JPS62228021A - 手術後の癒着の形成を防止または減少する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、手術後の癒着（ｐｓｔ　ｓｕｒｇｉ　ｃａｌ
　　ａｄｈｅｓｉｏｎ）を防止または減少する方法に関
する。

癒着の形成は実際的な解決法のない主要な手術後の併発
症である。手術後の癒着の形成の発生は、いくつかの源
に従い、１００パーセントに到達し、約５〜１０パーセ
ントの臨床的に有意の併発症の割合をもぢ、これらは外
利の種類に依存する。これらの併発症には腸閉銀、不妊
症および痛がある。場合によって、癒着はそれを除去す
るために二次手術を必要とし、それはさらにこの問題を
悪化することがある。

この問題の重大さのために、非常に多くの医学的研究が
癒着を防除する方法を発見するために実施されてきてい
る。例えば、次の文献を参照ニスタンゲル（Ｓｔ　ａｎ
ｇｅ　ｌ）ら、「手術後の腹の癒着の形成および防止（
Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　　ａｎｄ　　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏ
ｎ　　ｏｆ　　Ｐｏ５ｔ。

ｐｅｒａｔｉｖｅ　　ＡｂｃｌｏｍｉｎａＪ　　Ａｄｈ
ｅｓｉｏｎｓ）、生殖医学雑誌（ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　　ｏｆ　　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ　　Ｍｅｄ
ｉｃｉｎｅ）、Ｖｏｌ、２９、Ｎｏ、３．１９８４年３
月（１４３−１５６ページ）、およびジゼレガ（ｄｉＺ
ｅｒｅｇａ）、「手術後の癒着の原因および防止（Ｔｈ
ｅ　　Ｃａｕｓｅ　　ａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　　
ｏｆ　　Ｐｏｓｔｓｕｒｇｉｃａｌ　　Ａｄｅｈｉｓｉ
ｏｎｓ）、プレグナンシー・リサーチ・ブランチ（Ｐｒ
ｅｇｎａｎｃｙ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　Ｂｒａｎｃｈ
）、ナショナル台インスチチュート・オブ・チャイルド
やヘルス・アンド会ヒユーマン・ディベロブメント（Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ　　Ｉｎ５ｕｔｉｔｕｔｅ　　。

ｆ　　Ｃｈｉｌｄ　　Ｈｅａｌｔｈ　　ａｎｄ　　Ｈｕ
ｍａｎ　　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ナシａす）Ｌｙ
−インスチチューツ・オブ・ヘルス（Ｎａｔｉｏｎａｌ
　　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｓ　　ｏｆ　　Ｈｅａｌｔｈ）
、ビルディング１９、ルーム１０１．ベセスダ（Ｂｅｔ
ｈｅｓｄａ）、ＭＤ　　２０２０５゜手術後の癒着を防
止するために試みられたアプローチのうちには、次のも
のがある： イブプロフェンの全身投与［例えば、シンガー（Ｓ　ｉ
　ｎｇｅ　ｒ）　、米国特許第４，３４６，１０８号１
、 抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド類および抗生物質
の非経口的投与、 デキストラン溶液およびポリビニルピロリドン溶液の腹
腔的投与、および オキシフェンブタシン、すなわち、プロスタグランジン
の生産を阻害することによって作用する非ステロイド系
抗炎症薬物の全身投ケ、。

コルチコステロイド類は癒着を防１１−するために腹腔
内にならびに全身的に投与されてきた。［参照、スタン
ゲル（Ｓｔａｎｇｅｌ）らの前述の文献、１４７ページ
、ならびにその中に引用されている文献。］いくつかの
研究は癒着の防止におけるグルココルチコイド類の効能
を疑っている。高い投与量において、これらの物質は免
疫系を抑制し、そして傷の治癒を妨害することがある。

本発明は、哺乳動物における手術後の癒着の発生を防止
または減少する方法を包含し、この方法はグルココルチ
コイド類を外科的外傷の部位に臨界的な傷の治癒期間、
例えば、手術後２〜７日間にわたって連続的に局所的に
投与することからなる。

次の文献は、手術後の癒着を防除するためにグルココル
チコイド類を投与する種々の方法を報告している： ザイッ（Ｓ　ｅ　ｉ　ｔ　ｚ）ら、受精率および不妊（
Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ　　ａｎｄ　　５ｔｅｒｉｌｉｔｙ
）、Ｖｏｌ、２４、Ｎｏ、１２．９３５−９４０ページ
（１９７３年１２月）、 シカタ（Ｓｈｉｋａｔａ）ら、ワールド・ジャーナル・
オブ・サージェリイ（ＷｏｒｌｄＪ、　　Ｓｕｒｇ、）
、Ｖｏｌ、１、Ｎｏ、３．３８９−３９５ページ（１９
７７年５月）、グルックスマン（Ｇｌｕｃｋｓｍａｎ）
ら、外科学（Ｓｕ　ｒｇｅ　ｒｙ）、Ｖｏ　１．６０．
Ｎｏ、２．３５２−３６０ページ（１９６６年８月）、 プ７．７７−　（Ｐｆ　ｅ　ｆ　ｆ　ｅ　ｒ）ら、受精
率および不妊（Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ　　ａｎｄ　　５ｔ
ｅｒｉｌｉｔｙ）、Ｖｏｌ、３４、Ｎｏ、２．１６２−
１６８ページ（１９８０年８月）、スタンゲル（Ｓｔａ
ｎｇｅｌ）ら、生殖医学雑誌（Ｔｈｅ　　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆ　　Ｒｅｐｒ。

ｄｕｃｔｉｖｅ　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｖｏｌ。

２９、Ｎｏ、３．１４３−１５６ページ（１９８４年３
月）、 ブフｘフ７−　（Ｐｆ　ｅ　ｆ　ｆ　ｅ　ｒ）ら、受精
率および不妊（Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ　　ａｎｄ　　５ｔ
ｅｒｉｌｉｔｙ）、Ｖｏｌ、３３、Ｎｏ、３．１９８０
年３月、２４５−２５６ページ（ことに２４９−２５０
）、および エスヶランド（Ｅｓｋｅ　１ａｎｄ）、アクタ・キルル
ギカ・スカンジナビ力（Ａｃｔａ、　　Ｃｈｉｒ、　　
５ｃａｎｄ、）、Ｖｏｌ、１２５．９１−１０６ページ
（１９６３）。

報告されてきた投榮法には、全身、腹腔内である（通常
外科実行直後に単一の投与であるが、１件の文献は外科
実行後１週に第２回の腹腔内投与を報告している）か、
あるいはそれらの２つの組み合わせである。文献のいく
つかは、手術後の癒着を防除するためのグルココルチコ
イド類の使用の当否に疑いをいだいた。なぜなら、免疫
抑制作用、感染および傷の治癒の妨害を含む副作用が存
在するからである。いくつかの場合において、グルココ
ルチコイド類は手術後の癒着の防除において無効である
ことが発見された。

本発明において使用する製薬学的に活性な組成物は、グ
ルココルチコイド類、例えば、デクサメタゾーン、プレ
トニソーン、プレニソロン、ヒドロコーチシンなどであ
る。

グルココルチコイド類はよく知られた部類の物質である
。それらの性質はよく知られている。多くは商業的に入
手可能である。

本発明の方法によれば、活性剤は外科的外傷の部位に手
術後少なくとも２〜７１１の間、少ない有効量で連続的
に局所的に適用し、これにより手術後の癒着の発生を朔
除するか、あるいは実質的に減少する。本発明の１つの
面において、活性剤の投与は活性剤を外科的外傷の部位
に制御放出坦体（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　　ｒｅｌｅａ
ｓｅ　　ｃａｒｒｉｅｒ）中に含有させて局所的に投与
することによって実施する。活性剤のための坦体は、脂
質、例えば、リン脂質のミセルまたは小胞、デキストラ
ン、ポリマー（ことにｐ−ジオキサノン、ラクチド、お
よび／またはグリコリドに基づく吸収性ポリマー）を、
最も好ましくは、活性薬物を少なくとも２〜約７日の期
間にわたって放出できるマイクロカプセルまたは他の制
御開放坦体の形態で含む。

薬物を含有するポリマーのマイクロカプセルを製造する
１つの手順は、次の通りである：ｌ、　薬物およびポリ
マーを有機溶媒、例えば、塩化メチレンまたはジエチル
エーテル中に溶解し、 ２、　薬物およびポリマーを含有する溶媒を、分散剤、
例えば、塩化メチレンまたは ジエチルエーテルを含む水中に分散さ せ、 ３、　工程２の分散生成物から溶媒を、おだやかな加熱
または真空蒸発により、あるいはそれらの２つの組み合
わせにより蒸発させ、そして、 ４、　得られるマイクロカプセルを水性分散液から、慣
用手順１例えば、濾過、遠心などによって、通常１回ま
たは２回置］二の洗浄工程を組み合わせて、回収する。

グルココルチコイドは、ポリマーのマイクロカプセル中
に既知の手順に類似する手順により、カプセル化するこ
とができる。

脂質の坦体中の薬物をカプセル化する方法はこの分野に
おいて知られている。例えば、リン脂質中に薬物をカプ
セル化する１つの手順は次の通りである： 脂質または脂質類、例えば、レシチンまたは他のリン脂
質の混合物を有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル中に
溶解し、そして カプセル化すべき物質を含有する水相は脂質溶液に添加
し、そしてこの混合物を、例えば、それを超音波に暴露
する（ａ音波処理する）ことによって攪拌する。好まし
くは、有機溶媒を超音波処理の間、例えば、熱または真
空または両者を使用することにより、除去するが、ある
場合において、溶媒は超音波処理後に除去することがで
きる。

次の米国特許は、種々の薬物を含有するリン脂質の小胞
を、種々の手順によって、調製することを記載している
： レンダ（Ｌｅｎｋ）　　第４，５２２，８０３ら、　　
　　　　　　　　号 パルデスシュビーエル　第４，３１０，５０５（Ｂａｌ
ｄｅｓｃｈｗ号 ｉｅｌ、ｅｒ）ら、 ラーーｒン（Ｒａｈｍａ　　第３．９９３．７５４ｎ）
ら、　　　　　　　　号 メゼイ（Ｍｅｚｅｉ）　　第４，４８５，０５４ら、　
　　　　　　　　　号 ゲルソンデ（Ｇｅｒｓ　　第４．４．５２．７４７ｏｎ
ｄｅ）ら、　　　　　号 アッシュ（Ａ　ｓ　ｈ）　　第４．４８５．０５４ら、
　　　　　　　　　　号 ケリー（Ｋｅｌｌｙ）　　第４，３５６，１６７ら、　
　　　　　　　　　　号 パパハジョポウロス　第４，２４１，０４６（Ｐａｐａ
ｈａｄ　ｊ　ｏ号 ｐｏｕｌｏｓ）ら、 スズキ（Ｓｕｚｕｋ　　第４，０１６．Ｚｏ。

ｉ）ら、　　　　　　　　号 ステック（Ｓｔｅｃ　　第４，１８６，１８３ｋ）ら、
　　　　　　　　号 サンシュ（Ｓａｃｈ　　第４，２３９，７５４ｅ）ら、
　　　　　　　　号 また、次の文献を参照：カラハン（Ｃａｌｌａｈａｎ）
ら、欧州特許出願第０１２６５８０号、１９８４年１１
ノ１２８日発行、およびブレボリアジス（Ｇｒｅｇｏｒ
ｉａｄｉ　ｓ）、「生物学および医学におけるリポソー
ムの坦体の可能性（Ｔｈｅ　　　Ｃａｒｒｉｅｒ　　　
Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　　　ｏｆＬｉｐｏｓｏｍｅｓ　　
　Ｉｎ　　　Ｂｉｏｌｏｇｙａｎｄ　　Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ）Ｊ、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブφメ
ディシン（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄ＝Ｏｕｒｎａ１．ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｖｏｌ、２９５．７０４−７１０
ページおよび７５６−７７０ページ（１，９７６年９月
２３日および３０日）。

上の文献の開示をここに引用によって加える。

リン脂質（ミセルまたはリポソーム）中に薬物を混入す
る他の手順は、次の米国特許に記載されている：シアー
ズ（Ｓｅａｒｓ）、米国特許第４．４２６，３３０号お
よび４，１４５．・ｉｌ。

号、およびシアーズ（Ｓ　ｅ　ａ　ｒ　ｓ）ら、米国特
許ＥＴ５４　、２９８　、５９４号、これの開示を引用
によってここに加える。

グルココルチコイド類は、−にの文献中に記載される手
順に類似する手順によって、リン脂質のミセルまたは小
胞中にカプセル化することができる。

グルココルチコイドは、外科的外傷の部位に、臨界的な
治癒期間にわたって連続的に局所的に投与する（前記期
間は患者毎にかつ直面する外科的外傷の種類に依存して
変化するが、通常約２〜５］１であり、そしである場合
において、手術後、傷の治癒が始まる前に開始し、すな
わち、外科手術直後、７日以上までである）。

次の実験において、ウサギのモデルを使用して、デクサ
メタゾーンを少量で外科的外傷の部位へ連続的に局所投
与する、癒着の防止の有効性を明らかにする： 実施例１ ニューシーラントの白色の雌のウサギ（１，８−２，０
ｋｇ、米国特許第３，９９５，６３１号参照）に、アセ
レプロマジンおよびケタミンの麻酔を使用して中央の開
腹術をほどこした。小力で表面腹膜をえぐることによっ
て３Ｘ５ｃｍの剥離を右横の腹膜の側壁にわたって生成
し、３×５ｃｍ区域全体に天井の出血を発生させた。同
じ技術を用いて同一の合計面積（１５ｃｍ’）にわたっ
て第２の剥離を、右ｔｉＩｒＭ膜側壁に沿って初期の部
位より１．５〜２．０ｃｍだけ下に発生させた。

この第２部位を賦形剤の対照として使用した。

小型の侵透ポンプ［アルゼット（Ａｌｚｅｔ）ミニポン
プ、２ＭＩＬ型］を使用して、試験ウサギにおける外科
的外傷の部位へ抗癒着剤を小さい投与量で７日までの期
間にわたって連続的に供給した。

ポンプを試験ウサギの右背中の皮下の空間の中に縫い込
み、つ′イクリル（ＶＩＣＲＹＬ）［ポリグラチア（Ｐ
ｏｌｙｇｌａｔｉｎ）９１０］ｇ合糸をポンプの各端か
ら３〜５ｍｍのところに配置した。ポンプから各ウサギ
の腹腔の中に導かれるカテーテルを傷の試験部位より２
〜３ｍｍだけＪ−のところに配置した。カテーテルは２
本の３１０つ゛イクリル（ＶＩＣＲＹＬ）により、傷の
部位を含まない所定位置に配置した。賦形剤を含有する
同様なポンプおよびカテーテル系を下（対照）の剥離の
中央部分に移植した。

ミニポンプは０．５ＪＬｌ／時間のポンピング速度を有
した。各ポンプは２ｍｌの液体を含有し、この液体は０
．１モルのリン酸塩緩衝液）ｒＰＢＳＪ）（ＰＨ＝６．
５）十示した量のデクサメタゾーンであるか、あるいは
ＰＢＳ単独（賦形剤の対照）であった。

剥離後７目に、ウサギを過度の投ケ州のベンドパルビク
ールにより殺した。癒着の程度を次のように評価した： １、癒着なし ２、フィルム状の癒着（分ｇｉ　Ｉｉ工能）３、軽度の
癒着（分離率ｒｉ’ｆ能） ４、中程度の癒着（分離不可能） ５、重度の癒着（分離不可能） 各系列の実験において、５匹のウサギを使用した。処置
部位において、デクサメタゾーンの量を系列毎に変化さ
せた。使用量は２４．４．８．０．９８．０．１９２．
０．０３８４および０゜００７６８　ｍ　ｇ　／　ｍ　
ｌであった。これらの実験の結果を下表Ｉ〜ＶＩに表示
する： 人工 ２４　ｍ　ｇ　／　ｍ　１ ウサギ　　　　　　　　　賦形剤 の番号　　　処置　　　　対照　　　　出血１　　　　
　３　　　　　３　　　　　あり２　　　　　１　　　
　　５　　　　　あり３　　　　１　　　　１　　　　
なし ４　　　　１　　　　３　　　　なし ５　　　　１　　　　４　　　　なし Ｋ１↓ ４　、８　ｍ　ｇ　／　ｍ　１ ウサギ　　　　　　　　　賦形剤 の番号　　−見葭一　　対照　　　　出血１　　　　　
　１　　　　　　３　　　　　　あり２　　　　１　　
　　５　　　　なし ３　　　　１　　　　５　　　　なし ４　　　　１　　　　５　　　　なし ５　　　　　４　　　　　１　　　　　あり表ｌｌｌ ０．９８ｍｇ／ｍｌ ウサギ　　　　　　　　　賦形剤 の番号　　　処置　　　　対照　　　　出］ｒＩ１１　
　　　　　１　　　　　　３　　　　　　あり２　　　
　　１　　　　　５　　　　　あり３　　　　　１　　
　　　５　　　　　あり４　　　　　３　　　　　５　
　　　　あり５　　　　　　１　　　　　　１　　　　
　　あり人工ｙ ０　、１９２ｍｇ／ｍ　１ ウサギ　　　　　　　　　賦形剤 の番号　　　処置　　　　対照　　　　出血１　　　　
１　　　　４　　　　なし ２　　　　３　　　　４　　　　なし ３　　　　　１　　　　　４　　　　　なし４　　　　
１　　　　５　　　　なし ５　　　　３　　　　５　　　　なし 火ｙ ０．０３８４ｍｇ／ｍｌ ウサギ　　　　　　　　　賦形剤 の番号　　　処置　　　　対照　　　　出血ｉ　　　　
　　１　　　　　５　　　　　なし２　　　　３　　　
　１　　　　なし ３　　　　４　　　　４　　　　なし ４　　　　　１　　　　　１　　　　　なし５　　　　
　４　　　　　４　　　　　あり友ｙ↓ ０．００７６８ｍｇ／旦ユ ウサギ　　　　　　　　　賦形剤 の番号　　　処置　　　　対照　　　　出血１　　　　
　１　　　　　１　　　　　なし２　　　　４　　　　
４　　　　なし ３　　　　３　　　　５　　　　なし ４　　　　５　　　　４　　　　なし ５　　　　４　　　　５　　　　なし 上の実験において外科的外傷の部位へ供給されたデクサ
メタゾーンの量は、次のようにして計算する（例示的例
として２４ｍｇ／ｍｌの系列を使用する）： ２４ｍｇ／１０−３１のデクサメタゾーンを含有する溶
液の０．５ＸｌＯ−６１／時間の供給は、０．５Ｘ１０
−６　Ｘ２４／１０−３または１．２Ｘ１０−２ｍｇ／
時間の時間速度に等しい。ｍｇ／ｋｇ／日で表わすと、
ウサギの平均体重は２ｋｇであるので、１．２Ｘ１０−
２　Ｘ２４／２または１．４４Ｘ１０　　’　ｍｇ／ｋ
ｇ／日であった。

上の６つの実験系列において投与された量を表ＶＩＩに
示す： −　　勾　　ｏ　　　ｏ　　　ｏ　　　。

の 」二に報告した実験が示すように、ウサギのモチ１１番
とおいて、それより」二においてデクサメタゾーンで有
意の有益な抗癒着効果が得られる限界投与量は、０．１
９２〜０．９６Ｘ１０−４ｍｇ／時間すなわち２．３〜
１１．５Ｘ１０　　’　ｍｇ／ｋｇ／日である。限界投
与量の合理的推定値は、このモデルにおいて、５Ｘ１０
　　４ｍｇ／ｋｇ１日である。

これより多い投与量において、出血は有意な比率の場合
において望ましくない副作用である。

それより下において出血が有意な副作用でなくなる投与
量は、１１．５Ｘ１０−４〜５．８８Ｘ１０−３ｍｇ／
ｋｇ／日である。それより下において有意の副作用が期
待されない合理的な投与量の推定値は、このモデルにお
いて、３．５ＸＩＱ−３ｍｇ／ｋｇ７日である。

外傷を受けた組織の面積は薬物の投与量を決定するとき
の関連因子であろう。上に報告したウサギの実験におい
て、故意に外傷を与えた組織の面積は約１５ｃｍ’であ
った。こうして、前述の投与割合は、また、処置すべき
組織の表面積で表わすことによって限定することができ
るであろう。

これらにより表わすと、限界投与量は約ＩＸＩＯ−３ｍ
ｇＺ日／１５ｃｍ２すなわち約０．６７ＸＩＯ４ｍｇ／
日／　ｃ　ｍ　２であり、そしてそれより下において出
血が有意の副作用であると期待されない投与量は約７Ｘ
１０−３ｍｇ／目／１５Ｃｍ２すなわち約０．４７Ｘ１
０　　４ｍｇ／日／Ｃｍ２であった。

活性成分は外科的外傷の部位に局所的に投与される。こ
のような局所的投与はその部位への吹付け、洗浄、滴注
、カテーテル投与−などであることができる。選択され
る正確な投与法は、手術直後（傷の治癒が開始してしま
う前）始まる手術後通常２〜７日である、臨界的な傷の
治癒期間にわたって連続的に有効量が投与されるかぎり
、臨界的ではない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、外科的外傷の部位に、活性成分としてグルココルチ
   コイドを含む組成物の少量の有効量を、手術後の癒着の
   発生を防止または減少するために十分な期間にわたって
   連続的に局所投与することを特徴とする哺乳動物におけ
   る手術後の癒着の形成を防止または減少する方法。 ２、活性成分が制御放出坦体中に含有され、そして前記
   坦体が前記活性成分を有効量で前記期間にわたって放出
   する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、前記坦体がリン脂質である特許請求の範囲第２項記
   載の方法。 ４、前記坦体がリン脂質の小胞である特許請求の範囲第
   ２項記載の方法。 ５、前記坦体が吸収性ポリマーである特許請求の範囲第
   ２項記載の方法。 ６、前記期間が２〜７日である特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ７、前記有効量が少なくとも５×１０＾−＾４ｍｇ／ｋ
   ｇ／日の活性成分の割合である特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ９、前記有効量は少なくとも０．６７× １０＾−＾４ｍｇ／日／ｃｍ＾２外科的外傷の割合であ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。