KR101883807B1 - 뼈 보이드 및 개방형 골절의 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 뼈 보이드 및 뼈 결손을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 의료 장치에 관한 것이다. 본 발명의 방법들은 뼈 보이드 또는 뼈 결손 부위에 당해 뼈 보이드 부위에서 하나 이상의 항생제의 국소적 연장된 방출을 제공하는 매트릭스를 포함하는 조성물을 적용하는 것을 포함한다.

Description

뼈 보이드 및 개방형 골절의 치료용 조성물 및 방법{Compositions and methods for the treatment of bone voids and open fractures}

본 발명은 뼈 보이드(void) 또는 뼈 결손(defect)의 치료용 조성물, 방법 및 의료 장치에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 방법은 뼈 보이드 부위에 적어도 하나의 항생제의 국소적 조절된 서방출을 제공하는 매트릭스 조성물을 포함하는 조성물을 적용하는 것을 포함한다.

뼈 결손으로 대체해서 불리는 뼈 보이드는 일반적으로 손상, 질환 또는 수술적 개입에 의해 유발된다. 외상, 질환 또는 치아 결실로 인한 턱뼈 손상뿐만 아니라 뼈의 외상에 의해 주로 유발되는 뼈 골절이 가장 흔한 골 감염과 관련된 것들이다. 성공적인 뼈의 치유가 가능하기 위해서는 초기에 뼈와 주위 연조직에서 오염물질을 제거하고, 뼈 보이드 부위를 안정화시키려는 노력을 해야한다. 불행히도, 뼈 감염 후 그러한 뼈 보이드 결손의 비율 및 중증도는 높다. 감염은 특별히 개방형 골절과 더 높은 거스틸로 타입(Gustilo types)의 중증 합병증이며, 이는 이러한 합병증의 높은 발현율을 갖는 것으로 보고되었다. 타입-IIIB 및 타입 IIIC 개방형 골절은, 타입-IIIB 골절 후에 깊은 뼈 감염의 48% 만큼 높은 가장 중요한 손상으로 기술되어 왔다. 현재 경구 및 정맥 내 항생제 치료는 혈중에는 항생제가 고농도로 존재하지만 뼈 보이드 및 특히 오염된 또는 감염된 뼈 보이드 결손에서는 약물의 국소 농도가 빈번히 불충분하다. 국소 항생제 투여가 항생제의 전신 투여(정맥내 또는 경구)에 있어 불충분한 뼈 침투력을 극복하기 위해 통상 사용된다. 감염된 뼈의 국소 치료를 위해 시판되고 있는 첫 번째 제품은 항생제 비드 형태로 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA) 뼈 시멘트에 적재된 항생제에 기초한 것이다[참조: Osetermann et al., J. Bone and Joint Surgery, 1995, 77B(l):93-97]. 그러나, 상기 방법을 사용한 임상 효과는 잔류 약물의 >90%가 상기 시멘트 비드 내 포잡된다는 사실에 의해 제한된다. 더욱이, 뼈 시멘트는 생분해성이 아니며, 골전도성도 아니다. 따라서, 제2의 수술 과정에 의해 제거되어야만 한다.

폴리락틱/폴리글리콜라이드(PLGA), 키토산 또는 콜라겐과 같은 생분해성 폴리머가 또한 뼈 상해 부위에서 항생제-포화된 임플란트로 사용되었다. 그러나, 상기 폴리머 약물 전달 시스템은 침투하는 박테리아를 완전히 근절하는 데 필요한 연장된 시간의 기간 동안 항생제의 항시적이고 충분한 방출율을 유지할 수 없다. 더욱이, 상기 폴리머 시스템은 보이드 내로 성장하는 골전도성 뼈를 지원할 수 없다. 이러한 주요 한계점들을 극복하기 위해 항생제는 칼슘 설페이트 헤미하이드레이트 펠릿, 트리칼슘 포스페이트(TCP) 및 칼슘 히드록시아파타이트 세라믹과 같은 골전도성 뼈 필러에 첨가된다. 이러한 뼈 필러에서, 항생제의 방출은 제1 주 동안에 약물이 신속히 방출되고, 그 후로는 방출되는 양이 현저히 감소되는 것을 특징으로 한다.

뼈 감염/뼈 파괴를 치료하는 대안적인 접근법은 항생제를 방출하는 리포솜 약물 전달 시스템을 사용하는 것이다. 리포솜은 전달되는 약물의 속도 및 위치를 조절하는 안전하고 편리한 방식을 제공한다. 그러나, 이는 뼈와 연조직에서 완벽한 멸균을 달성하기 위해 캡슐화된 약물의 연장된 및 반복된 전신 적용을 필요로 한다. 리포솜 항생제가 골전도성 성분들과 조합되는 경우, 대부분의 약물(~60%)이 처음 24시간 이내에 방출되며, 다음 날에는 감소된 양이 방출된다. 따라서, 현재의 이용가능한 국소적 전달 시스템들은 치유 과정동안에 골절 부위에서 지속가능한 높은 국소 항생제 농도를 제공하지 못한다. 따라서, 위와 같은 국소 치료와 함께 전신 항생제 치료를 추가함에도 불구하고, 대부분의 환자에서 박테리아 감염을 완전히 제거할 수 없다.

Osteoset-T

및 PerOssal

은 TCP 과립에 기초한 승인된 생분해성 뼈 필러로 정형외과, 치과교정, 및 얼굴수술에서 뼈 결손의 충진 또는 재건에 사용된다. 이들의 골전도성 특성에 추가하여, 상기 제품들은 또한 국소적으로 항생제를 방출할 수 있으며, 따라서, 감염된 상처 및 뼈 결손에 사용된다. 이들의 생분해성 및 골전도성은 PMMA 비드에 비해 상당한 이점을 제공한다. 그러나, 이들은 높은 버스트(burst)와 이식 후 수일 이하의 약물(항생제)의 짧은 방출 기간으로 인해 항박테리아 효과가 상당히 제한적이다.

WO 2010/007623은 본 발명의 발명자들 중 한 사람과 다른 발명자들이 발명한 것으로, 생분해성 폴리머로부터 형성된 지질-포화된 매트릭스를 포함하는 활성 성분의 지연 방출을 위한 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 매트릭스 조성물을 제조하는 방법과, 상기 조성물을 필요로 하는 대상체의 체내 활성 성분의 조절된 방출을 제공하기 위해 상기 매트릭스 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 이들 약물 전달 매트릭스는 활성제의 수일, 수주, 또는 수개월의 기간에 걸친 연장된 방출을 제공한다.

단일 치료에서 감염을 예방하면서도 뼈 치유 과정을 촉진시키는, 뼈 골절, 및 특히 개방형 뼈 골절의 치료를 위한 효과적인 수단에 대해 충족되지 않은 의과적 요구가 있다.

발명의 요약

본 발명은 뼈 보이드 또는 뼈 결손을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 의료 장치에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 적어도 하나의 항생제의 국소 조절된 지연 방출을 제공하는 매트릭스를 포함하는 조성물을 뼈 보이드 부위에 적용하는 것을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 조성물은 매트릭스 조성물로 코팅된 생적합성 뼈 보이드 필러를 포함하는 의료 장치 형태이고, 상기 매트릭스 조성물은 뼈 보이드 부위에서 적어도 하나의 항생제의 국소적 조절된 및 연장된 방출을 제공한다. 구체적 양태에서, 상기 조성물은 뼈 결손 부위에서 초기에 빠른 뼈 성장을 촉진시키는 코팅되지 않은 뼈 보이드 필러와 코팅의 분해 후에 뼈 성장을 지원할 뿐 아니라 상기 부위에 항생제를 제공하는 코팅된 뼈 보이드 필러의 혼합물 형태이다.

본 발명은 장골 개방형 골절 타입 IIIA 및 IIIB의 사례에서 얻어진 예상외의 예외적인 임상 데이터에 부분적으로 근거한다. 이러한 유형의 골절들은, 정맥내 항생제의 초기 투여, 관개(irrigation) 및 창상절제(I&D) 및 지연된 상처 봉합으로 이루어진 표준 치료(SOC)를 도입함에도 불구하고 높은 감염율과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 조성물 및 방법을 사용시 치료 후 6개월에서 조차 치료된 환자 중 어느 누구에서도 감염이 관찰되지 않았다. 골절은 단일 수술기간에 대부분의 경우에서 본 발명의 의료 장치로 치료된 후, 표적 골절에서의 어떤 감염도 진행됨 없이 및 심각한 부작용 발현없이, 대상체의 75%에 걸쳐 완전히 통합되었다.

본 발명에 이르러 처음으로 중증 장골 개발형 골절을 가진 인간 대상체의 뼈가, 상처의 발생 후 최초 외과적 개입 동안 골절 부위에, 독시사이클린의 국소적 연장된 방출을 제공하는 본 발명의 매트릭스 조성물로 코팅된 생적합성 뼈 보이드 필러를 포함하는 의료 장치의 이식 치료로 6개월 후에서조차도 골절 부위에서 어떤 감염도 진행됨 없이 완벽하게 뼈를 재구성했음을 기술한다. 캘러스(callus) 형성의 초기 신호는 모든 치료된 대상체에서 이식 후 8-12주에 관찰되었다. 예외적으로, 감염이 없는 회복은 먼저 개방형 골절을 치료하고 외상 후 5일 초과(즉, 박테리아 바이오필름의 존재를 특징으로 하는 심하게 오염된 상처)하여 의료 장치를 이식시에서조차 달성되었다. 일 측면에 따르면, 본 발명은, 뼈의 성장이 요망되는 부위에서 항생제의 국소적 조절된 방출을 제공하는 매트릭스 조성물을 제공하며, 상기 매트릭스 조성물은 임의로, 뼈의 성장이 요망되는 부위에서 항생제의 국조적 조절된 방출을 제공하는 상기 매트릭스 조성물로 코팅된 생적합성 뼈 보이드 필러를 포함하는 의료 장치의 형태일 수 있다.

특정 양태에 따르면, 상기 생분해성 매트릭스 조성물은 (a) PLA, PGA, 및 PLGA로부터 선택된 생분해성 폴리에스테르, (b) 콜레스테롤, (c) 탄소수 16 내지 18의 지방산 잔기를 갖는 포스파티딜콜린의 조합, 및 (d) 항생제를 포함한다. 구체적 양태에서, 상기 폴리머 및 상기 인지질은 실질적으로 물이 없는 구조적으로 정돈된 지질 포화된 매트릭스 조성물을 형성한다. 특정 양태에서, 상기 매트릭스 조성물은 상기 폴리머와 지질이 다수의 교호층 형태로 조직화된, 고도로 조직화된 다층 구조를 가질 수 있다. 특정 양태에서, 상기 생분해성의 서서히 방출하는 코팅 제형 (매트릭스)는 적어도 50 중량%의 총 지질을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 생분해성의 서서히 방출하는 코팅 제형 (매트릭스)는 적어도 40 중량%의 인지질을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 생분해성의 서서히 방출하는 코팅 제형은 적어도 10 중량%의 폴리머를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 생분해성의 서서히 방출하는 코팅 제형 (매트릭스)는 적어도 5 중량%의 항생제를 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명의 매트릭스 조성물은 내부 틈 및/또는 자유 용적이 없는 연속된 구조를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 지질 포화되며, 이는 폴리머 층들 또는 폴리머 백본들간의 공간이, 추가적인 지질 잔기가 더이상 주목할만한 정도로 매트릭스 내로 혼입되지 않을 정도로 항생제와 조합된 지질 분자로 충진되는 것을 나타낸다.

특정 양태에서, 매트릭스 조성물은 0차 키네틱(zero-order kinetics)으로 적어도 50%의 항생제를 방출할 수 있다. 특정 양태에서, 0차 키네틱으로 적어도 60%의 항생제가 매트릭스 조성물로부터 방출된다. 특정 이온 또는 작용 메카니즘에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 매트릭스 조성물의 이러한 조직화된 구조 또는 하위구조는 이의 수화 후에 매트릭스 제형으로부터 약물 또는 약물들의 0차 방출 속도의 주요 이유 중 하나인 것으로 제안된다. 따라서, 0차 방출 속도는 고도로 조직화된 지질과 폴리머의 층들의 수화된 표면층(들)로부터 제형 성분과 함께 약물의 느리면서도 지속적인 "박피(peeling)"에 기인한 것일 수 있다. 특정 양태에 따르면, 본 발명의 매트릭스는 물 저항성이다. 물이 있다 하더라도 물이 매트릭스 내로 쉽게 확산되지 못하기 때문에, 층들 사이에 포잡된(entrapped) 약제학적 활성제는 가능하다 하더라도 매트릭스 밖으로 쉽게 확산될 수 없다. 특정 양태에 따르면, 약물은 매트릭스의 점진적 표면 분해시 본 발명의 매트릭스 조성물로부터 방출되므로 3 내지 5주 규모로 연장된 방출이 가능하며, 여기서 항생 활성제의 대다수(적어도 50%)는 0차 키네틱으로 방출된다.

특정 양태에 따르면, 생분해성 매트릭스는 (a) PLGA, (b) 콜레스테롤, (c)DPPC, (d) DSPC, 및 (e) 항생제를 포함한다.

특정 양태에 따르면, 상기 매트릭스 조성물은 약 1 내지 20 (w/w)%의 항생제를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 상기 매트릭스 조성물은 약 5 내지 15 (w/w)%의 항생제를 포함한다. 특정 일반적인 양태에 따르면, 상기 매트릭스 조성물은 약 8 내지 12 (w/w)%의 항생제를 포함한다. 특정 일반적인 양태에 따르면, 상기 매트릭스 조성물은 약 10 (w/w)%의 항생제를 포함한다.

특정 양태에 따르면, 생분해성 매트릭스 조성물은 테트라사이클린 항생제를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 항박테리아 약물의 테트라사이클린류의 항생제인 독시사이클릭(예: 독시사이클린 하이클레이트)을 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 1 내지 20 (w/w)%의 독시사이클린을 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 5 내지 15 (w/w)%의 독시사이클린을 포함한다. 특정 일반적인 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 8 내지 12 (w/w)%의 독시사이클린을 포함한다. 특정 일반적인 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 10 (w/w)%의 독시사이클린을 포함한다.

특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 10 내지 30 (w/w)%의 PLGA를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 15 내지 25 (w/w)%의 PLGA를 포함한다. 특정 일반적인 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 20 (w/w)%의 PLGA를 포함한다.

특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 5 내지 20 (w/w)%의 콜레스테롤을 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 5 내지 15 (w/w)%의 콜레스테롤을 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 7 내지 13 (w/w)%의 콜레스테롤을 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 9 내지 11 (w/w)%의 콜레스테롤을 포함한다. 특정 일반적인 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 10 (w/w)%의 콜레스테롤을 포함한다.

특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 적어도 약 40 (w/w)%의, 적어도 탄소수가 14인 지방산 잔기를 갖는 하나 이상의 포스파티딜콜린 분자를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 적어도 약 50 (w/w)%의, 적어도 탄소수가 14인 지방산 잔기를 갖는 하나 이상의 포스파티딜콜린 분자를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 40 내지 75 (w/w)%의, 적어도 탄소수가 14인 지방산 잔기를 갖는 하나 이상의 포스파티딜콜린 분자를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 50 내지 70 (w/w)%의, 적어도 탄소수가 14인 지방산 잔기를 갖는 하나 이상의 포스파티딜콜린 분자를 포함한다. 특정 일반적 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 60 (w/w)%의, 적어도 탄소수가 14인 지방산 잔기를 갖는 하나 이상의 포스파티딜콜린 분자를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 상기 조성물의 포스파티딜콜린 분자는 DPPC를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 상기 조성물의 포스파티딜콜린 분자는 DSPC를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 상기 매트릭스 조성물은 DPPC 및 DSPC의 혼합물을 포함한다. 상기 제형 내 DPPC와 DSPC의 일반적인 비는 약 10:1 내지 1:1, 바람직하게는 5:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 제형 내 DPPC와 DSPC간의 비는 약 3:1이다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 50 내지 70 (w/w)%의 DPPC 및 DSPC의 혼합물을 포함하며, 여기서, DPPC와 DSPC의 비는 약 3:1이다.

특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 15 내지 25 (w/w)%의 PLGA, 약 5 내지 15 (w/w)%의 콜레스테롤, 약 50 내지 70 (w/w)%의 DPPC와 DSPC의 혼합물(여기서, DPPC와 DSPC의 비는 약 5:1 내지 2:1이다), 및 약 7 내지 12 (w/w)%의 독시사이클린을 포함한다. 특정 양태에 따르면, 매트릭스 조성물은 약 20(w/w)%의 PLGA, 약 10 (w/w)%의 콜레스테롤, 약 60 (w/w)%의 DPPC와 DSPC의 혼합물(여기서, DPPC와 DSPC의 비는 3:1이다), 및 약 10 (w/w)%의 독시사이클린을 포함한다.

특정 양태에서, 생분해성 매트릭스 조성물은 매트릭스 조성물로 코팅된 생적합성 뼈 보이드 필러를 포함하는 의료 장치 내에 혼입되며, 여기서 상기 매트릭스 조성물은 뼈 보이드 부위에서 적어도 하나의 항생제의 국소적 조절되고 연장된 방출을 제공한다. 특정 양태에 따르면, 상기 뼈 보이드 필러는 동종이계(즉, 인간 기원의), 외인성(즉, 동물 기원의), 합성 뼈 보이드 필러 또는 이의 임의 조합으로부터 선택된다. 특정 양태에 따르면, 뼈 보이드 필러는 합성이다. 특정 양태에 따르면, 상기 합성 뼈 보이드 필러는 트리-칼슘 포스페이트(β-TCP)로 구성된다. 특정 양태에 따르면, 상기 뼈 보이드 필러는 평균 입경 (또는 과립) 크기가 3.0 mm 이하, 또는 2mm 미만의 평균 크기, 또는 1.5mm 미만의 평균 크기, 또는 1.0mm 미만의 평균 크기, 또는 0.1 내지 0.5 mm의 평균 크기를 갖는 분말 형태이다. 특정 일반적 양태에 따르면, 상기 뼈 필러는 평균 입자 크기가 0.5 내지 1.0mm인 β-TCP이다.

작용의 이론이나 작용 메카니즘에 얽매이길 희망하는 것은 아니지만, 이식 후에 코팅된 뼈 필러 입자들은 뼈 보이드 및 이의 주변으로 사전-세팅된 연장되고 조절된 시간의 기간 동안 항생제 약물을 방출한다. 뼈 필러 스캐폴드(scaffold)가 골전도성 뼈 회복을 지원하며, 항생제 약물 제형 코팅의 조절되고 연장된 방출은 성공적으로 뼈 감염을 박멸하거나 예방한다. 상기 방출된 항생제의 항박테리아 활성은 뼈 필러의 골전도성 활성에 보조적이며, 박테리아 관련된 국소적 뼈 감염으로 인한 이의 가능한 거부 또는 이른 흡수를 방지한다.

특정 양태에 따르면, 본 발명의 코팅된 입자는 약 80 내지 약 90 (w/w)%의 뼈 보이드 필러 및 10 내지 20 (w/w)%의 상기 기술된 바와 같은 매트릭스 조성물을 포함한다. 특정 양태에 따르면, 본 발명의 코팅된 입자는 약 85 내지 약 90 (w/w)%의 뼈 보이드 필러 및 10 내지 15 (w/w)%의 매트릭스 조성물을 포함한다. 특정 일반적 양태에 따르면, 본 발명의 코팅된 입자는 80 내지 90 (w/w)%의 β-TCP, 바람직하게는 평균 입자 크기가 1.0 mm 이하인 β-TCP를 포함한다. 일부 특정 양태에 따르면 의료 장치는 약 88 (w/w)%의 β-TCP를 함유하는 코팅된 입자를 포함하며, 여기서 상기 코팅된 입자는 약 2.4%의 PLGA, 약 1.2%의 콜레스테롤, 약 5.5%의 DPPC, 약 1.8%의 DSPC 및 약 1.2%의 독시사이클린 하이클레이트로 필수적으로 이루어진 매트릭스 조성물로 코팅되며 0.5 내지 1.0 mm의 평균 입자 크기를 갖는다.

특정 양태에 따르면, 본 발명의 의료 장치는 추가로 임의의 상업적으로 이용가능한 코팅되지 않은 뼈 보이드 필러(예: 동종이계, 외인성 또는 합성)를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 코팅된 입자와 혼합된 비-코팅된 뼈 필러는 코팅된 뼈 필러 입자들과 동일할 수 있다. 예를 들어, 코팅된 및 비-코팅된 뼈 보이드 필러는 모두 β-TCP로 구성될 수 있다. 또는, 비-코팅된 뼈 필러는 코팅된 뼈 필러와 상이할 수 있다. 또는, 본 발명의 의료 장치는 코팅된 입자에 추가하여 비-코팅된 뼈 보이드 입자의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 양태에 따르면, 본 발명의 의료 장치는 뼈 보이드에 이를 이식하기 전에 자가이식 뼈 물질과 혼합될 수 있다. 특정 양태에 따르면, 본 발명의 의료 장치에서 비-코팅된 입자의 중량은 의료 장치의 총 중량의 75 (w/w)% 미만이다. 특정 양태에 따르면, 본 발명의 의료 장치에서 비-코팅된 입자의 중량은 의료 장치의 총 중량의 70 (w/w)% 미만이다. 특정 양태에 따르면, 본 발명의 의료 장치에서 비-코팅된 입자의 중량은 의료 장치의 총 중량의 60 (w/w)% 미만이다. 특정 양태에 따르면, 본 발명의 의료 장치에서 비-코팅된 입자의 중량은 의료 장치의 총 중량의 약 50 (w/w)%이거나 이보다 낮을 수 있다. 특정 양태에 따르면, 상기 코팅 대 비-코팅된 뼈 필러의 중량비는 1:3 내지 10:1이다. 특정 양태에 따르면, 코팅 대 비-코팅된 뼈 필러의 중량비는 1:3 내지 5:1이다. 또는, 1:2 내지 2:1이다. 또는, 코팅 대 비-코팅된 뼈 필러의 중량비는 1:1이다.

특정 양태에 따르면, 의료 장치는 평균 입자 크기가 0.1 내지 1mm이고 1:1 비의 코팅 대 비-코팅된 β-TCP 조합물을 포함한다. 일부 특정 양태에 따르면, 의료 장치는 평균 입자 크기가 0.5 내지 1.0 mm이고 1:1 비의 코팅 대 비-코팅된 β-TCP 조합물을 포함한다. 추가적인 특정 양태에 따르면, 의료 장치는 평균 입자 크기가 0.1 내지 0.5mm이고 1:1 비의 코팅 대 비-코팅된 β-TCP 조합물을 포함한다.

특정 양태에 따르면, 의료 장치는 1:1 비의 코팅 대 비-코팅된 β-TCP 조합물을 포함하며, 여기서, 상기 의료 장치 성분들 중 총 중량비는 90 내지 95 (w/w)%의 β-TCP, 1.0 내지 2.0 %의 PLGA, 약 0.4 내지 0.8%의 콜레스테롤, 약 2.0 내지 4.0 %의 DPPC, 약 0.7 내지 1.3%의 DSPC 및 약 0.4 내지 2%의 독시사이클린이다. 특정 양태에 따르면, 의료 장치는 1:1 비의 코팅 대 비-코팅된 β-TCP 조합물을 포함하며, 여기서, 상기 의료 장치 성분들 중 총 중량비는 93 내지 94 (w/w)%의 β-TCP, 1.1 내지 1.5 %의 PLGA, 약 0.6 내지 0.7%의 콜레스테롤, 약 2.7 내지 3.2%의 DPPC, 약 0.9 내지 1.1%의 DSPC 및 약 0.6 내지 0.7%의 독시사이클린 하이클레이트이다. 일부 특정 양태에 따르면, 의료 장치는 1:1 비의 코팅 대 비-코팅된 β-TCP 조합물을 포함하며, 여기서, 상기 의료 장치 성분들 중 총 중량비는 93.5 (w/w)%의 β-TCP, 1.3 %의 PLGA, 약 0.63%의 콜레스테롤, 약 2.94%의 DPPC, 약 0.98% DSPC 및 약 0.65%의 독시사이클린 하이클레이트이다. 특정 양태에 따르면, β-TCP 입자는 평균 입자 크기가 500 내지 1000 μm이다.

특정 양태에 따르면, 본 발명에 따른 의료 장치의 매 10g은 약 0.4 내지 약 2.0g의 독시사이클린을 포함한다. 특정 양태에 따르면, 본 발명에 따른 의료 장치 매의 10g은 약 0.4 내지 약 1.0g의 독시사이클린을 포함한다. 추가 양태에 따르면, 본 발명에 따른 의료 장치의 매 10g은 약 0.5 내지 약 0.8g의 독시사이클린을 포함한다. 특정 바람직한 양태에 따르면, 본 발명에 따른 의료 장치의 매 10g은 약 65mg의 독시사이클린을 포함한다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 의료 장치는 뼈 성장이 요구되는 위치에 이식되어 사용된다.

다른 측면에 따르면, 본 발명은 뼈 성장이 요구되는 위치에 항생제의 국소적 조절된 방출을 제공하는 매트릭스 조성물을 뼈 성장이 요구되는 위치에 이식하는 것을 포함하는 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 매트릭스 조성물은, 임의로, 뼈 성장이 요구되는 위치에서 항생제의 국소적 조절된 방출을 제공하는 매트릭스 조성물로 코팅된 생적합성 뼈 보이드 필러를 포함하는 의료 장치의 형태이다.

특정 양태에서, 본 발명은, 골절 부위에, 당해 골절 부위에서 항생제의 국소적 조절된 방출을 제공하는 매트릭스 조성물로 코팅된 생적합성 뼈 보이드 필러를 포함하는 의료 장치를 적용하는 것을 포함하는, 뼈 골절을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 뼈 성장이 요구되는 위치는 뼈 보이드이다. 상기 뼈 보이드는 예를 들어, 손상의 결과(예: 뼈 골절), 뼈 병변의 제거(예: 외과적 수술에서), 발치, 또는 골격 구조의 상당한 손실을 야기하는 임의의 다른 경우일 수 있다. 특정 양태에 따르면 뼈 성장이 요구되는 위치는 뼈 골절이다. 특정 양태에 따르면 뼈 성장이 요구되는 위치는 뼈 개방형 골절이다. 특정 양태에 따르면 뼈 성장이 요구되는 위치는 장골 개방형 골절이다.

특정 양태에 따르면 본 발명의 방법은 뼈 보이드 부위가 무균이거나, 오염되거나, 심지어 이식 시점에서 감염된 경우에서조차 유용하다.

특정 양태에 따르면 이식된 의료 장치는 환자의 뼈 보이드에 합치되도록 주조된다.

특정 양태에 따르면 본 발명은 대상체에서 뼈 골절을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 골절 부위에, 당해 골절 부위에서 항생제의 국소적 조절된 방출을 제공하는 매트릭스 조성물로 코팅된 생적합성 뼈 보이드 필러를 포함하는 의료 장치를 적용하는 것을 포함한다.

특정 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 개방형 오염된/감염된 골절의 치료에 유용하다. 특정 일반적인 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 개방형 장골 골절의 치료에 유용하다. 현재의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 개방형 장골 거스틸로 골절 등급 II, 등급 IIIa, IIIb 및 등급 IIIc의 치료에 유용하다.

특정 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 인간 대상체에서 뼈 골절의 치료에 적합하다. 특정 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 남자 및 여자에서 뼈 골절의 치료에 적합하다. 특정 양태에 따르면 본 발명의 방법은 유아, 어린이 및 청소년의 뼈 골절의 치료에 적합하다.

특정 양태에 따르면 본 발명의 의료 장치는 하나의 뼈 골절 부위 당 1 내지 40g의 용량으로 투여된다. 특정 양태에 따르면 본 발명의 의료 장치는 하나의 뼈 골절 부위 당 5 내지 20g의 용량으로 투여된다. 골절의 상태에 따라 당업자의 판단에 따라 하나의 뼈 골절 당 더 높거나 더 낮은 용량이 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명의 의료 장치를 뼈 골절 부위에 삽입 또는 이식 후에, 코팅된 뼈 보이드 필러는 뼈 보이드 및 이의 주변에, 예정된, 연장된, 조절된 시간의 기간 동안 약물을 방출한다. 뼈 필러 스캐폴드는 치유 과정 동안 재흡수되고 뼈를 대체함으로써 골전도성 뼈 회복을 지원한다. 추가로, 코팅 제형으로부터 항박테리아 약물의 조절된 연장된 방출은 뼈 감염을 성공적으로 박멸하거나 방지하는 동안, 이의 골전도성 특성은 캘러스 형성 및 뼈 치유를 촉진할 것이다. 방출된 항생제의 항박테리아 활성은 뼈 보이드 필러의 골전도성 활성에 부수된 것이며, 국소적 뼈 감염과 관련된 박테리아에 의한 가능한 거부 또는 이른 흡수를 방지하고, 오염 후 급성 또는 만성 뼈 감염의 진행을 방지한다.

특정 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 일반적인 뼈 감염의 치료 및 예방에 유용하다.

본 발명에 따른 의료 장치는 국소적으로(locally) 또는 국부적으로(topically) 투여된다.

본 발명의 특정 양태에 따른 의료 장치는 항생제를 함유하지 않는 뼈 필러의 사용이 금지된 적용제에 사용될 수 있다.

본 발명의 추가 양태 및 적용가능성의 전 범위는 이하 기술된 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 양태를 나타내는 상세한 설명 및 특정 실시예는 단지 예시로 제시된 것이며, 본 발명의 취지와 범위 내에서 본 상세한 기재로부터 다양한 변형이 당업자에게 자명함이 이해되어야 한다.

도 1은 본 발명의 매트릭스 조성물(약 10 (w/w)%의 콜레스테롤 및 약 60 (w/w)의 인지질을 포함하는)로 코팅된 수화된 뼈 입자로부터 독시사이클린의 누적 방출 프로파일 대 콜레스테롤을 소량 포함하거나 인지질이 없는 조성물로 코팅된 뼈 입자로부터의 방출 프로파일을 도시한다.
도 2는 포스파티딜콜린이 대체 지질로 대체된 제형의 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 3은 본 발명의 매트릭스 조성물 내 포잡된 독시사이클린의 안정성 대 유리 독시사이클린의 안정성을 도시한다.
도 4는 본 발명의 매트릭스 조성물로 코팅된 뼈 입자들로부터 방출된 독시사이클린의 항미생물 활성 대 수화 용액 중에서 배양된 유리 독시의 활성을 도시한다.
도 5는 본 발명의 매트릭스 조성물로 코팅된 수화된 뼈 입자로부터 독시사이클린의 누적 방출 프로파일 대 유리 독시사이클린(삼각형); 인지질 및 독시사이클린으로 구성된 조성물(다이아몬드), 및 PLGA 및 독시사이클린으로 구성된 조성물(사각형)의 방출 프로파일을 도시한다.
도 6은 외상 후 1.5시간에 등록된 2×2 cm의 개방형 상처 치수를 가지며, 거스틸로 IIIA 등급의 개방형 티비아(tibia) 및 피불라(fibula) 골절을 가진 49세 남자의 치료 결과를 보여주며, 외상 후 개방형 티비아 골절 부위의 X-레이 이미지이다.
도 7은 외상 후 1.5시간에 등록된 2×2 cm의 개방형 상처 치수를 가지며, 거스틸로 IIIA 등급의 개방형 티비아(피불라를 포함하는) 골절을 가진 49세 남자를 본 발명의 특정 양태에 따른 방법으로 치료한 후의 X-레이 이미지를 도시한다. a) 외상 후 개방형 티비아 골절; b) 의료 장치 이식 직후 0일에 골절; c) 이식 후 4주; d) 이식 후 8주. 상기 X-레이 이미지는 초기, 단독의, 외과저 개입 후 8주에 상처가 우수하게 회복되었음을 보여준다.
도 8은 외상 후 4.5시간에 등록된 티비아 골절 거스틸로 IIIB를 가진 환자의 치료 결과를 도시한다. a, b) 외상 후 티비아 골절 부위의 X-레이 이미지; c) 이식 후 골절 부위에서 X-레이 대 이식 후 12주 X-레이: 초기 캘러스 형성은 뼈 보이드 내로 코팅된 뼈 필러가 이식된 곳에서만 관찰된다.
도 9는 외상 후 10시간에 등록된 환자의 티비아 골절 부위의 X-레이 이미지를 도시한다. a) 의료 장치 이식 직후의 외상 후 티비아 골절; b) 이식 후 4주의 골절 부위, 화살표가 상기 골절 부위를 가르킨다; c) 이식 후 8주의 골절 부위; d) 이식 후 12주의 골절 부위.
도 10은 a) 본 발명의 의료 장치로 치료된 오염된 개방형 뼈 골절 타입 IIIA 및 IIIB를 가진 16명의 환자들의 평균 CRP 수준; b) 수술 후 수술 부위 감염이 있거나 없는 환자들의 CRP 수준(당해 도면은 문헌[HO Ayo, SA Orthopaedic J., 2010, P. 24-29]으로부터 채용되었다).

본 발명은 뼈 보이드 또는 뼈 결손을 치료하기 위한 조성물, 방법 및 의료 장치에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 적어도 하나의 항생제의 국소적 조절된 방출을 제공하는 매트릭스를 포함하는 조성물을 뼈 보이드 부위에 적용하는 것을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 조성물은 뼈 보이드 부위에 적어도 하나의 항생제의 국소적 조절되고 연장된 방출을 제공하는 매트릭스 조성물로 코팅된 생적합성 뼈 보이드 필러를 포함하는 의료 장치의 형태이다. 특정 양태에서, 상기 조성물은 뼈 결손 부위에서 뼈 성장을 촉진하는 비-코팅된 뼈 보이드 필러과, 당해 부위에 항생제를 제공하는 코팅된 뼈 보이드 필러의 혼합물 형태이다.

본원에서 "뼈 결손"으로 대체해서 사용된 "뼈 보이드"는 뼈 중 보이드, 틈, 함입, 또는 기타 불연속과 같은 임의의 뼈 결핍 영역을 나타낸다. 뼈 결손은 인위적으로 또는 자연적으로 생성된 것일 수 있고, 질환 또는 외상으로 인해 발생한 것일 수 있다. 따라서 뼈 결손은 병변, 염증, 또는 종양 질환, 외과적 개입, 선천적 결손, 또는 뼈 골절 등의 결과로 발생할 수 있다. 예를 들어, 뼈 종양과 같은 특정 질환의 경우, 뼈 결손은 종양 조직을 제거함으로써 인위적으로 생길 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 따르면, 의료 장치는 예를 들어, 치주 결손 회복, 두개 안면 재건, 조인트 재건, 및 골절의 회복에 적용되거나, 예를 들어, 정형외과의 외과적 수술을 수행하는 데 적용될 수 있다.

본원에서, "뼈 보이드 또는 뼈 결손의 치료"는 뼈 보이드 또는 뼈 결손 부위에서 뼈 보이드를 충진하고/충진하거나 뼈 보이드를 덮고 뼈 성장을 촉진함으로써 뼈를 치유하는 것을 나타낸다.

본 발명의 매트릭스 조성물의 일반적 특성

특정 양태에 따르면, 상기 생분해성 매트릭스 조성물은 (a) PLA, PGA, 및 PLGA로부터 선택된 생분해성 폴리에스테르; (b) 콜레스테롤; (c) 탄소수가 16 내지 18의 지방산 잔기를 갖는 포스파티딜콜린의 조합; 및 (d) 항생제를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 폴리머 및 상기 인지질은 실질적으로 물이 없는 구조적으로 정돈된 지질 포화된 매트릭스 조성물을 형성한다. 특정 양태에서, 상기 매트릭스 조성물은 상기 폴리머와 지질이 다수의 교호층 형태로 조직화된, 고도로 조직화된 다층 구조를 가질 수 있다. 특정 양태에서, 생분해성의 서서히 방출하는 코팅 제형 은 적어도 50 중량%의 총 지질을 포함한다. 특정 양태에서, 생분해성의 서서히 방출하는 코팅 제형은 적어도 약 40 중량%의 인지질을 포함한다. 특정 양태에서, 생분해성의 서서히 방출하는 코팅 제형은 약 40 내지 75 중량%의 인지질을 포함한다. 특정 양태에서, 생분해성의 서서히 방출하는 코팅 제형은 약 50 내지 70 중량%의 인지질을 포함한다. 특정 양태에서, 생분해성의 서서히 방출하는 코팅 제형은 약 55 내지 65 중량%의 인지질을 포함한다. 특정 양태에서, 생분해성의 매트릭스 조성물은 적어도 10 중량%의 폴리머를 포함한다. 특정 양태에서, 생분해성의 매트릭스 조성물은 약 10 내지 30 중량%의 폴리머를 포함한다. 특정 양태에서, 생분해성의 매트릭스 조성물은 약 15 내지 25 중량%의 폴리머를 포함한다. 특정 양태에서, 생분해성의 서서히 방출하는 코팅 제형은 적어도 약 5 중량%의 항생제를 포함한다.

본 발명의 매트릭스 조성물에 사용된 생분해성 폴리에스테르는 PLA(폴리락트산)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. "PLA"는 폴리(L-락타이드), 폴리(D-락타이드), 및 폴리(DL-락타이드)를 말한다. 다른 양태에서, 상기 폴리머는 PGA(폴리글리콜산)이다. 다른 양태에서, 상기 폴리머는 PLGA(폴리(락틱-코-글리콜산)이다. PLGA에 함유된 PLA는 당업자에게 공지된 임의의 PLA, 예를 들어, 에난티오머 또는 라세미 혼합물일 수 있다.

본 발명의 방법 및 조성물의 PLGA는 다른 양태에서, 50:50의 락트산/글리콜산의 비일 수 있다. 다른 양태에서, 상기 비는 60:40이다. 다른 양태에서, 상기 비는 75:25이다. 다른 양태에서, 상기 비는 85:15이다. 다른 양태에서, 상기 비는 90:10이다. 다른 양태에서, 상기 비는 95:5이다. 다른 양태에서, 상기 비는 생체 내에서 방출 프로파일을 연장하기에 적합한 다른 비이다. PLGA는 랜덤 또는 블럭 코폴리머일 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 양태를 나타낸다. 폴리머는 임의의 크기 또는 길이(즉, 임의의 분자량)일 수 있음이 강조된다.

본 발명의 매트릭스 조성물은 지질 포화된다. 본원에서 "지질 포화된"은 매트릭스 조성물의 폴리머가 당해 매트릭스 내 존재하는 임의의 소수성 약물과 조합된 콜레스테롤 및 인지질, 및 존재할 수 있는 임의의 기타 지질로 포화되는 것을 나타낸다. 매트릭스 조성물은 존재하는 지질이 무엇이든 간에 포화된다. 다른 양태에서, "지질 포화"는 폴리머 백본의 외부 경계에 의해 정해지는 지질 매트릭스 내 내부 틈(자유 용적)을 충진하는 것을 말한다. 상기 틈은, 추가적인 지질 잔기가 상당한 정도로 매트릭스 내 혼입될 수 없을 정도로 매트릭스 내 존재하는 콜레스테롤, 가능한 다른 유형의 지질 및 항생제와 조합된 포스파티딜콜린으로 채워진다.

다른 양태에서, 본 발명의 매트릭스 조성물은 실질적으로 물을 함유하지 않는다. "실질적으로 물을 함유하지 않는"은 다른 양태에서, 조성물이 1 중량% 미만의 물을 함유하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물이 0.8 중량% 미만의 물을 함유하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물이 0.6 중량% 미만의 물을 함유하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물이 0.4 중량% 미만의 물을 함유하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물이 0.2 중량% 미만의 물을 함유하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물의 물-저항성 특성에 영향을 미칠만한 양으로 물이 존재하지 않는 것을 말한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물이 임의의 수성 용매의 사용없이 제조된 것을 나타낸다. 다른 양태에서, 실질적으로 물이 없는 공정을 사용하여 조성물을 제조함으로써 지질 포화가 가능해진다. 지질 포화는 생체 내에서 벌크 분해에 저항하는 능력을 매트릭스 조성물에 부여하며, 따라서, 매트릭스 조성물은 수주 또는 수개월의 규모로 연장된 방출을 조정하는 능력을 보인다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 양태를 나타낸다.

다른 양태에서, 매트릭스 조성물은 필수적으로 물을 함유하지 않는다. "필수적으로 함유하지 않는"은 조성물이 0.1 중량% 미만의 물을 포함하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물이 0.08 중량% 미만의 물을 포함하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물이 0.06 중량% 미만의 물을 포함하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물이 0.04 중량% 미만의 물을 포함하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물이 0.02 중량% 미만의 물을 포함하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물이 0.01 중량% 미만의 물을 포함하는 것을 말한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 양태를 나타낸다.

다른 양태에서, 매트릭스 조성물은 물을 함유하지 않는다. 다른 양태에서, 상기 용어는 조성물이 검출가능한 물의 양을 함유하지 않는 것을 말한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 양태를 나타낸다.

다른 양태에서, 매트릭스 조성물은 건조하다. "건조"는 다른 양태에서, 검출가능한 물 또는 유기 용매 양의 부재를 의미한다.

다른 양태에서, 매트릭스 조성물의 물 투과력은 최소화된다. 물 투과력의 "최소화"는 첨가된 물의 투과의 허용을 최소화하는 것으로 결정된 지질 양의 존재하에, 유기 용매 중에서 매트릭스 조성물을 제조하는 과정을 말한다.

중량%, 입자 크기 및 중량비와 관련하여 사용된 용어 "약"은 변이 값이 약 10% 이내인 변화가능한 특성 변이 및 범위를 말한다.

본 발명의 의료 장치의 기술적 플랫폼

약물의 효능은 국소 농도에 의해 일반적으로 측정된다. 즉, 결국, 제품으로부터 방출된 약물의 누적률 대, 중화 및/또는 분해뿐 아니라 주위 조직으로의 물리적 분포에 의한 이의 제거율 간의 비로 측정된다. 최적의 약물 전달 시스템은 표적에 가까운 근접부에서 목적하는 생물학적 효과에 필요한 충분한 시간의 기간 동안 유효 농도에 도달하도록 생물학적 요구에 따라 약물을 방출해야 한다. 이것은, 효과적인 치료학적 효과에 필요한 바람직한 시간의 기간 동안 최소 유효 수준보다는 높으면서 독성 수준보다는 낮은 유효 농도에 도달하는 속도로 표적 근처에서 약물의 활성형을 방출함으로써 달성될 수 있다.

제시 약물의 국소 노출을 더 잘 조절하는 방법들 중 하나는 이의 공급 속도를 조절하는 것이다. 공급 속도는 1) 약물 방출 프로파일, 2) 방출 속도, 3) 방출 기간으로 정해진다. 이들 파라미터들은 밀접하게 관련이 있으며, 방출 속도는 특정 제형에 강하게 의존하며, 상기 방출 기간은 2개의 인자들, 방출 속도와 약물 저장소의 크기의 함수이다.

항생제가 적재된 특정 지질 및 폴리머의 조합을 포함하는 본 발명의 생분해성 매트릭스 조성물은 당해 약물의 방출 속도 프로파일을 측정하는 것뿐만 아니라 연장된 0-차 키네틱 단계 동안에 방출 속도의 조절을 가능케 한다. 3 내지 4주의 항생제 방출 기간은 박테리아(예: S. aureus)에 대한 항생제의 MIC(최소 억제 농도)의 적어도 5배의 국소 농도에 이르게 하며, 이는 국소 감염을 완전히 근절하는 최적의 기간이다. 추가적으로, 오염된 개방형 골절과 같이 오염된 부위에서 항생제의 초기 방출은 공격받은 초기 항박테리아 면역이 혈종을 포함하는 상황으로 타협될 수 있으므로 매우 중요하다. 따라서, 가장 효과적인 프로파일은 항생제의 유효한 국소 농도에 도달하는 초기 방출과, 이후 바람직하게는 적어도 3 내지 4주의 충분한 기간 동안 지속적으로 0-차 키네틱 방출을 결합하는 것이다. 상기 초기 방출은 후속하는 연장된 방출을 지원하기에 충분한 저장소를 남겨두도록 제한되어야 한다. 약 15 내지 25 (w/w)%의 PLGA, 약 5-15 (w/w)%의 콜레스테롤, 약 50-70 (w/w)%의 DPPC와 DSPC의 혼합물(여기서, DPPC와 DSPC의 비는 약 5:1 내지 2:1이다), 약 7 내지 12 (w/w)%의 독시사이클린을 포함하는 본 발명의 매트릭스 조성물은, 포잡된 항생제의 약 35% 이하의 초기 방출을 보이며, 바람직하게는 포잡된 항생제의 30% 이하의 초기 방출을 보인다. 수화 직후 방출된 약물의 양은 임상적으로 안전하고, 대부분의 약물(적어도 65%)은 약 3 내지 5주간 연장된 전달을 위해 남겨져, 국소 농도를 10 내지 50배 이상의 MIC로 상승시킬 수 있다.

오염되거나 감염된 뼈 보이드 내로 항박테리아제를 국소 방출시키기 위해 사용되는 현재 이용가능한 제품은 일반적으로 폴리머를 이용한다(일반적으로 소낭(vesicle) 형태로). 폴리머계 약물 전달 시스템은 오래 지속하는 방출을 특징으로 하는 반면, 이는 초기에 매우 높은 버스트 방출(burst release)을 갖는 단점이 있다. 반면에, 리포솜계 약물 전달 시스템은 낮은 버스트 방출을 특징으로 하지만, 방출을 유지하는 것이 짧은 단점이 있다.

방출 속도의 최적화는 효과적인 치료에 필수적이다. 방출 속도는, 체액(혈장 및 림프)의 제거, 세포 및 박테리아에 의한 흡수, 효소에 의한 분해, 및 pH 및/또는 수화로 인한 화학적 분해, 뼈 표면에 의한 중화, 단백질 및 그 외 이유로 인해 활성 약물이 손실되는 것을 보상할 수 있다. 방출 속도의 결정은 또한 항생제 약물이 방출되는 공간 용적을 또한 고려할 필요가 있으며, 이는 목적하는 방출 속도를 결정할 때 또한 고려되어야 한다.

본 발명의 의료 장치에서, 공간 용적은 뼈 필러 과립 내 및 상기 과립들 간에 자유 공간으로 측정된다. 일반적으로 박테리아는 그러한 자유 공간을 투과할 수 있다. 공간 용적은 이식된 조성물의 용적과 관련이 있다. 따라서, 최적의 방출 속도는 주로 제품 자체의 고유 특성에 의해 결정된다.

본 발명의 의료 장치는 일정한 방출 속도(0-차 키네틱)로 항생제를 점진적으로 방출하여, 뼈 필러 입자들 내 약물의 국소 농도가 3 내지 4주에 걸쳐 S. aureus 박테리아에 대해 항생제의 MIC의 적어도 10배(일반적으로 약 0.1 내지 0.5 μg/ml)에 이른다. S. aureus는 가장 일반적인 뼈 오염 박테리아이다.

본 발명의 의료 장치는 다양한 범위의 하나 이상의 생물학적으로 활성인 분자를 포잡할 수 있고 이를 미리 프로그래밍된 속도로 수주 내지 수개월에 걸치는 기간 동안 방출할 수 있다.

약물 담체의 생적합성 및 생분해성 부류는 개방형 뼈 골절과 같은 복잡한 의학적 상태에 이식가능한 용액을 제공한다.

본 발명의 의료 장치는 개방형 오염된/감염된 골절에서 뼈 보이드 필러로서 특정 양태에 따라 지시된다. 이는 골전도성 특성에 의해 뼈 성장을 지원하는 생분해성 뼈 보이드 필러(세라믹 뼈 이식물)로 구성되며, 상기 필러들은 생분해성 폴리머 및 항박테리아 약물(예: 독시사이클린)을 포함하는 지질 포화된 매트릭스를 포함하는 생적합성 및 생분해성 제형에 의해 마이크로-코팅된다. 상기 코팅은 이의 이식 후 약 30일 동안 주위 조직으로 항박테리아제를 점진적으로 방출한다. 뼈 필러는 흡수되며, 치유 과정 동안에 뼈로 대체되고 항생제는 뼈 감염을 근절하거나 감소시켜 뼈가 성공적으로 치유된다.

본 발명의 의료 장치는 예측가능한 장기간의 속도로 항생제를 국소적으로 방출한다. 따라서, 치료학적 항생제 수준은 전신 수준은 낮게 또는 없음으로 유지되면서 이식 부위에서는 국소적으로 유지될 수 있다.

본 발명의 의료 장치는 따라서 방출된 항생제의 항박테리아 활성과 뼈 보이드 필러의 골전도성 활성을 유리하게 조합하며, 박테리아 관련된 국소 뼈 감염으로 인한 이의 가능한 거부 또는 이른 흡수를 방지한다. 치료학적 항생제 수준은 전신의 혈장 수준은 낮거나 없음을 유지하면서 이식 부위에서는 국소적으로 유지된다.

30일 이하 동안 국소 항생제의 연장된 방출로 인해, 정맥 내 일반적으로 투여된 단일 용량과 동일한 작고 안전한 국소 항생제 용량은 개방형 골절에서 국소적 박테리아 감염을 근절함에 있어 매우 효과적이다. 예를 들어, 본 발명의 의료 장치 10g 중 항생제의 양은 정맥 내 일반적으로 투여되는 단일 용량 또는 경구 사용을 위한 단일 환(또는 정제)에서의 항생제의 양과 거의 동일하다.

본 발명의 의료 장치의 생흡수성 및 생적합성으로 인해, 장치의 제거를 위한 어떠한 추가적인 수술도 필요로 하지 않는다(PMMA와 같은 다른 제품과는 대조적인). 골절 부위(예: 개방형 골절)에서 본 발명의 의료 장치의 이식은 단일 치료 중 감염을 방지하면서 뼈 치유 과정을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 의료 장치를 사용함으로써 비싸고 잠재적으로 독성인 항생제를 너무 긴 과정 동안 정맥 내 사용해야 하는 요구가 감소될 뿐 아니라 수술 과정 후 입원 기간이 상당히 감소된다.

본 발명의 의료 장치는 의료적 용도로 잘 알려지고 승인된 성분들로 구성된다.

본 발명의 의료 장치는 골절 부위에서 항생제의 국소적 조절된 방출을 제공하는 생분해성 매트릭스 조성물로 코팅된 생적합성 뼈 보이드 필러를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 뼈 보이드 필러 입자는 생분해성 매트릭스 조성물로 코팅되며, 상기 코팅물은 200 μm 이하의 두께이며, 바람직한 코팅 두께는 100 μm 이하이고, 바람직한 코팅 두께는 80 μm 이하이며, 바람직한 코팅 두께는 70 μm 이하이고, 바람직한 코팅 두께는 60 μm 이하이며, 바람직한 코팅 두께는 50 μm 이하이고, 바람직한 코팅 두께는 40 μm 이하이며, 바람직한 코팅 두께는 30 μm 이하이고, 바람직한 코팅 두께는 20 μm 이하이다.

다른 정형외과 수술뿐만 아니라 뼈 골절의 치료, 특히 개방형 뼈 골절의 치료에서 가장 큰 위험요소 중 하나는 감염이다. 정형외과 수술을 받은 환자를 치료하는 데 가장 흔히 사용되는 항생제는 겐타마이신 또는 토브라마이신과 같은 아미노글리코사이드 항생제이다. 정형외과 수술에서 일반적으로 테트라사이클린류의 약물의 사용, 특히 독시사이클린의 사용은 일반적이진 않다.

독시사이클린은 테트라사이클린의 항생제군 중 하나로 다양한 감염 치료에 일반적으로 사용된다. 독시사이클린은 옥시테트라사이클린으로부터 합성적으로 유도된 반합성 테트라사이클린이다.

독시사이클린은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아 모두의 다양한 유형에 의해 유발된 감염을 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있으며, 다수의 상태를 치료하는 데 사용된다. 가장 중요하게는, 독시사이클린은 뼈 감염과 관련된 가장 흔한 박테리아인 Staphylococcus aureus (S. aureus )에 대해 매우 효과적이다. 더욱이, 박테리아 테스트에서 상기 약물은, 메티실린-저항성 Staphylococcus aureus (MRSA), 인간에서 몇몇 난치성 감염의 원인 박테리아(또한, 다중약물-저항성 Staphylococcus aureus 및 옥사실린-저항성 Staphylococcus aureus (ORSA)로 불리는)에 대해 적합한 감수성을 보인다.

상기 S. aureus 뿐만 아니라 흔한 박테리아에 대한 독시사이클린의 최소 억제 농도(MIC)는 상당히 낮으며, 0.1 μg/ml (S. aureus에 대해) 정도로 낮을 수 있어 일반적인 뼈 오염에 대해 높은 생체 내 효능을 나타낸다. 독시사이클린을 포함하여 테트라사이클린은 전사를 억제함으로써 세포 성장을 억제한다. 이는 30S 리보솜 서브유닛의 16S 부위에 결합하여 아미노-아실 tRNA가 리보솜의 A 부위에 결합하는 것을 방해한다. 상기 결합은 본래 가역적이다. 다른 테트라사이클린에서와 같이, 박테리아는 상이한 메카니즘에 의해 독시사이클린에 저항성이 될 수 있다: 테트라사이클린의 효소적 비활성화, 유출 및 리보솜 보호. 그러나, 독시사이클린에의 저항성은 S. aureus에 대해 입증된 바와 같이 페니실린계 항생제에서보다는 다소 덜 빈번하며, 임상에서 분리된 하위 종의 약 10%만이 독시사이클린에 저항성이었던 반면, 페니실린에 대해서는 50% 초과, 및 겐타마이신에 대해서는 약 30 내지 40%가 저항성이었다[참조: Shaarei-Zedek Jerusalem Medical Center Database].

독시사이클린은 시판되는 약물 전달 제품 ATRIDOX

에서 뼈 관련 감염 치료 용으로 승인되었다. 상기 제품의 지정 용도는 ATRIGEL

전달 시스템으로 구성된 치은하의 조절된 방출 제품이며, 상기 전달 시스템은 36.7%의 폴리(DL 락타이드)(PLA)로 구성된 생흡수성의 중합성 제형이다. 상기 구성 제품은 10%의 독시사이클린 농도를 갖는다. 열구액(crevicular fluid)과 접촉시 상기 액상 제품은 고화되며, 이후 7일의 기간 동안 약물의 조절된 방출을 제공한다.

따라서, 독시사이클린은 효과적이고 매우 강력한 광범위 스펙트럼의 항생제이다. 이의 높은 효능과, S. aureus에 대한 독시사이클린의 상당히 드문 저항성으로 인해 뼈 감염을 치료하거나 예방함에 있어 매우 유리하다. 임상에서 뼈 관련 감염의 치료 경험뿐만 아니라 독시사이클린의 전체적인 안전성 프로파일은 본 발명의 의료 장치에서 첫 번째 선택으로 이 강력한 항생제를 사용하는 것을 정당화해준다.

특정 양태에 따르면, 본 발명의 방법 및 조성물의 항생제는 일 양태에서 독시사이클린이다. 다른 양태에서, 항생제는 소수성 테트라사이클린이다. 소수성 테트라사이클린의 비제한적 예는, 6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린, 6-메틸렌 테트라사이클린, 미노사이클린(또한, 7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린으로 알려진), 및 13-페닐머캅토-a-6-데옥시-테트라사이클린이다. 다른 양태에서, 항생제는 독시사이클린, 테트라사이클린 및 미노사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 항생제는 매트릭스 조성물 내로 통합된다. 다른 양태에서, 적어도 하나의 항생제가 매트릭스 조성물 내로 통합된다. 다른 양태에서, 항생제 약물들의 조합이 매트릭스 조성물 내로 통합된다.

대체 양태에서, 항생제는 아목시실린, 아목시실린/클라불라닉산, 페니실린, 메트로니다졸, 클린다마이신, 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 옥시테트라사이클린, 아미카신, 겐타마이신, 가나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘, 세파클러, 세파만돌, 세파메타졸, 세포니시드, 세포테탄, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세푸록심, 세프디니, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 아지트로마이신, 클라리쓰로마이신, 디리쓰로마이신, 에리쓰로마이신, 린코마이신, 트로린도마이신, 배캄피실린, 카베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 피페라실린, 티카실린, 시녹사신, 시프로프록사신, 에녹사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 날리딕식산, 노플록사신, 오플록사신, 스파플록사신, 설피속사졸, 설파시틴, 설파디아진, 설파메톡사졸, 설피속사졸, 댑손, 아즈트레오남, 바시트라신, 카프레오마이신, 클로람페니콜, 클로파지민, 콜리스티메테이트, 콜리스틴, 시클로세린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 메테나민, 니트로푸란토인, 펜타미딘, 리파부틴, 리팜핀, 스펙티노마이신, 트리메쏘프림, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 및 반코마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 생물학적으로 활성인 성분은 클로르헥시딘과 같은 소독 약물이다. 각각의 항생제는 본 발명의 별개의 양태를 나타낸다. 몇몇 양태에 따르면, 본 발명의 의료 장치는 골절 부위에서 항생제 또는 항생제들의 조합의 국소적 조절되고 연장된 방출을 제공하는 매트릭스 조성물로 코팅된 생적합성 뼈 보이드 필러를 포함한다.

뼈 이식: 뼈 이식은 뼈 골절의 회복을 위해 탈루된 뼈를 대체하는 수술 과정이며, 여기서, 상기 뼈 골절은 극히 복잡하고, 환자에게 심각한 건강상의 위험 부담을 주거나 적절히 치료할 수 없는 것이다. 뼈는 일반적으로 완전히 재생할 능력이 있지만 그렇게 하기 위해서는 매우 작은 골절 공간 또는 몇몇 종류의 스캐폴드가 필요하다. 1998년도에, 미국에서 300,000을 약간 넘는 회수의 뼈 이식 절차가 수행되었다. 현재, 이 수치는 미국에서 500,000을 초과하며, 전 세계적으로는 대략 2,200,000이다. 이러한 절차의 예상 비용은 1년에 25억 달러에 접근한다.

현재 이용가능한 뼈 이식 치환물의 대략 60%는 세라믹을 단독으로 또는 다른 물질과 조합하여 사용하는 것을 포함한다. 이로는 칼슘 설페이트, 생활성 유리 및 칼슘 포스페이트를 포함한다.

트리칼슘 포스페이트 TCP와 같은 합성 뼈 보이드 필러는 정형외과 수술에서 다양한 적응증에 이용가능하다. 합성 뼈 보이드 필러는 이의 기계적 특성이 뼈와 견줄만하기 때문에 이의 사용으로 감염의 위험, 이식 거부의 위험을 훨씬 감소시킨다.

방출된 항생제의 항박테리아 활성은 뼈 보이드 필러 입자의 골전도성 활성에 부속되며, 박테리아 관련 국소적 뼈 감염에 의한 잠재적 거부나 이른 흡수를 방지한다.

장치의 재흡수성 코팅된 뼈 이식 대체물로 인해 본 발명의 의료 장치는 예측가능한 장기간의 속도로 항생제를 국소적으로 방출할 수 있다. 항생제의 전신 수준은 낮고 비독성인 수준을 유지하면서도 치료학적 항생제 수준은 이식 부위에서 국소적으로 유지될 수 있다.

전임상 , 독성학 및 생적합성 연구

본 발명의 의료 장치는 감염된 토끼 티비아 모델에서 생체 내 테스트되었다. 본 발명의 의료 장치는 급성 및 만성 감염 모두에서 매우 효과적인 것으로 입증되었으며, 비-제형화된 유리 약물 및 전신에 다중 투여된 항생제들에 비해 상당한 이점을 나타내었다. 본 발명의 의료 장치는 임상 시험 동안 평가된 바와 같이 사용시 안전하다. 특히, 본 발명의 의료 장치로 치료시 어떠한 혈액학 및/또는 혈액 화학적 파라미터들에서의 차이점도 관찰되지 않았고, 본 발명의 의료 장치의 이식으로 인한 어떠한 전신적 부작용도 관찰되지 않았다.

거스틸로 개방형 골절 분류

본 발명의 방법은 개방형 오염된/감염된 골절의 치료에 유용하다. 특정 일반적인 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 개방형 장골 골절의 치료에 유용하다. 현재의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 거스틸로 골절 등급 II, 등급 IIIa 및 등급 IIIb로 분류된 개방형 장골 골절의 치료에 유용하다.

거스틸로 개방형 골절 분류는 개방형 골절에 대해 가장 일반적으로 사용되는 분류 체계이다. 상기 체계는 골절의 중증도를 결정하기 위해 에너지의 양, 연조직 손상의 정도 및 오염 정도를 이용한다. 등급 I에서 IIIC로의 진행은 손상에 관련하여 더 높은 정도의 에너지, 더 높은 연조직 및 뼈 손상, 및 더 높은 합병증 가능성을 함축한다. 등급 IIIC 골절로 인식하는 것의 중요성은 이것이 또한 혈관 손상도 함축하기 때문이다.

타입 I: 개방형 골절, 깨끗한 상처, 길이 < 1cm의 상처.

타입 II: 개방형 골절, 광범위한 연조직 손상, 덮개(flap), 박리(avulsion)가 없는, 길이 > 1cm의 상처.

타입 III: 광범위한 연조직 열상, 손상 또는 상실을 수반한 개방형 골절, 또는 개방형 분절 골절. 이 타입은 또한 농장 부상에 의해 유발된 개방형 골절, 혈관 회복이 필요한 골절, 또는 치료 이전에 8시간 동안 개방된 골절을 포함한다.

타입 IIIA: 광범위한 연조직 열상 또는 손상에도 불구하고 골절 뼈의 적당한 골막의 커버리지(coverage)를 갖는 타입 III 골절.

타입 IIIB: 광범위한 연조직 상실 및 골막 벗거짐 및 뼈 손상을 갖는 타입 III 골절. 보통은 대량 오염과 관련됨. 빈번하게 추가 연조직 커버리지 과정이 필요(즉, 자유 또는 회전식 덥개).

타입 IIIC: 연조직 손상의 정도와는 무관하게 회복을 요하는 동맥 손상과 관련된 타입 III 골절.

특정 양태에 따르면, 본 발명의 의료 장치는 각각의 단일 뼈 골절 부위 당 1 내지 40g의 용량으로 투여된다. 특정 양태에 따르면, 본 발명의 의료 장치는 하나의 뼈 골절 부위 당 5 내지 20g의 용량으로 투여된다. 골절의 상태에 따라, 더 높거나 낮은 용량이 당업자의 판단하에 하나의 뼈 골절 당 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명의 의료 장치를 뼈 골절 부위에 삽입하거나 이식 후에, 코팅된 뼈 보이드 필러는 약물을 예정된, 연장된, 조절된 시간의 기간 동안 뼈 보이드 및 이의 주위에 방출한다. 뼈 필러 스캐폴드는 치유 과정 동안에 재흡수되고 뼈로 대체됨으로써 골전도성 뼈 회복을 지원한다. 추가로, 코팅 제형으로부터 항-박테리아 약물의 조절되고 연장된 방출로 뼈 감염을 성공적으로 근절하거나 예방하는 동안, 이의 골전도성 특성은 캘러스 형성 및 뼈 치유를 향상시킬 것이다. 방출된 항생제의 항박테리아 활성은 뼈 보이드 필러의 골전도성 활성에 부속되며, 박테리아 관련된 국소적 뼈 감염으로 인한 가능한 거부나 이른 흡수를 방지하며, 오염 후 급성 또는 만성 뼈 감염의 진행을 예방한다.

일부 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 뼈 보이드 부위에 적용하거나 이식하기 전에 의료 장치를 수화시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부의 양태에 따르면, 의료 장치의 수화는 의료 장치를 수성 용액과 혼합하여 달성된다. 일부 양태에 따르면, 수성 용액은 염수를 포함한다. 추가적 양태에 따르면, 수성 용액은 항생제를 포함하며, 상기 항생제는 매트릭스 조성물 내 항생제와 동일하거나 상이할 수 있다. 추가의 양태에 따르면, 수성 용액은 골유도성 인자, 성장 인자 또는 이의 조합과 같은 뼈 성장을 유도하거나 자극하는 제제를 포함한다. 추가적 양태에 따르면, 수성 용액은 소독제, 항염증제, 비스테로이드성 항염증제 또는 이의 조합을 포함한다.

어떤 이론이나 작용 메카니즘에 얽매이길 바라는 것은 아니지만, 의료 장치와 혼합된 수성 용액은 다공성 비-코팅된 뼈 필러 내로 확산되거나 침투한다. 수성 용액이 예를 들어 항생제와 같은 활성제를 추가로 포함하는 경우, 상기 항생제는 다공성 비-코팅된 뼈 필러 내로 침투되고, 이는 뼈 보이드 부위에 수화된 의료 장치의 적용 직후에 방출되어 항생제의 즉시 방출 또는 단기 방출이 달성된다. 따라서, 본 발명의 장치는 이로써 항생제의 장기 또는 연장된 방출뿐만 아니라 단기 방출도 가능하게 하며 이로써 항박테리아 활성의 효율적 수단을 제공한다.

본 발명의 방법은 단 한번의 수술 기간에 감염된 뼈의 완전한 재건을 가능케 한다. 따라서 본원에 기술된 방법은 뼈 치유 및 재활 시간을 상당히 감소시킬 수 있다. 일부 양태에 따르면, 본 발명의 방법은, 골절 부위에 본 발명의 의료 장치의 적용에 의한 첫 번째 외과적 개입에 뒤따를 수 있는, 적어도 일부의, 관개 및 창상절제(I&D) 및 골절 안정화의 후속하는 외과적 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 단 한번의 수술 기간으로, 바람직하게는 제1의 유일한 수술 기간으로, 잠재적으로 다수의 외과적 수술의 필요없이, 외상 후 즉시 치료가 가능하기 때문에 개방형 뼈 골절의 치료를 위한 통상적인 뼈 이식 기술에 비해 유리하다. 뼈 골절의 상태에 따라서, 골절 부위에 본 발명의 의료 장치의 추가적 적용을 포함하는 추가적 치료가 필요할 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 뼈 골절의 상태에 따라서, 골절 부위에 본 발명의 의료 장치의 제2의 적용이 제1 치료 후에 자격증이 있는 의사의 결정하에 어느 시점에서라도 실시될 수 있다.

다음 실시예들은 예시의 목적으로만 제시된 것으로 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

실시예

실시예 1: 본 발명의 일부 양태에 따른 매트릭스 조성물로 코팅된 뼈 입자들로부터 독시사이클린의 방출 속도에 대한 포스파티딜콜린 아실쇄 길이의 효과

아실쇄에서 탄소 2개 및 4개만이 상이한, DMPC, DPPC 또는 DSPC(각각, 탄소수 14, 16 및 18)를 갖는 매트릭스 조성물의 제제는 연장된, 0-차 방출기 동안 독시사이클린의 방출 속도에 상당한 영향을 끼쳤다(표 1). 그러나, 아실쇄의 길이가 빠른 방출기의 방출 프로파일을 유의미하게 변경하지는 않았다. 사용된 인지질의 감소된 아실쇄 길이의 함수로서 포잡된 약물의 방출 속도는 분명하게 선형으로 증가되었다(R²=0.976). DSPC(18:0) 단독 대 DMPC(14:0) 단독에서 방출 기간에 있어 55% 초과의 증가가 있었다. 일반적으로, 이들 완전히 포화된 인지질 혼합물을 갖는 매트릭스 조성물의 제제는 동일한 경향을 따르지만 약간의 예외가 있었다. 이와 관련하여, 가장 현저한 것은, DPPC와 DSPC를 혼합하는 것의 강한 효과이며, 여기서, 24 mole%의 DSPC의 작은 부분에서조차 이 지질 100% 제형에서와 같은 정도로 방출 속도에 영향을 미쳤다.

매트릭스 제형 내 이-포화된 포스파티딜콜린 아실쇄 길이의 DOX 방출 속도에 대한 효과

PC 조성물
DMPC(mole%)	DPPC(mole%)	DSPC(mole%)	방출 속도 중앙치 독시 μg/일/BNP mg
100%			0.42
76%	24%		0.36
52%	48%		0.33
27%	73%		0.35
	100%		0.32
	76%	24%	0.27
	52%	48%	0.28
	26%	74%	0.27
		100%	0.26

폴리머-지질-DOX 제형으로 코팅된 뼈 입자들은 정의된 단일 성분들 이-포화된 포스파티딜콜린(PC) 및 PC 혼합물로 제조되었고, DOX 방출을 30일 동안 날마다 측정하였다. 0-차 키네틱기 동안 중앙치의 1일 방출 속도를 계산하고 1일당 코팅된 뼈 입자들 1mg으로부터 방출된 약물의 양으로 정상화하였다(DOXμg/일/코팅된 뼈 입자 mg).

코팅된 뼈 입자들로부터 DOX의 방출 기간은 선형의 기간 동안 측정된 방출 속도를 반영한다(표 2). 상기 기간은 혼합물 내 이의 상대적 함량과는 거의 무관하게 더 긴 아실쇄를 가진 인지질에서 우세하였다. 방출 속도에서와 같이, 이러한 현상은 DSPC-DPPC 혼합물에서 강력히 입증되었으며, 여기서, DSPC의 임의의 추가로 DSPC 단독의 방출 속도와 유사하게 방출 기간이 변경되었다.

이-포화된 PC 아실쇄 길이의 독시사이클린 방출 기간에 대한 효과

PC 조성물
DMPC(mole%)	DPPC(mole%)	DSPC(mole%)	방출 기간 용량의 80%의 방출(수화 후 일수)
100%			10.7
76%	24%		14.6
52%	48%		14.7
27%	73%		15.5
	100%		17
	76%	24%	21
	52%	48%	22.5
	26%	74%	22.5
		100%	21.5

실시예 2: 포화 대 불포화된 포스파티딜콜린의 매트릭스 특성에 대한 효과:

본 발명의 매트릭스 조성물은 지질로 포화된다. 상기 지질은 바람직하게는 포화된 포스파티딜콜린 및 콜레스테롤이다. 우리는, 조성물에서 다른 모든 성분들의 함량과 비는 변화시키지 않고, 포스파티딜콜린을 포화된 DPPC (16:0)에서 불포화된 DOPC(18:1)으로 변경함으로써 매트릭스 조성물의 특성(약물 방출 특성, 안정성, 취급용이성)에 어떤 영향을 미치는지를 테스트하였다.

결과는 전체적 방출 프로파일 및 방출 속도에 영향을 미치지 않았음을 나타낸다. 그러나, DPPC와는 대조적으로 DOPC를 포함하는 매트릭스 조성물로 코팅된 TCP 입자는 끈적끈적하여 응집체를 형성하였으며 취급이 곤란하였다. 특히, 코팅된 및 비-코팅된 입자들의 균질한 혼합물은 수득하기 어려웠다.

추가적으로, DOPC를 포함하는 조성물로 코팅된 TCP 입자는 저장 동안 약물 함량의 감소로 나타나고 상기 조성물로 코팅된 뼈 입자들 색의 변화로 관찰된 바와 같이 불안정한 것으로 밝혀졌다. 더욱 특별히는, DPPC를 포함하는 조성물로 코팅된 뼈 입자들은 본래 황색을 유지하는 반면, DOPC를 포함하는 조성물로 코팅된 뼈 입자들의 색은 가능하게는 약물 변성으로 인해 수일 내에 갈변하였다.

따라서, DOPC는 안정성 관점에서 조성물에 사용하기 적합하지 않다.

실시예 3: 본 발명의 매트릭스 조성물로부터 독시사이클린 방출에 대한 콜레스테롤의 효과:

매트릭스 조성물 내 콜레스테롤의 존재는 연장된, 0-차 방출기 동안에 독시사이클린의 방출 프로파일 및 방출 속도에 상당한 영향을 미친다. 도 1에 도시된 바와 같이, 제형 내 콜레스테롤의 양을 5% 이하로(매트릭스 조성물의 w/w) 감소시키는 경우, 항생제 화합물의 방출은 완성되지 않았고 항생제 화합물의 70%만이 방출된 후 차단되었다.

도 1은 또한 매트릭스 조성물에 탄소수 16의 지방산 잔기를 갖는 포스파티딜콜린을 추가하는 것의 중요성을 보여준다. 포스파티딜콜린이 조성물에 생략되었을 때, 항생제는 매우 빠르게 방출되었으며, 10일 이내에 완전히 방출되었다. 따라서, 적어도 DPPC를 가진 매트릭스 조성물의 제제가, 연장되고 0-차 방출기 동안에 독시사이클린의 방출 속도에 상당한 영향을 미치며, 적어도 3 내지 4주 동안 약물의 조절된 방출을 가능하게 한다.

실시예 4: 상이한 지질들이 본 발명의 매트릭스 조성물로부터 독시사이클린 방출에 미치는 효과:

본 발명의 매트릭스 조성물 중 포스파티딜콜린의 존재는 필수적이다. 포스파티딜콜린을 라우르산, 알파 토코페롤 또는 콜레스테롤과 같은 대체 지질로 변경하면, 초기 버스트 방출률(>35%)(도 2)이 더 높은 제형이 수득되며, 이는 장기 치료에 적합하지 않다.

실시예 5: 본 발명의 의료 장치의 성능 특성

다음 실시예들에서 연구된 의료 장치는 (다른 언급이 없다면) 평균 크기가 100- 1000 μm인 코팅된 및 비-코팅된 TCP 입자들의 1:1 혼합물을 포함하며, 상기 코팅된 TCP 입자들은 20%의 PLGA (매트릭스 조성물의 w/w), 9.7%의 콜레스테롤(매트릭스 조성물의 w/w), 45.23%의 DPPC(매트릭스 조성물의 w/w), 15.07%의 DSPC(매트릭스 조성물의 w/w) 및 10%의 독시사이클린 하이클레이트(매트릭스 조성물의 w/w)를 포함하는 매트릭스 조성물로 코팅된다.

전체적으로, 다음 실시예들에서 연구된 의료 장치는 다른 언급이 없다면 평균 크기가 100- 1000 μm인 93.50 (w/w)%의 β-TCP 입자들; 1.3 (w/w)%의 PLGA; 0.63 (w/w)%의 콜레스테롤; 2.94 (w/w)%의 DPPC; 0.98 (w/w)%의 DSPC; 및 0.65 (w/w)%의 독시사이클린 하이클레이트로 필수적으로 이루어진다.

본 발명의 의료 장치의 제조 공정

용액의 제조:

SS1- PLGA를 300mg/ml의 농도로 EA 중에 용해시켰다.

SS2- 콜레스테롤(CH)을 30mg/ml의 농도로 EA 중에 용해시켰다.

용액 A- SS1의 1 용적을 SS2의 5 용적과 혼합하였다(PLGA 50mg/ml; CH 25 mg/ml). 상기 용액을 실온에서 10분간 보관하였다.

EA : MeOH- EA와 MeOH를 서로 50:50의 비로 혼합하였다(SS2.1).

SS3- 독시사이클린을 50mg/ml의 농도로 SS2.1에 용해시켰다.

용액 B- DPPC와 DSPC를 3 용적의 SS3 및 1 용적의 EA에 용해시켰다(DPPC+DSPC 225 mg/ml; 독시사이클린 37.5 mg/ml).

용액 AB- 2 용적의 용액 B를 3 용적의 용액 A와 혼합하였다(DPPC+DSPC 60 mg/ml; PLGA 20mg/ml; 독시사이클린 10 mg/ml; CH 10 mg/ml).

코팅 단계:

1g의 세정된 β-TCP 입자를 20ml의 바이알에 위치시켰다.

상기 β-TCP를 함유하는 바이알에 1000 μl의 용액 AB를 첨가하고, 상기 용매를 건조될 때까지 45℃로 세팅된 가열 맨틀 상에서 증발시켰다(75 분).

상기 샘플을 밤새 진공(1 Pa.)에 두어 용매를 전부 증발시켰다.

뼈 성장이 요구되는 위치에 본 발명의 의료 장치를 이식한 직후 코팅된 및 비-코팅된 뼈 필러들의 혼합물이 뼈 성장을 촉진한다는 것이 강조된다. 매트릭스 조성물의 점진적 표면 분해시, 비-코팅된 뼈 필러들과 상기 매트릭스의 점진적 표면 분해 후 표면이 노출된 뼈 필러들 간에 뼈 성장을 지원하는 능력에 있어 차이는 없다.

본 발명의 매트릭스 조성물 중 독시사이클린의 안정성

독시사이클린은 수화 조건 하에서 변성되는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 매트릭스 조성물은 이러한 변성으로부터 독시사이클린을 보호할 수 있다. 매트릭스 조성물의 수화 중(37℃에서 FBS 용액 중)에 포잡된 독시사이클린의 안정성이 평가되었다. 각 시점에서 다음 2개의 파라미터가 평가되었다: 1) 본 발명의 의료 장치로부터 방출된 독시사이클린 분자들 및 2) 본 발명의 의료 장치 내 독시사이클린 분자 저장소. 후자는 염화메틸렌을 사용하여 제형으로부터 추출되었다. 상기 2개의 독시사이클린의 양의 합은 각 시점에서 제품 내 독시사이클린의 총 양을 나타낸다. 동일한 조건에서 배양된 유리 독시사이클린을 대조군으로 사용하였다. 결과를 도 3에 도시하였다.

예상했던 바와 같이 유리 독시사이클린은 급격히 분해되어(R²>0.99), 독시사이클린의 농도가 급격히 감소되는 반면, 매트릭스 조성물 내 방출된 약물과 포잡된 약물의 합이 일정하였으며 초기 용량의 90%를 초과하였다. 21일 동안 수화 후에, 유리 독시사이클린의 분자는 20%만이 손상되지 않은 채로 유지된 반면, 전체 독시사이클린 분자(방출된 + 저장소)는 초기 용량의 95%를 초과하였다.

본 발명의 매트릭스 조성물로부터 방출된 독시사이클린의 항균력

본 발명의 매트릭스 조성물로 코팅된 뼈 입자들로부터 방출된 독시사이클린의 Staphylococcus aureus (ATCC 25923)에 대한 항균력을 이의 수화 후에 30일의 기간 동안 지켜보았다(도 4). 상이한 시점에서 매트릭스 조성물로부터 방출된 독시사이클린의 MIC(최소 억제 농도)는 ~ 1 μg/ml로 계산되었으며, MIC 50( 50% 성장을 억제하는 농도)는 ~0.1 μg/ml로 대조군인 유리 독시사이클린과 유사한 값이었다. 그러나, 수화 후 이의 낮은 안정성으로부터 예상되는 바와 같이, 수화된 유리 독시사이클린은 활성을 점차적으로 잃은 반면, 본 발명의 의료 장치에서 방출된 독시사이클린은 전체 테스트 기간 동안 효능이 유지되었다(도 4).

In - Vitro 연구

50 m²/g을 초과하는 큰 표면적을 갖는 TCP 입자의 이점을 취하기 위해, 본 발명의 매트릭스 조성물로 코팅된 미립자들은 이의 전체 치수에 있어 유의한 변화 없이 뼈 필러의 약 5% 내지 15%의 상당한 전체 질량(mass)으로 축적될 수 있다. 독시사이클린 항생제의 전체 질량은 테스트된 의료 장치의 전체 질량의 약 0.65%이다(상기 참조). 이는 뼈 감염을 위한 사용되는 다른 국소 전달 시스템, 예를 들어, 비-생분해성 PMMA 비드(5%-10%) 또는 생분해성 OSTEOSET T

(4%)에서보다 훨씬 낮은 농도이다.

본 발명의 의료 장치로부터 독시사이클린의 방출 프로파일

20μm 이하의 매우 미세한 항박테리아층 코팅은 TCP 과립의 본래 형태와 크기를 크게 변경하지 않는다. 이는 상기 시멘트의 특성을 변화시키지 않거나 이를 뼈 필러로 사용하는 수술 방식을 변화시키지 않는다. 코팅 제형 성분들은 모두 완전한 생적합성이고 생분해성이다. 체내에서 수화시, 제형은 층마다 겉에서부터 점진적으로 분해된다. 이러한 분해로 바깥 층에 포잡된 항생제가 이의 주위로 일정하게 방출된다.

폴리머 또는 지질 중 어느 하나로 구성된 약물 전달 시스템에 캡슐화된 약물들은 로그 방식으로 방출된다. 본 발명의 의료 장치에서, 독시사이클린 화합물은, 약물의 방출을 약화시킬 뿐만 아니라 방출 키네틱을 변경시키는, 폴리머와 지질 모두로 구성된 제형에 캡술화된다. 폴리머 및 지질의 조합의 코팅물로부터 독시사이클린의 방출 속도는 포잡된 용량 대부분에 대해 0-차 키네틱의 연장된 방출 속도를 제공한다(P>0.97).

본 발명의 의료 장치의 과립으로부터 독시사이클린의 in-vitro 방출은 체온 또는 이의 부근 온도에서 상기 과립의 수화에 의해 개시된다. 초기 방출의 대부분이 최초 시간 이후 일어날 때, 일반적으로 약물 함량의 약 ~ 20 내지 30%는 수화 후 제1 일 내에 상청액으로 방출된다(도 5). 초기 방출 후, 용량의 약 70%가 전체 용량의 약 3%의 속도로 0-차 키네틱으로 방출된다. ~ 4주 후에 방출 속도는 상당히 감소하며 독시사이클린의 방출은 실질적으로 중지된다. 시간에 대한 약물의 누적 방출을 도시화하면 포잡된 용량의 60% 내지 70%의 선형의 "0차" 방출 키네틱(R²=0.98)이 2일째에 시작하여 26일째까지 관찰된다(도 5, 고리). 대조적으로, 다음 대조군에서 독시사이클린의 방출 프로파일은 모든 본 발명의 코팅된 입자들의 그룹의 것보다 훨씬 빨랐다: (a) 약물 그 자체만으로 사용한 것을 제외하고는 본 발명의 의료 장치와 동일한 과정으로 처리된 과립, (b) 약물로 제형화된 PLGA 폴리머, (c) 인지질로 제형화된 약물. 더욱이, (a) 그룹의 TCP 과립으로부터의 약물의 방출 키네틱은 1차 기하급수적으로 누적된 로그 형태의 약물 방출인 것이 특징이며, 이는 본 발명의 코팅된 입자들로부터 독시사이클린의 방출 프로파일과는 상이한 것이다(도 5). 상기 약물 방출 프로파일은 모두 3개의 대조 제형에서 유사하였으며, 초기 독시사이클린의 방출은 빨랐고, 수화 후 1시간 후에는 ~ 40%이고 제4일 동안에는 >80%로 누적되었다.

실시예 5: 감염된 토끼의 티비아 모델에서 본 발명의 특정 양태에 따른 의료 장치의 효과

본 발명의 특정 양태에 따른 의료 장치를 감염된 토끼의 티비아 모델에서 in vivo 테스트하였다. 상기 의료 장치는 제형화되지 않은 유리 약물에 비해 상당한 이점이 있는 것으로 입증될 뿐만 아니라 급성 및 만성 감염 모두에 대해 높은 효과를 갖는 것으로 입증되었다. 뼈 치유에 있어 본 발명의 의료 장치의 더 높은 효과는 4주 기간에 걸쳐 제품(독시사이클린)의 선형의 지연된 장기 방출과 뼈 필러로서 이의 골전도 효과로부터 유도된다.

실시예 6: 개방형 오염된/감염된 골절 치료에서 본 발명의 특정 양태에 따른 의료 장치의 효과

본 연구는 골전도제(캘러스 형성 및 뼈 치유를 촉진하는)로 본 발명의 특정 양태에 따른 의료 장치의 효과를 입증하고, 박테리아 배양으로 입증된 오염되거나 감염된 개방형 골절에서 국소적 뼈 감염의 감소 또는 근절에 의한 본 발명의 의료 장치의 부수적 활성의 입증을 목적으로 한다.

본 연구는 다음으로 평가되는 바와 같은 개방형 골절의 치료에 있어 본 발명의 의료 장치의 안전성의 입증을 목적으로 한다: 부작용의 보고 및 기록, 및 실험적 변이: 혈액학, 혈청 화학 및 소변 검사.

임상 연구 디자인

연구 디자인

본 프로토콜에 따른 장치는 뼈 필러 및 지연된 항생제 방출 플랫폼을 제공한다. 상기 뼈 필러는 치유 과정 동안 뼈에 흡수되어 뼈로 대체되고, 상기 항생제는 국소 뼈 감염을 근절하거나 감소시켜 성공적인 뼈 치유를 가능케한다.

연구는 장골 골절로 입원한 약 16명의 대상체(거스틸로 단계 II, IIIa 또는 IIIb)를 포함한다.

포함 기준

· 18 내지 70세 연령의 남자 및 여자

· 개방형 장골 골절

· 골절의 중증도: 거스틸로 등급 II. IIIa, 및 IIIb

거스틸로 타입 II, IIIa, IIIb 및 IIIc 장골 개방형 골절을 가진 환자들은 외상 후 6일 이내에 등록되었다. 본 발명에 따른 의료 장치를 이식하기 전에 이미 전신 항생제로 치료한 경험이 있는 환자들의 경우, 더 오랜 외상 후 기간이 가능하다. 다중 손상된 거스틸로 타입 II, IIIa 및 IIIb 장골 개방형 골절을 가진 환자들은 이들이 혈동력학적으로 및 생리적으로 안정하면 본 임상 연구에 등록될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "다중-손상된 환자"는 적어도 2개의 손상으로 인해 고통받는 환자이며, 각각의 손상은 개별적이고 독립적인 입원을 요하는 것일 수 있다.

병원의 치료 표준(SOC)으로 등재된 것을 제외한 임의의 추가적 항생제는 임상 시험 프로토콜에 따라 허락되지 않는다.

환자들은 병원의 SOC에 따라 IV 항생제를 투여받은 후 경구 항생제(필요에 따라)를 투여받았다.

독시사이클린 IV/PO 투여는 당해 프로토콜에서 허락하지 않았다.

당해 시험의 기간 동안에 장기 스테로이드제의 사용 및/또는 면역억제제의 사용은 금지되었다.

연구 기간

본 연구의 최대 기간은 제시된 환자들에 대해 12주이었다. 연구 종료 후 추가적 팔로우업이 의사의 의료적 업무에 따라 담당 의사의 판단하에 실시되었으며 연구 후 적어도 하나의 팔로우업 6개월을 포함하였다. 예시적인 연구 업무의 흐름도를 도 1a와 도 1b에 나타내었다. 일부 양태에 따라, 혈중 독시사이클린의 약물동태학(pharmacokinetics, PK)을 도 1b에 도시된 연구 업무 흐름도에서 배제될 수 있다.

스크리닝 방문- 응급실( ER )에서 제1 방문, 제 -1일

스크리닝 방문은 골절 상태에 대한 기록(상처를 찍은 사진들); 물리적 검사; 박테리아 테스트(골절된 뼈 및 연조직 주변의 금막을 면봉처리); 상처를 무균 염수 500 ml로 세척; 상처 평가; 창상 절제의 경우에만 개방되는 부위에 대한 무균 드레싱; 전신 항생제 개시-SOC; X-레이(전후방 및 측면); 국소 SOC에 따른 보조적 처치, 예를 들어, 혈액 투입, 마취제 평가를 포함하였다.

제2 방문: 0일/ 수술실( OR )에서 기준선

제2 방문에는 다음을 포함하였다: 골절 상태(+ 사진들); 관개 및 창상 절제 과정(I&D); 골절 안정화(Ex-Fix 또는 캐스트); 본 발명의 의료 장치로의 치료-상기 의료 장치는 골절 부위 내에 뼈 보이드 필러로서 적용된다; 무균 드레싱; X-레이(AP+LAT) 및 상처 평가 + 전신적 항생제(필요한 경우).

제3 방문: 병원에서 제1일:

제3 방문은 상처 평가 + 전신적 항생제(필요한 경우)를 포함하였다.

병원 OR 에서 제4 방문: 제2일 내지 제6일(담당 의사의 판단)

제4 방문은 골절 상태(+ 사진들); 박테리아 테스트(골절된 뼈 및 연조직 주변의 금막을 면봉처리), (임의의 I&D 및/또는 상처 봉합 전); 상처 평가 + 전신적 항생제(필요한 경우); 관개 및 창상 절제(I&D); 골절 안정화(Ex-Fix 또는 캐스트); 본 발명의 의료 장치로의 추가적 치료(필요한 경우에만); 상처 봉합/드레싱 및 무균 드레싱(필요한 경우)를 포함하였다.

병원에서 제7일, 제14일 및 제21일에 제5, 제6, 제7 방문

제5 내지 제7 방문은 상처 평가 + 필요한 경우 전신적 항생제를 포함하였다.

병원에서 초기 치료 후 제4주 - 제8 방문

제8 방문은 골절 상태의 평가(+ 사진들); 신체 검사; 박테리아 테스트(골절된 뼈 및 연조직 주변의 금막을 면봉처리)(필요한 경우-배농 제거시/상처로부터 배농이 계속되는 경우 1주일에 1회); X-레이(AP+LAT) 및 상처 평가 및 PI 판단하 치료; 감염에 대한 상처 기준; 양성 성장 박테리아학, 및/또는 박테리아학 결과가 음성인 경우에서 조차 배농/화농의 존재를 포함하였다. 지속적인 분비의 경우, 전신적 항생제가 담당 의사의 판단하에 투여될 것이다.

제9 방문-병원에서 초기 치료 후 제8주 제9 방문

제9 방문은 골절 상태의 평가; 신체 검사; 박테리아 테스트(골절된 뼈 및 연조직 주변의 금막을 면봉처리)(필요한 경우-배농 제거시/상처로부터 배농이 지속되는 경우 1주일에 1회); X-레이 (AP+LAT); PI 판단하에 상처 평가 및 치료(필요한 경우 전신 항생제)를 포함한다. 지속적 분비의 경우에, 담당 의사가 (제8 방문에서와 같이) 치료를 결정하였다.

팔로우업 연구-제10, 11, 12, 13 방문(병원에서 초기 치료 후 각각 제12주, 제16주, 제20주 및 제24주

연구 팔로우업 방문은 골절 상태의 평가; 상처 평가; 박테리아 테스트(상처가 개방/분비되고/분비되거나, 핀 상처(pin wound)가 개방/분비되는 경우에만); X-레이 (AP+LAT) 및 사각 45°(부위에 따라 의료적 실무 상 필요한 경우)를 포함하였다. 연구 팔로우업 방문을 포함한 모든 방문 동안에 바이탈 테스트(혈압, HR 및 체온) 뿐만 아니라 혈액 테스트(혈액학 및 혈액 화학)를 측정하였다. 모든 방문에서, 부작용 및 수반되는 약물을 기록하였다.

의료 장치의 조성물

본 발명의 일부 양태에 따른 의료 장치는 다음을 포함한다:

TCP - 510(k) 넘버 K042340 CE Mark: CE 0459, 콜레스테롤 - DMF 25382, PLGA -Purasorb DMF 21817, 인지질 - DMF 7349.

본 발명에 따른 코팅된 뼈 보이드 필러들은 무균 상태에서 실시되는 ISO-9001 및 ISO-13485 가이드라인에 따라 제조되며, 상기 제품은 이식된 의료 장치에 대한 USP에서 규정하는 모든 제한요구들에 부합한다.

특정 일반적 양태에 따르면, 본 발명의 따른 의료 장치에 사용된 항생제(예: 독시사이클린 하이클레이트)(DMF 13636)의 농도는 0.65%이며, 이는 의료 장치의 총 중량의 각 10g(1 바이알) 중 65mg에 상당한 양이다.

치료 방법

본 발명에 따른 코팅된 뼈 보이드 필러는 생적합성이며 생분해성인 1회용 장치이며, 단일 환자의 사용을 위해 제품 사용시를 위해 준비된 무균의 10g의 앰버 바이알에 포장되며, 미리 적재 및 미리 무균화되어 제공된다. 각 바이알은 이의 절반이 본 발명의 매트릭스 조성물로 코팅된 0.5 내지 1mm의 TCP 입자들을 포함하는, 10g의 의료 장치를 포함한다. 의료 장치의 각 10g은 총 65 mg의 독시사이클린을 함유한다.

일부 양태에 따르면, 골절 부위 또는 임의의 다른 뼈 보이드 부위에 이식되는 의료 장치의 양은 뼈 필러에 의해 충진되는 뼈 보이드의 크기에 따라 좌우된다. 일부 양태에 따르면, 성인에 대해 뼈 골절 부위에 이식되는 의료 장치의 최대 권장 용량은 하나의 사용에 대해, 2 바이알(20 g)이고, 본 특정 연구에서는 총 4 바이알 (40 g)이다. 골절 상태에 따라서는 매우 희귀한 경우에 더 높은 용량이 당업자의 판단하에 사용될 수 있다. 본 발명의 매트릭스 조성물에 적용된 독시사이클린의 매우 낮은 용량 및 이의 국소적 사용으로 인해 어떠한 안전성 문제도 예상되지 않는다.

일부 현재의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 의료 장치는 제2 방문시에 뼈 보이드 골절 부위에 투여될 것이다(수술실). 정형외과 의사의 판단하에 상처/보이드의 크기에 따라 이식 당 추가적인 10 내지 20 g의 의료 장치가 사용될 수 있다. 총 20g (2개 바이알)이 수술실에서 관개 및 창상절제 과정 후 임의의 시점에 사용될 수 있다.

세균학 테스트 및 관개 및 창상절제 과정 후에, 대략 제2 방문 후 3일째(제4 방문, 수술실에서 제2일 내지 제6일)에, 담당 의사는 코팅된 뼈 입자들의 재투여 치료 여부를 결정할 수 있다.

수술 과정:

특정 양태에 따르면, 수술 과정은 뼈 골절의 치료에 있어 당업자에게 알려진 임의의 수술 과정일 수 있다. 적합한 수술 과정 및 기술은 전문적인 의사/외과의사의 책임이다.

주의:

임의의 수술 과정과 함께, 개인을 치료함에 있어 상기 수술 과정의 성공에 영향을 미칠 수 있는 기존의 조건들에 주의를 기울여야 한다. 이는 출혈 장애를 가진 개인, 장기 스테로이드제의 사용(프로토콜에 추가하여), 면역억제제 요법 등을 포함한다.

본 발명의 매트릭스 조성물의 이식과 관련되거나 본 매트릭스 조성물로 코팅된 뼈 필러 입자들과 관련된 안전성 문제는 없다. 이식 후 다음 안전성 파라미터가 측정되었다: 예를 들어, 혈구 계수, 적혈구 침강 속도(ESR), 보이드의 박테리아 배양, 전후방 및 측면 X-레이, 상처 평가, 및 부작용. 상기 부작용은 잠재적 감염과 관련된 외상적 뼈 골절과 관련이 있다.

부작용은 테트라사이클린계 항생제에 대한 민감성; 혈종, 부위 배농 및 뼈 감염을 포함한 상처 합병증; 임의의 수술 합병증; 일시적 고칼슘증을 포함할 수 있다. 강조 사항은 독시사이클린에 심각한 과민증인 경우, 치료는 즉시 중지되어야 한다는 것이다.

의료 장치는 사용 전에 항상 냉장 보관해야 하며, 강한 빛이나 열에 연장된 노출은 피해야 한다.

의료 장치를 이식하기 전에 이를 개방형 무균 컵에 붓고 의료 장치 10 g 당 염수인 경우(증류수가 아닌) 4 ml에 습윤시켰다. 과도한 습윤은 피해야 한다.

수화 후 의료 장치는 골절 부위에 이식된다. 골절 부위에서의 뼈 보이드는 완전히 충전되어야 한다.

저장 조건

본 발명의 매트릭스 조성물로 코팅된 뼈 필러를 2 내지 8℃에서 저장(24시간 미만의 기간 동안)하였고, 코팅된 뼈 필러는 실온(18 내지 25℃)에서 저장할 수 있고, 빛과 습기로부터 보호할 수 있다.

평가 방법

효능 평가 방법

본 발명의 의료 장치의 효능을 초기 치료 후 다음에 의해 4주 및 8주에 평가하였다:

1. 음성 박테리아 배양 %

2. 연조직 상처 봉합 % (물리적 치수)

3. 적어도 2개의 영사(projection) 상에서 X-레이로 반영된 것과 같은 캘러스 형성 %: 의료 장치 투여 후 4주, 8주, 및 12주에 AP+LAT.

본 발명의 의료 장치로 치료된 거스틸로 IIIA 및 IIIB 개방형 장골 골절을 갖는 16명의 환자들의 임상 시험 결과:

본 발명의 특정 양태에 따라 제형화된 독시사이클린으로 코팅된 β-트리칼슘 포스페이트 뼈 보이드 필러(TCP)를, 표준 치료(SOC)를 수반한 첫번째 수술 개입 동안에 이식하였다. 환자들은 정기적인 보통의 혈액학, 생화학, 소변검사, 박테리아검사 및 방사선 팔로우업을 받았다.

결과: 14명의 남성 및 2명의 여성 (평균 연령 37±9세), 거스틸로 IIIA를 가진 대상체 11명 및 IIIB를 가진 5명이 등록하였다(표 3).

환자들 프로파일

성	14명 남성	2명 여성
연령	21 내지 55세	평균 31.1세
편측성	11명 왼다리	5명 오른다리
거스틸로 등급	11명 IIIA	5명 IIIB
손상 원인	오토바이 운전자 6명	오토바이/승객 2명
	보행자 4명	맞음 2명
	부서짐 1명	낙하 1명
외상 후 등록 시간(시)	0.5 내지 132	평균 20.8

치료된 모든 환자들에서 표적 개방형 골절은 티비아였으며, 이는 등록시 16명 중 7명의 환자가 외상이 8시간 초과하였고, 치료된 대상체 중 한 명은 외상 후 132시간에 등록되었기 때문이다. 12주에서의 예비 결과들은 제형화된 독시사이클린으로 코팅된 β-TCP 뼈 보이드 필러를 이식받은 표적 골절에서 어떠한 감염도 보고되지 않았음을 보여준다(제형화된 독시사이클린으로 코팅된 β-TCP 뼈 보이드 필러를 이식하지 않은, 비골 골절에서 단 하나의 깊은 감염만이 보고되었다). 오직 한 번의 절개와 배농(I&D)만이 필요했으며, 표적 골절에서 실시되었다. 후속하는 수술 과정은 연조직에서만 실시하였다(5 피부 이식, 3 비장근 플랩). 이식 후 6주 내지 12주에 이른 캘러스 형성이 관찰되었다. 도 6 및 도 7(a-d)은 외상 후 1.5시간에 등록되고 개방형 상처 치수가 2×2 cm인 거스틸로 IIIA 등급의 개방형 티비아(비골 포함) 골절을 가진 49세 남성 환자의 결과를 보여준다. 도 8(a-c)는 외상 후 4.5 시간에 등록된 티비아 골절 거스틸로 IIIB를 가진 환자의 치료 결과를 보여준다. 도 9(a-d)는 외상 후 10시간에 등록된 티비아 골절을 가진 환자의 회복된 뼈를 보여준다. 본 발명에 따른 제형화된 독시사이클린으로 코팅된 β-TCP 뼈 보이드 필러와 관련된 어떠한 부작용이나 심각한 부작용도 보고되지 않았다(표 4).

실험적 결과들

수술 봉합/상처 봉합	8명 제1 표적 골절 절개 및 배농(I&D) 후 주요 상처 봉합	연조직 상처: 5명 피부 이식이 필요 3명 비장근 플랩이 필요	모든 수술 봉합은 치유됨
보고된 감염	표적 뼈 골절에서 감염이 보고되지 않음	7명 외견상의 병원성 감염-연조직 상처	1명 비골에 깊은 감염(본 발명의 의료 장치로 치료되지 않았음)
캘러스 형성	본 발명의 의료 장치로 이식된 모든 표적 골절들에서 형성됨	이른 캘러스 형성	8-12주

안전성 결과: 본 발명의 의료 장치로 치료된 환자들에서 보고된 부작용은 약한 것에서부터 적당한 정도의 것이었다. 심각한 부작용이나 사망은 보고되지 않았다.

본 발명의 의료 장치로 치료시 뼈 골절 부위에서의 극적인 감염 감소는 도 6a에서 입증된다. 도 6b는 간행물[HO Ayo (SA Orthopaedic J, 2010, P. 24-29)]에 기재된 것으로 수술 후 수술 부위 감염이 있거나 없는 환자들에서 CRP 수준을 보여준다. C-반응성 단백질(CRP)는 혈액에서 발견된 단백질이며, 이의 수준은 감염에 반응하여 상승한다.

6b에 도시된 바와 같이, 수술 후 수술 부위 감염이 없는 환자들에서 CRP 수준이 수술 과정 후 상승되지만, 수술 후 10 내지 14일에는 정상수치로 되돌아왔다. 감염을 겪고 있는 환자들에서 CRP 수준은 수술한 2주 후에조차 매우 높게 유지되었다.

도 6a는 본 발명의 의료 장치로 치료된 16명의 환자들의 혈액에서 C-반응성 단백질(CRP)의 측정된 평균 수준을 도시한다.

도 6a에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 의료 장치로 치료되고 나서 10일 내지 12일 후에 CRP 수준은 정상 건강인 수준으로 저하되었으며, 이는 치료된 표적 골절에서 감염이 진행되지 않았음을 나타낸다. 정상적인 CRP 수준이 수술 후 100일 초과에서조차 관찰되었다.

결론: 본 발명의 특정 양태에 따른 제형화된 독시사이클린으로 코팅된 β-TCP 뼈 보이드 필러(비-코팅된 β-TCP와 혼합된)의 골유도 및 항감염 효과의 강한 임상적 신호가 매우 중증의 개방형 장골 골절 환자에서 입증되었다. 본 발명의 조성물 및 방법을 사용시, 치료하고 6개월 후에서조차 치료된 환자들 중에서 감염이 전혀 관찰되지 않았다. 단일 수술 세션으로 본 발명의 의료 장치로 치료된 후 표적 골절에서 임의의 감염 진행 없이, 골절은 75%를 초과하여 완전히 통합되었다.

본 발명의 매트릭스 조성물로 코팅된 TCP 입자들은 단일 치료에서 감염을 예방하면서 뼈 치유 과정을 촉진한다.

구체적인 양태들에 대한 상기 기술은, 현재 기술을 적용함으로써 다른 사람들이 그러한 구체적인 양태들을 과도한 실험이나 일반 개념을 벗어나지 않으면서 용이하게 변형하거나/변형하고 다양한 적용을 위해 채택할 수 있는 본 발명의 일반적 특성을 완전히 드러낼 것이며, 따라서, 그러한 적용 및 변형은 기술된 양태들과 등가의 의미 및 범위 내인 것으로 이해되어야 하며, 이해되고자 한다. 본원에서 사용된 어구 또는 용어는 기재의 목적이지 한정을 위한 것이 아님이 이해되어야 한다. 다양한 기술된 기능들을 실시하기 위한 수단, 물질, 및 단계는 본 발명을 벗어나지 않으면서 다양한 대체 형태를 취할 수 있다.

Claims (42)

1:3 내지 10:1의 중량비의 코팅된 대 비-코팅된 뼈 필러 입자들을 포함하는 뼈 결함 치료에 사용되기 위한 조성물로,
상기 코팅된 뼈 필러 입자들은, 10% 내지 20%(w/w)의 매트릭스 조성물로 코팅된, 80% 내지 90%(w/w)의 뼈 필러를 포함하고,
상기 매트릭스 조성물은,
(a) 15% 내지 25% (w/w)의 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA);
(b) 5% 내지 15% (w/w)의 콜레스테롤;
(c) 50% 내지 70% (w/w)의 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC) 및 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC)의 혼합물로, 여기서, DPPC와 DSPC의 중량비는 5:1 내지 2:1이고; 및
(d) 7% 내지 12% (w/w)의 독시사이클린 또는 독시사이클린 하이클레이트를 포함하는, 조성물.

제1항에 있어서, 상기 뼈 필러는 동종이계 뼈 필러, 외인성 뼈 필러, 합성 뼈 필러 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, 조성물.

제2항에 있어서, 상기 뼈 필러는 합성 뼈 필러인, 조성물.

제3항에 있어서, 상기 합성 뼈 필러가 트리-칼슘 포스페이트(β-TCP)인 조성물.

제4항에 있어서, 상기 β-TCP는 1 mm 이하의 평균 입자 크기를 갖는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 코팅된 뼈 입자들 대 비-코팅된 뼈 입자들의 중량비가 1:1인, 조성물.

제5항에 있어서, 상기 코팅된 뼈 입자들 대 비-코팅된 뼈 입자들의 중량비가 1:1인, 조성물.

제1항에 있어서, 상기 독시사이클린 또는 독시사이클린 하이클레이트가 상기 뼈 결함 치료에 사용되기 위한 조성물의 총 중량의 0.4% 내지 2%(w/w)로 존재하는, 조성물.

제7항에 있어서, 상기 독시사이클린 또는 독시사이클린 하이클레이트가 상기 뼈 결함 치료에 사용되기 위한 조성물의 총 중량의 0.4% 내지 2%(w/w)로 존재하는, 조성물.

제7항에 있어서, (a) 90% 내지 95% (w/w)의 β-TCP; (b) 1.0% 내지 2.0% (w/w)의 PLGA; (c) 0.4% 내지 0.8% (w/w)의 콜레스테롤; (d) 2.0% 내지 4.0% (w/w)의 DPPC; (e) 0.7% 내지 1.3% (w/w)의 DSPC; 및 (f) 0.4% 내지 2% (w/w)의 독시사이클린 또는 독시사이클린 하이클레이트를 포함하는, 조성물.

제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 뼈 결함이 뼈 골절인, 조성물.

제11항에 있어서, 상기 뼈 결함이 개방형 골절인, 조성물.

제1항에 있어서, 상기 치료가 뼈 결함 부위에서 독시사이클린 또는 독시사이클린 하이클레이트의 국소적 연장 방출을 제공하는, 조성물.

제12항에 있어서, 상기 개방형 골절이 개방형 장골 골절인, 조성물.

제12항에 있어서, 상기 개방형 골절이 거스틸로 등급 II, IIIa, IIIb 및 IIIc로 분류되는 뼈 골절로 이루어진 군으로부터 선택된, 조성물.

제15항에 있어서, 상기 개방형 골절이 거스틸로 등급 IIIa 및 IIIb로 분류되는 뼈 골절로 이루어진 군으로부터 선택된, 조성물.

제11항에 있어서, 상기 뼈 결함 치료에 사용되기 위한 조성물이 뼈 결함 부위 당 50g 이하의 용량으로 적용되는, 조성물.

제11항에 있어서, 상기 치료가 뼈 결함 부위에서 첫번째 외과적 개입 동안에 상기 뼈 결함 치료에 사용되기 위한 조성물을 이식하는 것을 포함하는, 조성물.

제18항에 있어서, 상기 이식이 세척(irrigation) 및 절개(debridement) 시술 후에 뼈 결함 부위에서 첫번째 외과적 개입 동안에 실시되는, 조성물.

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