DE3218059C2 - Verfahren zur Herstellung von Ethylzellulose-Mikrokapseln - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Ethylzellulose-Mikrokapseln

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltende Mikrokapseln, wobei die Überzugswandungen im wesentlichen aus Ethylzellulose und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterial bestehen. Beschrieben wird auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Mikrokapseln.

Description

durchführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial
2-MethyI-5-VinyIpyridin-MethylacΓylat-MethacΓylsäure-Copolymer,
Poiy-Vinylacet-acetal-diethylaminoacetat.Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylacrylat-CopoIymer oderZeiluloseacetat-N.N-di-n-bütyiamino-hydroxypropylether
3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ethylzeliulose einen Ethoxygehalt von 47 bis 55 W/W% und eine Viskosität (gemessen bei 25° C an einer 5-W/W%igen Lösung in Toluol/Ethanol — 4:1) von 3 bis 500 mPa · s hat
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Cyclohexan ist
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserunlösliche, säurelösliche PoIymermaterial in einer Menge von 0,1 bis 20 g pro g Ethylzeliulose verwendet wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen aus der pharmazeutisch aktiven Verbindung eine organische Säure enthalten, wobei die organische Säure eine Hydroxy-niedrigalkan-dicarbonsäure, eine Hydroxy-niedrigalkan-tricarbonsäure, eine Niedrigalkan-dicarbonsäure oder eine Niedrigalkan-dicarbonsäure ist
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich zu der Ethylzelluloselösung als phasentrennungseinleitendes Mittel Polyethylen, Butylkautschuk, Polyisobutylen oder Polybutadien gibt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethylpolysiloxan oder Methylenphenylpolysiloxan zu der Lösung aus Ethylzeliulose gibt
9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man weiterhin zu der Ethylzelluloselösung als oberflächenaktive Mittel einen Ester einer Ci2_i8-Fettsäure mit Sorbitan, einen Ester einer Q_ig-Fettsäure mit Glyzerin, Phospholipide oder KaIziumstearoyI-2-lactylat gibt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ethylzellulose-Mikrokapseln.
Es ist bekannt, Ethylzellulose-Mikrokapseln durch Anwendung einer Flüssig-Flüssig-Phasentrennung von Ethylzeliulose in Cyclohexan herzustellen. In den japanischen Patentveröffentlichungen 528/1967, 11399/1969 und 30136/1975 wird beschrieben, daß man diese Mikrokapseln erhält, indem man eine heiße Lösung von Ethylzeliulose und einem eine Phasentrennung auslösenden Mittel (Butylkautschuk, Polybutadien, Polyethylen, Polyisobutylen) herstellt. Teilchen eines Kernmaterials in der Lösung dispergiert und die Lösung dispergiert, bis sich die Ethylzeliulose von der Dispersion abtrennt und eine Flüssigphase bildet, die sich um die Teilchen aus
so dem Kernmaterial abscheidet, worauf man die so gebildeten Mikrokapseln gewinnt. Aus US-PS 35 31 418 ist ein Verfahren zur Herstellung von Ethylzellulose-Mikrokapseln bekannt, bei dem man kein eine Phasentrennung einleitendes Mittel zugibt, d. h. daß die Ethylzeliulose durch Temperaturänderung direkt ausgeflockt wird. Nach den bekannten Verfahren ist es jedoch schwierig, Mikrokapseln zu erhalten, die eine pharmazeutisch aktive Verbindung im Magen schnell freigeben, weil die kompakte Wandstruktur von Ethylzeliulose die Freigabe der pharmazeutisch aktiven Verbindung retardiert.
Aus der US-PS 39 60 757 ist ein Verfahren zur Mikroverkapselung von Arzneimitteln bekannt, bei dem man ein wasserunlösliches, säurelösliches Polymermaterial, wie Ethylzeliulose, in einem Lösungsmittel löst. Dann wird ein Medikament in der Lösung gelöst oder dispergiert und die so erhaltene Gesamtlösung oder Suspension wird dann in ein Kolloid oder ein oberflächenaktives Mittel dispergiert, worauf man anschließend das Lösungsmittel abdampft.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Ethylzellulose-Mikrokapseln, die als Kernmaterial eine pharmazeutisch aktive Verbindung enthalten, zur Verfügung zu stellen, das einfach durchzuführen ist und bei dem man das bei der Herstellung verwendete Lösungsmittel nicht durch Abdampfen entfernen muß. Diese Aufgabe wird durch das Verfahren gemäß dem Patentanspruch 1 gelöst. Die erfindungsgemäß hergestellten Ethylzellulose-Mikrokapseln, welche eine pharmazeutisch aktive Verbindung enthalten, geben diese Verbindung im Magen oder Magensaft schnei! frei.
Zahlreiche Polymermaterialien, die in Wasser bei einem pH von nicht mehr 5 löslich sind, können als wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterialien bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispie-
le für solche Polymermaterialien sind
Dialkylaminoalkylzellulose (z. B. Diethylaminomethylzellulose), Benzylaminoalkylzellulose (z. B. Benzymaminomethylzeliulose), Carboxyalkyl-(benzylamino)-zellulose (z. B. Carboxymethyl-(benzylamino)-zellulose), Dialkylaminoacetatzelluloseacetat (z. B.
Diethylaminoacetat-zelluloseacetat), Zelluloseacetat-dialkylamino-hydroxy-alkylether (z. B.
ZelluIoseacetat-N.N-di-n-butylamino-hydroxypropylether), Piperidyl-alkyl-hydroxyalkyl-zellulose(z. B. Piperidyl-ethyl-hydroxypropylzellulose, Piperidyl-ethyl-hydroxyethylzellulose), Carboxyalkyl-piperidyl-stärke (z. B. Carboxymethyl-piperidyl-stärke), Poly-dialkylaminoalkylstyrol (z. B. Poly-diethylamino-methylstyrol), Polyvinylacetacetal-dialkylaminoacetat (z. B.
Poly-vinylacetacetal-dimethylaminoacetat, Poly-vinylacetacetal-diethylaminoacetat, ι ο
2-(p-VmylphenyI)-glyän-VinyIacetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer, ein Copolymer aus (A) Dialkylaminoalkyl-methacrylat und (B) einem oder zwei Alkylmethacrylaten (z. B. Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, ButyImethacryIat-2-Dimethylaminoethyl-Methacrylat-N4ethylmethacrylat-Copolymer, ein Copolymer aus (A) 2-Alkyl-5-vinylpyridin, (B) Alkylacrylat oder Acrylnitril und (C) Methacrylsäure (z. B.
2-Methyl-5-vinyIpyridin-MethylacΓylat-^/IethylacΓylsäure-CopoIymer, 2-Methyl-5-vinyIpyridin-AcryIonitril-Methacrylsäure-Copolymer), ein Copolymer aus 2-Vinyl-5-alkylpyridin und Styrol (z. B. 2-Vinyl-5-ethylpyridin-Styrol-Copolymer) und ein Copolymer aus 2-Vinylpyri-din und Alkyl-methacrylat (z. B. 2-Vinylpyridin-MethylmethacryIat-Copolymer.
Bevorzugte Beispiele für solche Polymermaterialien sind Diethylaminomethylzellulose, Benzylaminomethylzellulose.Carboxymethyl-ibenzylaminoJ-zelluIose, Diethylaminoacetatzelluloseacetat.Celluloseacetat-N.N-di-n-butylamino-hydroxypropylether, Piperidyl-ethyl-hydroxypropylzellulose, Piperidyl-ethyl-hydroxyethyl-zellulose, Carboxymethyl-piperidyl-stärke, Polyvinylacetacetal-diethyl-aminoacetat, 2-(p-Vinylphenyl)-glycin-Vinylacetat-Copolymer, N-Vinylglycin-Styrol-Copolymer, Dimethylaminomethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Co polymer, butylmethacrylat-2-Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer, 2-Methyl-5-vinyipyridin-Me;hyImethacrylat-MethyacryIsäure-Copolymer, 2-Vinyl-5-vinylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copolymer, 2-Vinyl-5-ethylpyridin-Styrol-Copolymer und 2-Vinylpvridin-MethyImethacrylat-Copolymer. Noch bevorzugtere Beispiele solcher Polymermaterialien sind 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methylacrylat-MethacryIsäure-Copolymer, Polyvinylacetacetal-Diethylahiinoacetat, Dimethylaminoethylmethacrylat-Methylacrylat-Copolymerund Zelluloseacetat-N.N-di-'ii-butylamino-hydroxypropylether.
Zur Herstellung der erfindungsgjmäßen Mikrokapseln wird es bevorzugt, daß diese Polymermaterialien einen Teilchendurchmesser von nicht mehr als 1/10 des Kernmaterials haben und insbesondere eine Teilchengröße von nicht mehr als 50 μπι und insbesondere von nicht mehr als 20 μπι. Vorzugsweise werden diese Polymermaterialien in einer Menge von 0,1 bis 20 g und insbesondere 0,5 bis 10 g pro g Ethylzellulose verwendet. Ethylzellulose mit einem Ethoxygehalt von 47 bis 55 W/W% als wandbildendes Material wird ,bevorzugt. Die Vikosität der Ethylzellulose, gemessen bei 25°C an einer 5-W/W%-Lösung in Toluol/Ethanol (4:1) liegt im Bereich von 3 bis 500 mPa ■ s und insbesondere 20 bis 200 mPA · s.
Vorzugsweise wird die Ethylzellulose in einer Menge von 0,05 bis 5 g und insbesondere 0,1 bis 1 g pro g des Kernmaterials verwendet.
Jedes Lösungsmittel, das Ethylzellulose bei einer Temperatur von 70 bis 80° C löst und das Kernmaterial sowie das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial nicht löst, kann bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete Beispiele für diese Lösungsmittel sind Cyclohexan, ein Gemisch aus Cyclohexan und n-Hexan. Bevorzugt als Lösungsmittel wird Cyclohexan.
Pharmazeutisch aktive Verbindungen (oder Medikamente), die als einzukapselndes Kernmaterial) gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind pharmazeutisch aktive Verbindungen oder Arzneimittel, die entweder fest, gelartig oder halbfest sind. Um eine homogene Dispersion bei der Mikroverkapselungsstufe zu bilden, hat die pharmazeutisch aktive Verbindung oder das Arzneimittel vorzugsweise eine Teilchengröße von 30 bis 1000 μηι und insbesondere 50 bis 500 μπι. Geeignete, als Feststoffe zu verwendende Materialien für die Mikroverkapselung sind beispielsweise
Vitamine (z. B. Ascorbinsäure), Aminosäuren (z. B. Kaliumaspartat, Magnesiumaspartat), Minerale (z. B. Kaliumchlorid) und antibakterielle Mittel (z. B. Benzyl-penicillin-kaliumsalz, Sulfomethizol), Antitumormittel (z. B. 5-Fluorouracil, Bleomycinhydrochlorid), metabolische Mittel (z. B. Glutathion), kardiovaskuläre Mittel (z. B. Dilthiazemhydrochlorid), Analgetika (z. B. Acetylsalicylsäure), Antihistaminika (z. B. Diphenyi-hydraminhydrochlorid), neuropsychotropische Mittel (z. B.
Kalzium-N-(j',>'-dihydro->oV5dimethylbutyryl)-i^aminobutyrat, die Verdauungsorgane beeinflussende Mittel (z. B. Methylmethioninsulfoniumchlorid,
1,1 -Dimethyl-5-methöxy-3-(dithien-2-yI-methyIen)-piperidiniumbrömid, ausgefälltes Kalziumkarbonat, l-(3,4,5-Trirnethoxybenzoyloxy)-2-dimethylarnino-2-phenylbutan-maleat), die Atmungsorgane beeinflussende Mittel (z. B.Trimethochinolhydrochlorid).
Auch halbfeste Stoffe sind für die Mikroverkapselung geeignet, z. B. Aufschlämmungen, wie solche aus W/W% Natriumpolyacrylat, 40 W/W% Wasser und 30 W/W% 5-Fluorouracil. Auch in Gelform vorliegende, pharmazeutisch aktive Verbindungen können mikroverkapselt werden, z. B. ein Dextrangel, in dem ein Medikament (ζ. B. Methylmethioninsulfoniumchlorid) adsorbiert ist. sowie mil Formalin behandeltes Gelatinegel mit einem darin dispergierten Medikament (z. B. Sulfamethomedin).
Weiterhin kann das mikrozuverkapselnde Kernmatcrial eine wasserlösliche organische Säure enthalten. Diese
organische Säure dient dazu, die Freigabe der pharmazeutisch aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln zu beschleunigen. Beispiele für solche organischen Säuren sind Hydroxy-niedrigalkan-dikarbonsäuren (z. B. Apfelsäure, Weinsäure), Hydroxy-niedrigalkan-trikarbonsäuren (z. B. Zitronensäure), Niedrigalkan-dikarbonsäuren (z. B. Malonsäure, Bernsteinsäure), und Niedrig-alken-dikarbonsäuren (z. B. Maleinsäure, Fumarsäure). Vorzugsweise soll die Säure eine Teilchengröße von nicht mehr als 30 μπι haben. Weiterhin wird bevorzugt, daß die Menge der Säure in dem Kernmaterial in einem Bereich von 90 W/W% und insbesondere 10 bis 80 W/W% liegt. Das eine organische Säure enthaltende Kernmaterial kann man herstellen, indem man eine Mischung des Kernmaterials und der organischen Säure in üblicher Weise bereitet und granuliert (z. B. durch Naßgranulierung, Trockengranulierung), wobei die Teilchengröße des eine organische Säure enthaltenden Kernmaterials vorzugsweise im Bereich von 30 bis 1000 μπι liegt
Bei der erfindungsgemäßen Herstellung von Mikrokapseln mit einer pharmazeutisch aktiven Verbindung wird Ethylzellulose in einem Lösungsmitte!, wie einem der vorerwähnten, gelöst und dann werden die Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung (des Kernmaterials) zu der Lösung unter Rühren gegeben und dort dispergiert Dabei soll in diesem Fall Ethylzellulose vorzugsweise bei einer Temperatur von 70 bis 800C gelöst werden. Es wird auch bevorzugt, Ethylzellulose in einer Konzentration von 0,5 bis 10 W/W% und insbesondere 1 bis5W/W°/ozulösen.
Wird die vorerwähnte Dispersion in Gegenwart eines wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterials abgekühlt, so scheidet sich die Ethylzellulose in Form eines Gels aus der Dispersion durch Ausflockung ab und bildet eine Oberzugswandung um die Teilchen des Kernmaterials, wobei gleichzeitig das erwähnte wasserunlös-
liehe, säurelösliche Polymermatei ial in die Oberzugswandung der embrionalen Mikrokapsel!! Inkorporiert wird. Vorzugsweise wird die Dispersion in eiv.er Rate von 0,05 bis 4° C und insbesondere 0,1 bis 2 C pro Minute abgekühlt
Das wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial kann zu der Dispersion entweder vor dem Abkühlen der Dispersion oder während der Kühlstufe zugegeben werden. Es wird besonders bevorzugt, daß das Polymerma-
terial zu der Dispersion in dem Stadium zugegeben wird, bei weichem sich Überzugswandungen aus Ethylzellulose in Form eines Gels um die Teilchen der pharmazeutisch aktiven Verbindung (des Kernmaterials) ausbilden und die so gebildeten Überzugswandungen eine Viskosität von 0,01 bis 5,0 Pa · s und insbesondere 0,1 bis l,0Pa-s haben. Da die Überzugswandungen einer Viskosität im vorerwähnten Bereich auf und um das Kernmaterial gebildet werden, indem man die Dispersion auf 55 bis 75° C und insbesondere auf 60 bis 70°C abkühlt wird vorzugsweise das Polymermaterial zu der Dispersion gegeben, wenn diese auf die erwähnte Temperatur abgekühlt wurde. Wird die Dispersion dann weiter auf eine Temperatur von nicht mehr als 40° C (z. B. 30 oder 200C) gekühlt, dann schrumpfen die so gebildeten embrionalen Mikrokapseln und werden durch Lösungsmittelverlust aus den Wandungen verfestigt und ergeben stabile Ethylzellulose-Mikrokapseln.
Die so erhaltenen Mikrokapseln können in üblicher Weise gewonnen werden, z. B. durch Dekantieren, Zentrifugieren oder Filtrieren. Gewünschtenfalls können die Ethylzellulose-Mikrokapseln mit einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Cyclohexan, Petrolether, η-Hexan) gewaschen werden und dann in üblicher Weise (z. B. mit Heißluft) getrocknet werden.
Bei der Durchführung der Phasentrennung der Ethylzellulose kann man in Kombination mit der Ethylzellulose ein eine Phasentrennung einführendes Mittel, ein Organopolysiloxan und ein oberflächenaktives Mittel verwenden. Geeignete Beispiele für eine Phasentrennung einleitende Mittel sind Polyethylen, Butylkautschuk, Polyisobutylen und Polybutadien. Geeignete Organopolysiloxane sind Dimethylpolysiloxan und Methylphenylpoiysiloxan. Geeignete oberflächenaktive Mittel sind beispielsweise Ester von C^-ie-Fettsäuren mit Sorbitan (z.B. Sorbitanmonolaurat, Sorbitansesquilaurat, Sorbitantrilaurat und Sorbitanmonooleat) und Ester von Ce- ie-Fettsäuren mit Glycerin (z. B. Glycerinmonocaprylat, Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooieat), ein Phospholipid,
(z. B. SU>jabohnenphospholipid)i:nd Kalziumstearoyl-2-lactylat. Vorzugsweise werden das eine Phasentrennung einleitende Mittel, Organopolysiloxan und oberflächenaktive Mittel der Ethylzelluloselösung vor dem Auflösen des Kernmaterials in der Lösung zugegeben. Eine geeignete Konzentration für das eine Phasentrennung einleitende Mittel ist 0,1 bis 10 W/V%, für das Organopolysiloxan 0,01 bis 10 W/V% und für das oberflächenaktive Mittel 0,003 bis 10 W/V% in der Ethylzelluloselösung.
Pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltende Mikrokapseln, bei denen die Kapselwandungen aus Ethylzellulöje und einem wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterial bestehen, kann man nach einem der vorerwähnten Verfahren erhalten. Bevorzugte Mengen an Polymermaterialien, die in der Überzugswandung aus Ethylzellulose enthalten oder inkorporiert sind, sind 0,2 bis 20 g und insbesondere 1 bis 10 g pro g Ethylzellulose.
Erfindungsgemäß hergestellte, pharmazeutisch aktive Verbindungen enthaltende Mikrokapseln weisen eine schnelle Freigabe des pharmazeutisch aktiven Mittels (Kernmaterial) im Magen oder in anderen Verdauungsorganen auf, weil das in der Überzugswandung aus Ethylzellulose enthaltene wasserunlösliche, säurelösliche Polymermaterial sich schnell in Gegenwart von Hydroniumionen, z. B. ein<:r sauren Lösung, wie Magensaft, löst. Insbesondere werden die Überzugswandungen der erfindungsgemäß hergestellten Mikrokapseln bei Berührung mit Hydroniumionen porös und wasserdurchlässig und das eingedrungene oder durchgesickerte Wasser in den Mikrokapseln dient dazu, das Kernmaterial zu lösen und es schnell aus den Mikrokapseln freizugeben. Wird ein eine organische Säure enthaltendes Kernmaterial verwendet, dann dient diese Säure weiterhin dazu, die Freigabe der pharmazeutisch aktiven Verbindung aus den Mikrokapseln zu beschleunigen, weil die Hydroniumionen, welche die organische Säure in das Wasser freigeben, die Auflösung des Polyfiiermaterials aus der Innenseite der
Überzugswandung einleiten und die Porosität der Überzugswandung erhöhen. Bei den erfindungsgemäßen Mikrokapseln kann man die Abgabegeschwindigkeii der pharmazeutisch aktiven Verbindung durch geeignete Auswahl der Menge und der Art des Polymermaterials und/oder der organischen Säure einstellen. Wie schon erwähnt, machen Hydroniumionen, die die organische Säure in Wasser abgeben, die Überzugswandung porös
genug, um die pharmazeutisch aktive Verbindung aus den Mikrokapseln in den Magen abzugeben und dadurch zeigen solche Mikrokapseln, die unter Verwendung eines eine organische Säure enthaltenden Kernma'.erials hergestellt wurden, keine wesentliche Retardierung bei der Freigabe der pharmazeutischen Verbindung im Magen, und zwar auch dann, wenn man sie Patienten verabreicht, die an einer Hypoazidität oder Anazidität leiden.
Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten die Ausdrücke »Alkyl«, »Niedrigalkan« und »Niedrigalken« Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkan mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und Alken mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Versuch 1
Mikrokapseln, die Trimebutinmaleat (chemischer Name: l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-2-dimethylamino-3-phenylbutanmaleat) enthielten, wurden nach der folgenden Methode hergestellt. Dann wurde die Ausbeute der so erhaltenen Mikrokapseln, die Menge an darin enthaltenem aktiven Bestandteil und die 50%-Abgabezeit (d. h. die Zeit, die erforderlich war, um 50% der aktiven Bestandteile aus den Mikrokapseln freizugeben) untersucht.
Methode (1) Kernmaterial
27 g Silikonharz, das den Forderungen gemäß Japanese Standards of Food Additive, 4. Ausgabe, entspricht (wobei das Silikonharz hergestellt wurde durch Auflösen von Silikondioxid bis zu einer Konzentration von 3 bis 15 W/W% in Dimethylpolysiloxan (Viskosität 10 bis 1100 mm2/s bei 25°C) sowie 20 g Ethylzelkiiose (Ethoxygehalt 48,5 W/W%, Viskosität 100 mPa ■ s) wurden unter Rühren bei 80°C in 70 ml Cyclohexan gelöst. In der Lösung wurden 100g Kernmaterial dispergiert und die Dispersion wurde auf etwa 700C unter Rühren mit 400 Upm gekühlt. Zu der Dispersion wurde eine Suspension aus 2-Methyl-5-vinylpyridin-MethylacΓylat-Metllacrylsäure-Copolymer (Molverhältnis 2,4 : 1,9 :1, durchschnittliche Teilchengröße 7 μΐη) in 200 ml Cyclohexan, enthaltend 0,8 g/200 ml Sojabohnenphospholipid, gegeben und die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die dabei erhaltenen Mikrokapseln wurden abfiltriert und mit η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Die Mikrokapseln gingen durch ein JIS-Standardsieb (350 μπι Öffnung) hindurch. Trimebutinmaleat enthaltende Mikrokapseln, die der Spezifizierung »Pulver« gemäß »The Pharmacopoeia of Japan«, 9. Ausgabe, entsprechen, wurden auf diese Weise erhalten.
(3) Bewertung der Freigabezeit
Die gemäß (2) erhaltenen Mikrokapseln wurden zu Wasser oder einer simulierten Magenflüssigkeit gegeben, wie sie in »The Pharmacopoeia of Japan«, 9. Ausgabe, spezifiziert wird, und die Mischung wurde bei 37°C gerührt. Die Menge der freigegebenen aktiven Substanz aus den Mikrokapseln wurde im Zeitverlauf gemessen und die 50%-Freigabezeit der aktiven Bestandteile wurde bestimmt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
50% Freigabezeit (min)
Wasser simulierte
Magenflüssigkeit
20Gew.-Teile einer wäßrigen 15W/V%igen Methylzelluloselösung wurden zu einer Mischung aus 23 Gew.-Teilen Trimebutinmaleat und 74 Gew.-Teilen Laktose gegeben und die Mischung wurde in üblicher Weise granuliert und getrocknet. Das Granulat (Teilchengröße 105 bis 210 μιη) wurde als Kernmaterial verwendet.
(2) Herstellung von Mikrokaps-· !n
Versuch Menge an Ausbeute an Menge an in
Nr. verwendetem Mikrokapseln den Mikrokapseln
Copolymer (g) enthaltener
(g) aktiver Substanz
(erfindungsgemäßes Verfahren)
(Kontrolle)
30
100
150
144 209 265
114
153
10,7
83
193
17
8
5
37
Versuch 2
Mikrokapseln, die Timepidiumbromid (chemischer Name: l,l-Dimethyl-5-methoxy-3-(dithien-2-ylmethylen)-piperidiniumbromid) und Zitronensäure enthielten, wurden nach dem nachfolgend beschriebenen Verfah-5 ren hergestellt. Dann wurde die Ausbeute der so erhaltenen Mikrokapseln, die Menge der in den Mikrokapseln enthaltenen aktiven Bestandteile und die 50%-Freigabezeil untersucht.
Methode
ίο (1) Kernmaterial
28Gew.-Teile einer 25-W/V°/o-Lösung von Polyvinylacetat in Ethanol wurden zu einer Mischung aus 23 Gew.-Teilen Timepidiumbromid, 37 Gew.-Teilen Zitronensäure und 33 Gew.-Teilen Laktose gegeben und die Mischung wurde in üblicher Weise granuliert und getrocknet. Das Granulat mit einer Teilchengröße von 105 bis 15 210 μιτι wurde als Kernmaterial verwendet.
(2) Herstellung der Mikrokapseln
20 22,5 g Dimethylpolysiloxan (Viskosität 10000 mnr'/s bei 25°C) und 25 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt 48,5 W/W%, Viskosität 100 mPa · s) wurden bei 800C unter Rühren in 700 ml Cyclohexan gelöst. 100 g des Kernmaterials wurden in dieser Lösung dispergiert und die Dispersion wurde unter Rühren mit 400 Upm auf etwa 750C gekühlt. Zu der Dispersion wurde eine Suspension aus 2^6(1^1-5^11^^^^^611^13^131^61113^153^6-Copolymer (Molverhältnis 2,4 :1,9 :1) in 150 ml Cyclohexan, enthaltend 0,085 g/150 ml Sojabohnenphospholi-
25 pid, gegeben. Dann wurde die Dispersion in gleicher Weise wie im Versuch 1 beschrieben behandelt. Man erhielt Timepidiumbromid enthsltende Mikrokapseln, die der Spezifizierung »Pulver« gemäß »The Phsrmscopoeia of lapan«, 9. Ausgabe, entsprachen.
Tabelle 2
Versuch Mange an Ausbeute Menge an aktivem
Nr. verwendetem an Mikrokapseln Bestandteil in den
Copolymer (g) Mikrokapseln
(g) (o/o)
(erfindungsgemäßes Verfahren)
I 125 243 9,3
(Kontrolle)
40 2 0 122 18.2
(3) Bewertung der Freigabezeit
Die gemäß (2) erhaltenen Mikrokapseln wurden zu Wasser gegeben und die Mischung wurde bei 37°C 45 gerührt. Die Menge (°/o) an aktivem Bestandteil, die aus den Mikrokapseln freigegeben wurde, wurde mit Ablauf der Zeit untersucht und die 50%-Freigabezeit der ektiven Bestsndteile wurde daraus errechnet.
Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
50
Zeit Menge (0Zo) an akti ren Bestandteilen, die aus
(min) den Mikrokapseln freigegeben wurden
Mikrokapseln gemäß der Kontrolle
vorliegenden Erfindung (Menge an Copolymer: 0 g)
(die Menge an Copolymer: 125 g)
2 3 7
60 30 60 12
20
28
43
56
65
106 Minuten
10 15
15 28
20 41
30 60
45 76
60 86
90 94
120 98
50%-Freigabezeit 24 Minuten
Beispiel I
30 g Polyethylen (Molekulargewicht 7000) und 25 g Ethylzellulose (Ethoxygehall 48,0 W/W%, Viskosität 45cps) wurden bei 80°C in 850 ml Cyclohcxan gelöst und in der Lösung wurden 100 g Glutathion mit einer Teilchengröße von '05 bis 210 μίτι dispci'gicrt. Die Dispersion wurde unter Rühren mit 350 Upm auf etwa 65°C r> abgekühlt. !50 g Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (Stickstoffgehalt 2,0 W/W%, durchschnittliche Teilchengröße 10 Jim) wurder. allmählich zu der Dispersion gegeben und die Dispersion wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mikrokapseln wurden durch Filtrieren gewonnen, mit η-Hexan gewaschen und dann getrocknet. Die erhaltenen Mikrokapseln gingen durch ein |IS-Standardsieb (250 um öffnung) hindurch. Es wurden 265 g glutathionhaltige Mikrokapseln, die der Erfordernis eines Pulvers gemäß »The Japanese Pharmacopoeia of in Japan«. 9. Ausgabe, entsprachen, erhalten.
Menge an in den Mikrokapseln enthaltenem Glutathion 36,4 W/W%
50%-Freigabezeit an Glutathion in Wasser
(bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1) 106Minuten
50%-Freigabezeit an Glutathion in einer simulierten Magenflüssigkeit
(bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1) 17 Minuten
Beispiel 2
Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß 30 g Polyisobutylen (Molekulargewicht 700 000) und 150 g Dimethylaminoelhylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer (Molverhältnis 1 : !,durchschnittlicheTeilchengröße 9,6 um) anstelle von Polyethylen und Polyvinylacetal-Diethylaminoacetat verwendet wurden. 268 g glutathionhaltige Mikrokapseln, die der Spezifizierung eines Pulvers in der oben erwähnten Weise entsprachen, wurden erhalten.
Menge an in den Mikrokapseln enthaltenem Glutathion 36,3 W/W%
50%-Freigabezeit an Glutathion in Wasser
(bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1) 98 Minuten
50%-Freigabezeit an Glutathion in einer simulierten Magenflüssigkeit
(bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1) 20 Minuten
Beispiel 3
30 g Polyethylen (Molekulargewicht 7000) und 25 g Ethylzellulose (Ethoxygehalt 48,0 W/W%, Viskosität 45 mPa · s) wurden bei 80°C in 850 ml Cyclohexan gelöst und 100 g Trimethochinolhydrochlorid (chemischer Name: !-!-(SAS-TrimethoxybenzyO-ej-dihydroxy-lZS^-tetrahydroisochinolin-hydrochloridmonohydrat) mit einer Teilchengröße von 140 bis 297 μιη wurden in der Lösung dispergiert. Die Dispersion wurde unter Rühren mit 350 Upm auf etwa 65°C gekühlt. Dazu wurden nach und nach 150 g 2-Vinyl-5-ethylpyridin-StyroI-Copolymer (Molverhältnis 1 :1, durchschnittliche Teilchengröße 13 μπι gegeben und die Dispersion wurde auf R?Mmtemperatur gekühlt. Die erhaltenen Mikrokapseln wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 265 g Trimethochinolhydrochlorid enthaltende Mikrokapseln erhielt, die der Spezifizierung eines Pulvers gemäß der obigen Erfordernis, entsprachen.
Menge an in den Mikrokapseln enthaltenem Trimethochinolhydrochlorid 36,3 W/W%
50%-Freigabezeit von Trimethochinolhydrochlorid in Wasser
(bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1) 158 Minuten
50%-Freigabezeit an Trimethochinolhydrochlorid
in einer simulierten Magenflüssigkeit
(bewertet in gleicher Weise wie in Versuch 1) 21 Minuten
Beispiele 4bis 17
Wie im Versuch 1 beschrieben, wurden Mikrokapseln hergestellt, wobei jedoch 100 g eines in der nachstehenden Tabelle 4 gezeigten Polymers anstelle von 2-Methyl-5-vinylpyridin-Methy!acrylat-Meth3crylsäure-Copolymer verwendet wurden. Man erhielt dabei Tributinmaleat enthaltende Mikrokapseln, die der Spezifizierung eines Pulvers, gemäß den vorerwähnten Anforderungen, entsprachen.
Tabelle
Beispiel Nr.
Polymere
4 Diethylaminomelhylzellulose
5 Benzylaminomethylzellulose
6 Carboxy methyl(benzylamino)zel!ulose ίο 7 Diethylaminoacetatzelluloseacetat
8 Zellulose-acetat-N.N-di-n-butylamino-hydroxypropylether
9 Piperidyl-ethyl-hydroxypropylzellulose
10 Piperidyl-ethyl-hydroxyethylzellulose
11 Carboxymethyl-piperidylstärke 12 Poly-diethylaminomethylstyrol
13 2-Methyl-5-vinylpyridin-Acrylonitril-Methacrylsäure-Copolymer
14 2- Vinylpyridin- Me thylmethacrylat-Copolymer
15 2-(p-Vinylphenyl)glycin-Vinylacetat-Copolymer
16 N-Vinylglycin-Sty rol-Copolymer
17 Butylmethacrylat-2-Dime'ihylaminoethylmethacrylat-Methylmethacrylat-Copolymer
Anmerkung:
*) Die Ausbeute (%) an Mikrokapseln wurde gemäß der Formel
Ausbeute an 97
Mikrokapseln 92
(g) 95
213 93
202 91
209 92
205 93
200 98
202 94
205 88
216 91
207 9.5
194 92
200 9?
209
202
203
Y = -j- x Yobs
berechnet.
a : Menge (%) an aktivem Bestandteil in den Mikrokapseln b : Menge (g) der verwendeten aktiven Substanz
Yobs : Ausbeute (g) an Mikrokapseln, die der Anforderung eines »Pulvers« gemäß »The Pharmacopoeia of Japanese, 9. Ausgabe, entsprechen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Ethylzellulose-Mikrokapseln. bei dem man folgende Stufen durchführt:
(a) Auflösen von Ethylzeliulose in einem Lösungsmittel, und
(b) Dispergieren von Teilchen einer pharmazeutisch aktiven Verbindung (Kernmaterial) in der Lösung,
dadurch gekennzeichnet, daß man die weiteren Stufen
ίο (c) Kühlen der Dispersion in Gegenwart eines wasserunlöslichen, säurelöslichen Polymermaterials, bis sich die Ethylzeliulose aus der Dispersion abtrennt, unter Bildung von Oberzugswandungen auf und um die Teilchen aus der pharmazeutisch aktiven Verbindung, und
(d) Isolieren der so gebildeten M ikrokapseln
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