DE69001372T2

DE69001372T2 - Verfahren zur herstellung von hydrogelen und xerogelen.

Info

Publication number: DE69001372T2
Application number: DE9090104245T
Authority: DE
Inventors: Shigeru Prof Goto; Masakazu Dr Kawata
Original assignee: Hoechst Japan Ltd
Current assignee: Sanofi Aventis KK
Priority date: 1989-03-08
Filing date: 1990-03-06
Publication date: 1993-09-09
Anticipated expiration: 2010-03-07
Also published as: PT93358A; AU5074890A; NZ232797A; AU632794B2; ES2055192T3; EP0386688B1; JPH0347134A; CA2011682A1; DE69001372D1; CN1048659A; IE900812L; ATE88356T1; EP0386688A1; KR900013939A; DK0386688T3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Hydrogelpräparaten und Xerogelpräparaten mit einem Gehalt an einer medizinischen Komponente wie Pentoxifyllin, einem die zerebrale Mikrozirkulation verbessernden Mittel, oder Propentofyllin, einem zerebrale Nervenzellen schützenden Mittel und funktionsverbesserndem Mittel.
In jüngster Zeit wurden Hydrogele wegen ihrer hohen Affinität zu organischen Geweben in großem Umfang als ein medizinisches Material untersucht. Insbesondere jene Hydrogele, in denen Agar, Carragenan, Collagen, Gelatine, Alginsäure, Polyvinylalkohol oder dgl. verwendet werden, sind als eine medizinische Komponente enthaltende Hydrogelpräparate bekannt.
Obwohl diese Hydrogelpräparate insoweit vorteilhaft sind, als sie organische Gewebe in geringem Umfang schädigen, weisen sie den Nachteil auf, daß sie einen hohen Wassergehalt besitzen, der nachteilig die mechanische Festigkeit beeinträchtigt und ihre Anwendung stark einschränkt. Demgemäß sind die meisten Hydrogelpräparate auf ein Aufbringen auf die Haut gerichtet, und die derzeit verfügbaren Präparate sind sehr selten auf eine orale Verabreichung, ein Implantieren oder eine rektale Verabreichung gerichtet. Vor kurzem wurden umfangreiche Studien hinsichtlich eines längeren Anhaltens der Blutspiegel und der Wirksamkeit von Arzneistoffen unter Anwendung eines Präparates mit verzögerter Freisetzung unternommen, und das Interesse ist darauf gerichtet worden. Es gibt jedoch nahezu keine Hydrogelpräparate, die sich zur Erreichung einer verzögerten Freisetzung als erfolgreich erwiesen haben.
Die britische Patentschrift 1 552 521 ist auf pharmazeutische Gele gerichtet, die durch Vermischen einer wäßrigen Lösung eines Carboxyvinylpolymers, einer wasserlöslichen basischen Verbindung und eines Arzneiwirkstoffes erhalten werden. Die basische Verbindung wird zum Neutralisieren des Carboxyvinylpolymers verwendet, das wasserlöslich ist. In dem beschriebenen Verfahren wird kein wasserunlösliches Polymer verwendet.
Mit dem Ziel, die Eigenschaften von Hydrogelpräparaten nach dem Stand der Technik zu verbessern und die Funktionsfähigkeit und Anwendbarkeit zu fördern, wurde nun ein noch nie dagewesene und völlig neue Type von Hydrogelpräparaten und Xerogelpräparaten erfunden, welche Xerogelpräparate durch Gefriertrocknen der erstgenannten Hydrogelpräparate hergestellt werden. Unter spezieller Berücksichtigung des therapeutischen Mittels für senile Dementia, die in einer bejahrten Gesellschaft therapeutisch eine wichtige Rolle zu spielen scheint, wurden insbesondere Hydrogelpräparate und Xerogelpräparate mit einem Gehalt an einem derartigen therapeutischen Mittel untersucht, und letztlich wurden Präparate mit verzögerter Freisetzung für eine rektale Verabreichung erfunden, die wesentlich besser bioverfügbar sind als Suppositorien nach dem Stand der Technik.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Hydrogelpräparaten, welches ein Suspendieren eines Acrylcopolymers in einer wäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion einer medizinischen Komponente wie Pentoxifyllin oder Propentofyllin, die zuvor gelöst, suspendiert oder emulgiert worden ist, ein anschließendes Zusetzen einer wäßrigen alkalischen Lösung und ein gleichmäßiges Rühren des Gemisches umfaßt.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Xerogelpräparaten, welches ein Gefrieren des solcherart erhaltenen Hydrogelpräparats bei einer Temperatur von -10ºC oder darunter und ein Trocknen der gefrorenen Masse im Vakuum umfaßt.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Acrylcopolymer ist wünschenswerterweise ein Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer. Als Beispiele für das Copolymer werden angeführt Eudragit L (Methacrylatcopolymer L (Copolymer von Methacrylsäure:Methylmethacrylat = 1:1)), Eudragit S (Methacrylatcopolymer S (Copolymer von Methacrylsäure:Methylmethacrylat = 1:2)), Eudispert hv (Copolymer aus Methacrylsäure:Methylmethacrylat = 2:1, hochviskose Type), Eudispert mv (Copolymer aus Methacrylsäure:Methylmethacrylat = 2:1, mittelviskose Type) und Eudispert nv (Copolymer aus Methacrylsäure:Methylmethacrylat = 2:1, niedrig viskose Type).
Als wäßrige alkalische Lösung wird eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ethylendiamin oder Triethanolamin erwähnt. Unter diesen ist Natriumhydroxid speziell erwünscht.
Die Menge an Natrium- oder Kaliumhydroxid, die eingearbeitet werden soll, wurde sorgfältig untersucht, unter Bedachtnahme auf den Neutralisationsgrad des Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymers mit der wäßrigen alkalischen Lösung und des pH-Wertes des zu bildenden Hydrogelpräparats. Vorzugsweise haben die Hydrogele einen pH-Wert, der kleiner als schwach alkalisch ist. Ein Bereich von 3,0 bis 5,75 mMol je Gramm Eudragit L, von 3,0 bis 3,5 mMol je Gramm Eudragit S oder von 4,0 bis 7,5 mMol je Gramm Eudispert hv, mv oder nv ist wünschenswert. Wird eine kleinere Menge oder überhaupt kein Hydroxid eingearbeitet, so wird sich überhaupt kein Hydrogelpräparat ausbilden. Wird eine größere Menge eingearbeitet, wird das Hydrogelpräparat schwach oder stark alkalisch werden und für einen lebenden Körper unanwendbar werden.
Zusätzlich zu dem die zerebrale Mikrozirkulation verbessernden Mittel Pentoxifyllin und dem die zerebralen Nervenzellen schützenden und deren Funktion verbessernden Mittel Propentofyllin, die bevorzugt in Hydrogelpräparate eingearbeitet werden, kann eine Vielzahl medizinischer Komponenten verwendet werden, beispielsweise nicht-steroide entzündungshemmende und analgetische Mittel, Antikrebsmittel, Hypotensiva, Antiarrhythmika, Antiallergika, Antihistaminika, psychotrope Mittel, Diuretika, Bronchodilatoren und andere systemische medizinische Mittel und Lokalanästhetika, wie Procainhydrochlorid und Lidocainhydrochlorid.
Besonders bevorzugte medizinische Komponenten sind Pentoxifyllin, Propentofyllin, Furosemid, Piretanid, Ketoprofen, Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Diclofenacnatrium, Loxoprofennatrium, Fenbufen, Alclofenac, Indomethacin, Piroxicam, Mefenaminsäure, Propranolol, Procainhydrochlorid, Lidocainhydroxid, Theophyllin, Peptide, beispielsweise Buserelin.
Die neue Herstellungsmethode der Erfindung wird im einzelnen nachfolgend beschrieben.
Zunächst wird eine medizinische Komponente (beispielsweise Pentoxifyllin) in Wasser gelöst, suspendiert oder emulgiert, dem dann ein Acrylcopolymer wie Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (beispielsweise Eudispert hv) in einem Bereich von 1-20 % (Gew./Gew.) des Gesamtgewichtes zugesetzt wird. Das Gemisch wird mechanisch gerührt und 10-15 min tränken und quellen gelassen. Zu dem gebildeten Gemisch werden unter Rühren 4,0-7,5 mMol einer wäßrigen alkalischen Lösung (beispielsweise einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung) zugesetzt. Das Rühren wird sofort nach dem Koagulieren beendet. Das Produkt stellt eine opake koagulierte Masse in diesem Stadium dar, wird aber mit fortschreitender Gelierung zu einem durchsichtigen gleichmäßigen Hydrogelpräparat. Zur Förderung der Gelierung kann ein Erwärmen auf 50-60ºC angewendet werden. Je nach der Herstellungsmethode der Erfindung können Hydrogelpräparate in unterschiedlichen Formen, einschließlich Lösung, Gel, Gelee und Schwamm, hergestellt werden. Wenn das Gemisch aus einer medizinischen Komponente und einem Acrylcopolymer vor dem Koagulieren, aber nach dem Zusetzen einer waßrigen alkalischen Lösung unter Rühren in ein entsprechendes Formgefäß gefüllt wird, können Hydrogelpräparate ausgebildet werden, bei denen die gewünschte Form beibehalten wird, beispielsweise die Form einer Spindel. Zufolge der leichten Steuerbarkeit der Freisetzung der medizinischen Komponente kann daher eine Vielzahl von Hydrogelpräparaten hergestellt werden, von prompter Freisetzung der Wirksubstanz bis zu verzögerter Freisetzung der Wirksubstanz.
Zur Herstellung eines Xerogelpräparats wird das oben erhaltene Hydrogelpräparat in geeigneter Weise entgast (beispielsweise durch Zentrifugieren oder Ultrabeschallung) und anschließend in ein geeignetes Formgebungsgefäß eingefüllt (beispielsweise eine Kunststofform zur Ausbildung von Suppositorien oder eine auf entsprechende Länge geschnittene Polypropylenspritze) und durch Abkühlen auf eine Temperatur von -10ºC oder darunter (wünschenswerterweise ungefähr -70 bis -80ºC) gefroren. Das solcherart gefrorene Hydrogel wird rasch in einen Gefrierkolben transferiert, der etwa auf die zuvor angegebene Temperatur abgekühlt worden ist, und wird sofort einem Vakuumtrocknen während einer festgesetzten Zeitdauer unterzogen. Es kann dann ein Xerogelpräparat bereitet werden, unter Beibehaltung der gewünschten Form. Bei dieser Arbeitsweise kann ein äußeres Kühlen angewendet werden, um die Trocknungseffizienz zu steigern. Als Kühlmittel kann Trockeneis/Aceton, Trockeneis-Methanol oder flussiger Stickstoff, je nach Bedarf, verwendet werden. Wird das Xerogelpräparat unter Aufrechterhaltung einer geometrischen Form wie Spindelform, Zylinder- oder Kugelform ausgebildet, ist es notwendig, die Vakuumtrocknungszeit so einzustellen, daß der Wassergehalt nicht völlig eliminiert wird (beispielsweise bleiben 3-5% des Wassergehaltes zurück). Es stellt somit ein entscheidendes Merkmal der Erfindung dar, eine sehr kleine Wassermenge verbleiben zu lassen, das als Bindemittel zwischen den Polymerketten wirkt, so daß die Form des Xerogels unverändert aufrecht erhalten wird. Die Vakuumtrocknungszeit wird daher auf etwa 6-8 Stunden festgesetzt, wenn ein Gefriertrocknungsgefäß im Labormaßstab verwendet wird, obwohl diese Zeit variierbar ist, abhängig vom Grad des verwendeten Instrumentes. Soll anderseits ein pulverförmiges Xerogel nach einem vollständigen Trocknen gebildet werden, so wird ein intaktes Hydrogel den vorbeschriebenen Methoden in einem Gefrierkolben unterworfen, um ein Gefriertrocknen bis zu einem konstanten Gewicht zu erreichen, ohne daß zuvor das Hydrogel in ein Formgefäß transferiert wird. Die zu Spindeln oder Zylindern geformten Xerogele können somit gemäß der Erfindung hauptsächlich als Präparat für eine rektale Verabreichung verwendet werden, und die pulverförmigen Xerogele können als ein Präparat für die orale Verabreichung oder zum implantieren nach einem Klassieren und Füllen in Kapseln oder nach einem mechanischen Komprimieren und Verformen mit beispielsweise einer Tablettiermaschine zur Ausbildung eines Matrixpräparates verwendet werden. Die für eine rektale Verabreichung vorgesehenen Xerogelpräparate können insbesondere in einfacher Weise auf Patienten angewendet werden, die Schwierigkeiten bei einer oralen Verabreichung zeigen, wie Kinder und bejahrte Personen, und weisen den Vorteil auf, daß die medizinische Komponente (beispielsweise Pentoxifyllin und Propentofyllin), die in ihrer Wirksamkeit dadurch vermindert werden könnte, daß sie nach einer oralen Verabreichung zunächst durch die Leber passieren müßte, direkt aus dem Rektum in den Blutkreislauf eintreten kann.
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Beispiele näher beschrieben, welche Beispiele jedoch die Erfindung nicht beschränken sollen.

Beispiel 1

1,5 g Eudispert hv werden zu 5,0 g einer 5%igen wäßrigen Lösung von Pentoxifyllin zugesetzt. Das Gemisch wird 1 min gerührt und dann 10 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu der resultierenden Masse werden unter Rühren 3,5 ml einer 3N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Rühren wird unmittelbar vor Koagulationsbeginn eingestellt.
Das Reaktionsgemisch wird in Kunststofformen eingefüllt, die jeweils 2 g des Gemisches aufnehmen, und wird bis zur Beendigung der Gelierung stehen gelassen. Es bildet sich ein klares, homogenes Hydrogelpräparat in Spindelfonn aus, das 2,5 % Pentoxifyllin enthält und zur rektalen Verabreichung vorgesehen ist.
Nach der beschriebenen Methode können zahlreiche Arten von Verabreichungsformen bereitet werden.

Beispiel 2

Zu 0,25 g Furosemid werden 4,75 g gereinigtes Wasser und 1,5 g Eudispert hv zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min gerührt und dann 15 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu der resultierenden Masse werden unter Rühren 3,5 ml einer 3N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Rühren wird bei Koagulationsbeginn eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung der Gelierung stehen gelassen. Es wird ein weißes, homogenes Hydrogelpräparat mit einem Gehalt von 2,5% Furosemid ausgebildet.

Beispiel 3

Zu 0,25 g Ketoprofen werden 4,75 g gereinigtes Wasser und 1,5 g Eudispert hv zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min gerührt und dann 10 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu der resultierenden Masse werden unter Rühren 3,5 ml einer 3N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Rühren wird bei Koagulationsbeginn eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung der Gelierung stehen gelassen. Es wird ein klares, homogenes Hydrogelpräparat mit einem Gehalt an 2,5% Ketoprofen erhalten.

Beispiel 4

2,0 g Eudragit S werden zu 6,5 g einer 3,85%igen wäßrigen Pentoxifyllin-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 1 min gerührt und dann 10 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu der resultierenden Masse werden unter Rühren 1,5 ml einer 4N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Rühren wird bei Koagulationsbeginn eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung der Gelierung stehen gelassen. Es wird ein klares, homogenes Hydrogelpräparat mit einem Gehalt an 2,5 % Pentoxifyllin erhalten.

Beispiel 5

3,0 g Eudragit L werden zu 4,5 g einer 5,56%igen waßrigen Pentoxifyllin-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 1 min gerührt und wird dann 15 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu der resultierenden Masse werden unter Rühren 2,5 ml einer 6N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Rühren wird bei Koagulationsbeginn eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung der Gelierung stehen gelassen. Es wird ein klares, homogenes Hydrogelpräparat mit einem Gehalt an 2,5 % Pentoxifyllin erhalten.

Beispiel 6

Zu 0,25 g Piretanid werden 4,75 g gereinigtes Wasser und 1,5 g Eudispert mv zugesetzt. Das Gemisch wird 15 min gerührt und wird dann 10 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu der resultierenden Masse werden unter Rühren 3,5 ml einer 3N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Rühren wird bei Koagulationsbeginn eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung der Gelierung stehen gelassen. Es wird ein gelblich-weißes, homogenes Hydrogelpräparat mit einem Gehalt an 2,5 % Piretanid erhalten.

Beispiel 7

1,5 g Eudispert nv werden zu 0,25 g Propentofyllin und 4,75 g gereinigtem Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min gerührt und wird dann 15 min stehen gelassen. Zu der resultierenden Masse werden unter Rühren 3,5 ml einer 3N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Rühren wird bei Koagulationsbeginn eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung der Gelierung stehen gelassen. Es wird ein klares, homogenes Hydrogelpräparat mit einem Gehalt an 2,5 % Propentofyllin erhalten.

Beispiel 8

1,5 g Eudispert nv werden zu 5,0 g einer 5%igen waßrigen Pentoxifyllin-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min bei 20ºC gerührt. Zu der resultierenden Masse werden unter Rühren 3,5 ml 3N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Rühren wird bei Koagulationsbeginn eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei 55ºC bis zur Beendigung der Gelierung stehen gelassen. Es wird ein klares, homogenes Hydrogelpräparat mit einem Gehalt an 2,5 % Pentoxifyllin erhalten.

Beispiel 9

1,5 g Eudispert hv werden zu 5 g einer 5%igen wäßrigen Pentoxifyllin-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min bei 20ºC gerührt. Zu dem resultierenden Gemisch werden unter Rühren 3,5 ml einer 3N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Rühren wird bei Koagulationsbeginn eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei 55ºC bis zur Beendigung der Gelierung stehen gelassen. Das solcherart erhaltene, klare, homogene Hydrogel wird entgast und anschließend in Kunststofformen eingefüllt, die jeweils 2 g Hydrogel aufnehmen, und wird 12 h bei -10ºC im gefrorenen Zustand gelagert. Das so erhaltene gefrorene Hydrogel wird rasch in einen auf -80ºC gekühlten Gefrierkolben transferiert, der 30 min stehen gelassen wird und dann sofort einem 8-stündigen Vakuumtrocknen unterworfen wird. Es wird ein Xerogelpräparat in Spindelform ausgebildet (mit einem Gehalt an jeweils 50 mg Pentoxifyllin), die für eine rektale Verabreichung vorgesehen sind.

Beispiel 10

1 g Eudispert hv wird zu 6,5 g einer 3,85%igen wäßrigen Pentoxifyllin-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min bei 20ºC gerührt. Zu dem gebildeten Gemisch werden unter Rühren 2,5 ml einer 3N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das Rühren wird bei Koagulationsbeginn eingestellt. Das erhaltene homogene Hydrogel wird entgast und anschließend in Polypropylenspritzen eingefüllt, die jeweils 2 g Hydrogel enthalten, und wird 12 h bei -10ºC im gefrorenen Zustand gelagert. Das so erhaltene gefrorene Hydrogel wird rasch in einen auf -80ºC gekühlten Gefrierkolben transferiert, der 30 min stehen gelassen und dann sofort einem 8-stündigen Vakuumtrocknen ausgesetzt wird. Es wird ein Xerogelpräparat in Zylinderform (mit einem Gehalt an jeweils 50 mg Pentoxifyllin) erhalten, das für die rektale Verabreichung vorgesehen ist.

Beispiel 11

3,0 g Eudragit L werden zu 4,5 g einer 5,56%igen wäßrigen Propentofyllin-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 5 min gerührt und 15 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu dem gebildeten Gemisch werden 2,5 ml einer 6N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das so erhaltene homogene Hydrogel wird in Kunststofformen eingefüllt, die jeweils 2 g Hydrogel aufnehmen, bei -78ºC gefroren und dann einem Vakuumtrocknen während 8 h unterworfen. Es wird ein Xerogelpräparat in Spindelform erhalten (mit einem Gehalt an jeweils 50 mg Propentofyllin), vorgesehen für eine rektale Verabreichung.

Beispiel 12

Zu 25 g Piretanid werden 475 ml gereinigtes Wasser und 150 g Eudispert mv zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min gerührt, worauf unter Rühren 350 ml einer 3N Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Das so erhaltene Hydrogel wird im Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Das solcherart ausgebildete Xerogel wird mittels einer Pulverisiervorrichtung zerkleinert, Granulate mit einer Teilchengröße von 250-500 um werden gesammelt und zu Matrixtabletten tablettiert, die jeweils ein Gewicht von ungefähr 50 mg (mit einem Gehalt an jeweils 6 mg Piretanid) aufweisen und für eine orale Verabreichung vorgesehen sind.

Beispiel 13

Zu 50 g Ketoprofen werden 400 ml gereinigtes Wasser und 200 g Eudragit S zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min gerührt, worauf unter Rühren 150 ml 4N Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die gleichen Vorgangsweisen wie in Beispiel 12 werden ausgeführt. Es werden Matrixtabletten erhalten, die jeweils ein Gewicht von ungefähr 260 mg (mit einem Gehalt an jeweils 50 mg Ketoprofen) aufweisen und zur oralen Verabreichung vorgesehen sind.

Beispiel 14

Zu 0,5 g Buserelinacetat werden 475 ml gereinigtes Wasser und 150 g Eudispert mv zugesetzt. Das Gemisch wird 15 min gerührt, worauf unter Rühren 350 ml einer 3N wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden. Das so erhaltene Hydrogel wird im Vakuum zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Das solcherart gebildete Xerogel wird mit einer Pulverisiervorrichtung zerkleinert, Granulate mit Teilchengrößen von 250-500 um werden gesammelt und dann zu einem Matrixpräparat tablettiert, das ein Tablettengewicht von ungefähr 35 mg (100 ug Buserelinacetat je Tablette) zum implantieren aufweist.

Versuche

I Freisetzungstest

Verschiedene Hydrogelpräparate in Spindelform mit einem Gehalt an 2,5 % Pentoxifyllin, vorgesehen für eine rektale Verabreichung und hergestellt nach der erfindungsgemäßen Methode in Analogie zu den Beispielen 1 bis 8, wurden einem Freisetzungstest unterworfen (Testverfahren: Drehscheibenmethode; Testbedingungen: 37ºC, pH 6,8). Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt. Die Kurven in Fig. 1 stellen eine Pentoxifyllin-Freisetzungskurve (Menge an freigesetztem Pentoxifyllin in mg) für die Präparate gemäß Tabelle 1 dar. Tabelle 1 Pentoxifyllin Eudispert oder Eudragit, Menge Eudragit Eudispert

II Absorptionstest in Kaninchen

Ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltes Hydrogelpräparat, das nach der gleichen Methode, wie in Beispiel 1 beschrieben, zu Spindelform verformt wurde, sowie ein Vergleichssuppositorium (9,75 g Witepsol 5-55 wurden erwärmt und geschmolzen und 0,25 g Pentoxifyllin wurden zugesetzt. 2 g des Gemisches wurden in jede Kunststofform eingefüllt und erstarren gelassen, um ein spindelförmiges Vergleichssuppositorium für eine rektale Verabreichung zu ergeben, das 50 mg Pentoxifyllin enthielt), jeweils mit einem Gehalt an 2,5 % Pentoxifyllin, wurden rektal an Kaninchen verabreicht, und die Plasmaspiegel des Arzneiwirkstoffes wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt. In Fig. 2 stellt (- -) den Pentoxifyllin- Plasmaspiegel in ug/ml nach Verabreichung eines Eudispert hv-Hydrogelpräparats (4,5 g einer 5,56%igen wäßrigen Pentoxifyllin-Lösung, 3,0 g Eudispert hv, 2,5 ml 6N NaOH) dar, und - - stellt den Pentoxifyllin-Plasmaspiegel nach Verabreichung des Vergleichssuppositoriums dar.

III Freisetzungstest

Nach der Muranishi-Methode wurden verschiedene Hydrogel- oder Xerogelpräparate und ein Kontrollsuppositorium in Spindelform, jeweils mit einem Gehalt an 50 mg Pentoxifyllin und vorgesehen für eine rektale Verabreichung, einem Arzneimittelfreisetzungstest unterworfen.
Es wurde eine Freisetzungstestapparatur für Suppositorien vom Muranishi-Typ (Modell TMS-1U3; Hersteller Toyama Sangyo) verwendet.
Ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in Analogie zu den Beispielen 1 bis 14 hergestelltes Hydrogel- oder Xerogelsuppositorium oder ein Witepsol S-55-Suppositorium (Vergleichssuppositorium), jeweils mit einem Gehalt an 50 mg Pentoxifyllin, wurde vorsichtig auf einem Sieb am Boden einer zylindrischen Zelle angeordnet, die in einer Tiefe von 2 mm von der Flussigkeitsoberfläche der Freisetzungsphase eingestellt war (0,2M KH&sub2;PO&sub4; - 0,2N NaOH-Puffer, pH 7,4, 500 ml, 37ºC), und unmittelbar danach wurde mit dem Test begonnen. Die Freisetzungsphase und die Zelle wurden während des Tests mit einer Geschwindigkeit von 100 UpM bzw. 10 UpM gerührt. In Intervallen nach Testbeginn wurden Aliquotmengen von 1 ml entnommen und durch 1 ml Puffer mit der gleichen Zusammensetzung bei gleicher Temperatur ersetzt. Die entnommene Probelösung wurde entsprechend verdünnt und die Absorption bei 275 nm wurde bestimmt. Die Ergebnisse (Freisetzung von Pentoxifyllin in % über eine Zeitdauer in Stunden) sind in Fig. 3 wiedergegeben.
Die Kurven in Fig. 3 stellen eine Pentoxifyllin-Freisetzungskurve für die Präparate von Tabelle 2 dar. Tabelle 2 Pentoxifyllin Menge Eudispert, Menge Präparattype Eudispert Hydrogelpräparat Xerogelpräparat
- - Vergleichssuppositorium; Witepsol S-55-Suppositorium, hergestellt gemäß folgender Methode: 9,75 g Witepsol S-55 wurden erwärmt und geschmolzen und 0,25 g Pentoxifyllin wurden zugesetzt. 2 g des Gemisches wurden in jede Kunststofform eingefüllt und erstarren gelassen, um ein spindelförmiges Kontrollsuppositorium für die rektale Verabreichung zu ergeben, das 50 mg Pentoxifyllin enthielt.

IV Absorptionstest in Kaninchen

An weiße männliche Kaninchen (Gewicht 3,0-3,5 kg), die 36 h gefastet hatten, wurden rektal verschiedene Xerogele verabreicht, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, wie in den Beispielen 9 und 10 beschrieben, hergestellt worden waren, oder ein Vergleichssuppositorium (Witepsol S-55-Suppositorium), jeweils mit einem Gehalt an 50 mg Pentoxifyllin. Anschließend wurden in Zeitabständen 2,5 ml Blut entnommen. Das entnommene Blut wurde sofort bei 8000 UpM 5 min lang zentrifugiert. Zu 1 ml des so erhaltenen Plasmas wurden 0,2 ml einer 0,5 mg-%igen wäßrigen Koffeinlösung (innere Standardsubstanz) und 5 ml Methylenchlorid zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min zum Extrahieren geschüttelt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 min bei 3000 UpM zentrifugiert, worauf 4 ml der organischen Phase gewonnen und bei 45ºC eingedampft wurden, um das Lösungsmittel abzutrennen. Zu dem Rückstand wurden 0,2 ml einer beweglichen Phase (Essigsäure-Methanol-Wasser 1:30:70) zugesetzt und das Gemisch wurde gründlich vermischt. Das Gemisch wurde dann in einen Hochleistungsflüssigkeitschromatographen (Modell LC-6A, Hersteller Shimazu Seisakusho) eingebracht und auf Pentoxifyllin analysiert. Es wurde eine ODS-Säule (0,6x15 cm) verwendet, und die Messung erfolgte bei einer Wellenlänge von 275 nm. Die Ergebnisse (Plasmakonzentration von Pentoxifyllin in ug/ml) sind in Fig. 4 angegeben.
Die Kurven in Fig. 4 stellen eine Plasmakonzentrations/Zeit-Kurve von Pentoxifyllin für die Präparate der Tabelle 3 dar. Tabelle 3 Pentoxifyllin Menge Eudispert, Menge Präparattype Eudispert Xerogelpräparat
- - Vergleichssuppositorium; Witepsol S-55-Suppositorium, hergestellt gemäß folgender Methode: 9,75 g Witepsol S-55 wurden erwärmt und geschmolzen und 0,25 g Pentoxifyllin wurden zugesetzt. 2 g des Gemisches wurden in jede Kunststofform eingefüllt und stehen gelassen, um ein spindelförmiges Kontrollsuppositorium für die rektale Verabreichung zu ergeben, das 50 mg Pentoxifyllin enthielt.
Die vorstehenden Testergebnisse zeigen, daß die vorliegenden Präparate vom Depottyp sind, bei welchem die Freisetzung eines Arzneimittelwirkstoffes in dem Maße erfolgt, als die Acrylcopolymerbasis gelöst wird.
in einem Freisetzungsversuch, bei dem eine Vorrichtung eingesetzt wird, worin ein Lösungsmittel mit einer konstanten Fläche in Berührung kommen kann (beispielsweise die Drehscheibenmethode), zeigte somit der Arzneimittelwirkstoff ein Freisetzungsverhalten der nullten Ordnung (siehe Fig. 1). Es wird auch gezeigt, daß die Freisetzung von Pentoxifyllin aus dem zylinderförmigen Xerogel besser kontrollierbar ist als diejenige aus dem Witepsol-Suppositorium oder aus dem Hydrogel und daß das Xerogel als rektales Gelpräparat vom kontrollierten Freisetzungstyp von Nutzen ist. (siehe Fig. 3). Die Arzneistoff-Plasmakonzentration/Zeit-Kurve, die bei rektaler Verabreichung des vorliegenden Hydrogel- oder Xerogelpräparates an Kaninchen erhalten wird, zeigt ein günstiges Muster von verzögerter Freisetzung, die eine 1,4-fachen Steigerung der relativen Bioverfügbarkeit darstellt, verglichen mit dem Kontrollsuppositorium (siehe Fig. 2 und Fig. 4). Ein derartiges Freisetzungsverhalten ist zur Aufrechterhaltung eines konstanten Blutspiegels zur Verlängerung des therapeutischen Effektes von Vorteil. Die vorliegenden Hydrogelpraparate sind somit für eine topische oder rektale Verabreichung als bislang unbekannte und völlig neue, verzögert freisetzende, lang-anhaltende Präparate vom Depottypus geeignet, und überdies für einen breiten Anwendungsbereich vorgesehen, einschließlich der Anwendung für Patienten, die unter seniler Dementia leiden, und für pädiatrische Patienten.
In die vorliegenden Hydrogelpräparate kann eine Vielzahl von medizinischen Komponenten eingearbeitet werden, einschließlich jener, die durch ein vorangehendes Passieren durch die Leber leicht inaktiviert werden, was die Erfindung äußerst wertvoll macht.
Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß das Xerogelpräparat, das eine festere Struktur als das Hydrogelpräparat aufweist, für die Verabreichung leichter gehandhabt werden kann. Die vorliegenden Xerogelpräparate sind somit für die rektale oder orale Verabreichung als bisher unbekannte und völlig neue Type eines verzögert freigesetzten Präparates geeignet, und es wird ein weites Anwendungsgebiet erwartet, einschließlich jener Anwendungen für Patienten, die unter seniler Dementia leiden, und fur padiatrische Patienten. in die vorliegenden Xerogelpräparate kann eine Vielzahl von medizinischen Komponenten eingearbeitet werden, einschließlich jener, die bei einem vorangehenden Durchgang durch die Leber leicht inaktiviert werden, was die Erfindung äußerst wertvoll macht. Überdies können Xerogelpräparate unterschiedlichster Form hergestellt werden, indem der Formgebungsschritt, die Art des Formgebungsapparates und die zum Gefriertrocknen benötigte Zeit gesteuert werden, was einen weiten Anwendungsbereich im lebenden Körper ermöglicht. Wie zuvor beschrieben ist die Herstellungsmethode der vorliegenden Erfindung von großem Nutzen, indem sie in der pharmazeutischen Industrie äußerst wertvolle Präparate liefert.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 und Fig. 3 stellen eine Pentoxifyllin-Freisetzungskurve für das Hydrogelpräparat (nach der Drehscheibenmethode) bzw. für das Xerogelpräparat (nach der Muranishi-Methode) dar. Die Fig. 2 und die Fig. 4 stellen eine Pentoxifyllin-Plasmakonzentrationskurve für das Hydrogelpräparat bzw. für das Xerogelpräparat dar.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Hydrogelpräparaten, welches ein Suspendieren eines Acrylcopolymers in einer wäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion einer medizinischen Komponente, ein Zusetzen einer vorbestimmten Menge einer wäßrigen alkalischen Lösung zu dem Gemisch und dann ein gleichmäßiges Rühren des Gemisches zur Bewirkung der Gelierung umfaßt.

2. Verfahren zur Herstellung von Hydrogelpräparaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Acrylcopolymer ein Methacrylsäure- Methylmethacrylat-Copolymer ist.

3. Verfahren zur Herstellung von Hydrogelpräparaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die medizinische Komponente Pentoxifyllin, Propentofyllin, Furosemid, Piretanid, Ketoprofen, Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Diclofenacnatrium, Loxoprofennatrium, Fenbufen, Alclofenac, Indomethacin, Piroxicam, Mefenaminsäure, Propranolol, Procainhydrochlorid, Lidocainhydroxid, Buserelin oder ein Salz hiervon oder Theophyllin ist.

4. Verfahren zur Herstellung von Hydrogelpräparaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige alkalische Lösung eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Ethylendiamin oder Triethanolamin ist.

5. Verfahren zur Herstellung von Hydrogelpräparaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der folgenden Bedingungen eingehalten wird:

a) die medizinische Komponente ist Pentoxifyllin oder Propentofyllin,

b) das Acrylcopolymer ist ein Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer,

c) die alkalische Lösung ist eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid.

6. Verfahren zur Herstellung von Xerogelpräparaten, welches ein Überführen der nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellten Hydrogelpräparate in eine entsprechende Form durch Gefrieren bei einer Temperatur von -10ºC oder darunter und ein Dehydratisieren und Trocknen der gefrorenen Masse durch Vakuumtrocknen umfaßt.

7. Verfahren zur Herstellung von Xerogelpräparaten nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Acrylcopolymer ein Methacrylsäure- Methylmethacrylat-Copolymer ist.

8. Verfahren zur Herstellung von Xerogelpräparaten nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die medizinische Komponente Pentoxifyllin, Propentofyllin, Furosemid, Piretanid, Ketoprofen, Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Diclofenacnatrium, Loxoprofennatrium, Fenbufen, Alclofenac, Indomethacin, Piroxicam, Mefenaminsäure, Propranolol, Procainhydrochlorid, Lidocainhydroxid, Buserelin oder ein Salz hiervon oder Theophyllin ist.

9. Verfahren zur Herstellung von Xerogelpräparaten nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige alkalische Lösung eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Ethylendiamin oder Triethanolamin ist.

10. Verfahren zur Herstellung von Xerogelpräparaten nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine der folgenden Bedingungen eingehalten wird:

a) die medizinische Komponente ist Pentoxifyllin oder Propentofyllin

b) das Acrylcopolymer ist ein Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer,

c) die alkalische Lösung ist ein wäßrige Lösung von Natriumhydroxid.