
도 1은 1일 1회분 섭취량의 비율로 7일 연속으로 경구 투여되는 주사가능한 시스플라틴 및 경구 경로에 의해 마이크로그래뉼 E, E2, E3 및 E4가 각각 2㎎/㎏/일(12 ㎎/㎡/일) 투여된 쥐 5 마리의 5개 그룹에 대한 시간 함수로서의 혈장 시스플라틴 농도를 나타낸다. 혈장 시스플라틴 농도를 각각의 투여후 24시간 후에 측정한다.
도 2는 도 1과 동일한 조건하에 경구 투여되는 주사가능한 시스플라틴 및 경구 경로에 의해 마이크로그래뉼 B 및 C가 각각 투여된 쥐 5 마리의 3개 그룹에 대한 시간 함수로서의 혈장 시스플라틴 농도를 나타낸다.
이와 같은 결합된 결과로부터 다음과 같은 사실을 알 수 있다.
- 본 발명의 시스플라틴 마이크로그래뉼 경구용 제제의 소화 흡수는 1회 투여이든지 반복 투여이든지 간에 시험된 모든 종에 있어서 경구 투여되는 주사가능한 제제보다 우수하고,
- 본 발명의 시스플라틴 마이크로그래뉼 투여후에 측정된 혈장 플래티넘 농도는 주사가능한 제제의 동일한 투약량의 경구 투여후에 얻어진 것 보다 더욱 더 지속된다.
ㆍ 마이크로그래뉼 E2로 처리한 비글 품종의 개에 있어서의 예리한 독물학 및 조직병리학
본 연구의 목적은 1회분 투약량의 투여후에 개에 있어서의 시스플라틴 마이크로그래뉼 E2의 최대 내성 투약량(MTD)을 측정하는 것이다. 전체 6마리의 수캐 및 6마리의 암캐를 사용한다. 경구 경로에 의한 시스플라틴 마이크로그래뉼 투약량 0.2, 0.5. 1.0 및 2.0㎎/㎏(4, 10, 20 및 40㎎/㎡) 및 정맥내 주사 경로에 의한 "Cisplatyl"(상표명) 1.0㎎/㎏(20㎎/㎡) 투약량을 동물에게 투여한다.
투여후 30분, 1시간, 4시간 및 24시간 후에 혈장 플래티넘 농도를 측정한다. 14일째의 최종일에 조직병리학적 조사를 행한다. 시스플라틴 마이크로그래뉼 1 또는 2㎎/㎏(20 또는 40㎎/㎡) 및 정맥내 주사에 의한 시스플라틴 1㎎/㎏을 구토 증상이 있는 동물에게 투여한다. 정맥내 주사에 의한 시스플라틴 1㎎/㎏ 및 시스플라틴 마이크로그래뉼 2㎎/㎏으로 치료한 동물에게는 설사 증상을 나타내는 것으로 기록되었다. 시스플라틴 마이크로그래뉼 2㎎/㎏의 경구 투여에 의해, 체중이 감량되었고, 음식물 섭취량이 줄어들었으며, 비장 및 흉선의 중량이 줄어들었고, 개 한 마리는 십이지장 궤양에 걸렸으며, 약간 신장 병변을 가져왔다.
조직병리학적 조사에 의하면, 시스플라틴 마이크로그래뉼 1.0 ㎎/㎏ 및 2.0㎎/㎏으로 치료된 실제로 모든 동물이 심하지 않은 골수 형성부전증에 걸린다는 것을 알 수 있다. 형성부전증의 세기는 투여된 시스플라틴의 투약량에 따른다.
경구 경로에 의한 시스플라틴 마이크로그래뉼 1㎎/㎏ 투약량은은 정맥내 주사에 의한 시스플라틴 1㎎/㎏ 보다 독성 효과가 덜하다. 또한, 이와 같은 독성 효과는 역전될 수 없다.
경구 경로에 의해 투여된 시스플라틴 마이크로그래뉼의 저 투약량으로는 내성이 특히 뚜렷하고 하찮은 변화만이 장내에 감지된다. 그리하여, 1회분 투약량의 투여후에 시스플라틴 마이크로그래뉼 E2의 최대 내성 투약량(MTD)은 1.0㎎/㎏∼2.0㎎/㎏이다. 플래티넘의 절대 생물학적 이용 효능은 41∼77%(평균값 64%) 범위이다. 또한, 동물 사이의 변이성은 최대 혈장 농도에 대하여 매우 저조하다.
ㆍ시스플라틴 마이크로그래뉼 E2의 투약량의 반복 투여후에 비글 품종의 개에 있어서의 아급성 독물학
시스플라틴 마이크로그래뉼 0(비어 있는 경질 젤라틴 캡슐), 0.25 및 1.0㎎/㎏/일의 투약량을 4주간에 걸쳐서 수캐(1 그룹 당 3 마리)에게 투여한다. 개의 체중을 주마다 2회씩 측정하고 음식물 및 물 섭취량을 주마다 1회체크한다. 실험 전후에 혈액 및 소변에 대한 생화학적 및 혈액학적 조사를 행한다. 분광계에 의한 원자 흡광 분석에 의해 주마다 혈액 플래티넘 농도를 1회 측정한다. 실험 끝부분에서는 조직병리학적 및 육안 조사를 행한다.
1.0㎎/㎏(20㎎/㎡) 그룹:
검시에 의하면, 유문, 십이지장 및 결장의 회맹부 부위에 출혈성 병변이 나타나는 것을 알 수 있다.
조직병리학적 조사에 의하면, 시스플라틴 마이크로그래뉼 1.0㎎/㎏로 치료된 실제로 모든 동물은 현저한 골수 형성부전증, 위장관 부위의 미란, 신소관의 과립상 변성 및 고환 괴사성 병변에 걸린다는 것을 알 수 있다.
0.25㎎/㎏(5㎎/㎡) 그룹:
음식물 섭취량이 약간 감소됨과 동시에, 치료 기간을 통해 일반적인 내성이 충족된다. 조직병리학 조사에 의하면, 가벼운 골수 형성부전증이 나타남을 알 수 있다.
ㆍ남자에 있어서의 마이크로그래뉼 E2의 절대 생물학적 이용 효능
시스플라틴에 민감할 정도로 그런 특성을 지닌 암에 걸린 8명의 환자에게 무작위 조건하에 30분간 마이크로그래뉼 E2 형태(2.5∼5㎎을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐)로 경구적으로 또는 정맥내 관류에 의해 시스플라틴 10㎎/㎡의 1회분 투약량을 투여한다(CisplatylBellon).
약제 투여전에 전체 혈장 플래티넘 레벨을 측정한 다음, 약제 투여후 15분, 30분, 45분, 1시간, 1시간 30분, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간후에 전체 혈장 플래티넘 레벨을 측정한다. 8명의 환자에게 마이크로그래뉼 E2를 투여하고 정맥내 주사 경로에 의해 다른 8명의 환자에게 CisplatylBellon을 투여한다. 시스플라틴 마이크로그래뉼 E2의 절대 생물학적 이용 효능의 평균값은 39%이다. 마이크로그래뉼 E2의 투여후에 개인간의 변이성은 적당하고 정맥내주사 CisplatylBellon의 투여후에 관찰된 것과 유사하다(각각 CV=27.4% 경구 투여 및 CV=23.7% 정맥내 주사).
본 발명의 제제는 장기간에게 걸쳐서 혈장 농도를 일정하게 유지시키고, 높은 교환 표면적으로 인해 개인간 및 개인의 변이를 감소시킬 수 있고, 소화 점막의 한 지점에 편재된 다량의 유효 성분이 방출되는 것을 감소시킬 수 있다.

Claims (19)

  1. 마이크로그래뉼의 평균입자크기가 0.4 내지 1.5 mm, 특히 1 내지 1.25 ㎜인 것을 특징으로 하는 시스플라틴을 함유하는 경구 투여용 방출량 조절형 마이크로그래뉼.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 마이크로그래뉼은 시스플라틴 및/또는 다른 유효 성분의 방출량을 조절할 수 있는 코팅제를 함유하는 코팅막이 부착된 즉석 마이크로그래뉼을 함유하고, 상기 즉석 마이크로그래뉼은 부형제, 시스플라틴 및 임의로 다른 유효 성분으로 구성되거나 또는 부형제 혼합물이 코팅된 중성 지지 그레인, 시스플라틴 및 임의로 다른 유효 성분으로 구성된 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼.
  3. 제2항에 있어서, 시스플라틴 또는 임의로 다른 유효 성분의 조절 방출을 가능하게 하는 상기 코팅제는 셀룰로오스 폴리머 또는 메타크릴산 코폴리머인 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼.
  4. 제3항에 있어서, 상기 코팅제는 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트)인 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅제를 함유하는 상기 코팅막은 단일 폴리머로 이루어지거나, 폴리머 혼합물 및/또는 일련의 폴리머 층으로 구성된 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅제는 탤크 등의 윤활제, 및/또는 트리에틸 시트레이트 등의 가소제, 및/또는 폴리소르베이트 80 등의 표면 활성제와 병용되는 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 보호 코팅층이 상기 즉석 마이크로그래뉼 및 코팅제를 함유하는 코팅막 사이에 고정되는 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제 혼합물은 염화나트륨으로 구성된 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 시스플라틴 함량은 25 내지 350 mg/g 인 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼.
  10. 제9항에 있어서, 시스플라틴 함량은 50-60 mg/g인 것을 특징으로 하는 마이크로그래뉼.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항의 마이크로그래뉼의 제조방법에 있어서, 시스플라틴을 중성 지지 그레인에 고정하는 것은 수성/알콜성 또는 알콜성 매질 또는 수성 매질 내에서 시스플라틴의 고정 서스펜션을 스프레이하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 고정 서스펜션은 수성이고, 염화나트륨 등의 안정화제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 폴리에틸렌글리콜 등의 바인더를 하나 이상 및 표면 활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 코팅제로 코팅된 즉석 마이크로그래뉼은 탤크로 윤활된 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항 또는 제11항 내지 제13항의 방법에 의해 얻어진 마이크로그래뉼을 시스플라틴 10 내지 50mg의 단위 투약량을 얻을 수 있는 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제.
  15. 제14항에 있어서, 시스플라틴과, 시간에 따라 즉각적, 별개적 또는 퍼짐성인 항암 요법에 사용하기 위한 병용제품으로서의 항암제의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 항암제는 플루오우라실, S1, 블레오마이신과 빈블라스틴의 병합물, 에토포시드와 블레오마이신의 병합물 또는 파클리탁셀인 것을 특징으로 하는 약제.
  17. 제1항 내지 제10항 또는 제11항 내지 제13항의 방법에 따라 얻어진 마이크로그래뉼을, 경구 투여되고, 저 투약량, 특히 약 20mg/m2/일 보다 적게 또는 등량으로 사용되는 약제를 제조하기 위한 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 약제는 다종화학요법으로 또는 방사선 요법과 병용하여 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 0.5 내지 1.0 ㎍/ml의 평균 시스플라틴 혈액 농도를 얻기 위한 용도.
KR10-1999-7007263A 1997-02-11 1998-02-10 시스플라틴을 함유하는 마이크로그래뉼 KR100471672B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR97/01545 1997-02-11
FR9701545A FR2759293B1 (fr) 1997-02-11 1997-02-11 Microgranules contenant du cisplatine, procede de fabrication, preparation pharmaceutique et utilisation en polychimiotherapie ou en association avec une radiotherapie
PCT/FR1998/000251 WO1998034599A1 (fr) 1997-02-11 1998-02-10 Microgranules contenant du cisplatine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000070997A true KR20000070997A (ko) 2000-11-25
KR100471672B1 KR100471672B1 (ko) 2005-03-07

Family

ID=9503556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-7007263A KR100471672B1 (ko) 1997-02-11 1998-02-10 시스플라틴을 함유하는 마이크로그래뉼

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6458389B1 (ko)
EP (1) EP0971702B1 (ko)
JP (1) JP4549445B2 (ko)
KR (1) KR100471672B1 (ko)
AR (1) AR011133A1 (ko)
AT (1) ATE255409T1 (ko)
BG (1) BG64247B1 (ko)
BR (1) BR9807319A (ko)
CA (1) CA2282082C (ko)
DE (1) DE69820239T2 (ko)
DK (1) DK0971702T3 (ko)
EA (1) EA001760B1 (ko)
ES (1) ES2210726T3 (ko)
FR (1) FR2759293B1 (ko)
HU (1) HU225425B1 (ko)
IL (1) IL131326A (ko)
IN (1) IN187998B (ko)
NO (1) NO323230B1 (ko)
NZ (1) NZ337216A (ko)
PL (1) PL191631B1 (ko)
PT (1) PT971702E (ko)
TW (1) TW561055B (ko)
WO (1) WO1998034599A1 (ko)
ZA (1) ZA981123B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050096304A1 (en) * 1998-09-08 2005-05-05 David White Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
EP1178778B1 (fr) * 1999-05-17 2006-03-01 D.B.F. Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
CN1874764B (zh) * 2003-10-10 2012-08-01 埃法尔姆公司 含有银杏提取物的持续释放微粒及其制备方法
FR2861990B1 (fr) * 2003-11-10 2006-02-10 Nouveaux Produits Pharma Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres
KR20070084325A (ko) * 2004-11-18 2007-08-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드 및 그의 제조방법
US20080069901A1 (en) * 2004-12-10 2008-03-20 Tmrc Co. , Ltd. Therapeutic Agent for Metastatic Cancer and Cancer Metastasis Inhibitor
US9107824B2 (en) 2005-11-08 2015-08-18 Insmed Incorporated Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally
FR2918567B1 (fr) * 2007-07-11 2012-08-03 Pf Medicament Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine.
FR2918566B1 (fr) * 2007-07-11 2009-10-09 Pierre Fabre Medicament Sa Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine.
CN101801356B (zh) * 2007-09-21 2016-10-19 赢创罗姆有限公司 耐受乙醇影响的非阿片类的pH依赖性受控释放的药物组合物
SI2187876T1 (sl) * 2007-09-21 2012-12-31 Evonik Roehm Gmbh Od pH odvisen opioidni farmacevtski sestavek z nadzorovanim sproščanjem z odpornostjo na vpliv etanola
KR20100103565A (ko) * 2008-01-10 2010-09-27 에보니크 룀 게엠베하 촉진되고 조절된 활성 물질 방출을 갖는 코팅된 제약학적 또는 건강기능성 제제
PL2230932T3 (pl) * 2008-01-10 2017-09-29 Evonik Röhm Gmbh Powlekany preparat farmaceutyczny lub nutraceutyczny o zwiększonym uwalnianiu substancji aktywnej w jelicie grubym
DK177529B1 (en) * 2009-10-23 2013-09-08 Bio Bedst Aps Liposomes with improved storage stability
CA2688202C (en) * 2009-12-11 2012-11-13 Bj Services Company Viscoelastic fluids containing hydroxyethyl cellulose
EP2371356B1 (en) * 2010-03-12 2012-12-19 Phoeme GmbH Multi-particle pharmaceutical formulation for colon absorption
US8070047B1 (en) * 2010-12-02 2011-12-06 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Flux composition and method of soldering
WO2014039533A2 (en) 2012-09-04 2014-03-13 Eleison Pharmaceuticals, Llc Preventing pulmonary recurrence of cancer with lipid-complexed cisplatin
JP6487534B2 (ja) 2014-09-05 2019-03-20 シンビオミックス セラピューティクス、エルエルシー 細菌性膣炎の治療に使用するためのセクニダゾール
WO2016169042A1 (en) * 2015-04-24 2016-10-27 Genedia Biotech Co. Ltd. Combination therapies for bladder cancer
WO2016196653A1 (en) * 2015-06-01 2016-12-08 Symbiomix Therapeutics, Llc Novel nitroimidazole formulations and uses thereof
EP3791859A1 (en) 2015-06-12 2021-03-17 Vaxart, Inc. Formulations for small intestinal delivery of rsv and norovirus antigens
EP3785716A4 (en) * 2018-04-24 2022-03-02 Shionogi & Co., Ltd SOLID FORMULATION WITH EXCELLENT STABILITY
WO2019208540A1 (ja) * 2018-04-24 2019-10-31 塩野義製薬株式会社 安定性に優れた固形製剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3172570D1 (en) * 1981-03-11 1985-11-14 Mirko Beljanski Serpentine, alstonine and sempervirine drugs for the specific inhibition of tumurous and cancerous cells
IT1153974B (it) * 1982-09-23 1987-01-21 Erba Farmitalia Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento
DE3421468A1 (de) * 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
DE3523454A1 (de) * 1985-07-01 1987-01-08 Eberhard Prof Dr Nuernberg Formkoerper
US4925674A (en) * 1988-08-25 1990-05-15 Himedics, Inc. Amoxicillin microencapsulated granules
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
JPH05294839A (ja) * 1992-04-20 1993-11-09 Biomaterial Universe Kk シスプラチン含有生体内分解吸収性高分子の微小球お よびその製造法
US5795882A (en) * 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
JPH07112932A (ja) * 1993-08-27 1995-05-02 Mitsui Toatsu Chem Inc 徐放性医薬製剤
JPH0789849A (ja) * 1993-09-20 1995-04-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 徐放性製剤
JPH0859460A (ja) * 1994-08-22 1996-03-05 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk 抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア及びその製造法
US5637319A (en) * 1995-03-01 1997-06-10 Takada; Kanji Controlled-release preparations
US5614206A (en) * 1995-03-07 1997-03-25 Wright Medical Technology, Inc. Controlled dissolution pellet containing calcium sulfate
DK0929293T3 (da) * 1996-08-23 2004-02-02 Sequus Pharm Inc Liposomer indeholdende en cisplatinforbindelse

Also Published As

Publication number Publication date
PL191631B1 (pl) 2006-06-30
HUP0001719A3 (en) 2005-11-28
PL335107A1 (en) 2000-04-10
HUP0001719A2 (hu) 2000-11-28
AU6626798A (en) 1998-08-26
IN187998B (ko) 2002-08-03
CA2282082C (fr) 2005-10-18
BG103647A (en) 2000-03-31
NZ337216A (en) 2000-09-29
US6458389B1 (en) 2002-10-01
ES2210726T3 (es) 2004-07-01
AR011133A1 (es) 2000-08-02
ZA981123B (en) 1998-08-20
DK0971702T3 (da) 2004-04-13
FR2759293B1 (fr) 1999-04-30
HU225425B1 (en) 2006-11-28
JP2001512433A (ja) 2001-08-21
PT971702E (pt) 2004-04-30
JP4549445B2 (ja) 2010-09-22
BR9807319A (pt) 2000-04-18
NO323230B1 (no) 2007-02-05
EA001760B1 (ru) 2001-08-27
EP0971702A1 (fr) 2000-01-19
NO993881D0 (no) 1999-08-11
NO993881L (no) 1999-09-29
KR100471672B1 (ko) 2005-03-07
FR2759293A1 (fr) 1998-08-14
TW561055B (en) 2003-11-11
EA199900734A1 (ru) 2000-04-24
CA2282082A1 (fr) 1998-08-13
BG64247B1 (bg) 2004-07-30
ATE255409T1 (de) 2003-12-15
WO1998034599A1 (fr) 1998-08-13
EP0971702B1 (fr) 2003-12-03
AU744001B2 (en) 2002-02-14
US20030017210A1 (en) 2003-01-23
IL131326A (en) 2005-03-20
DE69820239D1 (de) 2004-01-15
IL131326A0 (en) 2001-01-28
DE69820239T2 (de) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100471672B1 (ko) 시스플라틴을 함유하는 마이크로그래뉼
EP0660705B1 (en) Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US8563042B2 (en) Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
EP0717986B1 (en) Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally, dextromethorphan
US8529952B2 (en) Pharmaceutical composition containing fenofibrate and method for the preparation thereof
EP0142561A1 (en) Long-acting nifedipine preparation
CS268819B2 (en) Method of particles production with effective substance's controlled loosening
JPH0710773B2 (ja) 一定の放出性及び即時放出性を有する薬物粒子
NZ192441A (en) Pharmaceutical preparations: cardiac glycosides with polymer coating
JPH037238A (ja) 持続性製剤用薬物放出制御膜
US20130089606A1 (en) Methods and compositions for oral pharmaceutical therapy
KR20100045528A (ko) 6-머캅토퓨린의 서방형 제제
KR20030011805A (ko) 스타부딘을 함유하는 서방성 비들렛
US20070173464A1 (en) Oral ribavirin pharmaceutical compositions
WO2004052345A1 (en) Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
EP0602619A1 (en) Controlled-release pharmaceutical compositions containing nicergoline
MXPA99007393A (en) Microgranules containing cisplatin
Jain et al. Controlled Release Capsule of Tetracycline Hydrochloride
EP2808019B1 (en) Improved nitazoxanide composition and preparation method thereof
CZ205596A3 (en) Galenic form of 5-nitroimidazole derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
IE910828A1 (en) Long acting granular pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110131

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee