KR20020080018A - 비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제 - Google Patents

비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20020080018A
KR20020080018A KR1020010019043A KR20010019043A KR20020080018A KR 20020080018 A KR20020080018 A KR 20020080018A KR 1020010019043 A KR1020010019043 A KR 1020010019043A KR 20010019043 A KR20010019043 A KR 20010019043A KR 20020080018 A KR20020080018 A KR 20020080018A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bisphosphonate
sustained release
preparation
based bone
inhibitor
Prior art date
Application number
KR1020010019043A
Other languages
English (en)
Inventor
이해방
성하수
강길선
김상욱
이정식
김형종
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020010019043A priority Critical patent/KR20020080018A/ko
Publication of KR20020080018A publication Critical patent/KR20020080018A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 악성종양에 의한 고칼슘혈증, 골 용해성 골 전이, 파젯씨병 등을 치료하는데 이용되는 골 흡수억제제를 생분해성 고분자에 포접시켜 이식형으로 제형화하여 골 흡수억제제를 경구투여가 아닌 환부 및 통증이 있는 곳에 주사 및 수술적 방법에 의해 투여할 수 있는 국소 투여방법을 제공함으로써 경구투여시 발생하는 식도부작용 및 전신 부작용을 피하며 골 흡수억제제를 포접한 고분자가 생체내에서 분해되면서 골 흡수억제제가 서서히 방출되도록 함으로써 골 흡수억제제의 지속적 방출과 일정농도의 유지가 가능하도록 제형한 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제에 관한 것이다.

Description

비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제{A controlled/sustained implant delivery containing bisphosphonate}
본 발명은 비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 악성종양에 의한 고칼슘혈증, 골 용해성 골 전이, 파젯씨병 등을 치료하는데 이용되는 골 흡수억제제를 생분해성 고분자에 포접시켜 이식형으로 제형화하여 골 흡수억제제를 경구투여가 아닌 환부 및 통증이 있는 곳에 주사및 수술적 방법에 의해 투여할 수 있는 국소 투여방법을 제공함으로써 경구투여시 발생하는 식도부작용 및 전신 부작용을 피하며 골 흡수억제제를 포접한 고분자가 생체내에서 분해되면서 골 흡수억제제가 서서히 방출되도록 함으로써 골 흡수억제제의 지속적 방출과 일정농도의 유지가 가능하도록 제형한 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제에 관한 것이다.
골 흡수가 증가된 여러 질환에 유효한 비스포스포네이트 제제는 골 흡수를 억제하는 기능을 가지고 있어서 초기에 파젯씨병의 치료에 이용되기 시작한 후[W. B. Frijlink et al., Lancet, 1, 799-803(1979)], 폐경기 후의 여성에 있어서의 골다공증 치료제[D. M. Black et al., Lancet, 348, 1535(1996)], 그리고 최근에는 악성종양에서의 골 전이, 골수종, 악성종양에 의한 고칼슘혈증 등의 치료[Wtters et al., Drugs, 52(6), 837(1996)]로 그 이용이 확장되고 있다.
골 흡수억제에 관한 작용기전은 주로 파골 세포와의 상호작용에 의한 것이 지배적인 견해인데 기본적인 화학적 구조로서 인-탄소-인(P-C-P) 구조를 갖는 비스포스포네이트가 뼈의 수산화인석(hydroxyapatite)과 강력하게 결합하여 인산칼슘(calcium phosphate)의 용출을 억제하여 파골 세포의 골 흡수에 대한 저항성을 증가시키는 것으로 그 작용기전이 알려져 있다[D. E. Hughes et al, J. Clin. Invest., 83, 1930(1989)]. 수산화인석(hydroxyapatite)과 결합된 비스포스포네이트는 골 흡수 과정에 작용하는 파골 세포에 흡수되고 파골 세포내로 흡수된 비스포스포네이트는 파골 세포 전구세포의 성장억제, 파골 세포 촉진인자의 분비억제, 파골 세포 억제인자의 생성촉진, 파골 세포 활성저해 등의 복합작용으로 파골세포에 의한 골 흡수를 억제한다[H. Murakami et al., Bone, 17, 137(1995)]. 그리고 일부 비스포스포네이트는 파골 세포의 고사(apoptosis)를 유발하고 암세포가 조골 세포에 부착하는 것을 억제하는 것으로 알려져 있다[R. G. G. Russel et al., Bone, 25(1), 97(1999)].
비스포스포네이트의 기본 구조인 인-탄소-인 구조에서 탄소의 측쇄가 파골 세포의 골 흡수 저해작용의 역가를 좌우하며 탄소에 결합된 측쇄에 따라 현재까지 1세대 약물들로서는 에티드로네이트(Etidronate, Didronelⓡ), 2세대 약물들로서는 클론드로네이트(Clondronate), 틸루드로네이트(Tiludronate, Skelidⓡ), 파미드로네이트(Pamidronate, Adreaⓡ), 그리고 3세대 약물들로서는 알렌드로네이트(Alendronate, Fosamaxⓡ), 리세드로네이트(Risedronate, Actonelⓡ), 이반드로네이트(Ibandronate), 졸렌드로네이트(Zolendronate) 등이 개발되어왔다[J. R. Berenson et al., Annual Review of Medicine, 50, 237(1999)]. 현재 여러 비스포스포네이트 제제가 사용되고 있으나 대상 적응증과 제형에 따라 일부가 경구 또는 정맥투여에 한해 허가를 받았으며 그 중 에티드로네이트와 파미드로네이트만이 미국의 식품의약품안전청(Food and Drug Administration, FDA) 으로부터 악성종양에 의한 고칼슘혈증에 대한 승인을 받은 약물이다.
비스포스포네이트는 현재 경구투여나 정맥투여용으로 제형화하며 경구투여시생체이용률은 0.15 ∼ 3%로 매우 낮고 모든 비스포스포네이트 제제들이 과량투여시 골화(mineralization) 억제 작용을 나타낸다. 가장 일반적인 부작용은 처음 투여 시작한 후 일시적으로 발생하는 발열이 있다[S. J. Gallacher et al., Lancet, ii, 42(1989)]. 정맥주사시 최소 30분부터 24시간까지 장기간 투여하여야 하는 불편함이 있을 뿐아니라 부작용으로서 권태감(malaise), 투여부위의 혈전성 정맥염, 저인산혈증 등이 발생하기도 하며 투여초기에는 골통증의 증가가 나타나기도 한다[C. A. Mautalen, Br. Med J., 288, 828(1984)]. 경구투여시에도 용량 의존적으로 오심, 복통 등이 발생하며 그밖에 일시적인 백혈구감소증이 일어난다는 보고도 있다[D. Dodwell et al., Br. J. Cancer, 61, 123(1990)]. 실제로 폐경 후 여성의 골다공증 또는 남성과 여성의 글루티코르티코이드에 의한 골다공증 치료제로서 미국 머크(Merck & Co. Inc.)사에서 개발한 1일 1회용 알렌드로네이트 5mg, 10mg 타블렛 제형 상품인 포사맥스(Fosamaxⓡ)의 경우 다른 비스포스포네이트 제제와 마찬가지로 상부 위장관 점막에 국소자극을 일으킬 수 있고 이 약을 투여받은 환자에서 때때로 출혈과 함께 식도염, 식도궤양, 식도미란과 같은 식도 부작용이 보고된 바 있다. 최근 개발된 주 1회용 포사맥스도 복약 순응도면에서는 우수하나 위장장해로 대표되는 부작용은 마찬가지라고 밝히고 있다[Merck 사 자료 795717, 2000년 10월]. 따라서 이상과 같은 경구 또는 정맥주사의 통상적인 투약방법에 의한 비스포스포네이트의 부작용 및 문제점을 해결하기 위해서는 비스포스포네이트를 보다 효과적으로 투여하고 인체에 부작용을 최소화기 위한 제형의 선택과 전달기구를 개발할 필요가 있다.
약물을 지속적으로 방출하고 부작용을 최소화하기 위해 개발되어온 약물전달 체계에는 첫째로 미세입자, 리포좀, 항체 및 수용성고분자 등을 이용한 환부 지향성 약물전달체계, 둘째로 인체 내에 이식되어 삼투압 작용이나 기계적 활성 및 고분자 매트릭스가 시간에 따라 점차 분해되면서 약물이 방출되는 이식성 약물전달체계, 셋째로 수동역학적으로 균형된 체계(hydrodynamically balanced system), 고분자 도포형 약물(polymer-coated drug), 이온교환수지 복합체(ion exchange resin complex) 및 점막부착성 고분자도포(mucoadhesive coating) 등 경구투여용 약물전달 체계, 넷째로 적용약물이 어느 정도 제한적이지만 피부를 통해 약물을 전달하는 경피투과형 약물전달체계가 있다. 골 흡수억제제인 비스포스포네이트는 상기에서 언급한 경구투여시의 상부위장관 부작용과 정맥투여시의 부작용 등을 최소화하기 위하여 새로운 제형과 투여경로 즉, 생분해성을 갖는 고분자에 포접시켜 이식형으로 제형화하여 주사 및 수술적 방법에 의해 환부에 투여하고 투여부위에서 생분해성 고분자가 분해되면서 비스포스포네이트가 수주일, 수개월 동안 일정하게 방출되게 함으로써 고농도의 약물이 환부에 유지되도록 개발하는 것이 경구 및 정맥주사로 인한 부작용을 최소화하고 따라서 치료효과를 극대화하여 환자들에게 편리함을 주고 후속치료의 필요성을 감소시키는데 바람직하다.
이식성 약물전달체계의 대표적인 예로는 생분해되지 않는 실리콘 고무(silicone rubber)에 약물을 저장형태로 첨가하여 5년 이상 확산에 의한 방법으로 약물이 방출되는 노플란트(Norplantⓡ)가 있다[미국특허 제 4,957,119호]. 이 방법의 단점은 실리콘 고무가 비분해성이므로 약물이 완전히 방출된 다음 수술에 의해 디바이스(device)를 제거해야 하는 불편함이 있다. 또 다른 예로는 골수염의 치료를 위해 폴리메틸메타크릴레이트(poly(methylmethacrylate), PMMA) 구슬제형으로 직경 약 7 mm 정도의 구를 철사에 꿰어서 환부에 이식하는 방법[J. H. Calhoun et al., Am. J. Surg., 157, 443(1989)]이다. 그러나 PMMA 역시 비분해성이기 때문에 약 2∼4주 후에 수술에 의하여 제거하여야 하며, PMMA 단량체가 백혈구의 박테리아에 대한 저항능력이 현저히 감소하는 등 부작용이 나타나고 있다[W. Petty, J. Bone Joint Surg., 71A, 1530(1989)].
따라서 이러한 문제점을 해결하기 위해 생체적합성이나 생분해성의 특성을 갖는 알부민, 콜라겐, 젤라틴, 피브리노오겐, 카제인, 피브린, 헤모글로빈, 트란스페린, 키틴, 키토산, 하이아루로닉산, 헤파린, 콘드로이틴, 케라틴설페이트, 알긴산, 전분, 덱스트린, 덱스트란 등과 같은 천연 고분자들 또는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드 및 폴리알킬시아노아크릴레이트 등과 같은 합성 고분자들이 이용되어왔다.
현재 가장 많이 사용되고 있는 생분해성 고분자 중의 하나는 폴리알파하이드록시(poly(α-hydroxy acid)) 계열의 폴리락타이드(polylactide, PLA), 폴리글리콜라이드(polyglycolide, PGA) 및 이들의 공중합체인폴리락타이드코글리콜라이드(poly(lactide-co-glycolide), PLGA) 등인데 그 이유는 생분해성 고분자로는 유일하게 FDA에서 허가를 받았고[G. Khang et al., Bio-Med. Mater. Eng., 9, 179(1999)], 단량체의 조성을 조절함으로써 생분해 기간을 자유자재로 조절할 수 있으며[T. G. Park, Biomaterials, 16(15), 1123(1995)], 또한 비교적 좋은 생체적합성을 갖고 있기 때문이다. 이들 고분자들은 인체 내에서 가수분해 반응에 의하여 최종적으로 이산화탄소와 물로 분해되어 체외로 배출되기 때문에 이 물질이 체내에서 일으키는 여러 가지 부작용을 최소화시킨다[D. F. Williams et al., J. Bioeng., 1, 231(1997)]. 이러한 우수한 성질로 인해 상기 고분자들은 흡수성 수술용 봉합사[J. P. Singhal et al., Rev. Macromol. Chem. Phys., C28, 475(1988)], 뼈고정용 판·볼트[D. L. Mooney et al., Mat. Res. Soc. Symp. Proc., 252, 345(1992)] 및 펩타이드나 약물들의 지속성 약물전달용 담체, 서방성 의약제제[J. Klawitter et al., J. Biomed. Mater. Res. Symp., 2(1), 161(1983)] 등에서 널리 사용되고 있다.
상기 생분해성 고분자를 이용한 서방성제제로 대한민국 특허등록 제193379호에 일본뇌염백신 서방성제제가 개시되어 있다. 상기 발명은 일본뇌염백신과 생분해성 고분자로 구성된 미립자로서 백신을 통상의 주사방법으로 반복투여하는 불편함을 없애고, 단한번의 경구투여로 항체를 생성할 수 있도록 제형화한 경구투여용 일본뇌염백신 제제에 관한 것이다. 그러나 골 흡수억제제인 비스포스포네이트를 미립자로 제조하여 경구투여하는 경우 비스포스포네이트의 위장관 부작용을 근본적으로 해결할 수 없으므로 주사나 수술적 방법에 의한 이식형의 제형이 바람직하다.
그리고, 생분해성 고분자를 이용한 서방성제제의 또 다른예로 에이즈 치료제인 3'-데옥시-3'-아지도티미딘(AZT)를 생분해성 고분자에 포접시킨 AZT 서방성제제[대한민국 특허출원 제96-29798호]가 있다. 그러나 골 흡수억제제인 비스포스포네이트의 치료효율을 높이기 위해서는 약물 방출기간의 연장은 물론 신규 이식형의 제제가 바람직하므로 상기 방법으로는 부족한 문제가 있었다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 개선하기 위해 골 흡수억제제인 비스포스포네이트를 생분해성 고분자에 포접시켜 서방화하고 이를 이식형으로 제형화하여 골질환이 유발된 환자의 환부에 주사나 수술 등의 방법으로 투여할 수 있는 제형인 이식형 서방성제제를 발명하게 되었다. 특히, 본 발명자들은 생분해성 고분자 내에 골 흡수억제제를 포접시켜 이식형으로 제형화하여 인체 내에 투약하면, 생분해성 고분자가 생분해되면서 골 흡수억제제가 서서히 그리고 지속적으로 방출됨으로써 혈장 내 골 흡수억제제의 농도를 일정하게 조절할 수 있을 뿐만 아니라 국소 환부에 약물이 방출되어 골 흡수억제제의 경구투여로 인한 부작용을 최소화할 수 있음을 알게됨으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 골 흡수억제제를 이식형 서방성제제로 제형화하여 초기 버스트효과 즉, 1차 방출이 아닌 0차 방출을 얻을 수 있으며 경구 및 정맥투여 부작용이 없는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제를 제공하는데 그 목적이 있다.
도 1은 초기 포접율에 따른 본 발명의 실시예 1의 서방성 방출을 나타낸 그래프이다.
도 2는 초기 포접율에 따른 본 발명의 실시예 2의 서방성 방출을 나타낸 그래프이다.
도 3은 초기 포접율에 따른 본 발명의 실시예 3의 서방성 방출을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 비스포스포네이트계 골 흡수억제제가 생분해성 고분자로 포접되어 있는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제를 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 비스포스포네이트계 골 흡수억제제 약물을 생분해성 고분자로 고르게 포접시켜 서방화하고 이식형으로 제형화한 이식형 서방성제제로서 비스포스포네이트의 경구투여시 발생하는 상부위장관 부작용을 억제하고 골 흡수억제제가 모두 방출된 후 비스포스포네이트를 포접한 생분해성 고분자가 인체 내에서 생분해되므로 제거시술이 필요 없는 새로운 개념의 골 흡수억제제의 서방성제제를 특징으로 한다.
우선, 본 발명에 적용될 수 있는 골 흡수억제제의 종류에는 비스포스포네이트계로서, 에티드로네이트(Etidronate), 클론드로네이트(Clondronate), 틸루드로네이트(Tiludronate), 파미드로네이트(Pamidronate), 알렌드로네이트(Alendronate), 리세드로네이트(Risedronate), 이반드로네이트(Ibandronate) 및 졸렌드로네이트(Zolendronate) 그리고 약학적 허용염, 수화물 및 그들의 부분 수화물 중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있다. 상기 비스포스포네이트계 골 흡수억제제는 전체 서방성제제 중에 0.01 ∼ 70 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 만일 그 함유량이 0.01 중량% 미만이면 골 흡수억제제의 농도가 너무 낮아 약물기전의 발현이 어려워지며, 70 중량%를 초과하면 초기 방출이 너무 심하여 과다방출로 인한 부작용의 문제와 비경제적인 문제점이 발생한다.
본 발명은 골 흡수억제제의 새로운 포접물로써 특정 생분해성 고분자의 선택과 이 고분자에 골 흡수억제제를 포접시켜 장기간 0차(zero order) 서방성을 얻을 수 있도록 서방화하고 이를 이식형으로 제형화하여 경구나 정맥주사에 의한 약물투여시 발생하는 부작용을 제거하는데 그 특징이 있다.
상기 골 흡수억제제 포접물로 사용되는 특정 생분해성 고분자로는 알부민, 콜라겐, 젤라틴, 피브리노오겐, 카제인, 피브린, 헤모글로빈, 트란스페린, 키틴, 키토산, 하이아루로닉산, 헤파린, 콘드로이틴, 케라틴설페이트, 알긴산, 전분, 덱스트린, 덱스트란, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드 및 폴리알킬시아노아크릴레이트 등을 적용하여 종래 생분해성 고분자 포접물에서 문제시되던 정확한 생분해기간의 조절 문제점을 극복할 수 있는 등의 보다 개선된 효과를 얻을 수 있다. 그리고, 상기 생분해성 고분자는 분자량이 5,000 ∼ 1,000,000 g/mole 인 것이 바람직한 바, 분자량이 5,000 미만이면 생분해기간이 너무 짧아 본 발명에서 요구하는 서방성제제로서의 효과를 얻을 수 없고, 분자량이 1,000,000을 초과하면 생분해 기간이 너무 장기간 소요되는 등의 문제가 있어 바람직하지 않기 때문이다. 또한, 상기 생분해성 고분자는 인체에 전혀 무해하고 원하는 일정기간 내에 생분해될 수 있는 특성을 가지고 있다.
본 발명에 따른 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제 형태는 웨이퍼, 필름, 미립구, 미분말, 미소캡슐, 또는 페이스트 등으로 제조할 수 있으며, 이의 제조 방법을 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기한 생분해성 고분자를 사용하여 통상의 제조방법에 의해 웨이퍼 형태의 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제를 제조할 수 있는바, 이의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기한 분쇄된 또는 분말상태의 생분해성 고분자 30 ∼ 99.99 중량%에 골 흡수억제제 0.01 ∼ 70 중량% 함유되도록 첨가하고, 이들을 동결분쇄기(freezer mill)로 완전히 균일하게 섞는다. 이를 직경 5 ㎜ 크기의 몰드에 넣고 상온에서 압착기(compressor)를 사용하여 40 kgf/㎠의 압력을 가하여 최종 두께 0.3 mm를 갖는 웨이퍼상태의 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제를 얻을 수 있다. 이때, 최종 웨이퍼의 크기는 직경 1 ∼ 10 ㎜, 두께는 0.1 ∼ 5.0 ㎜로 제제화 하는 것이 바람직한 바, 그 이유는 이식형 서방성 제제로 이용하기 위한 충분한 내구성과 병변의 크기에 따라 적절한 웨이퍼의 크기를 결정하여 사용할 수 있어야 하기 때문이다.
또한, 상기한 생분해성 고분자를 사용하여 통상의 제조방법에 의해 필름 형태의 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제를 제조할 수 있는바, 이의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기한 생분해성 고분자를 유기용매에 녹여서 0.5 ∼ 30 W/V%의 용액을 제조한다. 이때, 용매로는 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 클로로포름, 디옥산,폴름아미드 및 아세틸아미드중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있다. 이 생분해성 고분자 30 ∼ 99.99 중량%에 골 흡수억제제 0.01 ∼ 70 중량%가 함유되도록 첨가하고, 초음파 혼합기 또는 균질기를 이용하여 용액 또는 분산상태로 제조한다. 이들 용액을 닥터나이프가 설치된 필름 제조기에 두께 0.5 ㎛ ∼ 10 ㎜ 두께로 필름을 제조한 후, 이들의 용액 또는 분산액을 상온에서 건조시켜 적당한 크기로 재단하면 최종 골 흡수억제제의 국소서방성 제제의 필름상태를 얻을 수 있다.
그리고, 상기한 생분해성 고분자를 사용하여 통상의 제조방법에 의해 미립자 형태의 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제를 제조할 수 있는바, 이러한 골 흡수억제제의 미립자 제조방법으로는 유화내 용매증발법(O/W, W/O, O/O, W/O/O 및 W/O/W 유화내 용매증발), 비용매를 사용하는 또는 용매분리법에 의한 상분리방법, 계면중합법, 그리고 분무건조법 등이 사용될 수 있으며, 이중에서 유화내 용매증발법을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 골 흡수억제제의 서방성 미립구 제제를 제조하는 일례로서, 유화내 용매증발법을 이용한 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
우선, 상기한 생분해성 고분자를 유기용매에 녹여 0.5 ∼ 30 W/V%의 용액을 제조한다. 이때, 용매로는 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴, 클로로포름, 디옥산, 포름아미드 및 아세트아미드 중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있다. 상기에서 제조한 생분해성 고분자는 30 ∼ 99.99 중량%에 골 흡수억제제 0.01 ∼ 70 중량%가 함유되도록 첨가하고 초음파 혼합기 또는 균질기를 이용하여 용액 또는분산상태로 제조한다. 여기서, 만일 골 흡수억제제의 함량이 0.01 중량% 미만이면 골 흡수억제제의 농도가 너무 낮아 약물기전의 발현이 어려워지며, 70 중량% 초과 시에 초기 방출이 너무 심하여 과다방출로 인한 부작용의 문제와 비경제적인 문제점이 발생하여 바람직하지 않다.
상기 용액을 유화제가 0.01 ∼ 10 W/V% 농도로 용해된 다른 오일상에 첨가한 다음, 유기용매를 제거하기 위하여 10 ∼ 50℃의 온도에서, 300 ∼ 20,000 rpm으로 1 ∼ 24시간 동안 교반한다. 이때 유화제로는 예컨대, 폴리비닐알콜, 소디움 도데실 설페이트 및 폴리에티렌 옥사이드 중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있으며, 스판, 트윈, 브리즈, 플루로닉 등의 상품명으로 시판되는 것이 사용될 수 있다. 그리고, 교반 속도 및 교반 시간 조건은 미립자의 크기조절에 매우 중요한 변수이므로 필요에 따라 적절히 조절하여야 한다.
마지막으로, 상기 용액 내로부터 골 흡수억제제를 함유하고 있는 미립자들을 초원심분리기 및 필터를 이용하여 회수하고, 이들을 상온건조 및 냉동건조방법으로 건조시켜 최종 미립자를 얻을 수 있다.
이때, 최종 미립자의 크기는 직경 0.1 ㎛ ∼ 20 ㎜ 크기로 제제화하는 것이 바람직하며, 만일 미립자의 크기가 0.1 ㎛ 미만이면 서방성 조절에 즉, 초기 버스트 효과 등의 문제를 해결할 수 없으며, 20 ㎜를 초과하면 인체 내 투여의 문제가 있어 바람직하지 않기 때문이다.
이러한 미립자의 크기조절은 상기한 골 흡수억제제와 생분해성 고분자를 혼합한 유화용액과 유화제가 분산되어 있는 다른 오일상을 혼합하는 데 있어서의 교반 속도, 사용되는 생분해성 고분자의 분자량, 생분해성 고분자의 용매에 대한 농도 등에 의해 가능하며, 이는 통상의 당업자에게 잘 알려져 있는 공지 기술이다.
상기한 생분해성 고분자를 사용하여 통상의 제조방법에 의해 페이스트 형태의 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제를 제조할 수 있는바, 이의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기한 생분해성 고분자를 유기용매에 녹여서 0.5 ∼ 80 W/V%의 페이스트 상태를 제조한다. 이때, 용매로는 상기의 방법 중 필름 및 미립구 제조에 사용되는 유기용매를 똑같이 사용할 수 있다. 이 생분해성 고분자에 본 발명에서 사용되는 골 흡수억제제를 0.01 ∼ 70 중량%가 함유되도록 첨가하고 페이스트 상태에 균일하게 퍼지도록 초음파 혼합기 또는 균질기를 이용한다. 이 페이스트 상태의 것은 실린지 주사기를 이용하여 환부에 직접 투여할 수 있는 이점이 있다. 이러한 골 흡수억제제의 국소 서방성제제의 페이스트 상으로 제조하는 방법은 통상의 당업자에게서 잘 알려져 있는 공지기술에 의해 제조할 수 있다. 이때, 생분해성 기간 및 골 흡수억제제의 서방성 패턴 등은 사용되는 생분해성 고분자의 분자량, 생분해성 고분자의 용매에 대한 농도, 골 흡수억제제와 생분해성 고분자를 혼합한 유화용액 제조시 유화제의 농도 등의 조절에 의해서 가능하다.
본 발명에 따른 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제의 형태에 따른 투여방법은 웨이퍼, 필름 상태의 것은 수술시 환부주위에 직접 임플란트를 수행하여 투여할 수 있으며, 미립구, 미분말, 미소캡슐 등은 환부주위의 피하에 적절한 게이지의 주사에 의하여 가능하며, 펠렛상태는 투관침(trocar)을 통하여, 그리고 페이스트 상태의 것은 피하에 주사를 통하여 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
락트산과 글리콜산을 75 : 25 중량%의 비율로 혼합한 후 170 ℃, 100 rpm의 조건에서 30시간 동안 중합하여 락트산-글리콜산 공중합체(이하, "PLGA75"라 함)를 제조하였다. 이상과 같이 제조된 공중합체의 분자량을 겔투과크로마토그래피 (Gel Permeation Chromatography)를 이용하여 분석한 결과 20,000이었다.
제조된 PLGA75 50 g을 분말로 제조한 후 파미드로네이트 1 g(초기 약물포접율; 10%, 20%, 30% 및 40%)을 첨가한 후 동결분쇄기(freezer mill)로 완전히 혼합하였다. 이를 직경 5 mm의 몰드에 넣어 압착기를 이용해 성형하여 웨이퍼를 제조하였다. 이들 생분해성 웨이퍼를 37 ℃ PBS 용액 내에서 파미드로네이트의 방출량을 실험하였고, 그 결과를 다음 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1에 따른 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제의 경우 하루에서 약 2개월 이상 거의 0차(zero-order)에 가까운 방출을 나타내어 골다공증 및 악성종양에 의한 골 질환 환자들의 치료에 아주 이상적임을 나타내고 있다.
실시예 2
분자량이 25,000 g/mole인 폴리안하이드라이드 0.8 g을 80 ㎖의 디옥산에 용해시키고, 이 용액을 알렌드로네이트 0.02 g(초기 약물포접율; 5%, 10%, 20% 및 50%) 및 스판 80 0.001 g을 혼합한 후 40W의 초음파 혼합기를 30초간 사용하여 용액을 제조하였다. 이를 닥터나이프가 장착된 커터기를 이용하여 최종 두께 0.7 ㎜인 필름을 제조하였다. 이들 생분해성 필름을 37 ℃ PBS 용액내에서 알렌드로네이트의 방출량을 실험하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 2에 따른 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제의 경우 하루에서 약 1개월 이상 거의 0차(zero-order)에 가까운 방출을 나타내어 골다공증 및 악성종양에 의한 골 질환 환자들의 치료에 아주 이상적임을 나타내고 있다.
실시예 3
상기 실시예 1에서 제조된 PLGA75 0.4 g을 8 ㎖의 메틸렌클로라이드에 골고루 용해시키고, 이를 파미드로네이트 0.05 g(초기 약물포접율; 5%, 10%, 20%, 및 30%)과 혼합한 후, 40W의 초음파 혼합기를 사용하여 30초 동안 용액을 제조하였다. 스판 80(Spanⓡ80)이 0.05 W/V% 만큼 용해된 미네랄오일상에 상기 용액을 재빨리 붓고 250 rpm으로 교반한 후, 용액 속에 포함되어 있는 메틸렌클로라이드를 제거하기 위하여 25 ℃에서 3시간 동안 250 rpm으로 계속 교반하였다.
이 후, 원심분리기를 이용하여 3000 rpm에서 15분 동안 교반하여 상기 용액 내에 함유되어 있는 파미드로네이트/PLGA75 미립자를 수집하였다. 수집된 미립자들을 헥산으로 세척한 후, 건조하여 미립자크기 분석기(Coulteur counter)로 분석하였고, 그 결과 45±7 ㎛ 크기의 파미드로네이트/PLGA75 미립자를 얻었다.
이들 생분해성 미립자를 37℃ PBS 용액 내에서 약물의 방출량을 실험하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 3에 따른 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제의 경우 하루에서 약 2개월 이상 거의 0차(zero-order)에 가까운 방출을 나타내어 골다공증 및 악성종양에 의한 골 질환 환자들의 치료에 아주 이상적임을 나타내고 있다.
실시예 4
분자량 15,000의 폴리히드록시부티르산(PHB) 0.8 g을 8 ㎖의 클로로포름에 용해시키고, 이 용액을 에티드로네이트 0.2 g과 혼합한 후, 40W의 초음파 혼합기를 사용하여 용액을 제조하였다. 이하 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하였다.
이상과 같이 제조된 에티드로네이트/PHB 미립자를 실시예 3과 동일한 미립자크기 분석기(Coulteur counter)를 사용하여 분석하였고, 그 결과 270±35 ㎛의 크기분포를 갖는 에티드로네이트/PHB 미립자를 얻었다.
실시예 5
분자량 27,000의 폴리카프로락톤(PCL) 1.2 g을 8 ㎖의 디옥산에 용해시키고, 이를 알렌드로네이트 0.3 g과 혼합한 후 40W의 초음파 혼합기를 사용하여 용액을 제조하였다.
이하, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 미립자를 얻었고, 이를 분석한 결과 73±20 ㎛의 크기분포를 갖는 알렌드로네이트/PCL 미립자를 얻었다.
실시예 6
리세드로네이트를 20% 함유하고 있는 알긴산 1.0 W/V% 용액을 분무기 (air-atomizer, Turbotak사)를 이용하여 1.5 W/V% 농도의 염화칼슘 수용액에 분무시켜 가교반응시킨 후, 폴리라이신(PL)으로 코팅하였다.
이하, 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 미립자를 제조하였고, 이를 분석한 결과 47±13 ㎛의 크기분포를 갖는 리세드로네이트/PL 미립자를 얻었다.
실시예 7
락트산과 글리콜산을 50 : 50 중량%의 비율로 혼합한 후 165 ℃, 150 rpm의 조건에서 24시간 동안 중합하여 공중합체(이하, "PLGA50"이라 함)를 제조하였다. 이렇게 제조된 공중합체의 분자량을 겔투과크로마트그래피를 이용하여 측정한 결과 12,000이었다. PLGA50 0.5 g을 6 ㎖ 디옥산에 용해시키고, 이를 클론드로네이트 0.1 g과 혼합한 후 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 클론드로네이트를 함유한미립자를 제조하였다. 이들 클론드로네이트/PLGA50 미립자를 분석한 결과 87±16 ㎛의 크기분포를 나타내었다.
실시예 8
이반드로네이트 0.1 mg를 글루코오스 0.5% 덱스트란 70% 및 구연산 0.05%의 농도로 함유된 수용액 10 ㎖와 혼합한 후, 900 rpm으로 교반한 상태에서 헥실이소시아노아크릴레이트 단량체 2㎖를 5시간에 걸쳐서 반응기내에 가하여 크기 2.3±0.7 ㎛의 미립자를 제조하였다.
실시예 9
상기 실시예 7에서 제조된 PLGA50 50 g을 메틸렌클로라이드 100 ㎖에 골고루 용해시킨 후, 에티드로네이트 20 g을 트윈 0.05 W/V%를 첨가하여 골고루 분산시켰다. 이를 오븐 내에서 40 ℃에서 24시간 동안 메틸렌클로라이드를 증발시켜 에티드로네이트가 함유된 PLGA50 덩어리를 얻었다. 이를 분쇄기를 이용하여 분말화한 후 50 ㎛ 분자체를 이용하여 50 ㎛ 이하인 분말을 얻었다.
실시예 10
상기 실시예 1에서 제조된 PLGA75 6 g을 디메틸설폭사이드 8 ml에 골고루 용해시키고 이를 파미드로네이트 0.5 g과 혼합하였다. 이때, 혼합을 완전하게 하기 위하여 스판 80을 0.05 W/V%를 첨가한 후 균질기를 사용하여 점도 230 cp의 페이스트를 제조하였다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제는 종래와는 달리 골 흡수억제제를 경구투여가 아닌 환부 및 통증이 있는 곳에 주사 및 수술적 방법에 의해 투여할 수 있는 이식형 제형을 제공함으로써, 경구투여 및 정맥투여시 발생하는 발열, 오심, 복통, 권태감, 정맥염, 백혈구 감소증 등의 여러 부작용을 피하며, 환자의 골 용해·흡수 정도에 따라 이식형 제형을 미리 프로그램화하여 환자의 약물투여 요구량에 따라 조절된 서방성 투여가 가능하며, 골 흡수억제제를 포접한 생분해성 고분자가 생체내에서 분해되면서 골 흡수억제제가 서서히 방출되도록 함으로써 골 흡수억제제의 지속적 방출과 일정농도의 유지가 가능한 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제는 다른 약물에의 응용 등 산업적으로 광범위하게 사용될 수 있는 유용한 효과가 있다.

Claims (11)

  1. 비스포스포네이트계 골 흡수억제제가 생분해성 고분자로 포접되어 있는 것임을 특징으로 하는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제 0.01 ∼ 70 중량%와 생분해성 고분자 30 ∼ 99.99 중량%로 이루어진 것임을 특징으로 하는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제.
  3. 제 1 항에 또는 제 2 항에 있어서, 상기 비스포스포네이트계 골 흡수억제제는 에티드로네이트(Etidronate), 클론드로네이트(Clondronate), 틸루드로네이트(Tiludronate), 파미드로네이트(Pamidronate), 알렌드로네이트(Alendronate), 리세드로네이트(Risedronate), 이반드로네이트(Ibandronate) 및 졸렌드로네이트(Zolendronate) 그리고 약학적 허용염, 수화물 및 그들의 부분 수화물 중에서 선택된 1종 이상의 것임을 특징으로 하는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 알긴산, 전분, 덱스트린, 덱스트란, 폴리락산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드 및 폴리알킬시아노아크릴레이트 중에서 선택된 분자량 5,000 ∼ 1,000,000 g/mol의 생분해성 고분자인 것임을 특징으로 하는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 제제가 웨이퍼 형태인 것임을 특징으로 하는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 제제가 필름 형태인 것임을 특징으로 하는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 제제가 직경 0.1 ㎛ ∼ 20 ㎜의 미립자인 것임을 특징으로 하는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 제제가 미립구 형태인 것임을 특징으로 하는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 제제가 미소캡슐 형태인 것임을 특징으로 하는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 제제가 미분말 형태인 것임을 특징으로 하는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 제제가 페이스트 형태인 것임을 특징으로 하는 비스포스포네이트계 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제.
KR1020010019043A 2001-04-10 2001-04-10 비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제 KR20020080018A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010019043A KR20020080018A (ko) 2001-04-10 2001-04-10 비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020010019043A KR20020080018A (ko) 2001-04-10 2001-04-10 비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020080018A true KR20020080018A (ko) 2002-10-23

Family

ID=27700564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010019043A KR20020080018A (ko) 2001-04-10 2001-04-10 비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20020080018A (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005107714A3 (en) * 2004-05-05 2006-09-28 Alkermes Inc Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
WO2011059198A2 (ko) * 2009-11-10 2011-05-19 동아제약주식회사 비스포스포네이트를 함유하는 약학 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05238929A (ja) * 1992-02-27 1993-09-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 代謝性骨疾患治療用長期持続性製剤
US5464134A (en) * 1993-03-05 1995-11-07 Cosmoplast Squeeze lube with a closure device resiliently urged toward closed position
US5891863A (en) * 1994-04-21 1999-04-06 Merck & Co., Inc. Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices
WO2000064516A1 (en) * 1999-04-22 2000-11-02 Hydromed Sciences A Division Of Gp Strategies Corporation Controlled delivery of bisphosphonates

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05238929A (ja) * 1992-02-27 1993-09-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 代謝性骨疾患治療用長期持続性製剤
US5464134A (en) * 1993-03-05 1995-11-07 Cosmoplast Squeeze lube with a closure device resiliently urged toward closed position
US5891863A (en) * 1994-04-21 1999-04-06 Merck & Co., Inc. Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices
WO2000064516A1 (en) * 1999-04-22 2000-11-02 Hydromed Sciences A Division Of Gp Strategies Corporation Controlled delivery of bisphosphonates

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005107714A3 (en) * 2004-05-05 2006-09-28 Alkermes Inc Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
WO2011059198A2 (ko) * 2009-11-10 2011-05-19 동아제약주식회사 비스포스포네이트를 함유하는 약학 조성물
WO2011059198A3 (ko) * 2009-11-10 2011-10-20 동아제약주식회사 비스포스포네이트를 함유하는 약학 조성물

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ramchandani et al. In vitro and in vivo release of ciprofloxacin from PLGA 50: 50 implants
Ruszczak et al. Collagen as a carrier for on-site delivery of antibacterial drugs
JP3614820B2 (ja) ドラッグデリバリーシステム用生分解性ブロック共重合体の液体組成物およびその製造方法
JP3919212B2 (ja) 線維障害の創傷治療処置
Edelmana et al. Perivascular graft heparin delivery using biodegradable polymer wraps
DK175311B1 (da) Vanduoplöselige polypeptider
JP4599498B2 (ja) 非ポリマー持続性解離供給システム
US6767550B1 (en) Hydroxyapatite based drug delivery implant for cancer treatment
US6488952B1 (en) Semisolid therapeutic delivery system and combination semisolid, multiparticulate, therapeutic delivery system
US20060069068A1 (en) Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by pathological calcification
US20080187568A1 (en) Polymerization with precipitation of proteins for elution in physiological solution
JP2002161140A (ja) 微生物分解可能なポリ（ホスフェートエステル）
Jain et al. Biodegradable polymers in drug delivery
JPH07507548A (ja) 生物分解性放出制御溶融紡糸デリバリーシステム
JP2001504439A (ja) 局所投与型生分解性徐放型歯周炎用薬剤組成物及びその製造方法
EP2358356A1 (en) Sustained release systems of ascorbic acid phosphate
JP2005514435A (ja) コラーゲンおよびメタロプロテアーゼインヒビターを含む組成物
CN103705294B (zh) 多功能复合药物涂层缓释系统及其制备方法
KR101883807B1 (ko) 뼈 보이드 및 개방형 골절의 치료용 조성물 및 방법
WO2010123900A1 (en) Polymeric carrier systems with multiple burst release potential
KR20020080018A (ko) 비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제
KR100262142B1 (ko) 치주조직재생용약물함유생분해성차폐막및그의제조방법
JP5344417B2 (ja) 水油界面を利用した薬物−シリカ封入体の製造法
WO2012151196A1 (en) Drug delivery compositions and methods of use
Ravivarapu et al. Biodegradable polymeric delivery systems

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application