DE3523454A1

DE3523454A1 - Formkoerper

Info

Publication number: DE3523454A1
Application number: DE19853523454
Authority: DE
Inventors: Eberhard Prof Dr Nuernberg; Christian Dr Bornhof; Renate Froeschl
Original assignee: FROESCHL RENATE DR
Current assignee: FROESCHL RENATE DR
Priority date: 1985-07-01
Filing date: 1985-07-01
Publication date: 1987-01-08

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formkörper zur parenteralen Anwendung, die oberhalb 37° (Körpertemperatur) schmelzen, enthaltend 0,1 bis 80% (hier und im folgenden bedeuten alle Prozentangaben Gewichtsprozente) eines oder mehrerer Arzneimittelwirkstoffe und 20 bis 99,9% mindestens eines C_10-26-Fettsäure- C_10-26-alkylesters (im folgenden als "Fettsäureester" bezeichnet) sowie gegebenenfalls weitere Träger- und/ oder Hilfsstoffe.

Zur Behandlung lokal begrenzter Krankheitserscheinungen sind therapeutische Systeme mit verzögerter Wirkstoffangabe bekannt, die weitgehend gezielt an den Wirkungsort gebracht werden können und bei denen eine systemische Wirkung ausgeschlossen oder mindestens in den Hintergrund gedrängt ist.
So ist es z. B. aus der DE-PS 23 20 373 bekannt, Polymethylmethacrylate in Kugelform, die Antibiotika als Wirkstoffe enthalten, gezielt am gewünschten Wirkungsort zu inkorporieren. Für die Behandlung von Nieren- und Blasentumoren wurde ferner die Verwendung von Zystostatika enthaltenden Mikrokapseln auf Basis Ethylcellulose vorgeschlagen, wobei man bestrebt war, mittels arterieller Injektion eine möglichst hohe Wirkstoffkonzentration im Tumorbezirk einzustellen. Diese Zubereitungen haben jedoch den Nachteil, daß die Trägerstoffe weder in Körperflüssigkeiten löslich noch biologisch abbaubar sind, so daß z. B. die genannten Kugeln anch einiger Zeit wieder aus dem Körper entfernt werden müssen.

Aufgabe der vorliegenen Erfindung ist es, therapeutische Systeme aufzufinden, die ebenfalls gezielt am gewünschten Wirkungsort appliziert werden können, die beschriebenen Nachteile jedoch nicht oder nur in geringerem Maße aufweisen. Insbesondere sollen bei verzögerter Wirkstoffabgabe die Trägerstoffe physiologisch unbedenklich sein.

Diese Aufgabe wurde mit Hilfe der erfindungsgemäßen Formkörper gelöst.

Der Begriff "Formkörper" im Sinne der vorliegenden Erfindung umschließt in erster Linie kleine, im wesentlichen sphärische Partikel mit weniger als 1, vorzugsweise 0,2 bis 1 mm Durchmesser (Mikropellets), ferner Granulate und Komprimate, die oberhalb 37° (Körpertemperatur) schmelzen.

Als Wirkstoffe eignen sich insbesondere Zytostatika wie Cisplatin oder Methotrexat, ferner Aclarubicin, Altretamin, Amsacrin, Asparaginase, Azacitidin, Bleomycin, Busulfan, Carmustin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Daunorubicin, Doxorubicin, Enocitabin, Epirubicin, Estramustin, Etoposid, Fluorouracil, Fosfestrol, Furflucil (Tegafur), Hydroxycarbamid, Ifosfamid, Leuprorelin, Lomustin, Melphalan, Mepitiostan, Mercaptopurin, Mithramycin, Mitobronitol, Mitopodozid, Mitoxantron, Nimustin, Peplomycin, Prednimustin, Procarbazin, Streptozocin, Thiotepa, Tioguanin, Triaziquon, Trofosfamid, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Zorubicin; (sonstige) Antibiotika wie Gentamycin, ferner Amikacin, Amoxicillin, Amphotericin B, Ampicillin, Apalcillin, Aspoxicillin, Azidamfenicol, Azidocillin, Azlocillin, Aztreonam, Bacampicillin, Bacitracin, Benzylpenicillin, Candicidin, Carbenicillin, Carfecillin, Carindacillin, Cefacetril, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefaloglycin, Cefaloridin, Cefalotin, Cefamandol, Cefapirin, Cefatrizin, Cefazaflur, Cefazedon, Cefazolin, Cefmenoxim, Cefmetazol, Cefodizim, Cefoperazon, Cefotaxim, Cefotiam, Cefoxitin, Cefradin, Cefroxadin, Cefsulodin, Cefsumid, Ceftazidim, Ceftezol, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Chloramphenicol, Chlortetracyclin, Ciclacillin, Clavulansäure, Clindamycin, Cloxacillin, Colistin, Dactinomycin, Demeclocyclin, Dibekacin, Dicloxacillin, Dihydrostreptomycin, Doxycyclin, Epicillin, Erythromycin, Flucloxacillin, Fosfomycin, Framycetin, Fumagillin, Fusafungin, Fusidinsäure, Hetacillin, Kanamycin, Lagosin, Latamoxef, Lincomycin, Meclocyclin, Metacyclin, Meticillin, Mezlocillin, Minocyclin, Monensin, Nafcillin, Natamycin, Neomycin, Netilmicin, Novobiocin, Nystatin, Oleandomycin, Oxacillin, Oxytetracyclin, Paromomycin, Pecilocin, Pheneticillin, Phenoxymethylcillin, Piperacillin, Pivampicillin, Polymycin B, Primycin, Pristinamycin, Propicillin, Sagamicin, Sisomicin, Spectinomycin, Spiramycin, Streptomycin, Sulbenicillin, Talampicillin, Tetracyclin, Thiamphenicol, Ticarcillin, Tobramycin, Tyrothricin, Vancomycin, Viomycin; ferner Antirheumatika und Antiinflammatorika, insbesondere vom Typ der Glucocorticoide wie Betamethason, Clocortolon, Cortison, Dexamethason, Fludrocortison, Fluocortolon, Fluprednyliden, Hydrocortison, Medryson, Methylprednisolon, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Prednyliden, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid und deren Ester; Analgetika wie Morphin und seine Derivate.

Als Fettsäureester eignen sich erfindungsgemäß die C_10-26-Alkylester, vorzugsweise C_14-18-Alkylester, im einzelnen die Decyl-, Undecyl-, Dodecyl- (Lauryl), Tridecyl-, Tetradecyl- (Myristyl-), Pentadecyl-, Hexadecyl- (Cetyl-), Heptadecyl-, Octadecyl- (Stearyl), Nonadecyl-, Eicosyl-, Heneicosyl-, Docosyl-, Tricosyl-, Tetracosyl-, Pentacosyl- und Hexacosylester von C_10-26-Fettsäuren, vorzugsweise von C_14-18-Fettsäuren, im einzelnen von Decan- (Caprin-), Undecan-, Dodecan- (Laurin-), Tridecan-, Tetradecan- (Myristin)-, Pentadecan-, Hexadecan- (Palmitin-), Heptadecan-, Octadecan- (Stearin-) Nonadecan-, Eicosan- (Arachin-), Heneicosan-, Docosan- (Behen-), Tricosan-, Tetracosan- (Lignocerin-), Pentacosan- oder Hexacosan- (Cerotin-)säure.

Bevorzugt sind die Fettsäureester von Alkoholen mit gerader Anzahl der C-Atome; die Ester von Fettsäuren mit gerader Anzahl der C-Atome; und insbesondere Ester, die sowohl von Fettsäuren mit gerader Anzahl der C-Atome als auch von Alkoholen mit gerader Anzahl der C-Atome abgeleitet sind, im einzelnen insbesondere Tetradecyl-, Hexadecyl- und Octadecyl-myristat, -palmitat und -stearat. Ein besonders bevorzugter Fettsäureester ist Hexadecyl-palmitat (Cetylpalmitat).

Die erfindungsgemäßen Formkörper können noch weitere Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten, insbesondere lipophile, z. B. höhere aliphatische Alkohole wie Cetyl- oder Stearylalkohol sowie deren Gemische wie Cetylstearylalkohol; Fettsäuren, z. B. die oben genannten C_10-26-Fettsäuren wie Stearinsäure und deren Salze wie Magnesiumstearat; Ester vom Typ der Fettsäuremono-, -di- oder -triclyceride wie Glycerolmono-, -di- oder -tristearat, Glycerolmono-, -di- oder -tripalmitat, Glycerolmono-, -di- oder -trioleat; Fettsäureglykolester wie 1,2-Propandiol-mono- oder -distearat; Fette wie gehärtetes Rizinusöl oder gehärtetes Erdnußöl; Hartparaffine; Montansäuren und deren Derivate, z. B. Montansäure-C_22-34-alkylester, Montansäure-ethandiolester; Wachse wie Cera alba oder Cera flava; ferner hydrophile, vor allem hydrophile Kolloide, z. B. Polyalkylenglykole, insbesondere Polyethylenglykole; Polyvinylpyrrolidon; Polysaccharide, z. B. Dextran; Cellulosederivate, z. B. Methyl-, Ethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxypropylmethyl-, Carboxymethylcellulose; quervernetztes Polyvinylpyrrolidon; quervernetzte Carboxymethylcellulose. In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von Tensiden.

Die erfindungsgemäßen Formkörper können ferner einen Zusatz eines elektromagnetisch aktiven Stoffes, bevorzugt magnetisches Eisenoxid (Fe₃O₄) enthalten, um mit Hilfe von Magnetsonden den Transport an die gewünschte Stelle im Körper erzielen zu können, vorzugsweise etwa 1 bis 10%.

In der Regel enthalten die Formkörper 0,1 bis 80, vorzugsweise 1 bis 25% Wirkstoffe(e), 20 bis 99,9, vorzugsweise 60 bis 95% Fettsäureester und 0 bis 50, vorzugsweise 1 bis 30% sonstige Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Die erfindungsgemäßen Formkörper können vorzugsweise hergestellt werden, indem man zunächst die Komponenten miteinander mischt, insbesondere zusammenschmilzt, und das Gemisch anschließend einer Schmelzvertropfung, Granulation und/oder Komprimation unterzieht; dabei entstehen Mikropellets, Granulate und/oder Komprimate.

Bei der Schmelzvertropfung kann man die Verwendung von Lösungsmitteln vermeiden, was aus ökologischen und verfahrenstechnischen Gründen wünschenswert ist. Die Schmelztemperatur des bevorzugt verwendeten Cetylpalmitats (F. 48%) ermöglicht es, daß bereits bei kurzen Fallstrecken aus einer Vertropfungsapparatur vollständig erstarrte kugelförmige massive Mikropellets entstehen. Dabei ist es nicht notwendig, komplizierte Apparaturen wie Hochfrequenzgeneratoren oder Vibrationseinrichtungen einzusetzen. Erfindungsgemäße Mikropellets haben konstante und reproduzierbare physikalische Eigenschaften wie gleichmäßige Partikelgröße, kristallinen Aufbau, Festigkeit und mechanische Widerstandsfähigkeit. Zweckmäßig vertropft man unter Anwendung eines geringen Überdrucks von etwa 0,2 bis 0,8 bar mit Hilfe von Einstoffdüsen, z. B. mit einem Durchmesser von 0,2 mm. Die Mikropellets lassen sich unter den Anforderungen der GMP-Vorschriften unter aseptischen Bedingungen herstellen.

Es ist auch möglich, das Gemisch der Bestandteile zu granulieren, z. B. durch Siebgranulation einer Schmelze, und/oder zu komprimieren, z. B. mit Hilfe einer Tablettenmaschine, insbesondere einer der üblichen Exzenter- oder Rundläuferpressen. Als Ausgangsstoffe für die Komprimierung können auch die beschriebenen Mikropellets verwendet werden. Eine Adhäsion der wachsartigen Masse an den Stempeln kann durch Zusatz von Hilfsstoffen wie hydriertem Rizinusöl, Dextran und/ oder Polyvinylpyrrolidon verhindert oder mindestens zurückgedrängt werden. Einwandfreie Komprimate sind z. B. aus den durch Schmelzvertropfung gewonnenen Pellets mit Hilfe von 4-, 6-, 8-, 9- oder 11-mm-Stempeln erhältlich. Zur Einstellung einer definierten Porenstruktur kann man die Preßkraft variieren und durch eine anschließende thermische Nachbehandlung eine Gefügeänderung herbeiführen.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe kann durch Zusatz der genannten Hilfsstoffe und/oder durch die Größe der Formkörper gesteuert werden; so werden die Wirkstoffe aus den kleineren Mikropellets in der Regel schneller freigesetzt als aus den größeren Komprimaten.

Die erfindungsgemäßen Formkörper werden parenteral appliziert. So können die Mikropellets nach Dispergierung einem flüssigen Träger, z. B. physiologischer Kochsalzlösung oder Pufferlösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Kolloiden und/oder Netzmitteln, intraarteriell verabreicht werden. Ein geeignetes Trägermedium hat z. B. folgende Zusammensetzung:
Polyvinylpyrrolidon(relative Molmasse 25000) 10%
Polyoxyethylensorbitan-monooleat0,1% Ethanol15% Wasserad 100%

In diesem Vehikel sind die Pellets ohne Flotations- oder Sedimentationserscheinungen dispergierbar. Die Dispersion kann mit Hilfe von Glasspritzen intraarteriell in Endbahnen appliziert werden.

Die erfindungsgemäßen Formkörper, insbesondere die Komprimate, können auch implantiert werden, z. B. in das Muskelgewebe, in Knochen oder in bzw. auf Körperorgane.

Beispiel 1: Pellets

Cisplatin 10%
Stearylalkohol 5%
Cetylpalmitat 85%

Stearylalkohol und Cetylpalmitat werden bei ca. 60°C geschmolzen, anschließend der Wirkstoff zugefügt. Die Suspension wird bei 60°C schmelzvertropft.

Beispiel 2: Pellets

Cisplatin5%
magnetisches Eisenoxid (Fe₃O₄)5%
Glycerolmonostearat5%
Cetylpalmitat85%
Herstellung analog Beispiel 1.

Beispiel 3: Pellets

Cisplatin1,25%
Ethylcellulose3,85%
magnetisches Eisenoxid (Fe₃O₄)5%
Stearylalkohol5%
Cetylpalmitat85%

Zunächst wird Cisplatin in einer chloroformischen Ethylcelluloselösung suspendiert und anschließend sprühgetrocknet. Das erhaltene Produkt wird zusammen mit dem Eisenoxid in eine Schmelze aus Stearylalkohol und Cetylpalmitat eingebracht und bei 60°C schmelzvertropft.

Beispiel 4: Komprimate

Gentamycinsulfat20%
Cera flava1%
Cetylpalmitat79%

Die Wachskomponenten werden bei ca. 70°C geschmolzen und anschließend der Wirkstoff darin suspendiert. Die fast erstarrte Masse wird durch ein 1 - 2 mm- Sieb granuliert. Anschließend werden aus dem Granulat Komprimate vom Durchmesser 7 mm hergestellt.

Beispiel 5: Komprimate

Gentamycinsulfat5%
Glycerolmonostearat5%
Cetylpalmitat90%
Herstellung analog Beispiel 4.

Beispiel 6: Komprimate

Gentamycinsulfat5%
gehärtetes Rizinusöl25%
Cetylpalmitat70%
Herstellung analog Beispiel 4.

Beispiel 7: Komprimate

Gentamycinsulfat5%
Dextran 20%
Cetylpalmitat75%

Der Wirkstoff wird in einer Schmelze von Cetylpalmitat suspendiert und anschließend bei ca. 60°C schmelzvertropft. Die erhaltenen Pellets (mittlerer Durchmesser 600 μm) werden mit Dextran vermischt und mit Stempeln von 7 mm verpreßt.

Beispiel 8: Komprimate

Tobramycinsulfat5%
Stearylpalmitat95%
Herstellung analog Beispiel 4.

Claims

1. Formkörper zur parenteralen Anwendung, die oberhalb 37° schmelzen, enthalten 0,1 bis 80 Gewichtsprozent eines oder mehrerer Arzneimittelwirkstoffe und 20 bis 99,9 Gewichtsprozent mindestens eines C_10-26-Fettsäure-C_10-26-alkylesters sowie gegebenenfalls weitere Träger- und/oder Hilfsstoffe.

2. Verfahren zur Herstellung von Formkörpern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den oder die Arzneimittelwirkstoff(e) mit mindestens einem C_10-26-Fettsäure-C_10-26-alkylester und gegebenenfalls weiteren Träger- und/oder Hilfsstoffen mischt und das Gemisch anschließend einer Schmelzvertropfung, Granulation und/oder Komprimation unterzieht.