DE3136606C2 - "Verfahren zur Herstellung von einen Wirkstoff enthaltenden Mikrokapseln und die danach erhältlichen Mikrokapseln - Google Patents

Description

Es gibt eine Vielzahl von Verfahren, nach denen jeder beliebige Verbindungstyp in Mikrokapseln eingeschlossen werden kann. Dabei wird das einzukapselnde Material im allgemeinen in einem Lösungs­ mittel dispergiert, das ein eine Umhüllung bildendes Material enthält. Bei einem einstufig geführten Verfahren wird das Lösungs­ mittel von den Mikrokapseln entfernt und danach das eigentliche Mikrokapselprodukt erhalten. Zum Beispiel wird ein herkömmliches Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln in der US-PS 3 737 337 beschrieben, bei dem eine Lösung eines eine Wand- oder Umhül­ lung bildenden polymeren Materials in einem Lösungsmittel herge­ stellt wird. Das Lösungsmittel ist lediglich teilweise in Wasser löslich. Ein festes Material oder Kernmaterial wird in dem die Lösung enthaltenden Polymerisat gelöst oder dispergiert. Danach wird in einer einzigen Stufe das die Lösung enthaltende Kernma­ terial in einer wäßrigen Flüssigkeit, die mit dem organischen Lösungsmittel nicht mischbar ist, dispergiert, um das Lösungs­ mittel von den Mikrokapseln zu entfernen. Ein anderes Beispiel eines Verfahrens, bei dem das Lösungsmittel von den eine Substanz enthaltenden Mikrokapseln in einer einzigen Stufe entfernt wird, ergibt sich aus der US-PS 3 523 906. Bei diesem Verfahren wird ein einzukapselndes Material in einer Lösung eines polymeren Materials in einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, emulgiert. Dann wird die Emulsion in einer ein hydrophiles Kolloid enthaltenden wäßrigen Lösung emulgiert. Das Entfernen des Lösungsmittels von den Mikrokapseln wird dann in einer ein­ zigen Stufe durch Verdampfen vollzogen. Das angestrebte Produkt wird dann erhalten. Bei einem weiteren Verfahren, das in der US-PS 3 691 090 beschrieben wird, wird das organische Lösungs­ mittel aus der Dispersion der Mikrokapseln in einem wäßrigen Medium in einer einzigen Stufe abgedampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck. Ein ähnliches Verfahren wird in der US-PS 3 891 570 beschrieben, wonach das Lösungsmittel aus einer Disper­ sion von Mikrokapseln in einem Medium aus mehrwertigem Alkohol dadurch von den Mikrokapseln abgedampft wird, indem Hitze zur Einwirkung gebracht oder die Mikrokapseln unter verminderten Druck gesetzt werden. Ein weiteres Beispiel eines Verfahrens zur Entfernung des Lösungsmittels in einer Stufe ergibt sich aus der US-PS 3 960 757.

Die mit dem herkömmlichen Einkapselungsverfahren verbundenen Probleme bestehen insbesondere darin, daß der Arzneimittelbela­ dung eine Grenze gesetzt ist, was insbesondere dann gilt, wenn dieses Verfahren zur Mikroeinkapselung eines pharmazeutischen Mittels, wie Progesteron oder Norgestimat, herangezogen wird. In Abhängigkeit von den physikalischen und chemischen Eigenschaf­ ten des Arzneimittelträgers und des mikroeinzukapselnden Mittels führt ein Versuch zur Herstellung von Mikrokapseln mit hoher Beladung zu einer unvollständigen Einkapselung, d. h. die Kristalle des Mittels ragen aus den Mikrokapseln heraus oder wachsen in das Behandlungsmedium. Es bestand daher das Bedürfnis, eine Tech­ nik zu entwickeln, mit der Mikroteilchen verbesserter Eigenschaft und hoher Qualität herstellbar sind.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von einen Wirkstoff enthaltenden Mikrokapseln vorzu­ schlagen, mit dem Mikrokapseln hoher Beladung und verbesserter Qualität erhalten werden können.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß

• a) ein Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst oder disper­ giert und in diesem Lösungsmittel ein eine Umhüllung bil­ dendes Material gelöst wird,
• b) das Lösungsmittel, das den Wirkstoff und das eine Umhüllung bildende Material enthält, in einem eine geschlossene Phase bildenden Behandlungsmedium dispergiert wird,
• c) des Lösungsmittels der durch die Maßnahme (b) gebil­ deten Dispersion verdampft wird, um dadurch Mikrokapseln zu bilden, die den Wirkstoff in Suspension enthalten und
• d) das restliche Lösungsmittel aus den Mikrokapseln extrahiert wird.

Das zentrale Kennzeichen des erfindungsgemäßen Verfahrens be­ steht darin, daß während der Herstellung das Lösungsmittel von den in einem flüssigen Medium suspendierten Mikrokapseln in zwei unterschiedlichen Verfahrensstufen, demzufolge anders als bei den einstufig geführten Verfahren, entfernt wird. Diese Technik der Entfernung des Lösungsmittels in zwei Verfahrensstufen führt zu einem Produkt von Mikrokapseln verbesserter Qualität und eines höheren Gehalts an Wirkstoff. Der besondere Vorteil des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens gegenüber den herkömmlichen Verfahren ist darin zu sehen, daß dieses zweistufige Vorgehen zur Entfernung des Lösungsmittels zu Mikrokapseln mit einer unerwartet hohen Beladung an Wirkstoff und einer überraschend hohen Qualität führt, wenn mit den herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei denen das Lösungsmittel in einer einzigen Stufe entfernt wird, verglichen wird.

Die den Mikrokapseln einzuverleibende Substanz wird in einem Lösungsmittel gelöst. Zu den geeigneten Wirkstoffen, die erfin­ dungsgemäß den Mikrokapseln einverleibt werden können, zählen Agrochemikalien, Duftstoffe, Härtungsmittel, Farbstoffe, oxidie­ rende Mittel und biologisch aktive Mittel bzw. biologische Wirk­ stoffe. Die Menge des in dem Lösungsmittel gelösten oder disper­ gierten Wirkstoffes ist nicht kritisch, obwohl das Verhältnis des Wirkstoffes zu dem eine Umhüllung bildenden Material inso­ fern bedeutsam ist, als eine zu hohe Menge an Wirkstoff (gegen­ über dem eine Umhüllung bildenden Material) Mikrokapseln nicht entstehen läßt. Unter praktischen Gesichtspunkten kann die Menge des mit dem eine Umhüllung bildenden Material kombinierten Wirk­ stoffes bis zu etwa 80 Gewichtsteilen Wirkstoff pro 20 Gewichts­ teile des eine Umhüllung bildenden Materials ausmachen. Für niedrigere Verhältnisse gibt es keine Beschränkung, bei der der Wirkstoff mit dem eine Umhüllung bildenden Material kombiniert werden kann, wenngleich bei sehr niedriger Beladung der Mikro­ kapseln mit dem Wirkstoff der praktische Nutzen entfallen kann. Es ist jedoch ersichtlich, daß bei einer stärker verdünnten Lösung die vorliegende Lösungsmittelmenge größer ist und diese größere Lösungsmittelmenge schließlich entfernt werden muß, um Mikrokapseln eines gegebenen Gehalts an Wirkstoff zu erhalten.

Gewöhnlich werden 5 bis 30 Gewichtsprozent des Wirkstoffes in dem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert.

Das bei der Herstellung der Lösung eingesetzte und den Wirkstoff enthaltende Lösungsmittel kann unter einer Vielzahl von üblichen organischen Lösungsmitteln ausgewählt werden. Hierzu zählen halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Methylchloroform und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffverbindungen, halogenierte aromatische Kohlen­ wasserstoffverbindungen, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und dergleichen, Alkohole, Wasser, Aceton und dergleichen. Bei dem Lösungsmittel muß es sich um ein Material handeln, das das Umhüllungsmaterial löst, gegenüber dem Wirkstoff chemisch inert ist, mit dem eine zusammenhängende (geschlossene) Phase bilden­ den Behandlungsmedium (Dispersionsphase) nicht mischbar ist und das einen Siedepunkt aufweist, der unter dem des eine ge­ schlossene Phase bildenden Behandlungsmediums liegen sollte. Die Menge des in dem Lösungsmittel zu lösenden und eine Umhüllung bilden­ den Materials hängt von der Löslichkeit des Polymerisats in dem Lösungsmittel und der erhaltenen Viskosität der polymeren Lösung ab. Die Viskosität bezieht sich auf die endgültige Größe der Mikrokapseln. Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel können als geeignete Lösungsmittel des Wirkstoffes ebenfalls verwendet werden. Es ist von Vorteil, Lösungsmittel niedrigeren Siedepunktes zu verwenden, da sie schließlich leichter durch einfachere Ver­ dampfungstechniken entfernbar sind.

Zu der den Wirkstoff enthaltenden Lösung wird das die Umhüllung bildende Material hinzugegeben, das den Wirkstoff in den Mikro­ kapseln umgibt und begrenzt. Die Menge des der Lösung zuzufügen­ den, die Umhüllung bildenden Materials wird so gewählt, daß sich die Mikrokapseln ohne weiteres bilden, wenn die Lösung in dem eine geschlossene Phase bildenden Behandlungsmedium dispergiert wird. Vor dem Dispergieren der Lösung in diesem Medium sollten sowohl der Wirkstoff als auch das Umhüllungsmaterial in dem Lösungsmittel vorliegen. Normalerweise werden 5 bis 35 Gewichts­ prozent des die Umhüllung bildenden Materials in dem Lösungsmittel gelöst.

Zu den geeigneten Materialien, die eine Umhüllung bilden, zählen Polystyrol, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxypropylmethyl­ cellulosephthalat, Celluloseacetat, Dibutylaminohydroxypropyl­ ether, Polyvinylbutyral, Polyvinylformal, Poly(meth)acrylsäure­ ester, Polyvinylacetal-diethylamino-acetat, 2-Methyl-5-vinyl­ pyridinmethacrylat-Methacrylsäure-Mischpolymerisat, Polycarbonat, Polyester, Polypropylen, Vinylchlorid-Vinylacetat-Mischpolymeri­ sat, Polysaccharide, Glycerindistearat und dergleichen. Zu der bevorzugten Gruppe polymerer, die Umhüllung bildenden Materialien zählen biologisch abbaubare Materialien, wie aliphatische Poly­ ester, einschließlich der Polylactide, Polyglycolide, Poly­ caprolactone und deren Mischpolymerisate. Nach der Herstellung der Lösungsmittelphase, die den Wirkstoff und das Material zur Ausbildung der Umhüllung enthält, werden die Mikrotröpfchen des die Umhüllung bildenden Materials, das den Wirkstoff einschließt, dadurch gebildet, indem die Lösung, die den Wirkstoff und das die Umhüllung bildende Material enthält, in einem Behandlungs­ medium mit geschlossener Phase dispergiert wird. Dieses Behandlungs­ medium darf mit dem Lösungsmittel nicht mischbar sein und muß einen höheren Siedepunkt als das Lösungsmittel aufweisen. In vielen Fällen wird das Behandlungsmedium zwar Wasser sein. Es gibt jedoch auch Beispiele von geeigneten nicht-wäßrigen Behand­ lungsmedien mit geschlossener Phase, wozu z. B. organische Flüs­ sigkeiten, wie Xylol oder Toluol, synthetische Öle, wie Silikon­ öle, und natürliche Öle, wie Pflanzenöle, einschließlich Erdnußöl, zählen. Gewöhnlich wird ein grenzflächenaktives Mittel (emul­ gierendes Mittel) zu dem eine geschlossene Phase bildenden Behandlungsmedium gegeben, um zu verhindern, daß die Mikrokap­ seln agglomerieren, und um die Größe der Lösungsmittelmikrotröpf­ chen in der Emulsion einzuregeln. Ein gutes grenzflächenaktives Mittel für Wasser als Behandlungsmedium mit geschlossener Phase ist Polyvinylalkohol (PVA) in einer Konzentration von 1 bis 10%. Die Dispersion kann durch mechanisches Rühren des Behandlungs­ mediums mit geschlossener Phase durch eine Einrichtung, wie eine Kolloidmühle, einen Homogenisator oder dergleichen, gebildet werden. Eine Emulsion kann auch dadurch gebildet werden, indem kleine Tropfen der Lösung, die den Wirkstoff und das die Umhül­ lung bildende Material enthält, zu dem eine geschlossene Phase aufweisenden Behandlungsmedium gegeben werden. Bei der Durchfüh­ rung der Dispersionsmaßnahmen wird es bevorzugt, daß die Lösung mit dem organischen Lösungsmittel in einer den Polyvinylalkohol enthaltenden wäßrigen Lösung dispergiert wird. Die Temperatur während der Bildung der Emulsion ist nicht besonders kritisch. Sie kann jedoch Größe und Qualität der Mikrokapseln beeinflussen. In Abhängigkeit von dem Lösungsmittel und dem verwendeten Behand­ lungsmedium mit geschlossener Phase sollte die Temperatur darüber hinaus nicht zu niedrig gewählt werden, da sich sonst das Lösungs­ mittel und das Behandlungsmedium verfestigen oder das Behandlungs­ medium unter praktischen Gesichtspunkten zu viskos wird. Auch sollte sie nicht zu hoch gewählt werden, da sonst das Behandlungs­ medium verdampfen würde und das flüssige Behandlungsmedium somit nicht aufrechterhalten bleibt. Darüber hinaus sollte die Tempera­ tur des Behandlungsmediums nicht zu hoch sein, da sonst die Stabi­ lität des besonderen Wirkstoffes, der den Mikrokapseln einzuver­ leiben ist, nachteilig beeinflußt würde. Demzufolge kann das Dis­ pergieren bei jeder beliebigen Temperatur durchgeführt werden, die stabile Betriebsbedingungen einhält.

Die gebildete Dispersion ist eine stabile Emulsion. Daraus wird das organische Lösungsmittel in den Mikrotröpfchen (der mit dem organischen Lösungsmittel nicht mischbaren Flüssigkeit) teilweise in der ersten Stufe der Entfernung des Lösungsmittels entfernt. Das Lösungsmittel kann leicht anhand üblicher Techniken entfernt werden, wie durch Erhitzen oder durch Auferlegung eines verminderten Drucks oder auch eine Kombination dieser beiden Möglichkeiten. Die zum Verdampfen des Lösungsmittels von den Mikrotröpfchen gewählte Temperatur ist nicht kritisch. Sie sollte jedoch nicht so hoch sein, daß ein bei der Herstellung gegebener Mikrokapseln eingesetztes temperaturempfindliches Material abge­ baut wird. Auch sollte sie nicht so hoch sein, daß das Lösungs­ mittel mit einer solchen Geschwindigkeit abgedampft wird, daß sich Fehler in dem eine Umhüllung bildenden Material einstellen. Es werden 10 bis 90%, vorzugsweise 40 bis 60% des Lösungsmittels in der ersten Stufe der Lösungsmittelentfernung entzogen.

Nach dieser ersten Entfernung des Lösungsmittels werden die in dem mit dem flüssigen Medium nicht mischbaren Lösungsmittel dis­ pergierten Mikrokapseln aus dem flüssigen Medium in herkömmlicher Weise abgetrennt bzw. isoliert. So kann z. B. die Flüssigkeit von den Mikrokapseln dekantiert werden. Auch können die Mikrokapseln aus der flüssigen Suspension abfiltriert werden. Jedoch können verschiedene andere Kombinationen von Abtrennungsmaßnahmen, sofern zweckmäßig, herangezogen werden.

Nach der Isolierung der Mikrokapseln aus dem Behandlungsmedium mit geschlossener Phase wird das restliche Lösungsmittel in den Mikrokapseln durch Extraktion entfernt. In dieser zweiten Stufe können die Mikrokapseln in dem gleichen, eine geschlossene Phase aufweisenden Behandlungsmedium, das bei der Stufe 1 herangezogen wurde, mit oder ohne Verwendung eines grenzflächenaktiven Mittels oder in einer anderen Flüssigkeit suspendiert werden. Das Extrak­ tionsmedium extrahiert das Lösungsmittel aus den Mikrokapseln, ohne daß die Mikrokapseln selbst gelöst werden. Während der Extrak­ tion muß das Extraktionsmedium mit dem gelösten Lösungsmittel entfernt und durch frisches Extraktionsmedium ersetzt werden. Dieses erfolgt am besten kontinuierlich, wobei die Geschwindig­ keit des Ersatzes des Extraktionsmediums nicht kritisch ist. Wenn die Geschwindigkeit zu niedrig ist, dann treten Kristalle des Mittels aus den Mikrokapseln heraus oder wachsen in das Extraktionsmedium hinein. Offensichtlich ist die Geschwindigkeit des Ersatzes des Extraktionsmediums bei einem gegebenen Verfahren variabel und kann ohne weiteres während der Durchführung des Verfahrens festgelegt werden. Genaue Begrenzungen dieser Geschwin­ digkeit müssen daher nicht vorher festgelegt werden. Nach der Entfernung des restlichen Lösungsmittels von den Mikrokapseln werden diese dadurch getrocknet, indem sie Luft ausgesetzt oder anderen herkömmlichen Trocknungsmaßnahmen unterzogen werden, wie z. B. dem Vakuumtrocknen, Trocknen über einem Trocknungsmittel und dergleichen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Mikrokapseln bestehen im allge­ meinen aus Teilchen kugeliger Gestalt, obwohl sie gelegentlich auch ungleichmäßige Form aufweisen können. Sie können bezüglich ihrer Größe schwanken, wobei es sich um 5-200 nm bzw. 0,1 µm bis mm-Durchmesser handeln kann. Vorzugsweise sind Durchmesser von 0,1 µm bis 250 µm für pharmazeutische Zubereitungen zweck­ mäßig, was die Verabreichung der Mikrokapseln über eine Standard­ spritze und -nadel ermöglicht. Die Mikrokapseln sind in einem weiten Anwendungsbereich brauchbar, was von der Art der überführ­ baren und darin einverleibten Substanz abhängt. Die erfindungs­ gemäß erhältlichen Mikrokapseln sind besonders zur Verabreichung einer Vielzahl biologisch aktiver Mittel bzw. Wirkstoffe an mensch­ liche und tierische Lebewesen nützlich. Wenn sie ein empfängnis­ verhütendes Mittel enthalten, dann können sie z. B. dem jeweiligen Patienten durch Injektion oder durch transzervikale Wanderung und Transport zu den inneren weiblichen Fortpflanzungsorganen zwecks Geburtenkontrolle verabreicht werden. Zu den geeigneten empfängnisverhütenden Mitteln zählen Östrogene, wie Diethylstil­ böstrol, 17-beta-Estradiol, Östron, Ethinylöstradiol, Mestranol und dergleichen, Progestine, wie Norethindron, Norgestryl, Nor­ gestrel, Ethynodioldiacetat, Lynestrenol, Medroxyprogesteron­ acetat, Dimethisteron, Megestrolacetat, Chlormadinonacetat, Norgestimat, Norethisteron, Ethisteron, Melengestrol, Norethyno­ drel und dergleichen, und spermizide Verbindungen, wie Nonyl­ phenoxypolyoxyethylenglycol, Benzethoniumchlorid, Chlorindanol und dergleichen. Zu anderen biologischen Wirkstoffen, die den erfindungsgemäß erhältlichen Mikrokapseln einverleibt werden können, zählen gastrointestinale Therapeutika, wie Aluminium­ hydroxid, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen, nicht-steroidale Antifertilitätsmittel bzw. Ovulationshemmer, parasympathikomimetische Mittel, psychotherapeu­ tisch wirkende Mittel, Neuroleptika, wie Chloropromazin·HCl, Clozapin, Mesoridazin, Metiapin, Reserpin, Thioridazin und der­ gleichen, Tranquilizer, wie Chlordiazepoxid, Diazepam, Meproba­ mat, Temazepam und dergleichen, rhinologische Abschwellungs­ mittel, Schlafmittel bzw. Hypnotika, wie Codein, Phenobarbital, Natriumpentobarbital, Natriumsecobarbital und dergleichen, andere Steroide, wie Testosteron und Testosteronpropionat, Sulfon­ amide, sympathikomimetische Mittel, Vakzine, Vitamine und Kräfti­ gungsmittel, wie essentielle Aminosäuren, essentielle Fette und dergleichen, Mittel gegen Malaria, wie 4-Aminochinoline, 8-Amino­ chinoline, Pyrimethamin und dergleichen, Mittel gegen Migräne, wie Mazindol, Phentermin und dergleichen, Mittel gegen die Parkin­ son′sche Krankheit, wie L-Dopa, Antispastika, wie Atropin, Meth­ scopolaminbromid und dergleichen, Antispastika und Anticholiner­ gika, wie Mittel zur Gallentherapie, Verdauungsmittel, Enzyme und dergleichen, hustenlindernde Mittel, wie Dextromethorphan, Noscapin und dergleichen, Bronchiendilatoren, Mittel gegen Herz- und Kreislaufkrankheiten, wie antihypertonische Verbindungen, Rauwolfia-Alkaloide, Koronar-Vasodilatoren, Nitroglycerin, orga­ nische Nitrate, Pentaerythrittetranitrat und dergleichen, Elek­ trolytersatzmittel, wie Kaliumchlorid, Mutterkornalkaloide, wie Ergotamin mit und ohne Coffein, hydrogenierte Mutterkornalkaloide, Dihydroergocristinmethansulfat, Dihydroergocorninmethansulfonat, Dihydroergokroyptinmethansulfat und Kombinationen davon, Alkaloide, wie Atropinsulfat, Belladonna, Hyoscinhydrobromid und dergleichen, Analgetika, Narkotika, wie Codein, Dihydrocodeinon, Meperidin, Morphin und dergleichen, nicht-narkotische Mittel, wie Salicylate, Aspirin, Acetaminophen, d-Propoxyphen und dergleichen, Antibio­ tika, wie die Cephalosporine, Chloranphenical, Gentamicin, Kana­ mycin A, Kanamycin B, Penicilline, Ampicillin, Streptomycin A, Antimycin A, Chloropamtheniol, Metromidazol, Oxytetracyclin- Penicillin G, die Tetracyline und dergleichen, Antikrebsmittel, krampflösende Mittel, wie Mephenytoin, Phenobarbital, Trimetha­ dion, Antiemetika, wie Thiethylperazin, Antihistamine, wie Chlo­ rophinazin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Perphenazin, Tripelen­ namin und dergleichen, entzündungshemmende Mittel, wie hormonelle Mittel, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, nicht-hormonelle Mittel, Allopurinol, Aspirin, Indomethacin, Phenylbutazon und dergleichen, Prostaglandine, cytotoxische Arzneimittel, wie Thio­ tepa, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melphalan , Stickstoffsenf (nitrogen mustard), Methotrexat und dergleichen, Antigene von den folgenden Mikroorganismen: Neisseria gonorrhoeae, Mycobacterium tuberculosis, Herpes virus (humonis, Typen 1 und 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Gruppe B Streptococcus ecoli, Microplasma hominis, Haemophilus ducreyi, Granuloma inguinale, Lymphopathia venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Bru­ cella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Equine herpes virus 1, Eguine arteritis virus, IBR-IBP virus, BVD-MB virus, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus - equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus egui, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobacillus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani und dergleichen, Antikörper, die mit den vorge­ nannten Mikroorganismen in Wechselwirkung treten, Enzyme, wie Ribonuclease, Neuramidinase, Trypsin, Glycogenphosphorylase, Spermalaktatdehydrogenase, Spermahyaluronidase, Adenosintriphos­ phatase, Alkaliphosphatase, Alkaliphosphataseesterase, Amino­ peptidase, Trypsin, Chymotrypsin, Amylase, Muramidase, Acrosomal­ proteinase, Diesterase, Glutaminsäuredehydrogenase, Succinsäure­ dehydrogenase, beta-Glycophosphatase, Lipase, ATP-ase-alpha-peptat­ gamma-glutamylotranspeptidase, Sterol-3-beta-ol-dehydrogenase, DPN-di-aprorase.

Nachfolgend wird die Erfindung noch weiter anhand von erläuternden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

2,5 g Progesteron und 10 g Poly(DL-lactid) wurden in 38 g Methy­ lenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde in Form von Mikro­ tröpfchen in 120 g eines wäßrigen Mediums, das 5% Polyvinylalko­ hol enthielt, dispergiert. Die Dispersion wurde durch Zugabe der organischen Lösung zu der gerührten wäßrigen Polyvinylalkohol­ lösung, die in einem 200 ml-Harzkessel enthalten war, erhalten. Zum Rühren der Emulsion wurde ein Teflonturbinenschnellrührer verwendet, der durch einen "Fisher-Stedi-Speed-Motor" angetrie­ ben wurde.

Nachdem eine stabile Öl-in-Wasser-Emulsion hergestellt worden war, wurde der Druck oberhalb der Emulsion kontinuierlich vermin­ dert und gerade oberhalb des Punktes gehalten, bei dem ein Schäumen auftrat. Das Abdampfen des Lösungsmittels wurde so lange fortgeführt, bis 40 bis 60% des Methylenchlorids entfernt worden waren. Die Suspension der Mikrokapseln wurde bei 41 g 10 min lang zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde darauf dekantiert. Die Mikrokapseln wurden dann erneut in 50 bis 100 ml entionisiertem Wasser suspendiert. Die Hälfte dieser Suspension wurde über einen feinen (4-5,5 µm) Frittenglastrichter gegossen. Unter Absaugen wurden die Mikrokapseln langsam filtriert. Während der Filtration wurden die Mikrokapseln durch gelindes Rühren und durch kontinuierliche Zugabe weiteren entionisierten Wassers in Suspension gehalten. Die Mikrokapseln wurden so lange in dieser Weise gewaschen, bis etwa 400 bis 500 ml entionisierten Wassers verbraucht waren. Dieses Waschen extrahierte restliches Methylen­ chlorid, das in den Mikrokapseln verblieb und härtete die Mikro­ kapseln.

Die Mikrokapseln setzten sich ab, während die letzten 10 ml Was­ ser entfernt worden waren. Nachdem das Wasser etwa 1 min lang von dem Mikrokapselkuchen abgelaufen war, wurde der Kuchen schnell mit einem Spatel in kleinere Stücke zerbrochen. Unter weiterem Ausüben einer Saugwirkung auf den Filtertrichter wur­ den die Mikrokapseln kontinuierlich in dem Trichter 30 min lang gerührt. Die Mikrokapseln waren dann hinreichend trocken. Sie wurden über ein nicht-rostendes 250-µm-Stahlsieb unter Verwendung einer Kamelhaarbürste gesiebt. Das Sieben unterstützte das Trock­ nen der Mikrokapseln. Nach diesem Sieben konnten die Mikrokapseln leicht über ein Sieb mit kleineren Siebmaschen gesiebt oder über Nacht zum Trocknen stehengelassen werden. Das Fertigprodukt be­ stand aus freifließenden kugelförmigen Teilchen, die 20 Gewichts­ prozent Progesteron im Poly(DL-lactid) enthielten.

Beispiel 2

3 g Norgestimat und 3 g Poly(lactid-co-glycolid) wurden in 18 g Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde in Form von Mikrotröpfchen in 58 g eines wäßrigen Mediums mit 5 Gewichtspro­ zent Polyvinylalkohol dispergiert. Die Emulsion wurde durch Zugabe der organischen Lösung zu einer gerührten wäßrigen Polyvinylalko­ hollösung, die in einem Harzkessel enthalten war, gewonnen. Mit­ tels eines Teflonturbinenschnellrührers, der mit einem Fisher- Steadi-Speed-Motor" angetrieben wurde, wurde die Emulsion gerührt.

Nach Einstellung einer stabilen Öl-in-Wasser-Emulsion wurde der Druck oberhalb der Emulsion kontinuierlich herabgesetzt und gerade auf dem Punkt gehalten, bei dem das Schäumen auftrat. Das Verdampfen des Lösungsmittels wurde so lange fortgeführt, bis 40 bis 60% des Methylenchlorids entfernt worden waren. Die Sus­ pension der Mikrokapseln wurde bei 27 g 3 min lang zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde dann dekantiert. Die Mikro­ kapseln wurden dann erneut in 50-100 ml entionisiertem Wasser suspendiert und über einen feinen (4-5,5 µm) Frittenglastrichter gegossen. Unter Ansaugen wurden die Mikrokapseln langsam abfil­ triert. Während der Filtration wurden die Kapseln durch gelindes Rühren und durch kontinuierliche Zugabe weiteren entionisierten Wassers in Suspension gehalten. Die Mikrokapseln wurden in dieser Weise so lange gewaschen, bis etwa 2000 ml entionisierten Wassers verwendet worden waren. Dieses Waschen extrahierte restliches Methylenchlorid, das in den Mikrokapseln verblieben war, und härtete die Mikrokapseln.

Die Mikrokapseln wurden während des Entfernens der letzten 10 ml Wasser absetzen gelassen. Nachdem das Wasser während etwa 1 min von dem Mikrokapselkuchen abgetropft war, wurde der Kuchen schnell mit einem Spatel in kleinere Stücke zerbrochen. Unter weiterem Absaugen des Filtertrichters wurden die Mikrokapseln kontinuierlich 30 min lang in dem Trichter gerührt. Die Mikro­ kapseln waren dann hinlänglich trocken. Sie wurden unverzüglich über ein nicht-rostendes Stahlsieb unter Verwendung einer Kamel­ haarbürste gesiebt. Das Fertigprodukt bestand aus freifließenden kugelförmigen Teilchen mit einem 50 gewichtsprozentualen Gehalt an Norgestimat in Poly(lactid-co-glycolid).

Claims (18)

1. Verfahren zur Herstellung von einen Wirkstoff enthaltenden Mikro­ kapseln, wobei

• a) ein Wirkstoff in einem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert und in diesem Lösungsmittel ein eine Umhüllung bindendes Material gelöst wird,
• b) das Lösungsmittel, das den Wirkstoff und das eine Umhüllung bildende Material enthält, in einem eine geschlossene Phase bildenden Behandlungs­ medium dispergiert wird, und eine Verdampfungsmaßnahme zum Verdamp­ fen des Lösungsmittels und zur Bildung von Mikrokapseln durchgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß
• c) lediglich ein Teil des Lösungsmittels der durch die Maßnahme b) gebildeten Dispersion verdampft wird, um dadurch Mikrokapseln zu bilden, die den Wirkstoff in Supsension enthalten, wobei bei der Maß­ nahme c) 10 bis 90 Gew.-% des Lösungsmittels von den Mikrokapseln abgedampft werden, und
• d) das restliche Lösungsmittel aus den Mikrokapseln extrahiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die durch die Maßnahme c) gebildeten Mikrokapseln vor der vollständigen Entfernung des Lösungsmittels durch die Maßnahme d) aus dem eine geschlossene Phase bildenden Behandlungsmedium abgetrennt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Wasser, Xylol, Toluol, ein synthetisches Öl oder ein natürliches Öl als das eine geschlossene Phase bildende Behandlungsmedium verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Anspruche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das eine geschlossene Phase bildende Behandlungsmedium des weiteren ein grenzflächenaktives Mittel enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als ein eine geschlossene Phase bildendes Behandlungsmedium Wasser, das 1 bis 10% Polyvinylalkohol enthält, verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Maßnahme (b) so vorgegangen wird, daß ein flüssiges Produkt in Form einer stabilen Wasser-in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion entsteht.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel halogenierte alipha­ tische Verbindungen, halogenierte aromatische Kohlenwasser­ stoffverbindungen, aromatische Kohlenwasserstoffverbindun­ gen, cyclische Äther, Alkohole, Wasser oder Aceton oder Gemische davon verwendet werden.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als halogenierte aliphatische Verbindung Methylenchlorid verwendet wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus der Dispersion durch Herabsetzung des Drucks oberhalb der Dispersion ver­ dampft wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das restliche Lösungsmittel von den Mikrokapseln bei der Maßnahme (d) durch Waschen der Mikro­ kapseln mit ein grenzflächenaktives Mittel enthaltendem Wasser unter Vakuumfiltration entfernt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrokapseln durch Einwirken eines Vakuums getrock­ net und danach gesiebt werden.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Polystyrol, Ethylcellulose, Cellulose­ acetat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Cellulose­ acetat, Dibutylaminohydroxypropylether, Polyvinylbutyral, Polyvinylformal, Poly(meth)acrylsäureester, Polyvinyl­ acetal-diethylaminoacetat, ein 2-Methyl-5-vinylpyridin-methacrylat- Methacrylsäure-Mischpolymerisat, ein Polycarbonat, ein Polyester, Poly­ propylen, ein Vinylchlorid-Vinylacetat-Mischpolymerisat, ein Polysaccharid oder Glycerindistearat oder Gemische davon als ein eine Umhüllung bildendes Material verwendet werden.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Polyester Polylactid, Polyglycolid oder Polycaprolacton oder Mischpolymerisate davon verwendet werden.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Östrogene, Progestine, gastrointestinale therapeutische Mittel, nicht-steroidale Antifertilitäts­ mittel, parasympathikomimetische Mittel, psychotherapeutische Mittel, Neuroleptika, Tranquilizer, rhinologisch abschwel­ lende Mittel, Schlafmittel, nicht-estrogene Steroide und nicht den Gelbkörpern zuzuordnende Steroide, Sulfonamide, sympathikomimetische Mittel, Vakzine, Vitamine, Kräftigungs­ mittel, Mittel gegen Malaria, Mittel gegen Migräne, Mittel gegen die Parkinson′sche Krankheit, Antispastika, Anti­ cholinergika, hustenlindernde Mittel, Bronchiendilatoren, Mittel gegen Herz- und Kreislauferkrankungen, Elektrolyt­ ersatzmittel, Mutterkornalkaloide, Analgetika, nicht-narko­ tische Mittel, Antibiotika, Antikrebsmittel, krampflösende Mittel, Antiemetika, Antihistamine, entzündungshemmende Mittel, prostaglandine, zytotoxische Arzneimittel, Antigene oder Antikörper oder Gemische davon als biologischer Wirkstoff verwendet werden.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekenn­ zeichnet, daß 5 bis 30 Gewichtsprozent des Wirkstoffs in dem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert werden.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekenn­ zeichnet, daß 5 bis 35 Gewichtsprozent des eine Umhüllung bildenden Materials in dem Lösungsmittel gelöst werden.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zu dem eine Umhüllung bildenden Material in dem Lösungsmittel bis zu etwa 80 Gewichtsprozent Wirkstoff zu 20 Gewichtsprozent des eine Umhüllung bildenden Materials beträgt.

18. Mikrokapseln, erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17.