PT93358A - Processo para a preparacao de composicoes de hidrogel e de composicoes de xerogel - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST JAPAN LIMITED, japonesa, industrial e comercial, com sede em 10-16, 8-chome, Akasa-ka, Minato-ku, Tokyo, Japão, (inventores: Prof. Schigeru Goto e Dr. Masakazu Kawata, residentes no Japão), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES DE HI-DROGEL E DE COMPOSIÇÕES DE XERO-GEL" .

Descrição A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de composições de hidrogel e de composições de xero-gel contendo um componente medicinal còmo por exemplo pentoxifi-lina, um agente que aumenta a microcirculação cerebral, ou pro-pentofilina, que é um agente protector das células dos nervos centrais e que aumenta a sua função.

Nos anos recentes, os hidrogéis têm sido muito investigados como uma substância médica devido à sua elevada activi-dade para os tecidos orgânicos. Particularmente, aqueles em que se utiliza ágar, carragenina, colagénio, gelatina, ácido algínico, álcool polivinílico ou produtos semelhantes são bem conhecidos como composições de hidrogel contendo um componente medicinal.

Embora estas composições de hidrogel tenham uma vantagem em provocarem pequenos danos aos tecidos orgânicos, elas têm a desvantagem de terem um elevado teor de água que afecta desfavoravelmente a resistência mecânica e limita muito a sua aplicação. Consequentemente, a maior parte das composições de hidro gel é dirigida para aplicação à pele, e as composições presente- 1 f rw^rgzggg’.·. ....... -____________ιη-ττ-ΐι ’^»·’^:·.;; ϊ3Ώμ iraiKauHCBtttiP*'^

mente disponíveis são muito raramente dirigidas à administração oral, aos implantes ou administração rectal. Estudos extensivos foram realizados recentemente com muito tempo de permanência dos medicamentos no nível sanguíneo e estudando a sua eficiência utilizando uma composição de libertação sustida e foi chamada à atenção para esse facto. Contudo, praticamente não existem composições de hidrogel que tenham sucesso em conseguirem uma libertação sustida.

Com o objectivo de melhorar essas propriedades das composições de hidrogel da técnica anterior e aumentar a capacidade funcional e a sua aplicação, inventou-se um novo tipo de composições de hidrogel e de composições de xerogel por liofili-zação das primeiras. Prestando particular atenção ao agente terapêutico para a demência senil que parece jogar um papel te-rapeuticamente importante nos idosos, foram feitas investigações em particular em composições de hidrogel e composições de xerogel contendo esse agente terapêutico, e foram criadas finalmente composições de libertação sustida para administração rectal que têm muito melhor biodisponibilidade do que os supositórios da técnica anterior. A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de composições de hidrogel que compreende suspender-se um copolímero acrílico numa solução, suspensão ou emulsão aquosa de um componente medicinal como por exemplo a pento-xifilina ou propentofilina anteriormente dissolvida, suspensa ou emulsionada, em seguida adicionar-se a ela uma solução aquosa alcalina e agitar-se uniformemente a mistura.

Além disso, a invenção refere-se a um novo processo para a preparação de composições de xerogel que compreende lio-filizar-se a composição de hidrogel assim obtida a uma temperatura inferior a -10°C e liofilizar em vazio a massa congelada. 0 copolímero acrílico utilizado no processo da invenção é desejavelmente um copolímero de ácido metacrílico-metacri-lato de metilo. Como exemplos de copolímero mencionam-se o ®Eudragit L (copolímero de metacrilato L (copolímero de ácido metacrílico: metacrilato de metilo = 1:1), Eudragit S (copolíme- 2

ΐ ro de metacrilato S (copolímero de ácido metacrílico: metacrila to de metilo

(copolímero de ácido metacrí- lico: metacrilato de metilo = 2:1, do tipo de alta viscosidade), Eudispert mv (copolímero de ácido metacrílico: metacrilato de metilo = 2:1, do tipo de viscosidade média), Eudispert hv (copolímero de ácido metacrílico: metacrilato de metilo = 2:1 do tipo baixa viscosidade) e produtos semelhantes.

Como solução aquosa alcalina menciona-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etilenodiamina, trietanolamina ou produtos semelhantes. Entre eles é especialmente desejável o hidróxido de sódio. A quantidade de hidróxido de sódio ou de potássio a incorporar foi cuidadosamente investigada considerando o grau de neutralização do copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo com a solução aquosa alcalina e o valor de pH da composição de hidrogel a obter. Os hidrogéis têm preferivelmente um valor de pH inferior ao de uma solução fracamente alcalina, É desejável a gama entre 3,0 e 5,75 mmol por grama de Eudragit L, entre 3,0 e 3,5 mmol por grama de Eudragit S, ou entre 4,0 e 7,5 mmol por grama de Eudispert hv, mv ou nv. Se se incorporar uma quantidade menor ou nenhuma, não se obterá qualquer composição de hidrogel. Se se incorporar uma quantidade maior, a composição de hidrogel tornar-se-à fracamente ou fortemente alcalina e não será aplicável a um corpo vivo.

Para além do agente que aumenta a microcirculação cerebral pentoxifilina e o agente protector dos nervos cerebrais e de aumento da sua função propentofilina, que são preferivelmente incorporados nas composições de hidrogel, podem utilizar--se vários componentes medicinais, por exemplo, agentes anti-in-flamatórios e analgésicos não esteroidais, agentes anti-cancerí-genos, hipotensivos, agentes anti-arrítimicos, agentes anti-alér gicos, agentes anti-histamínicos, agentes psicotrópicos, diuréticos , broncodilatadores e outros agentes medicinais sistémicos, e agentes anestésicos locais como por exemplo cloridrato de proteína e cloridrato de lidocaína.

Os componentes medicionais particularmente preferíveis 3

são pentoxifilina, propentofilina, furosemida, piretanido, ceto-profen, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, diclofenac de sódio, loxoprofen de sódio, fenbufen, alclofenac, indometacin, piroxi-cam, ácido mefenâmico, propranolol, cloridrato de procaina, hidróxido de lidocaina, teofilina, péptidos, por exemplo buse-relin. 0 novo processo de preparação da invenção será descrito a seguir mais em particular.

Em primeiro lugar, dissolve-se, suspende-se ou emulsiona-se um componente medicinal (por exemplo, pentoxifilina), em água a que se adiciona em seguida um copolímero acrílico como por exemplo um copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (por exemplo, Eudispert hv) numa gama de 1-20% (p/p) do peso total. A mistura é mecanicamente agitada e deixada absorver e intumescer durante 10-15 min. Â mistura resultante são adicionados com agitação 4,0-7,5 mmol de uma solução aquosa alcalina (por exemplo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio). Termina-se imediatamente a agitação quando se dá a coagulação. 0 produto é uma massa coagulada opaca nesta fase mas torna-se uma composição de hidrogel transparente e uniforme à medida que se dá a gelificação. Para promover a gelificação pode aplicar-se um aquecimento a 50-60°C. De acordo com o processo de preparação da invenção, podem preparar-se composições de hidrogel da invenção de várias formas incluindo, solução, gel, geleia e esponja. Se a mistura do componente medicinal e de copolímero acrílico for introduzida num recipiente adequado de conformação antes da coagulação mas após se adicionar uma solução aquosa alcalina com agitação, podem preparar-se composições de hidrogel com a forma desejada mantida, por exemplo, com a forma fusiforme. Assim, devido ao fácil controlo da libertação do componente medicinal é possível preparar uma grande variedade de composições de hidrogel para uma libertação pronta até libertação sustida da substância activa.

Para preparar uma composição de xerogel a composição de hidrogel obtida acima é desgaseificada por um processo adequado (por exemplo, centrifugação, ultrassonificação), e em seguida introduzida num recipiente de conformação adequado (por exemplo, 4 ί r t

um molde de plástico para a formação de supositórios ou de uma seringa de polipropileno cortada a um comprimento adequado) e congelada por arrefecimento a uma temperatura de -10°C ou inferior (desejavelmente à volta de -70 a -80°C). O hidrogel assim congelado é rapidamente transferido para um frasco de congelação que foi arrefecido para próximo da temperatura acima referida e imediatamente submetido a liofilização durante um período pré-determinado de tempo. Em seguida, pode preparar-se uma composição de hidrogel mantendo a forma pretendida. Nesta operação pode aplicar-se arrefecimento externo para aumentar o rendimento de secagem. Como refrigerante pode utilizar-se o gelo seco-acetona, gelo seco-metanol, azoto líquido ou produtos semelhantes como necessário. Se conformada mantendo uma forma geométrica como por exemplo a forma de uma barra, cilindro ou esfera, é necessário fixar o tempo de liofilização de modo a que o teor de água não seja completamenteeliminado (por exemplo 3-5% do teor de água permanece não eliminado). Assim, constitui uma característica distinta da invenção permitir que uma pequena quantidade de água permaneça de modo a actuar como li-gante entre as cadeias de polímero de modo a que a forma do xe-rogel se mantenha inalterada. Deste modo, o tempo de liofilização é fixado em cerca de 6-8 horas quando se utiliza um vaso de liofilização à escala laboratorial, embora seja variável dependendo da qualidade do instrumento utilizado. Por outro lado, se se pretender um xerogel em pó após a liofilização completa, submete-se um hidrogel intacto aos procedimentos acima referidos num frasco de liofilização para se conseguir uma liofilização até peso constante sem transferência anterior do hidrogel para um vaso de conformação. Assim, de acordo com a invenção, os xerogeis conformados para formas fusiformas ou cilindros podem ser utilizados principalmente como preparação para administração rectal, e os xerogeis em pó podem ser utilizados como composição para administração oral ou para implante após graduados e introduzidos em cápsulas ou mecanicamente prensados e conformados por exemplo com uma máquina de fazer comprimidos, para se obter uma preparação de matriz. Especialmente, as composições • de xerogel concebidas para administração rectal podem ser facil-. mente aplicadas a pacientes que tenham dificuldades na adminis- 5

tração oral como por exemplo crianças e idosos, e têm a vantagem de libertarem o componente medicinal (por exemplo pentoxifilina e propentofilina), que podem ser reduzidos na sua eficiência pela primeira passagem através do fígado após administração oral, e passam do recto directamente para a circulação. A invenção será agora descrita com mais pormenor em seguida com referência aos Exemplos, que, contudo, não devem ser entendidos como limitando a invenção. EXEMPLO 1

Adicionam-se 1,5 g de Eudispert hv a 5,0 g de uma solução aquosa a 5% de pentoxifilina. Agita-se a mistura durante 1 minuto e em seguida deixa-se em repouso durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se à massa resultante, com agitação 3,5 ml de uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio. Termina--se a agitação imediatamente antes de se dar a coagulação. A mistura reaccional é introduzida em moldes de plástico contendo cada um 2 g da mistura e deixa-se em repouso até terminar a gelificação. Obtem-se uma composição de hidrogel homogénea e transparente em forma fusiforma contendo 2,5% de pentoxifilina adequada para administração rectal.

Podem preparar-se muitos tipos de formas de administração de acordo com o processo descrito. EXEMPLO 2 A 0,25 g de furosemida são adicionados 4,75 g de água purificada e 1,5 g de Eudispert hv. Agita-se a mistura durante 10 min e em seguida deixa-se em repouso durante 15 min à temperatura ambiente. Adicionam-se à massa resultante, com agitação, 3,5 ml de uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio. Termina-se a agitação quando se dá a coagulação. Deixa-se a mistura reaccional em repouso até terminar a gelificação. Obtem-se uma composição de hidrogel homogénea e branca contendo 2,5% de furosemida. * EXEMPLO 3 6 i

A 0,25 g de cetoprofen são adicionados 4,75 g de água purificada e 1,5 g de Eudispert hv. Agita-se a mistura durante 10 min e em seguida deixa-se em repouso durante 10 min à temperatura ambiente. Ã massa resultante são adicionados com agitação 3,5 ml de uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio. Termina-se a agitação quando se dá a coagulação. Deixa-se a mistura reac-cional em repouso até terminar a gelificação. Obtem-se uma composição de hidrogel homogénea e transparente contendo 2,5% de cetoprofen. EXEMPLO 4

Adicionam-se 2,0 g de Eudragit S a 6,5 g de uma solução aquosa a 3,85% de pentoxifilina. Agita-se a mistura durante 1 min e em seguida deixa-se em repouso durante 10 min à temperatura ambiente. A massa resultante são adicionados com agitação 1,5 ml de uma solução aquosa 4N de hidróxido de sódio. Termina-se a agitação quando se dá a coagulação. Deixa-se a mistura reac-cional em repouso até terminar a gelificação. Obtem-se uma composição de hidrogel homogénea e transparente contendo 2,5% de pentoxifilina. EXEMPLO 5

Adicionam-se 3,0 g de Eudragit L a 4,5 g e uma solução aquosa a 5,56% de pentoxifilina. Agita-se a mistura durante 1 min e em seguida deixa-se em repouso durante 15 min à temperatura ambiente. A massa resultante são adicionados com agitação 2,5 ml de uma solução aquosa 6N de hidróxido de sódio. Termina-se a agitação quando se dá a coagulação. Deixa-se a mistura reac-cional em repouso até terminar a gelificação. Obtem-se uma composição de hidrogel homogénea e transparente contendo 2,5% de pentoxifilina. EXEMPLO 6 A 0,25 g de piretanido são adicionados 4,75 g de água purificada e 1,5 g de Eudispert mv. Agita-se a mistura durante 15 min • e em seguida deixa-se em repouso durante 10 min à temperatura . ambiente. A massa resultante são adicionados com agitação 3,5 - 7 - $ t

ml de uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio. Termina-se a agitação quando se dá a coagulação. Deixa-se a mistura reac-cional em repouso até terminar a gelificação. Obtem-se uma composição de hidrogel homogénea e transparente contendo 2,5% de piretanido. EXEMPLO 7

Adicionam-se 1,5 g de Eudispert nv a 0,25 g de propentofilina e 4,75 g de água. Agita-se a mistura durante 10 min e em seguida deixa-se em repouso durante 15 min. À massa resultante são adicionados com agitação 3,5 ml de uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio. Termina-se a agitação quando se dá a coagulação. Deixa-se a mistura reaccional em repouso até terminar a gelificação. Obtem-se uma composição de hidrogel homogénea e transparente contendo 2,5% de propentofilina. EXEMPLO 8

Adicionam-se um 1,5 g de Eudispert nv a 5,0 g de uma solução aquosa a 5% de pentoxifilina. Agita-se a mistura a 20°C durante 10 minutos. Â massa resultante são adicionados com agitação 3,5 ml de uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio. Termina--se a agitação quando ocorre a coagulação. Deixa-se a mistura reaccional em repouso a 55°C durante 10 min até estar completa a gelificação. Obtem-se assim uma composição de hidrogénio transparente e homogénea contendo 2,5% de pentoxifilina. EXEMPLO 9

Adicionam-se 1,5 g de Eudispert hv a 5 g de uma solução aquosa a 5% de pentoxifilina. Agita-se a mistura a 20°C durante 10 minutos. Ã massa resultante são adicionados com agitação 3,5 ml de uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio. Termina-se a agitação quando ocorre a coagulação. Deixa-se a mistura reaccional em repouso a 55°C durante 10 min. até estar completa a gelificação. 0 hidrogel homogéneo e transparente assim obtido é desgaseifiçado, e posteriormente introduzido em moldes de • plástico contendo cada um 2 g do hidrogel e armazenam-se conge- 8

lados a -10°C durante 12 horas. 0 hidrogel congelado assim obtido é rapidamente transferido para um frasco de congelação arrefecido para -80°C, que se deixa em repouso durante 30 min. e em seguida se submete imediatamente a liofilização durante 8 horas. Obtem-se uma composição de xerogel em barras fusiformas (contendo cada um 50 mg de pentoxifilina) concebida para a administração rectal. EXEMPLO 10

Adiciona-se 1 g de Eudispert hv a 6,5 g de uma solução aquosa a 3,85% de pentoxifilina. Agita-se a mistura a 20°C durante 10 min. A mistura resultante são adicionados com agitação 2,5 ml de uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio. Termina-se a agitação quando ocorre a coagulação. O hidrogel homogéneo obtido é desgaseifiçado e posteriormente introduzido em seringas de polipropileno contendo cada uma 2 g do hidrogel e armazenam-se congelados a -10°C durante 12 horas. O hidrogel congelado assim obtido é rapidamente transferido para um frasco de congelação arrefecido para -80°C, que se deixa em repouso durante 30 min. e em seguida se submete imediatamente a liofilização durante 8 horas. Obtem-se uma composição de xerogel em cilindros (contendo cada um 50 mg de pentoxifilina) concebida para administração rectal. EXEMPLO 11

Adicionam-se 3,0 g de Eudragit L a 4,5 g de uma solução aquosa a 5,56% de propentofilina. Agita-se a mistura durante 5 min. e deixa-se em repouso durante 15 min. à temperatura ambiente. Adicionam-se à mistura resultante 2,5 ml de uma solução aquosa 6N de hidróxido de sódio. O hidrogel homogéneo assim obtido é introduzido em moldes de plástico contendo cada um 2 g de hidrogel, congelam-se a -76°c e em seguida submete-se a secagem em vazio durante 8 horas. Produz-se assim uma composição de xerogel em barras fusiformas (contendo cada um 50 mg de propentofi-lina) concebida para a administração rectal. EXEMPLO 12 9

A 25 g de piretanido adicionam-se 475 ml de água purificada e 150 mg de Eudispert mv. Agita-se a mistura durante 10 min, seguida de adição com agitação 350 ml de uma solução 3N de hidróxido de sódio. 0 hidrogel assim obtido é liofilizado até peso constante. 0 xerogel assim obtido é pulverizado por meio de um pulverizador, possuindo os grânulos tamanhos de partícula de 250-500 μιη que se recolhem e se comprimem para se obterem matrizes de comprimidos cada uma com um peso de aproximadamente 50 mg (contendo cada uma 6 mg de piretanido) para administração oral. EXEMPLO 13 A 50 g de cetoprofen adicionam-se 400 ml de água purificada e 200 g de Eudragit S. Agita-se a mistura durante 10 min. seguido da adição com agitação de 150 ml de solução 4N de hidróxido de sódio. Seguem-se os mesmos procedimentos do Exemplo 12. Obtêm-se assim matrizes de comprimidos possuindo cada uma o peso de aproximadamente 260 mg (contendo cada uma 50 mg de cetoprofen) para administração oral. EXEMPLO 14 A 0,5 g de acetato de buserelin são adicionados 475 ml de água purificada e 150 g de Eudispert mv. Agita-se a mistura durante 15 min. seguida da adição com agitação de 350 ml de uma solução aquosa 3N de hidróxido de sódio. O hidrogel assim obtido é seco em vazio até peso constante. O xerogel assim obtido é pulverizado por meio de um pulverizador, possuindo os grânulos tamanhos de partícula de 250-500 jxm que são recolhidos e em seguida comprimidos para se obter uma composição com um peso comprimido de aproximadamente 35 mg (100 μg de acetato de buserelin por comprimido) para implante.

ENSAIOS I Ensaio de Libertação

Submeteram-se várias preparações de hidrogel em barras fusiformas contendo 2,5% de pentoxifilina concebida para a admi- 10

nistração rectal preparada de acordo com o processo da invenção em analogia com os Exemplos 1 a 8, a um ensaio de libertação {Método de ensaio: Método do disco rotativo; Condições de ensaio: 37°C, pH 6,8). Os resultados obtidos são apresentados na Fig. 1. As curvas da Fig. 1 representam respectivamente uma curva de libertação de pentoxifilina {quantidade de pentoxifi-lina libertada em mg) para as composições da Tabela 1. TABELA 1

Fig.l Exemplo NaOH Pentoxifilina Quantidade de

Concent. Quantidade Concent. Quantidade Eudispert ou -m- 4 4N 1.5 ml -O 5 6N 2.5 ml 8 3N 3.5 ml -Δ- - 3N 3.5 ml -0- 1 3N 3.5 ml -·- - 6N 2.5 ml

Eudragit 3.85 % 6.5 g 2.0 g de Eudragit S 5.56 % 4.5 g 1.5 g de Eudragit L 5.00 % 5.0 g 1.5 g de Eudispert nv 5.00 % 5.0 g 1.5 g de Eudispert mv 5.00 % 5.0 g 1.5 g de Eudispert hv 5.56 % 4.5 g 3.0 g de Eudispert hv II Ensaio de absorção em coelhos

Administraram-se rectalmente a ratos uma composição de hidrogel preparada de acordo com o processo da invenção e conformada pelo mesmo processo descrito no Exemplo 1 para um palito e um supositório de controlo contendo cada um 2,5% de pentoxifilina {aqueceram-se e fundiram-se 9,75 g de witepsol S-55 e adicionaram-se 0,25 g de pentoxifilina. Introduziram-se 2 g da mistura em cada molde de plástico e deixou-se em repouso para se obter um supositório de controlo com a forma fusiforme para administração rectal que continha 50 mg de pentoxifilina) • e mediram-se os teores no plasma do medicamento. Os resultados . obtidos são apresentados na Fig. 2. Na Fig. 2 (-Q-) representa - 11 -

o teor de pentoxifilina no plasma em pm/ml após administração de uma composição de Eudispert hv/hidrogel (4,5 g de uma solução aquosa a 5,56% de pentoxifilina, 3,0 g de Eudispert hv, 2,5 ml de NaOH 6N) e -φ- representa o teor de pentoxifilina no plasma após a administração do supositório de controlo respectiva-mente. III Ensaio de libertação

Submeteram-se a um ensaio de libertação de medicamento várias composições de hidrogel ou de xerogel e um supositório de controlo com a forma fusiforme para administração rectal, utilizando o método de Muranishi.

Utilizou-se um dispositivo de ensaio de libertação para supositórios do tipo Muranishi (Modelo TMS-1U3; fabricado por Toyama Sangyo).

Colocou-se cuidadosamente um supositório de hidrogel ou de xerogel preparado de acordo com o processo da invenção em analogia com os Exemplos 1 a 14 ou um supositório de witepsol S-55 (supositório de controlo) contendo cada um 50 mg de pentoxifilina, numa rede no fundo de uma célula cilíndrica que tinha sido colocada a uma profundidade de 2 mm da superfície líquida da fase de libertação (tampão de 0,2 M KH2PC>4 - 0,2 N NaOH, pH 7,4, 500 ml, 37°C), e imediatamente em seguida iniciou-se o ensaio. A fase de libertação e a célula foram agitadas durante o ensaio a uma velocidade de 100 rpm e 10 rpm, respectivamente. Tomou-se uma alíquota de um mililitro a intervalos após iniciação do ensaio e substituiu-se por 1 ml do tampão com a mesma composição e à mesma temperatura. A solução amostra recolhida foi adequadamente diluida e medida para a determinação da absor-vância a 275 mm. Os resultados obtidos (libertação da pentoxifilina em % em relação ao periodo de tempo em horas) são apresentados na Fig. 3.

As curvas na Fig. 3 representam respectivamente uma curva de libertação de pentoxifilina para as composições da Tabela 2. 12 * \ k O 23 O •H 3 o a e o υ tu Ό o a •r*í Eh 4-1 ÍH 0) a 3 *H Ό 3 H-> tí (0 3 μ α -μ d (0 3 σ (0 G •Η ι-π •Η 4Η •Η X Ο Η-> G 0) οι υ 4J G d) υ G ο -μ G (0 3 α -μ G 01 E O O G (0 0 s υ rH 0) Η θ' (1) Ο U Ό •Η Ε ι—i 3

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TABELA

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IV Ensaio de absorção em coelhos

Administraram-se por via rectal a ratos macho brancos (pesando 3,0-3,5 kg) em jejum durante 36 horas vários xerogeis preparados de acordo com o processo da invenção da forma descrita nos Exemplos 9 e 10 ou um supositório de controlo (Witepsol S-55) contendo cada um 50 mg de pentoxifilina. Em seguida, recolheram-se 2,5 ml de sangue a intervalos. O sangue recolhido foi imediatamente centrifugado a 8000 rpm durante 5 min. A 1 ml do plasma assim obtido adicionaram-se 0,2 ml de uma solução aquosa a 0,5% de cafeína (substância de padrão interno) e 5 ml de cloreto de metileno, e agitou-se a mistura durante 10 min. para extracção. Centrifugou-se a mistura resultante a 3000 rpm durante 10 min, e em seguida recolheram-se 4 ml da fase orgânica e evaporaram-se a 45°C para remover o solvente. Adicionaram-se ao resíduo 0,2 ml de uma fase móvel (ácido acético-metanol-água (1:30:70)), e misturou-se bem. Introduziu-se em seguida a mistura num cromatógrafo líquido de alto rendimento (Modelo LC-6A, produzido por Shimazu Seisakusho) para a determinação da pentoxifilina. Utilizou-se uma coluna ODS (0,6 x 15 cm), e foi feita a medida a um comprimento de onda de 275 nm. Os resultados obtidos (concentração no plasma de pentoxifilina em pg/ml) são apresentados na Fig. 4.

As curvas na Fig. 4 representam uma curva de concentração no plasma em função do tempo para a pentoxifilina respec-tivamente para as composições da Tabela 3. -14 oo

TABELA 0 23 o •H 3 o a B 0 o 3 Tí o a Ή Eh -P M 3 a m •H Ti 3 μ α -μ d cd 3 α cd s •H rH •H M-l •H X O -P 3 ti) o. u -μ 3 ca 3 α •μ 3 α) íd υ O (0 z ο Η Q, ε α) χ Η ¢7 •Η b Η Η Η 0) 0) <Ι) θ' Di b> Ο Ο μ μ 0) 0) 0) ΧΚ/> Μ Λ η Ο μ α) α) α) Ό Ό Ό 0 0 0 23 23 23 θ’ θ’ θ’ •Η ·Η ·Η 3 3 Ο Ο a a a ε ε ε ο ο υ υ -μ -μ μ μ <υ φ w ο ο υ -μ μ α; a a a 03 03 •Η ·μ ti ti Ό 3 3 3 Μ Μ Η φ 0) 0) ti ti ti θ' ΰ> b> Ο Ο ΙΟ • · · Η Η Η 03 •Η θ' θ' θ' U1 Κ) ο • · « CD Ι£> ΙΤ) >5. ·&?. m ιο οο co ·&5. • · οο γο ιο ιΗ (Η r—ί ε ε ε ιο ιο ιο • · · CN CN] 00 Ζ Ζ Ζ 00 Os] 0Ο ο ι σι γΗ

-Ρ υ 3 μ 0) -μ α •Η 3 θ' 0) 03 ε ο ο ο Ό μ ο υ cd φ Τ) ο TS 3 μ 3 a 3 μ a ΙΟ ΙΟ ι C0 ο 03 a 3 •μ •μ Ζ Ο •Η μ '0 •μ •Η 3 Ο a 3 3 ο ιΗ Ο μ •μ c ο U 3 Τ5 Ο •Η μ '0 •μ .. •Η Ο 3 Τί Ο Ο a -ρ 3 '3 ca ε ¢44 0 m •Η χ ο -μ 3 3 a 3 Τ) 3 θ' 3 I 3 Ο X Η 3 Ti ΙΟ CN] Ο 3 3 Ο a 3 μ ε 3 3 3 I ε 3 μ 3 « Ο •Η υ •Η Ti 3 3 3 ΙΟ Ti LO Η Ο ε 3 ο υ •μ -μ 3 '3 γΗ a 3 τ) ο 23 θ’ 3 μ -μ 3 •μ α •μ ε Ti 3 3 μ 3 a 3 ε μ ο m -μ 3 3 m 3 ε μ ο (μ C0 Η Ο 3 3 Τ) 3 a ο 3

•μ •μ S ε 3 3 3 μ υ 3 μ θ' 3 ιο ε ο - 3 σι Ό θ' CM 3 3 I ε 3 μ m -μ Ν 3 3 Ti 3 Ο 3 μ ι -μ ε 3 3 Η μ 3 ο 3 3 σ 3 3 I ε 3 μ •μ Ti 3 3 3 3 μ γΗ ε ο ο ο Η Ο μ -μ 3 ο υ 3 3 •μ 1-1 3 ·μ tí m •μ Ο •μ μ Ό -μ •μ 3 ο a tí 3 3 θ' ε ο ΙΟ 3 Α 3 •μ •μ 3 ο υ 3 3 X Ο •μ 3 3 a ε 3 μ 3 •μ Α ο 3 3 3 μ 3 a b1 15

Os resultados dos ensaios acima referidos indicam que as presentes composições são do tipo de depósito em que a libertação do medicamento tem lugar à medida que é dissolvida a base de copolímero acrílico.

Assim, numa experiência de libertação utilizando um dispositivo que permite que um solvente contacte com uma área constante (por exemplo, o método do disco rotativo), o medicamento apresentava um comportamento de libertação de ordem zero (ver Fig. 1). Também se demonstra que a libertação de pentoxi-filina do xerogel com a forma de cilindro é mais controlável do que a do supositório de Witepsol ou hidrogel e que o xerogel é útil como composição de gel rectal do tipo de libertação controlada (ver Fig. 3). A curva de concentração do medicamento no plasma em função do tempo obtido quando a presente composição de hidrogel ou xerogel é administrada por via rectal a coelhos indica um padrão favorável de libertação sustida que representa um aumento de 1,4 vezes da biodisponibilidade relativa quando comparada com o supositório do controlo (ver Fig. 2 e Fig. 4). Estes comportamentos de libertação são vantajosos para manterem um nível constante no sangue para o prolongamento do efeito terapêutico. Assim, as presentes composições de hidrogel são úteis para a administração tópica ou rectal nunca dantes conseguida e com uma libertação sustida inteiramente nova, uma composição de longa duração de tipo depósito, e além disso, espera--se uma grande gama de aplicações que incluem o tratamento de pacientes com demência senil e pacientes pediátricos.

Podem incluir-se vários componentes medicinais incluindo os que são facilmente desactivados pela primeira passagem através do fígado nas presentes composições de hidrogel, o que torna a invenção muito valiosa.

Além disso, verifica-se que a composição de xerogel tem uma estrutura mais firme quando comparada com a composição de hidrogel e é mais facilmente manuseável para administração.

Assim as presentes composições de xerogel são úteis para a administração rectal ou oral de forma até agora não con-• seguida e de tipo inteiramente novo de uma composição de liber- 16

Claims (2)

1. tação sustida e que se espera para uma grande gama de aplicações incluindo para pacientes com a demência senil e pacientes pediátricos. Podem incluir-se vários componentes medicinais incluindo aqueles que são facilmente desactivados pela primeira passagem através do fígado que se podem embeber nas presentes composições de xerogel, o que torna a invenção muito útil. Além disso, podem ser obtidas composições de xerogel com várias formas controlando a operação de conformação, natureza do dispositivo de conformação e tempo de liofilização, o que permite uma grande gama de aplicações no corpo vivo. Tal como acima descrito, o processo de preparação de acordo com a presente invenção é muito útil em proporcionar composições altamente valiosas na indústria farmacêutica. Descrição dos desenhos As Fig. 1 e Fig. 3 representam uma curva de libertação da pentoxifilina respectivamente para a composição de hidro-gel (pelo método do disco rotativo) e para a composição de xerogel (pelo método de Muranishi). As Fig.
2. 2 e Fig. 4 representam respectivamente uma curva de concentração no plasma de pentoxifilina para a composição de hidrogel e para a composição de xerogel. REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de composições de hidrogel caracterizado por se suspender um copolímero acrílico numa solução, suspensão ou emulsão aquosa de um componente medicinal, adicionar-se à mistura uma quantidade pré-determinada de uma solução aquosa alcalina e em seguida agitar-se uniformemente a mistura para se efectuar a gelificação. - 2ã - 17

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o copolímero acrílico ser um copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo. - 3â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o componente medicinal ser pentoxifilina, pro-pentofilina, furosemida, piretanida, ketoprofen, ibuprofen, na-proxen, flurbiprofen, diclofenac de sódio, loxoprofen de sódio, fenbufen, alclofrenac, indometacin, piroxicam, ácido mefenâmi-co, propranolol, cloridrato de procaína, hidróxido de lidocaína, buserelin ou um seu sal ou teofilina. - 4i - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solução aquosa alcalina ser uma solução aquosa de hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio, hidróxido de amónio, etileno diamina, ou trietanol amina. - 5ã _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se observarem também pelo menos uma das condições seguintes: a) o componente medicinal ser a pentoxifilina ou a propentofili-na, b) o copolímero acrílico ser um copolímero de ácido metacrílico--metacrilato de metilo, c) a solução alcalina ser uma solução aquosa de hidróxido de sódio. - 6ã - Processo para a preparação de composições 18

   de xerogel caracterizado por se conformarem as composições de hidrogel preparadas de acordo com o processo da reivindicação 1 para uma forma adequada por congelação a uma temperatura de -10°C ou inferior e desidratar-se e secar-se a massa congelada por liofilização. - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o copolímero acrílico ser um copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo. - 8â - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o componente medicinal ser pentoxifilina, pro-pentofilina, furosemida, piretanida, ketoprofen, ibuprofen, na-proxen, flurbiprofen, diclofenac de sódio, loxoprofen de sódio, fenbufen, alclofenac, indometacin, piroxicam, ácido mefenâmieo, propranolol, clorídrato de procaína, hidróxido de lidocaína, buserelin ou um seu sal ou teofilina. - 9ã - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a solução aquosa alcalina ser uma solução aquosa de hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio, hidróxido de amónio, etileno diamina, ou trietanol amina. - 10a - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por observarem também pelo menos uma das condições seguintes: a) o componente medicinal ser a pentoxifilina ou a propentofi-lina, 9 b) o copolímero acrílico ser um copolímero de ácido metacrílico- 19 f í X f í X de metilo, -metacrilato c) a solução alcalina ser uma solução aquosa de hidróxido de sódio. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos japoneses apresentados em 8 de Março de 1989 e em 12 de Setembro de 1989, sob os N2s. Hei-1-53779 e Hei-1-234759, res-pectivamente. Lisboa, 7 de Março de 1990 S. AS3ÍIS3 ÇMGEtl. BL ΪΜ®Ι?ΠΪΙ2ΒΙ£5

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