JP2005514435A - コラーゲンおよびメタロプロテアーゼインヒビターを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、一般的に、薬学的組成物および方法に関し、より詳細には、移植されたコラーゲン材料の活性の持続時間を向上させるための組成物および方法に関する。
コラーゲンは、哺乳動物において最も豊富なタンパク質の1つであり、ヒトの身体の乾燥重量の30%までに相当する(L.C.JunqueiraおよびJ.Carneiro,Basic Histrology,4版,Lange Medical Publication,Los Altos,Calif.,1983,pp.89−119を参照のこと)。コラーゲンは、皮膚、毛髪および爪に強度および可撓性を提供し、そしてまた、筋肉、腱、靱帯、関節および血管の主要かつ必須の成分である。
簡単に述べると、本発明は、コラーゲンベースの移植片の活性を延長するための組成物および方法を提供する。コラーゲンベースの生体材料は、美容目的(皺、瘢痕、輪郭欠損)のための皮膚注入、失禁の管理のための尿道周囲バルキング剤、および脈管穿刺手順に続く止血を作り出すための脈管「プラグ」を含む種々の医療手順における構造および支持を提供するために使用される。非常に有効ではあるものの、コラーゲン移植片は、インビボにおいて短い持続期間の活性を有する。なぜなら、この材料は、移植片に隣接する白血球および結合組織細胞(線維芽細胞)によって放出される分解酵素(主に、コラーゲナーゼおよび他のマトリクスメタロプロテイナーゼ酵素)によって、迅速に分解されるからである。コラーゲン移植手順が、機能的活性を維持するために頻繁な間隔で繰り返されなければならないという結果になる。
本発明を記載する前に、本明細書中以降で使用される特定の用語の定義を示すことは、本発明の理解に役立ち得る。
コラーゲンは、皮膚、軟骨、骨、および結合組織の主要な成分であり、いくつかの異なる型または形態で存在し、I型、II型、III型、およびIV型が最も一般的である。コラーゲンは、代表的には、天然の供給源(例えば、ウシの骨、軟骨または皮)から単離されてきた。骨は、通常、脱脂され、粉砕され、乾燥され、鉱物質除去されて、コラーゲンが抽出される。対照的に、ウシ軟骨または皮は、通常、細かく挽かれ、(夾雑タンパク質を除去するために)コラゲナーゼ以外の酵素で消化される。コラーゲンはまた、ヒト組織(患者自身の組織またはドナー組織)から、または組換え法により調製され得る。
メタロプロテイナーゼ(MMP)は、天然に存在する亜鉛依存性酵素の一群であり、細胞外マトリクス高分子の分解および代謝回転(turnover)に関与する。今日までに23種以上のメタロプロテイナーゼが同定されており、それらは、コラゲナーゼ、ストロメリシン、ゲラチナーゼ、エラスターゼ、およびマトリリジンとして公知の酵素ファミリーに広く分類されている。メタロプロテイナーゼは、好中球、単球、マクロファージ、および繊維芽細胞を含む種々の細胞型に由来する。
マトリクスメタロプロテアーゼ(TIMP)の組織インヒビターを、メタロプロテアーゼを阻害するそのインヒビターの能力、互いの構造類似性、二次構造において重要なジスルフィド結合を形成する12システイン、およびメタロプロテアーゼの金属イオンと相互作用をするVIRAFモチーフの存在に基づいて分類した。TIMPの核酸配列およびアミノ酸配列は、以下に記載される:TIMP−1(Docherty A J Pら(1985)Nature 318:66−69)、TIMP−2(Boone T Cら(1990)Proc Natl Acad Sci 87 2800−2804;Stetler−Stevenson W Gら(1990)J Biol Chem 265:13933−38)、およびTIMP−3(Wilde C Gら(1994)DNA Cell Biol 13:711−18;Apteら,「The Gene Structure of Tissue Inhibitor of Metalloproteinases」(TIMP)−3 and Its Inhibitory Activities Define the Distinct TIMP Gene Family);(また、Boone T.C.,ら,「cDNA cloning and expression of a Metalloproteinase inhibitor related to tissue inhibitor of Metalloproteinases」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:2800−2804(April 1990),Freudenstein,mRNA of bovine tissue inhibitor of Metalloproteinase:Sequence and expression in bovine ovarian tissue,Biochem Biophys.Res.Comm.,171:250−256(1990)、米国特許第5,643,752号および同第6,300,310号を参照のこと)。
テトラサイクリンは、抗生物質としてのそれらの用途についてもともと知られている、1群のアナログおよび誘導化合物である。多くのテトラサイクリン(テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、および他のものを含む)は、MMPの産生および活性を阻害することが実証されている。その正確な構造は完全には理解されていないが、MMP阻害は、MMP発現のダウンレギュレーションおよび/または亜鉛金属活性部位の転写後のキレート化を介して生じ得る。これらの広範な用途および低い毒性があたえられると、これらの化合物は、コラーゲン移植物に対する取り込みについて特に有用である。
MMPを阻害するさらなるクラスの化合物は、ヒドロキサメート(またはヒドロキサム酸)である。MMP阻害の正確な機構は、正確には知られていないが、これらの化合物は、酵素中の亜鉛金属活性部位との相互作用を介して(例えば、三方両錐(triagonal bipyrimidal)形状を取るような二座様式で、触媒的亜鉛と配位することによって)、その効果を主に発揮すると考えられる。種々のヒドロキサメートが合成され、そして混合された臨床結果を有する、いくつかの疾患状態において試験されている。しかし、MMPに対するそれらの選択的活性およびその優れた安全性および耐容性を考慮して、これらの薬剤は、移植物の持続期間を増強するための、コラーゲン移植物への取り込みのために特に好ましい。
ここで、Aは、HN(OH)−CO−またはHCO−N(OH)−であり;R1は、C2〜C5アルキルであり;R2は、保護され得る天然αアミノ酸の特徴的な基であり、但し、R2は、Hでもメチルでもない;R3は、H、NH2、OH、SH、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルキルチオ、アリール(C1〜C6アルキル)もしくはアミノ(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、メルカプト(C1〜C6アルキル)またはカルボキシ(C1〜C6アルキル)であり、ここで、アミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基またはカルボキシル基は保護され得、アミノ基がアシル化され得るか、またはカルボキシル基がアミド化され得;R4は、Hまたはメチルであり;R5は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6アルキル)、ジ(C1〜C6アルコキシ)メチレン、カルボキシ、(C1〜C6アルキル)カルボニル、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル、アリールメトキシカルボニル、(C1〜C6アルキル)アミノカルボニルまたはアリールアミノカルボニルであり;そしてR6は、Hまたはメチルであるか;あるいは、R2およびR4は、一緒になって、基(CH2)nを形成し、ここで、nは、4〜11の整数であるか;あるいはR4およびR5は、一緒になって、トリメチレン基を形成する。これに関して、例えば、EP−A−0236872を参照のこと。
本発明の他の局面では、マトリックスメタロプロテイナーゼのポリペプチド(ポリペプチド誘導体を含む)インヒビターを利用して、コラーゲンの持続期間および有用性を拡げ得る。ポリペプチドインヒビターの代表例としては、米国特許第5,300,501号、同第5,530,128号、同第5,569,665号、同第5,714,491号、および同第5,889,058号に開示されるポリペプチドインヒビターが挙げられる。
メルカプトに基づく化合物もまた、MMPIとして利用され得る。代表例としては、メルカプトケトン化合物およびメルカプトアルコール化合物(例えば、米国特許第5,831,004号、同第5,840,698号、および同第5,929,278号に記載される化合物);メルカプトスルフィド(例えば、米国特許第5,455,262号に記載されるメルカプトスルフィド)が挙げられる。
ビスホスホネートは、無機ピロホスホン酸に関連する化合物である(一般に、H.Fleisch,Endocr Rev.,19(1):80−100(1998)を参照のこと;H.Fleisch,Bisphosphonates in Bone Disease:From the Laboratory to the Patient (1997,第3版).The Parthenon Publishing Group,New YorkおよびLondonも参照のこと)。一般に、ビスホスホネートは、以下の構造を有する:P−C−P。特に好ましいビスホスホネートは、以下の構造を有する:
本発明の特定の実施形態において、1種より多いMMPIが利用され得る(すなわち、2種以上のMMPIが組み合わせて使用され得る)。相乗MMPI(synergistic MMPI)としては、例えば、テトラサイクリンおよびビスホスホネート(例えば、米国特許第5,998,390号および同第6,114,316号を参照のこと)。MMPIの他の組み合わせが同様に利用され得、このMMPIとしては、例えば、異なる段階でMMPを阻害するMMPI(例えば、ヒドロキサメートおよびテトラサイクリン)が挙げられる。
上記のように、コラーゲンは、天然の供給源から入手され得るかまたは組換え的に生成され得る繊維状タンパク質である。米国特許(米国特許第6,166,130号、同第6,051,648号、同第5,874,500号、同第5,705,488号、同第5,550,187号、同第5,527,856号、同第5,523,291号、同第4,582,640号、同第4,424,208号および同第3,949,073号が挙げられる)の代表的な実施例は、コラーゲンベースの組成物およびこのような組成物を調製する方法を記載する。
本発明の特定の局面において、MMPI組成物は、MMPIが、特定の適用において使用されるコラーゲンへ共有結合されるような様式で形成され得る。MMPIは、コラーゲンに直接結合され得るか、またはリンカー分子(例えば、ポリ(エチレングリコール))を介して結合され得る。一旦、コラーゲン−MMPプロドラッグ系が、所望の部位に導入/適用されると、コラーゲンになお結合されながら、MMPIは、MMPを阻害し得るか、または、コラーゲンから切断(加水分解および/または酵素切断)された後でもMMPを阻害し得る。
本発明の特定の実施形態において、本明細書に提供されるコラーゲン/MMPI組成物は、それらの有用性を増強するためにさらに改変され得る。例えば、1つの実施形態において、色素または他の着色剤が加えられて、コラーゲン/MMPI組成物の可視化を増強させ得る。色素または着色剤は、永久的か、または一時的(例えば、メチレンブルー)であり得る。他の実施形態において、凝血を補助する化合物または因子(例えば、トロンビン)が、本明細書に記載される組成物に加えられ得る。
(1.真皮注射)
種々の注射可能コラーゲン製品は、顔面瘢痕を矯正し、顔面の皺(line)を減らし、そして唇を補強するための軟組織増強のために、開発されてきた。特に、このような移植片は、種々の輪郭欠損症を処置(挫瘡瘢痕、疾患もしくは外傷由来の萎縮症、眉間に走る皺、鼻唇のひだ、または鼻形成術、皮膚移植もしくは他の外科手術に対する二次的な欠損症および他の軟組織欠損の矯正が挙げられる(が、これらに限定されない))するために示される。
好ましい組成物は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり0.001%〜30%のMarimistat(登録商標)(すわわち、1μg重量〜30mg重量のMarimistat(登録商標))である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり、0.01〜1.5%のMarimistat(登録商標)(すなわち、10μg〜1.5mg)である。従って、30ccでの処置において送達される総投薬量は、45mg(十分に見積った許容的な単回一日用量(50mg)未満)を超えない。1つの実施形態において、0.001〜30%のMarimistat(登録商標)が、PLGAミクロスフェアまたは他のポリマーベースのミクロスフェアに充填され、次いでこれらは、コラーゲンに充填され、数日から数ヶ月の範囲の期間にわたってその物質の徐放を生じる。注射可能なコラーゲンの任意の供給源(例えば、ウシ、ヒト、または組換え体(架橋されているかまたは架橋されていない))は、上記のものと組み合わせて所望の最終製品を作製するのに適している。
好ましい組成物は、注射可能コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり0.001〜30%のBatimistat(登録商標)(すなわち、重量で、1μg〜30mgのBatimistat(登録商標))である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり0.01〜5%(重量で、10μg〜5mg)である。従って、30ccの処置において送達される全投薬量は、150mgのBatimistat(登録商標)を超えない(または、300mg/m2の確立された十分に許容された単回用量未満)。一実施形態において、非常に不溶性のBatimistat(登録商標)を、PLGAマイクロスフェアまたは他のポリマーベースのマイクロスフェアに負荷し、次いで、これを、コラーゲンに負荷し、数日から数ヶ月にわたる期間にわたって薬剤の持続性放出を生じさせる。注射可能コラーゲン(例えば、ウシ、ヒトまたは組換え体;架橋または非架橋)の任意の供給源が、所望の最終製品を製造するために、上記のものと組み合わされるのに適している。
好ましい組成物は、注射可能コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり0.001〜30%のドキシサイクリン(重量で、1μg〜30mgのドキシサイクリン)である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり0.01〜3%のドキシサイクリン(重量で、10μg〜3mgのドキシサイクリン)である。従って、30ccの処置において投与される全投薬量は、90mgを超えない(または、100mgの十分に許容された一日あたりの投薬量未満)。一実施形態において、0.001%〜30%のドキシサイクリンを、PLGAマイクロスフェアまたは他のポリマーベースのマイクロスフェアに負荷し、次いで、これを、コラーゲンに負荷し、数日から数ヶ月にわたる期間にわたって薬剤の持続性放出を生じさせる。注射可能コラーゲン(例えば、ウシ、ヒトまたは組換え体;架橋または非架橋)の任意の供給源が、所望の最終製品を製造するために、上記のものと組み合わされるのに適している。
好ましい組成物は、注射可能コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり0.001〜30%のテトラサイクリン(重量で、1μg〜30mgのテトラサイクリン)である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり0.01〜30%のテトラサイクリン(重量で、10μg〜30mgのテトラサイクリン)である。従って、30ccの処置において投与される全投薬量は、900mgを超えない(または、1gの十分に許容された一日あたりの投薬量未満)。一実施形態において、0.001%〜30%のテトラサイクリンを、PLGAマイクロスフェアまたは他のポリマーベースのマイクロスフェアに負荷し、次いで、これを、コラーゲンに負荷し、数日から数ヶ月にわたる期間にわたって薬剤の持続性放出を生じさせる。注射可能コラーゲン(例えば、ウシ、ヒトまたは組換え体;架橋または非架橋)の任意の供給源が、所望の最終製品を製造するために、上記のものと組み合わされるのに適している。
好ましい組成物は、注射可能コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり0.001〜30%のミノサイクリン(重量で、1μg〜30mgのミノサイクリン)である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり0.01〜6%のミノサイクリン(重量で、10μg〜6mgのミノサイクリン)である。従って、30ccの処置において投与される全投薬量は、180mgを超えない(または、200mgの十分に許容された一日あたりの投薬量未満)。一実施形態において、0.001%〜30%のミノサイクリンを、PLGAマイクロスフェアまたは他のポリマーベースのマイクロスフェアに負荷し、次いで、これを、コラーゲンに負荷し、数日から数ヶ月にわたる期間にわたって薬剤の持続性放出を生じさせる。注射可能コラーゲン(例えば、ウシ、ヒトまたは組換え体;架橋または非架橋)の任意の供給源が、所望の最終製品を製造するために、上記のものと組み合わされるのに適している。
好ましい組成物は、注射可能コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり0.001〜30%のトロカード(重量で、1μg〜30mgのトロカード)である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液1ccあたり0.01〜5%のトロカード(重量で、10μg〜5mgのトロカード)である。従って、30ccの処置において投与される全投薬量は、150mgを超えない。一実施形態において、0.001%〜30%のトロカードを、PLGAマイクロスフェアまたは他のポリマーベースのマイクロスフェアに負荷し、次いで、これを、コラーゲンに負荷し、数日から数ヶ月にわたる期間にわたって薬剤の持続性放出を生じさせる。注射可能コラーゲン(例えば、ウシ、ヒトまたは組換え体;架橋または非架橋)の任意の供給源が、所望の最終製品を製造するために、上記のものと組み合わされるのに適している。
注射可能コラーゲンは、切迫尿失禁の処置においてしばしば使用される。以下に記載される実施形態は、メタロプロテイナーゼインヒビター負荷コラーゲン生成物の組成物、およびこの一般的な医学的状態の処置におけるそれらの使用方法を詳述する。
(1)膀胱頸部および内尿道括約筋(internal urethral spincter)の腹からの下垂。
利用される処方物に関わらず、MMPIを充填したコラーゲン経尿道注射の投与が、以下の様式で進行する。物質の投与の前に、アレルギー反応について試験するために、患者は2つの皮膚試験を完了するべきである(2週間間隔を空けて行なわれる)。これらの試験が陰性である場合、MMPIを充填したコラーゲン注射が、患者に投与され得る。2.5mlの移植物質を含む、細いゲージの針を備える冷蔵した単回使用の、予め充填されたシリンジ(安定化カニューレを備える23ゲージ経尿道注射針)を用いる。患者を、砕石位に配置し、10mlの2%リドカインを麻酔のために尿道に挿入する。女性において、膀胱頚部は、膀胱鏡検査で可視化される。膀胱鏡の注射部分を介して、針が、4時の位置で、鋭角にて、膀胱頚部に対して1〜1.5cm遠位にて、膀胱粘膜のちょうど下の面へと挿入する。次いで、針を、膀胱頚部の粘膜のちょうど下にくるまで尿道の長軸と平行に、膀胱鏡を用いて進める。MMPIが充鎮されたコラーゲンを、この部位にゆっくりと注入する。次いで、この手順を、8時の位置で繰り返す。メチレンブルーまたは他の無毒の着色剤を、注射の可視化を助けるために移植物に加え得る。
MMPIを充鎮したコラーゲンの尿道周囲注射をまた、失調の処置のために用い得る。上に記載されたように、物質の投与の前に、アレルギー反応について試験するために、患者は2つの皮膚試験を完了するべきである(2週間間隔を空けて行なわれる)。これらの試験が陰性である場合、MMPIを充鎮したコラーゲン注射が、患者に投与され得る。2.5mlの移植物質を含む、細いゲージの針(尿道周囲注射針)を備える、冷蔵した単回使用の、予め充鎮したシリンジを用いる。患者を、砕石位に配置し、10mlの2%リドカインを麻酔のために尿道に挿入し、膀胱頚部を、膀胱鏡検査で可視化する(男性において、尿道はまた、恥骨上膀胱鏡(cystooscopic)アプローチを介して可視化される)。この針を、尿道のすぐ近隣の側面の領域に経膣的にかまたは恥骨上に挿入する。この針が膀胱頚部の近くの適切な位置に達した時に、MMPIが充鎮されたコラーゲンを、この位置にゆっくりと注射する。メチレンブルー(膀胱鏡によって上記のように観察される)または他の無毒の着色剤を、注射の可視化を助けるために移植物に加え得る。
好ましい組成物は、1cc当たり0.001%〜30%の Marimistat(登録商標)(すなわち、重量で1μg〜30mgのMarimistat)のコラーゲン/生理食塩水懸濁液である。特に好ましい投与量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液の1mL当たり0.01%〜15%の Marimistat(登録商標)(すなわち、10μg〜15mg)である。従って、2.5mL処置において送達される総投与量は、45mgを超えない(すなわち、確立された十分許容される単一日用量50mgより少ない)。1つの実施形態において、0.001〜30%のMarimistatが、PLGAミクロスフィアまたは他のポリマーベースのミクロスフィアに充填され、これらのミクロスフィアは、その後数日から数ヶ月にわたる期間の間に物質の徐放を生じるように、コラーゲンに充填される。注射可能コラーゲンの任意の供給源(例えば、ウシ供給源、ヒト供給源、または組換え供給源;架橋したものまたは架橋していないもの)が、所望の最終生成物を作り出すために上記と組み合わされるのに適切である。
好ましい組成物は、1mL当たり0.001〜30%のBatimistat(登録商標)(すなわち、重量で1μg〜30mgのBatimistat(登録商標))のコラーゲン/生理食塩水懸濁液である。特に好ましい投与量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液の1mL当たり0.01%〜30%(すなわち、重量で10μg〜15mg)である。従って、2.5cc処置において送達される総投与量は、75mgのBatimistat(登録商標)を超えない(すなわち、確立された十分許容される単一投与量30mgより少ない)。1つの実施形態において、0.001〜30%のBatimistat(登録商標)が、PLGAミクロスフィアまたは他のポリマーベースのミクロスフィアに充填され、これらのミクロスフィアがその後、数日から数ヶ月にわたる期間の間に物質の徐放を生じるように、コラーゲンに充填される。注射可能コラーゲンの任意の供給源(例えば、ウシ供給源、ヒト供給源、または組換え供給源;架橋したものまたは架橋していないもの)が、所望の最終生成物を作り出すために上記と組み合わされるのに適切である。
好ましい組成物は、1mL当たり0.001〜30%のドキシサイクリン(重量で1μg〜30mgのドキシサイクリン)のコラーゲン/生理食塩水懸濁液である。特に好ましい投与量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液の1mL当たり0.01〜30%ドキシサイクリン(重量で10μg〜30mgのドキシサイクリン)である。従って、2.5mL処置において投与される総投与量は、75mgを超えない(すなわち、十分許容される日用量100mgより少ない)。1つの実施形態において、0.001%〜30%のドキシサイクリンが、PLGAミクロスフィアまたは他のポリマーベースのミクロスフィアに充填され、これらのミクロスフィアがその後、数日から数ヶ月にわたる期間の間に物質の徐放を生じるように、コラーゲンに充填される。注射可能コラーゲンの任意の供給源(例えば、ウシ供給源、ヒト供給源、または組換え供給源;架橋したものまたは架橋していないもの)が、所望の最終生成物を作り出すために上記と組み合わされるのに適切である。
好ましい組成物は、注入可能なコラーゲン/生理食塩水懸濁液の1mL当り0.001〜30%テトラサイクリン(重量で1μg〜30mgのテトラサイクリン)である。特に好ましい用量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液の1mLあたり0.01%〜30%テトラサイクリン(重量で10μg〜30mgテトラサイクリン)である。従って、2.5mLを取り扱う際に投与される全量は、75mg(または1gの日常用量に耐えられるウェルより少ない量)を超過しない。一つの実施形態において、0.001%〜30%のテトラサイクリンは、数日〜数ヶ月の範囲の期間にわたって薬剤の徐放性を生じるために、コラーゲンにロードされるPLGAミクロスフェアまたは他のポリマーベースミクロスフェアにロードされる。注入可能なコラーゲンのいくつかの供給供給源(例えば、ウシ、ヒト、または組み換え体;架橋されたまたは非架橋された)は、所望の最終生成物を生成するため、上記と組み合されるために適切である。
好ましい組成物は、注入可能なコラーゲン/生理食塩水懸濁液の1cc当り0.001〜30%のミノサイクリン(重量で1μg〜30mgのテトラサイクリン)である。特に好ましい用量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液の1cc当り0.01〜6%のミノサイクリン(重量で10μg〜6mgのミノサイクリン)である。従って、30ccを取り扱う際に投与される全量は、180mg(または200mgの日常用量に耐えられるウェルより少ない量)を超過しない。一つの実施形態において、0.001%〜30%のミノサイクリンは、数日〜数ヶ月の範囲の期間にわたって薬剤の徐放性を生じるために、コラーゲンにロードされるPLGAミクロスフェアまたは他のポリマーベースミクロスフェアにロードされる。注入可能なコラーゲンのいくつかの供給源(例えば、ウシ、ヒト、または組み換え体;架橋されたまたは非架橋された)は、所望の最終生成物を生成するため、上記と組み合されるために適切である。
好ましい組成物は、注入可能なコラーゲン/生理食塩水懸濁液の1mL当り0.001%〜30%のトロケード(重量で1μg〜30mgのトロケード)である。特に好ましい用量は、コラーゲン/生理食塩水懸濁液の1mLあたり0.01%〜5%のトロケード(重量で10μg〜5mgのトロケード)である。従って、2.5mLを取り扱う際に投与される全量は、75mgを超過しない。一つの実施形態において、0.001%〜30%のトロケードは、数日〜数ヶ月の範囲の期間にわたって薬剤の徐放性を生じるために、コラーゲンにロードされるPLGAミクロスフェアまたは他のポリマーベースミクロスフェアにロードされる。注入可能なコラーゲンのいくつかの供給源(例えば、ウシ、ヒト、または組み換え体;架橋されたまたは非架橋された)は、所望の最終生成物を生成するため、上記と組み合されるために適切である。
コラーゲンは、外科的密封材;特に、血管アクセスおよび外科手術の間の止血について、大腿の穿刺後の出血を止めるための血管密封材として広く使用されている。
好ましい組成は、コラーゲン/トロンビン懸濁液(40mMのCaCl2緩衝液中における、20mg/mlのウシコラーゲンおよび少なくとも300U/mlのウシトロンビン)の1ml当たり0.001%〜10%(すなわち、1μg重量%〜30mg重量%)のMarimistat(登録商標)である。特に好ましい投与量は、コラーゲン/トロンビン懸濁液1ml当たり0.01%〜10%(すなわち、10μg〜10mg)のMarimistat(登録商標)である。従って、5.0ml処置で送達される総投与量は、50mgを超えない(すなわち、確立された、十分許容され得る1日の単一量の50mgに等しい)。1つの実施形態では、数日〜数ヶ月の期間に亘って、0.001%〜10%のMarimistatの持続的放出を生じるために、そのMarimistatが、PLGAミクロスフィアまたは他のポリマーベースのミクロスフィアにロードされ、それらは、順に、コラーゲン/トロンビン懸濁液へとロードされる。任意の注入可能な(例えば、ウシ、ヒト、または組換えであって、架橋されているかまたは架橋されていない)コラーゲンの供給源は、上述のものと組み合わせて所望の最終産物を生成することに適している。
好ましい組成は、注入可能なコラーゲン/トロンビン懸濁液(40mMのCaCl2緩衝液中における、20mg/mlのウシコラーゲンおよび少なくとも300U/mlのウシトロンビン)の1ml当たり0.001%〜30%(すなわち、1μg重量%〜30mg重量%)のBatimistat(登録商標)である。特に好ましい投与量は、コラーゲン/トロンビン懸濁液1ml当たり0.01%〜30%(すなわち、10μg〜30mg)のBatimistat(登録商標)である。従って、5.0ml処置で送達される総投与量は、150mgを超えない(すなわち、確立された、十分許容され得る1日の単一量300mg/m2)。1つの実施形態では、数日〜数ヶ月の期間に亘って、0.001%〜30%のBatimistatの持続的放出を生じるために、そのBatimistatが、PLGAミクロスフィアまたは他のポリマーベースのミクロスフィアにロードされ、それらは、順に、コラーゲン/トロンビン懸濁液へとロードされる。任意の注入可能な(例えば、ウシ、ヒト、または組換えであって、架橋されているかまたは架橋されていない)コラーゲンの供給源は、上述のものと組み合わせて所望の最終産物を生成することに適している。
好ましい組成は、注入可能なコラーゲン/トロンビン懸濁液(40mMのCaCl2緩衝液中における、20mg/mlのウシコラーゲンおよび少なくとも300U/mlのウシトロンビン)の1ml当たり0.001%〜20%(すなわち、1μg重量%〜30mg重量%)のドキシサイクリンである。従って、5.0ml処置で送達される総投与量は、100mgを超えない(すなわち、十分許容され得る1日の単一量の100mgに等しい)。1つの実施形態では、数日〜数ヶ月の期間に亘って、0.001%〜20%のドキシサイクリンの持続的放出を生じるために、そのドキシサイクリンが、PLGAミクロスフィアまたは他のポリマーベースのミクロスフィアにロードされ、それらは、順に、コラーゲン/トロンビン懸濁液へとロードされる。任意の注入可能な(例えば、ウシ、ヒト、または組換えであって、架橋されているかまたは架橋されていない)コラーゲンの供給源は、上述のものと組み合わせて所望の最終産物を生成することに適している。
好ましい組成は、コラーゲン/トロンビン懸濁液(40mMのCaCl2緩衝液中における、20mg/mlのウシコラーゲンおよび少なくとも300U/mlのウシトロンビン)の1ml当たり0.001%〜30%(すなわち、1μg重量%〜30mg重量%)のテトラサイクリンである。特に好ましい投与量は、コラーゲン/トロンビン懸濁液1ml当たり0.01%〜30%(すなわち、10μg〜10mg)のテトラサイクリンである。従って、5.0ml処置で送達される総投与量は、150mgを超えない(すなわち、十分許容され得る1日量の1g以下)。1つの実施形態では、数日〜数ヶ月の期間に亘って、0.001%〜30%のテトラサイクリンの持続的放出を生じるために、そのテトラサイクリンが、PLGAミクロスフィアまたは他のポリマーベースのミクロスフィアにロードされ、それらは、順に、コラーゲン/トロンビン懸濁液へとロードされる。任意の注入可能な(例えば、ウシ、ヒト、または組換えであって、架橋されているかまたは架橋されていない)コラーゲンの供給源は、上述のものと組み合わせて所望の最終産物を生成することに適している。
好ましい組成は、コラーゲン/トロンビン懸濁液(40mMのCaCl2緩衝液中における、20mg/mlのウシコラーゲンおよび少なくとも300U/mlのウシトロンビン)の1ml当たり0.001%〜30%(すなわち、1μg重量%〜30mg重量%)のミノサイクリンである。特に好ましい投与量は、コラーゲン/トロンビン懸濁液1ml当たり0.01%〜20%(すなわち、10μg〜20mg)のミノサイクリンである。従って、5.0ml処置で送達される総投与量は、100mgを超えない(すなわち、十分許容され得る1日量の200mg以下)。1つの実施形態では、数日〜数ヶ月の期間に亘って、0.001%〜30%のミノサイクリンの持続的放出を生じるために、そのミノサイクリンが、PLGAミクロスフィアまたは他のポリマーベースのミクロスフィアにロードされ、それらは、順に、コラーゲン/トロンビン懸濁液へとロードされる。任意の注入可能な(例えば、ウシ、ヒト、または組換えであって、架橋されているかまたは架橋されていない)コラーゲンの供給源は、上述のものと組み合わせて所望の最終産物を生成することに適している。
好ましい組成は、コラーゲン/トロンビン懸濁液(40mMのCaCl2緩衝液中における、20mg/mlのウシコラーゲンおよび少なくとも300U/mlのウシトロンビン)の1ml当たり0.001%〜30%(すなわち、1μg重量%〜30mg重量%)のTrocadeである。特に好ましい投与量は、コラーゲン/トロンビン懸濁液1ml当たり0.001%〜30%(すなわち、1μg〜30mg)のTrocadeである。従って、5.0ml処置で送達される総投与量は、50mgを超えない。1つの実施形態では、数日〜数ヶ月の期間に亘って、0.001%〜30%のTrocadeの持続的放出を生じるために、そのTrocadeが、PLGAミクロスフィアまたは他のポリマーベースのミクロスフィアにロードされ、それらは、順に、コラーゲン/トロンビン懸濁液へとロードされる。任意の注入可能な(例えば、ウシ、ヒト、または組換えであって、架橋されているかまたは架橋されていない)コラーゲンの供給源は、上述のものと組み合わせて所望の最終産物を生成することに適している。
好ましい組成は、コラーゲンの用量(80〜100mg コラーゲン栓)あたり、0.001%〜10% Marimistat(登録商標)(すなわち、1重量μg〜30重量mgのMarimistat)である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン栓あたり0.01〜10% Marimistat(登録商標)(すなわち、10μg〜10mg)である。1つの実施形態において、数日から数ヶ月の範囲の期間にわたる物質の持続放出を生じるために、PLGAマイクロスフェアまたは他のポリマーベースのマイクロスフェア内に0.001%〜10% Marimistat(登録商標)を充填し、次いで、コラーゲンに充填する。注射用コラーゲン(例えば、ウシ、ヒトまたは組換え型;架橋または非架橋)の任意の供給源は、上記のものと結合させて所望の最終生成物を得るのに適する。
好ましい組成は、コラーゲンの用量(80〜100mg コラーゲン栓)あたり、0.001%〜30% Batimistat(登録商標)(すなわち、1重量μg〜30重量mgのBatimistat(登録商標))である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン栓あたり0.01〜30%(10重量μg〜30重量mg)である。1つの実施形態において、数日から数ヶ月の範囲の期間にわたる薬剤の持続放出を生じるために、PLGAマイクロスフェアまたは他のポリマーベースのマイクロスフェア内に0.001%〜30% Batimistat(登録商標)を充填し、次いで、コラーゲンに充填する。注射用コラーゲン(例えば、ウシ、ヒトまたは組換え型;架橋または非架橋)の任意の供給源は、上記のものと結合させて所望の最終生成物を得るのに適する。
好ましい組成は、コラーゲンの用量(80〜100mg コラーゲン栓)あたり、0.001%〜20% ドキシサイクリン(1重量μg〜30重量mgのドキシサイクリン)である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン栓あたり0.01〜20% ドキシサイクリン(10重量μg〜20重量mgのドキシサイクリン)である。1つの実施形態において、数日から数ヶ月の範囲の期間にわたる薬剤の持続放出を生じるために、PLGAマイクロスフェアまたは他のポリマーベースのマイクロスフェア内に0.001%〜20% ドキシサイクリンを充填し、次いで、コラーゲンに充填する。注射用コラーゲン(例えば、ウシ、ヒトまたは組換え型;架橋または非架橋)の任意の供給源は、上記のものと結合させて所望の最終生成物を得るのに適する。
好ましい組成は、コラーゲンの用量(80〜100mg コラーゲン栓)あたり、0.001%〜30% テトラサイクリン(1重量μg〜30重量mgのテトラサイクリン)である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン栓あたり0.01〜30% テトラサイクリン(10重量μg〜30重量mgのテトラサイクリン)である。1つの実施形態において、数日から数ヶ月の範囲の期間にわたる薬剤の持続放出を生じるために、PLGAマイクロスフェアまたは他のポリマーベースのマイクロスフェア内に0.001%〜30% テトラサイクリンを充填し、次いで、コラーゲンに充填する。注射用コラーゲン(例えば、ウシ、ヒトまたは組換え型;架橋または非架橋)の任意の供給源は、上記のものと結合させて所望の最終生成物を得るのに適する。
好ましい組成は、コラーゲンの用量(80〜100mg コラーゲン栓)あたり、0.001%〜30% ミノサイクリン(すなわち、1重量μg〜30重量mgのテトラサイクリン)である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン栓あたり0.01〜20% ミノサイクリン(すなわち、10重量μg〜20重量mgのミノサイクリン)である。1つの実施形態において、数日から数ヶ月の範囲の期間にわたる薬剤の持続放出を生じるために、PLGAマイクロスフェアまたは他のポリマーベースのマイクロスフェア内に0.001%〜30% ミノサイクリンを充填し、次いで、コラーゲンに充填する。注射用コラーゲン(例えば、ウシ、ヒトまたは組換え型;架橋または非架橋)の任意の供給源は、上記のものと結合させて所望の最終生成物を得るのに適する。
好ましい組成は、コラーゲンの用量(80〜100mg コラーゲン栓)あたり、0.001%〜30% トロケード(すなわち、1重量μg〜30重量mgのトロケード)である。特に好ましい投薬量は、コラーゲン栓あたり0.01〜10% トロケード(すなわち、10重量μg〜10重量mgのトロケード)である。1つの実施形態において、数日から数ヶ月の範囲の期間にわたる薬剤の持続放出を生じるために、PLGAマイクロスフェアまたは他のポリマーベースのマイクロスフェア内に0.001%〜30% トロケードを充填し、次いで、コラーゲンに充填する。注射用コラーゲン(例えば、ウシ、ヒトまたは組換え型;架橋または非架橋)の任意の供給源は、上記のものと結合させて所望の最終生成物を得るのに適する。
(コラーゲンの調製)
(コラーゲン供給源)
新たに屠殺したウサギから皮膚を剥ぐ。剥いだ皮膚を剃毛し、鋭く切り裂くことにより脂肪を除き、2cm2の正方形に切る。この正方形の皮膚を室温で24時間凍結乾燥し、次いで固体CO2の補助により、製粉機内で挽き、粉末を生成する。
粉末にした皮膚の懸濁液を、粉末にした材料を0.5M酢酸溶液に添加することにより、皮膚濃度が皮膚乾燥重量5g/lになるよう、調製する。懸濁液を10℃に冷却する。新たに調製したペプシン溶液(10mlの0.01N HCl中に0.5g)を、皮膚懸濁液に添加し、そしてこの混合物を5日間、10℃で、時折攪拌しながらインキュベートした。
酵素処理後、混合物中の残存ペプシンを5mlのTrisベースの添加および4℃で、3N NaOHを用いて、pHを7.0に調節することにより変成した。30g NaClを混合物に攪拌しながら入れ、溶液中にコラーゲンを維持し続ける。4時間後、この混合物を30,000gで30分間遠心分離し、沈殿したペプシンを除去する。
酵素的に処理したコラーゲンを、さらなる140gのNaClを添加することにより、上清から沈殿する。溶液を攪拌し、4時間4℃で静置する。沈殿したコラーゲンを、30,000gで30分間遠心分離する。生じるコラーゲンペレットを、200mlの脱イオン水中に再懸濁する。0.5Nの酢酸を添加し、最終容量を1リットルにする。コラーゲンを、50gのNaClの添加により、この溶液から沈殿し、この溶液を5時間4℃で静置し、そして30,000gで30分間遠心分離する。
コラーゲンペレットを、200mlの蒸留水に再懸濁し、滅菌透析管に移し、そして50容量の1N酢酸に対し、72時間、透析する。次いで、このコラーゲンを、この期間の間に溶液を3回取り替えながら、50容積の0.001N酢酸に対し、24時間透析した。次いで、この透析した溶液を、透析管を層流細菌障壁中の滅菌吸収タオル上に移すことにより、濃度が12〜15mgコラーゲン/ml溶液に達するまで、濃縮する。次いで、濃縮した溶液を、50容量の0.001N酢酸に対し、24時間透析する。次いで、このコラーゲン溶液を、滅菌バイアル中、4℃で保存する。
使用の直前に、緩衝化塩溶液(NaCl 2.5mM/l,NaHPO4 0.1mM/l,pH7.4)を、4℃で、コラーゲン溶液に、10:1の容量:容量の比(コラーゲン:緩衝液)で添加し、そして緩衝化した濃縮液を、冷却した(4℃)シリンジに移す。特別な用途(例えば、美容組織増強)のため、緩衝化塩溶液はまた、0.3〜1%(w/v)の局所麻酔薬(例えば、リドカイン)を含有し得る。
(W/O/W法を用いた、TIMP−1を負荷した微小球の調製)
具体的には、100mgの50/50 PLGAコポリマー(IV=0.15)を12mLのジクロロメタンに添加する。これに、800μLのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)溶液またはPBS中のTIMP−1(代表的な濃度は1〜10mg/mL)を添加する。次いでこの混合物を、ホモジナイズする(6,000rpmで20秒)。一度形成したこの混合物を、100mLの1.0%ポリビニルアルコール(PVA)水溶液に分散し、そしてすぐにホモジナイズし(8,000rpmで40秒)、水中油中水二重エマルジョンを形成する。多分散微粒子(大部分が、10ミクロン未満のサイズを有する)を、これら条件下で形成する。次いで、溶媒を、エバポレーションによりゆっくり除去し、そしてこの微小球を遠心分離により回収する。この粒子を脱イオン化水で洗浄し(5回)、次いでドライアイス/アセトン浴で凍結し、そして一晩凍結乾燥し、微小球の白色自由流動粉末を得る。
(W/O/W法を用いた、テトラサイクリンを負荷した微小球の調製)
テトラサイクリンを負荷した微小球を、テトラサイクリン塩酸塩を使用する以外は、上記の実施例に記載した方法と同じ方法で、調製する。
(W/O/W法を用いた、ドキシサイクリンを負荷した微小球の調製)
ドキシサイクリンを負荷した微小球を、ドキシサイクリン塩酸塩を使用する以外は、上記の実施例に記載した方法と同じ方法で、調製した。
(W/O/W法を用いた、ミノサイクリンを負荷した微小球の調製)
ミノサイクリンを負荷した微小球を、ミノサイクリン塩酸塩を使用する以外は、上記の実施例に記載した方法と同じ方法で、調製した。
(水中油法を用いた、Batimistatを負荷した微小球の調製)
(PVA溶液調製)
1000mlビーカー中に、1000mlの蒸留水および100gのPVA(Aldrich 13−23K、98%加水分解された)を添加する。2インチの攪拌子をビーカー中に置く。懸濁液を、攪拌しながら75〜80℃まで加熱する。一度PVAが完全に溶解したら(透明な溶液を形成する)、PVA溶液(w/v)を室温に冷却し、そしてシリンジインラインフィルターを用いてろ過する。
100mgのBatimistatおよび900mgのPLGA(50/50、IV=0.15)の重さを計り、そして20mlシンチレーターバイアルに移す。10mLのHPLCグレードジクロロメタン(DCM)を、バイアルに添加し、PLGAおよびBatimistatを溶解する。ポリマーとBatimistatが溶解するまで、サンプルを回転式振盪機に置いた(設定4)。
100mlの10%PVA溶液を、400mlビーカーに移す。ビーカーを、両面接着テープを用いてスタンドに固定する。3刃のかき混ぜ棒の刃をビーカーに設置し、ビーカー底より約0.5cm上の高さに調節する。攪拌モーター(Fisher Scientific製のDyna−Mix)のスイッチを、最初は2.5に入れる。攪拌の間、10mlのPLGA/Batimistat溶液をPVA溶液に注ぐ。攪拌速度を5の設定に徐々に増やす。攪拌を、2.5〜3.0時間続ける。得られた微小球を、任意の大きな物質を除去するために、2つの金属ふるい(53μm(上)および25μm(下))を通して100mlのビーカーにフィルター処理した。微小球を、フィルター処理の間、蒸留水で洗浄する。ろ液に回収された微小球を、遠心分離し(1000rpm、10分)、微小球を沈殿させる。上清を、パスツールピペットを用いて除去し、そしてペレットを100mlの蒸留水で再懸濁する。このプロセスを、さらに2回繰り返す。
Marmistat充填ミクロスフェアを、MarmistatをBatimistatの代わりに使用することを除いて、上記の実施例に記載される様式と類似の様式で調製する。
Trocade充填ミクロスフェアを、TrocadeをBatimistatの代わりに使用することを除いて、上記の実施例に記載される様式と類似の様式で調製する。
(ポリマーの調製)
ポリマーを、DL−ラクチドおよびメトキシポリ(エチレングリコール)[MePEG 2000]を使用して、0.5% w/w第一スズオクトアートの存在下で、バルク開環重合によって合成する。
反応ガラス製品を洗浄し、そして洗浄用滅菌水USPでリンスし、37℃にて乾燥し、次いで250℃で少なくとも1時間、発熱物質を除去する。まず、リン酸緩衝液、0.08M、pH7.6を調製する。緩衝液を、バイアル1つあたり1mLの容量に分配する。このバイアルを90℃で2時間加熱し、緩衝液を乾燥させる。次いで、温度を160℃まで上昇させ、そしてバイアルを、さらに3時間乾燥させる。
滅菌した生物安全キャビネットにおいて、2ミリリットルの滅菌生理食塩水を、(上記で調製した)約11mgのBatimistat、99mgのポリマー、および11mgのリン酸塩を含有するバイアルに添加する。バイアルの内容物を、定期的にボルテックスしながら37℃の水槽中に30分間バイアルを置くことにより、2mLの滅菌生理食塩水に溶解する。滅菌した1mLシリンジを用いて、ミセル状Batimistat溶液の1mLアリコートをバイアルから取りだし、そして29mLのコラーゲンゲルに注入した。このサンプルを混合して、コラーゲンゲル中に均一なミセル状Batimistatの溶液を生成する。次いで、このサンプルを、インビボ実験において使用するために、1mLシリンジに充填する。
(凍結乾燥ミセル状Batimistatの調製)
水性コラーゲン含有媒体との構成の際にミセルを形成し得る固体組成物を、以下のようにして調製する。
40mgの凍結乾燥されたミセル系Batimistat材料を、蓋付き1mLシリンジ中に計量する。プランジャーを取替え、シリンジを、ヒートシーラーを使用して、プラスチックパウチ中でシールする。サンプルを、2.5Mradのγ線照射を使用して滅菌する。適用の直前に、滅菌された凍結乾燥材料を含むプラスチックパウチを、開放し、そして二重シリンジコネクター(Supplier、カタログ番号)に連結する。2mLの3.5%ウシコラーゲン(95%I型および5%III型)を含むシリンジを、二重シリンジコネクターの残りの端部に接続する。コラーゲン材料を含むシリンジのプランジャーを押し、コラーゲン材料をミセル系材料を含むシリンジに移す。材料を、一様な溶液が得られるまで、一方のシリンジから他方のシリンジまで急速に通過させる。次いで、材料を、元々コラーゲンを含むシリンジに移す。このシリンジを、コネクターから取り外し、30ゲージの針を、このシリンジに連結する。ここで、材料は、適用のために準備される。
(2成分ミクロスフィアキットの調製)
40mgの凍結乾燥されたミクロスフィアBatimistat材料を、蓋付き1mLシリンジ中に計量する。プランジャーを取替え、シリンジを、ヒートシーラーを使用して、プラスチックパウチ中でシールする。サンプルを、2.5Mradのγ線照射を使用して滅菌する。適用の直前に、滅菌された凍結乾燥材料を含むプラスチックパウチを、開放し、そして二重シリンジコネクターに連結する。2mLの3.5%ウシコラーゲン(95%I型および5%III型)を含むシリンジを、二重シリンジコネクターの残りの端部に接続する。コラーゲン材料を含むシリンジのプランジャーを押し、コラーゲン材料をミセル系材料を含むシリンジに移す。材料を、一様な溶液が得られるまで、一方のシリンジから他方のシリンジまで通過させる。次いで、材料を、元々コラーゲンを含むシリンジに移す。このシリンジを、コネクターから取り外し、30ゲージの針を、このシリンジに連結する。ここで、材料は、適用のために準備される。
(リポソーム調製)
(MLVリポソーム)
全100mgの卵フォスファチジルコリン(Avanti Polar Lipids)およびコレステロール(Sigma)[5:1モル比]を、50mL丸底フラスコ中の5mLジクロロメタンに添加する。一旦溶解すると、3mgのBatimistatを、この溶液に添加する。溶媒を、ロータバップ(rotavap)を使用して、わずかな圧力下で除去する。脂質−薬物混合物を、減圧下で一晩乾燥する。5mLの0.9% NaCl溶液を、乾燥された脂質−薬物混合物に添加する。溶液を、ロータバップおよび37℃に設定された水浴を使用して穏やかに1時間回転する。5%マルトースを0.9% NaCl構成溶液に添加する場合、サンプルを、アセトンドライアイス中で凍結し、凍結乾燥し、固体生成物を得る。
上記で調製したリポソームは、サンプルを超音波浴(45℃)中に10分間配置することによって大きさを小さくする。溶液は、不透明(ミルク様溶液)から青色がかった透明溶液まで変化した。この溶液を、凍結乾燥されたものとして使用するか、または凍結乾燥し、固体生成物を得る。この固体生成物を使用して、上記される様式と類似の様式でコラーゲン溶液を調製し得る。
Claims (62)
- コラーゲンおよび少なくとも1つのメタロプロテアーゼインヒビター(MMPI)を含む組成物。
- 前記MMPIが、マトリックスメタロプロテイナーゼの組織インヒビター(TIMP)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記TIMPが、TIMP−1またはTIMP−2である、請求項2に記載の組成物。
- 前記MMPIが、TIMP−3またはTIMP−4である、請求項2に記載の組成物。
- 前記MMPIが、テトラサイクリンあるいは、そのアナログまたはその誘導体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記MMPIが、テトラサイクリンである、請求項5に記載の組成物。
- 前記テトラサイクリンが、ミノサイクリンまたはドキシサイクリンである、請求項6に記載の組成物。
- 前記MMPIが、ヒドロキサメートである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ヒドロキサメートが、Batimistat、MarimistatまたはTrocadeである、請求項8に記載の組成物。
- 前記MMPIが、RO−1130830、CGS−27023AまたはBMS−275291である、請求項1に記載の組成物。
- 前記MMPIが、ポリペプチドインヒビターである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドインヒビターが、メタロプロテアーゼ成熟酵素である、請求項11に記載の組成物。
- 前記MMPIが、メルカプトベース化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記MMPIが、ビスホスホネートであり、R’およびR’’が、ヒドロキシ、水素または塩素である、請求項14に記載の組成物。
- 少なくとも2つのMMPIを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも2つのMMPIが、テトラサイクリン、またはそのアナログ、もしくは、その誘導体およびビスホスホネートを含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記少なくとも2つのMMPIが、テトラサイクリン、またはそのアナログ、もしくは、その誘導体およびヒドロキシメートを含む、請求項16に記載の組成物。
- コラーゲン、少なくとも1つのメタロプロテアーゼインヒビター(MMPI)および、少なくとも1つのポリマーを含む、組成物。
- 前記ポリマーが、生分解性である、請求項19に記載の組成物。
- 前記生分解性ポリマーが、アルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース、デキストラン、ポリサッカライド、フィブリノーゲン、ポリ(エステル)、ポリ(D、Lラクチド)、ポリ(D、L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(グルコリド)、ポリ(e−カプロラクトン)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(アルキルカーボネート)、ポリ(無水物)および(オルトエステル)、ならびにこれらのコポリマーおよび混合物からなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、非生分解性であり、ここで、該生分解性ポリマーが、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリ(メタクリレート)ベースポリマー、およびポリ(アクリレート)ベースポリマーからなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、ロッド、ペレット、スラブまたはカプセルの形態である、請求項20に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、ミクロスフィア、ペースト、熱ペースト、糸、フィルムまたはスプレーの形態である、請求項20に記載の組成物。
- 前記MMPIが、ポリマーマトリックス内の封入によってか、共有結合によってか、またはカプセル化によって、ポリマーに結合される、請求項19に記載の組成物。
- 前記MMPIが、コラーゲンに直接的にかまたはリンカーを介して共有結合する、請求項1に記載の組成物。
- 前記コラーゲンに結合されるMMPIが、共有結合の化学的切断か、または酵素的切断によって放出される、請求項25に記載の組成物。
- 前記MMPIが、マトリックス内に組み込まれ、該マトリックスは、炭水化物、ポリサッカライド、デンプン、セルロース、デキストラン、メチルセルロース、ヒアルロン酸、ポリペプチド、アルブミン、コラーゲンおよびゼラチンからなる群から選択される、マトリックスをさらに含包する、請求項19に記載の組成物。
- 前記コラーゲンが、タイプIまたはタイプIIである、請求項1に記載の組成物。
- 前記コラーゲンが、タイプIまたはタイプIIである、請求項19に記載の組成物。
- 前記組成物が、滅菌的である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の組成物。
- トロンビンまたは色素をさらに含包する、請求項1〜29のいずれか1項に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤をさらに含包する、請求項1〜29のいずれか1項に記載の組成物。
- 皮膚または組織の回復あるいは増殖のための方法であって、請求項30に記載の組成物を、該皮膚または組織に注射することをさらに含包する、方法。
- 前記注射が、唇への注射である、請求項33に記載の方法。
- 前記注射が、顔の皮膚への注射である、請求項33に記載の方法。
- 尿失禁を処置または予防するための方法であって、請求項30に記載の組成物を患者に投与し、その結果、該尿失禁が、処置されるか、または予防される、方法。
- 前記組成物が、尿道周囲的に投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記組成物が、経尿道的に投与される、請求項37に記載の方法。
- 外科手術部位を封するための方法であって、請求項30に記載の組成物を、患者に投与する工程を含包する、方法。
- 前記部位が、血管アクセスの領域である、請求項39に記載の方法。
- コラジョリーを製造するための方法であって、コラーゲンおよび少なくとも1つのMMPIを混合する工程を含包する、方法。
- 前記コラーゲンが、タイプIコラーゲンまたはタイプIIコラーゲンである、請求項41に記載の方法。
- 前記MMPIが、マトリックスメタロプロテイナーゼの組織インヒビター(TIMP)である、請求項41に記載の方法。
- 前記TIMPが、TIMP−1またはTIMP−2である、請求項43に記載の方法。
- 前記TIMPが、TIMP−3またはTIMP−4である、請求項43に記載の方法。
- 前記MMPIが、テトラサイクリンあるいは、そのアナログまたはその誘導体である、請求項41に記載の方法。
- 前記MMPIが、テトラサイクリンである、請求項46に記載の方法。
- 前記テトラサイクリンが、ミノサイクリンまたはドキシサイクリンである、請求項47に記載の方法。
- 前記MMPIが、ヒドロキサメートである、請求項41に記載の方法。
- 前記ヒドロキサメートが、Batimistat、MarimistatまたはTrocadeである、請求項49に記載の方法。
- 前記MMPIが、RO−1130830、CGS−27023AまたはBMS−275291である、請求項41に記載の方法。
- 前記MMPIが、ポリペプチドインヒビターである、請求項41に記載の方法。
- 前記ポリペプチドインヒビターが、メタロプロテアーゼ成熟酵素のインヒビターである、請求項52に記載の方法。
- 前記MMPIが、メルカプトベース化合物である、請求項41に記載の方法。
- 前記MMPIが、ビスホスホネートであって、R’およびR’’が、ヒドロキシ、水素または塩素である、請求項55に記載の方法。
- 少なくとも2つのMMPIを含む、請求項41に記載の方法。
- コラーゲンと混合剤する前に、前記MMPIが、最初に少なくとも1つのポリマーと混合される、請求項41に記載の方法。
- 前記ポリマーが、生分解性である、請求項58に記載の方法。
- 前記生分解性ポリマーが、アルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース、デキストラン、ポリサッカライド、フィブリノーゲン、ポリ(エステル)、ポリ(D、Lラクチド)、ポリ(D、L−ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(グルコリド)、ポリ(e−カプロラクトン)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(アルキルカーボネート)、ポリ(無水物)およびポリ(オルトエステル)、ならびにこれらのコポリマーおよび混合物からなる群から選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記混合物を、無菌化する工程をさらに含包する、請求項41の方法。
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