CN114949351A - 一种用于阴道填充的填充物制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阴道填充物制备领域，尤其是涉及一种用于阴道填充的填充物制备方法，其解决了女性阴部老化所带来的皮肤松弛问题，具体的说，本发明利用胶原蛋白与金属蛋白酶抑制剂及 OAC1联用，形成一种新的用于女性阴部注射用填充物，该填充物中所含有的金属蛋白酶抑制剂能够防止女性阴部填充部位的胶原蛋白被分解，同时联用OAC1能够激活体内的OCT4，进而能够有效促进自体成纤维细胞增殖，产生更多的胶原蛋白，使得女性私处能够恢复青春，同时，本发明填充物制备方法制备出的填充物增强了女性自体的胶原蛋白产生能力，使得填充效果更为持久。
Description
技术领域
本发明涉及阴道填充物制备领域，尤其是涉及一种用于阴道填充的填充物制备方法。
背景技术
随着人们生活质量的不断提升，人们不仅追求生活方面的健康，同时也更加追求生活的美丽，因此安全，有效，经济的美容方式成为了人们的追求，根据美国美容整形协会的数据，2015 年阴唇整形手术为8745 例，较2014 年增长了15%，外阴整形美容逐渐获得越来越多的关注。与其他部位类似，女性外阴的外观也存在自然老化的过程，由于玻尿酸、胶原蛋白和脂肪的流失造成了容积缺失、皮肤松弛，小阴唇逐渐突出而大阴唇趋于平坦、阴道松弛，这些相关的变化不仅影响女性外阴的外观，也会造成女性性自信的下降，从而引发女性心理变化及精神异常，导致性功能障碍，给女性的正常生理质量带来极大的影响。
发明内容
随着女性年龄的增长，由于玻尿酸、胶原蛋白和脂肪的流失造成了容积缺失、皮肤松弛，小阴唇逐渐突出而大阴唇趋于平坦、阴道松弛，这些相关的变化不仅影响女性外阴的外观，也会造成女性性自信的下降，从而引发女性心理变化及精神异常，给女性的正常生理质量带来极大的影响，针对上述问题，本发明提供一种用于阴道填充的填充物制备方法，其技术方案如下，一种用于阴道填充的填充物制备方法，具体制备过程如下：
S1、胶原蛋白缓冲液的配制：
取 NaH2 PO4 ・H2 O 27.6g，溶于蒸馏水中，稀释至1000mL制备出A液备用，取Na2HPO4 ・7H2 O 53.6g加蒸馏水溶解，加水至1000mL制备出B液备用，然后，取A液19mL和B液81mL进行混合，即可得到pH=7.4的磷酸盐缓冲液，再向其中加入0 .3％(w/v)的盐酸利多卡因，即可得到胶原蛋白缓冲液；
S2、化合物母液的配制：使用称量天平称取0.237g 的OAC1化合物，溶于100mL蒸馏水中，配制得到浓度为10 mM的OAC1化合物母液备用，使用称量天平称取3.32 gBP1化合物溶于1L蒸馏水中，配制得到浓度为10mM的BP1化合物母液备用；
S3、在总体积为50mL、工作浓度为35mg/mL的胶原蛋白缓冲液中使用移液枪加入4.0-6.0微升的OAC1化合物母液；
S4、而后使用磁力搅拌器对S3步骤中的混合液进行搅拌1h；
S5、使用移液枪向S4步骤中加入24.5-25.5微升的BP1化合物母液，而后使用磁力搅拌器进行搅拌1 h；
S6、最后将S5步骤中的制备好的填充物分装至30 mL注射器中，置于4℃环境下待用。
进一步的，上述S1步骤中的Na2 HPO4 ・7H2 O53.6g可采用Na2 HPO4 ・12 H2 O 71.6g进行替代。
进一步的，上述S1步骤中的Na2 HPO4 ・7H2 O53.6g可采用Na2 HPO4 ・2 H2 O 35.6g进行替代。
进一步的，在上述S3步骤中可加入5.0微升的OAC1化合物母液。
进一步的，在上述S5步骤中可加入25.0微升的BP1化合物母液。
进一步的，在上述S4步骤中的搅拌作业需在恒温箱中进行，温度设置为4℃。
进一步的，在上述S5步骤中的搅拌作业需在恒温箱中进行，温度设置为4℃。
本发明的有益效果为，通过采用本发明所提供的一种用于阴道填充的填充物制备方法所制备出的阴道填充物能够有效缓解及改善女性阴部皮肤松弛的情况，解决了女性阴部老化所带来的皮肤松弛问题，具体的说，本发明利用胶原蛋白与金属蛋白酶抑制剂及OAC1联用，形成一种新的用于女性阴部注射用填充物，该填充物中所含有的金属蛋白酶抑制剂够防止女性阴部填充部位的胶原蛋白被分解，同时联用OAC1能够激活体内的OCT4，进而能够有效促进自体成纤维细胞增殖，产生更多的胶原蛋白，使得女性私处能够恢复青春，同时，本发明填充物制备方法制备出的填充物增强了女性自体的胶原蛋白产生能力，使得填充效果更为持久。
附图说明
图1是本发明实施例中各组别填充物组分配比表；
图2是本发明实施例中各组别阴道松弛以及性生活质量评分对比表；
图3是本发明实施例中各组别受试后并发症对比表；
图4是本发明中OAC1化合物的分子结构图；
图5是本发明中BP1化合物的分子结构图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。需要说明的是：本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方法可以相互组合形成新的技术方案。本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。本发明中，除非有其他说明，数值范围“a～b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“1.5～2.5”表示本文中已经全部列出了“1.5～2.5”之间的全部实数，“1.5～2.5”只是这些数值组合的缩略表示。本发明所公开的“范围”以下限和上限的形式，可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。本发明中，除非另有说明，各个反应或操作步骤可以顺序进行，也可以按照顺序进行。优选地，本文中的反应方法是顺序进行的。除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
在对本发明的实施例进行说明之前，先做如下说明介绍：基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)是一类含有Zn2+、活性依赖Ca2+，能够降解细胞外基质(Extracelleular matrix, ECM)蛋白包括胶原蛋白和非胶原性大分子等成分的蛋白酶类，基质金属蛋白酶（MMPS）属于ECM水解酶类的一类高度保守的内源性蛋白酶，是martrixin家族的一支，在正常情况下，通常是在细胞内以未激活的酶原形式产生并经加工和修饰，将含有前肽区且无活性的前体蛋白分泌出胞外，参与生物体的生理生化过程，通常MMPS蛋白的一级结构包含一系列的结构元件，包括信号肽、前肽结构域、催化区域、铰链区结构域和类血红素结构域，目前为止已经发现30余种MMPS，其中在人类基因组中的MMPS有20种以上，一般来说MMPS都是通过分泌到细胞外或者是结合在细胞膜固定的催化位点上来发挥作用，根据MMPS的自身结构特点以及其特异性底物，可以将MMPS分为以下几个大类：胶原酶（MMPS-1，MMPS-8，MMPS-13）；明胶酶（MMPS-2,MMPS-9）；基质溶解酶（MMPS-3，MMPS-10，MMPS-11，MMPS-12）；基质分解素（MMPS-7，MMPS-26）等。基质金属蛋白酶抑制剂（matrixmetalloproteinases inhibitors，MMPIS）分为体内天然的抑制剂以及人工合成的抑制剂，双麟酸（ Bisphosphonates, BPs ）是一类具有特征性 P-C-P 键的化合物，并具有抑制破骨细胞活性的功能，因此该类化合物作为抗骨质疏松药物已被广泛地应用于骨相关疾病以及溶骨性肿瘤转移的治疗中，例如，Boissier 发现了5种双脚酸化合物（Clodronate ,Ibandronate , Zoledronate 等）对 MMP-2 MMP-9 都有一定的抑制效果，它们的半数抑制浓度（IC 50）值都在 50-200 µM，且目前都己商品化。另外，双磷酸类化合物具有良好的水榕性、体内稳定性，而且经过多年的临床使用已被证明其具有毒性低和耐受性好等特点，因而可以利用双磷酸类化合物抑制MMP-13的活性，与其活化体形成稳定复合物，避免细胞外基质（如明胶）被降解。OAC1是一种能够激活Octamer-binding transcription factor 4(OCT4)的化合物，OCT4是一种转录因子，OCT4基因也被称为Oct3、POU5F1、Oct3或Oct4，是POU转录因子家族中的一员，人的OCT4基因位于6号染色体上(6p21.31)，长度为16.40kb，具有多个转录起始位点，转录不同的mRNA亚型(Isoform)，从而翻译成多种蛋白质，OCT4Isoform 1是转录的主要亚型之一，具有5个外显子，4个内含子，翻译的蛋白质含有一个保守的DNA结合结构域——POU结合域，它能与含八聚体基序(octamer motif)的DNA结合从而调控下游靶基因的转录，OCT4蛋白能够增强自体肤成纤维细胞(HDFs)的增殖能力。
具体实施例1：本发明提出一种用于阴道填充的填充物制备方法，其中胶原蛋白浓度固定为35mg/mL，BP1为5.0 µM，OAC1浓度为1.0 µM，利用胶原蛋白与金属蛋白酶抑制剂及OAC1联用，形成一种新的女性阴部注射用填充物，本发明的填充物中的金属蛋白酶抑制剂够防止填充部位的胶原蛋白被分解，同时联用OAC1能够激活体内的OCT4，进而能够促进自体成纤维细胞增殖，产生更多的胶原蛋白，使得私处能够恢复青春，且增强了自体的胶原蛋白产生能力，使得填充效果更为持久，本发明的阴道填充物制备方式如下：
首先是对胶原蛋白缓冲液的配制：A液（0.2M磷酸二氢钠水溶液）： 取NaH2 PO4 ・H2O 27.6g，溶于蒸馏水中，稀释至1000mL，B液（0.2M磷酸氢二钠水溶液）：取Na2 HPO4 ・7H2 O53.6g (或Na2 HPO4 ・12 H2 O 71.6g或Na2 HPO4 ・2 H2 O 35.6g ) 加蒸馏水溶解，加水至1000mL，然后，取A液19mL和B液81mL进行混合，即可得到pH=7.4的磷酸盐缓冲液，再向其中加入0 .3％(w/v)的盐酸利多卡因，即可得到胶原蛋白缓冲液；其次是对化合物母液的配制：使用称量天平称取0.237g OAC1化合物，溶于100mL蒸馏水中，配制得到浓度为10 mM的OAC1化合物母液，然后，使用称量天平称取3.32 gBP1化合物溶于1L蒸馏水中，配制得到浓度为10mM的BP1化合物母液；在总体积为50mL、工作浓度为35mg/mL胶原蛋白缓冲液中使用移液枪加入5.0微升的OAC1化合物母液；而后使用磁力搅拌器进行搅拌1 h，搅拌需在恒温箱中进行，温度设置为4℃；而后使用移液枪向其中加入BP1化合物母液25.0微升，而后使用磁力搅拌器进行搅拌1 h，搅拌需在恒温箱中进行，温度设置为4℃，最后进行分装30 mL注射器中，置于4℃环境下待用。
为了验证本发明的用于阴道填充的填充物制备方法所制备出的阴道填充物的效果，现通过如下实验方式进行说明：
受试人员分组：共纳入300例阴道松弛症受试者作为研究对象，纳入标准为轻度阴道松弛症受试者，排除标准：(1)中重度阴道松弛症受试者；(2)有产伤或会阴部外伤史的受试者。以随机数字表法将其分为参照组（CK组，共30例）与受试组（T1-T9共9组，每组30人），参照组受试者年龄范围为29-48（40.69±4.02）岁；病程4-17（11.07±1.95）个月，受试组受试者年龄范围为28-49（37.65±5=4.32）岁；病程3-18（11.50±3.17）个月，对比参照组与受试组研究对象年龄等基本资料参数均保持了同质性，具有可比性（P＞0.05）；
纳入标准：所有受试者均于月经干净后 3～7 d 行常规术前检查，排除相关手术禁忌证，并行术前阴道指检，判断阴道松弛程度及肌力，用于手术前后对照。阴道松弛程度分度：(1)正常：阴道横径可并列容纳 2 指以下；(2)轻度松弛：阴道横径可并列容纳 2～3指；(3)中度松弛：阴道横径可并列容纳 3～4 指；(4)重度松弛：阴道横径可并列容纳 4 指以上，或合并有会阴Ⅱ度旧裂及阴道前后壁重度以上膨出者。
参照组填充物制备：
参照组仅采用常用的胶原蛋白作为填充物（胶原蛋白浓度为35mg/mL）， 胶原蛋白缓冲液为pH＝7 .4的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲液，其中磷酸氢二钠的浓度为0.02mol/L，磷酸二氢钠的浓度为0 .02mol/L，所述缓冲液中还含有0 .3％(w/v)的盐酸利多卡因。
受试组填充物的制备：
受试组采用本发明所述的填充物具体比例见表1， 胶原蛋白缓冲液为pH＝7 .4的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲液，其中磷酸氢二钠的浓度为0.02mol/L，磷酸二氢钠的浓度为0.02mol/L，所述缓冲液中还含有0.3％(w/v)的盐酸利多卡因；各组别填充物组分配比请参见说明书附图1所示。
受试组及参照组的受试方法：
受试者取截石位，先用肥皂水冲洗外阴并擦干，再用碘伏消毒外阴及阴道，常规铺无菌单，阴道及阴道后壁肿胀麻醉，将填充物放入多个1mL的螺旋注射器中，连接18Ｇ钝头针注脂针，于阴道后壁及两侧壁进行多点多层次注射，每点注射量约为0.2 mL，注射层次一般包括粘膜下，肌层等，切记不要注射过深而损伤直肠等器官，注射量是根据阴道壁松弛程度而定，一边注射一边观察阴道收紧情况，一般注射10-15 mL，可使阴道的容纳度为1指，注意注射要均匀，注射后使用油纱包裹纱布填塞阴道48 h，而后两天取出，在此过程中需要保持术区清洁干燥，可口服甲硝唑，取出油纱后每日两次高锰酸钾坐浴，禁止性生活２个月；
注意事项：避开高度血管化区域，若进行阴道内注射应主要于阴道后壁进行操作；注射剂量不宜超过 30 mL；注射时采用直肠内指诊辅助注射层次的掌控；并使用钝针，退针时缓慢小心地推注；注射后酌情抗感染受试等。
观察指标：
（1）阴道松弛度；阴道可容两横指且可进行正常性生活记为1分；阴道可容3横指且性生活体验一般记为2分；阴道可容4横指且出现性交痛，体验感差记为3分；阴道可容4横指，出现阴道脱垂、外翻，无法进行性生活记为4分；
（2）性功能评估；根据国际女性性功能评估量表分别在术前和受试后进行评估，总评分100分，评分与性功能呈正相关；
（3）注射后并发症情况；观察并统计受试后出现阴道血肿、肠瘘以及阴道狭窄等并发症情况，计算发生率。
统计学方法：
研究数据输入SPSS20.0统计学软件，计数资料采用“例数，率”表示，以检验对比。计量资料以（x±s）表示，以t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
效果验证：
按照上述实验方法与操作，对300名受试者进行手术，受试后2个月后进行相关统计，最终统计结果可参见说明书附图2中的各组别阴道松弛以及性生活质量评分对比表；由说明书附图2中的各组别阴道松弛以及性生活质量评分对比表可知，各组阴道松弛度评分、性功能评分相似；受试后较参照组（2.48±0.32；78.16±4.58），受试组阴道松弛度评分更低，性功能评分更高，其中以T5组别阴道松弛度评分最低（0.98±0.19），性功能评分最高（88.91±3.29），两组的受试后并发症统计结果可参见说明书附图3中的各组别受试后并发症对比表；经对说明书附图3中的各组别受试后并发症对比表统计分析，受试组受试后并发症普遍低于CK组，其中以T5组并发症最低（0）。
综上所述，在使用本发明所述的填充物组合，进行填充后较参照组，阴道松弛度评分更低，性功能评分更高（P＜0.05）。本发明所述填充物中胶原蛋白与金属蛋白酶抑制剂及OAC1联用，最优比例胶原蛋白浓度为35mg/mL，BP1为5.0µM，OAC1浓度为1.0µM。使用本发明所述的填充物方案可改善阴道松弛状态以及性功能。受试过程操作简单，创伤小且受试后并发症少。受试组受试后并发症发生率更低（P＜0.05）。说明本发明所述的填充物方案的安全性理想，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。
Claims (7)
1.一种用于阴道填充的填充物制备方法，其特征在于，具体制备过程如下：
S1、胶原蛋白缓冲液的配制：
取 NaH2 PO4 ・H2 O 27.6g，溶于蒸馏水中，稀释至1000 mL制备出A液备用，取Na2 HPO4 ・7H2 O 53.6g加蒸馏水溶解，加水至1000mL制备出B液备用，然后，取A液19mL和B液81mL进行混合，即可得到pH=7.4的磷酸盐缓冲液，再向其中加入0 .3％(w/v)的盐酸利多卡因，即可得到胶原蛋白缓冲液；
S2、化合物母液的配制：使用称量天平称取0.237g 的OAC1化合物，溶于100mL蒸馏水中，配制得到浓度为10 mM的OAC1化合物母液备用，使用称量天平称取3.32 gBP1化合物溶于1L蒸馏水中，配制得到浓度为10mM的BP1化合物母液备用；
S3、在总体积为50mL、工作浓度为35mg/mL的胶原蛋白缓冲液中使用移液枪加入4.0-6.0微升的OAC1化合物母液；
S4、而后使用磁力搅拌器对S3步骤中的混合液进行搅拌1h；
S5、使用移液枪向S4步骤中加入24.5-25.5微升的BP1化合物母液，而后使用磁力搅拌器进行搅拌1 h；
S6、最后将S5步骤中的制备好的填充物分装至30 mL注射器中，置于4℃环境下待用。
2.根据权利要求1所述的一种用于阴道填充的填充物制备方法，其特征在于，进一步的，上述S1步骤中的Na2 HPO4 ・7H2 O可采用Na2 HPO4 ・12 H2 O进行替代。
3.根据权利要求1所述的一种用于阴道填充的填充物制备方法，其特征在于，进一步的，上述S1步骤中的Na2 HPO4 ・7H2 O可采用Na2 HPO4 ・2 H2 O进行替代。
4.根据权利要求1所述的一种用于阴道填充的填充物制备方法，其特征在于，进一步的，在上述S3步骤中可加入5.0微升的OAC1化合物母液。
5.根据权利要求1所述的一种用于阴道填充的填充物制备方法，其特征在于，进一步的，在上述S5步骤中可加入25.0微升的BP1化合物母液。
6.根据权利要求1所述的一种用于阴道填充的填充物制备方法，其特征在于，进一步的，在上述S4步骤中的搅拌作业需在恒温箱中进行，温度设置为4℃。
7.根据权利要求1所述的一种用于阴道填充的填充物制备方法，其特征在于，进一步的，在上述S5步骤中的搅拌作业需在恒温箱中进行，温度设置为4℃。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20220830 |