BR112015001843B1

BR112015001843B1 - composição farmacêutica e uso da mesma

Info

Publication number: BR112015001843B1
Application number: BR112015001843-2A
Authority: BR
Inventors: Noam Emanuel
Original assignee: Polypid Ltd
Priority date: 2012-08-02
Filing date: 2013-08-01
Publication date: 2021-05-11
Also published as: KR20150038488A; JP2015527131A; US9173976B2; AU2013298102A1; EP2879620A1; US20150202349A1; HK1204545A1; KR101883807B1; WO2014020610A1; CA2880130C; AU2013298102B2; PH12015500226A1; CN104519834B; MX366048B; ES2802025T3; IN2015DN01553A; PH12015500226B1; EP2879620B1; SG11201500403RA; EP2879620A4

Abstract

DISPOSITIVO MÉDICO, COMPOSIÇÃO DE MATRIZ BIODEGRADÁVEL E MÉTODO PARA TRATAR UM PACIENTE A presente invenção diz respeito a composições, métodos e dispositivos médicos para o tratamento de cavidades ósseas e defeitos ósseos. Os métodos da invenção compreendem a etapa de aplicar a um local de cavidade óssea ou defeito ósseo uma composição compreendendo uma matriz que provê liberação local prolongada de pelo menos um agente antibiótico em um local de cavidade óssea.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção diz respeito a composições, métodos e dispositivos médicos para o tratamento de cavidades ósseas e defeitos ósseos. Especificamente, o método compreende a etapa de aplicar a um local de cavidade óssea uma composição compreendendo uma composição de matriz que provê liberação local mantida controlada de pelo menos um agente antibiótico.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] Cavidades ósseas alternativamente referimentos como defeitos ósseos são comumente causados por lesão, doença ou intervenções cirúrgicas. Fraturas ósseas causadas principalmente por trauma a um osso assim como danos ao osso maxilar por trauma, doença ou perda de dente são aquelas mais comumente associadas com infecções ósseas. Esforços prematuros devem ser feitos para descontaminar os ossos e os tecidos moles circundantes e estabilizar o local de cavidade óssea a fim de possibilitar cicatrização óssea bem sucedida. Infelizmente, a taxa e gravidade de infecções ósseas seguindo tais defeitos de cavidade óssea são altas. Infecção é uma complicação particularmente grave de uma fratura exposta e os maiores tipos Gustilo mostraram-se ter alta incidência desta complicação. Fraturas exposta tipo IIIB e tipo IIIC foram descritas como as lesões mais críticas com tão alto quanto 48% de infecções ósseas profundas após fratura tipo IIIB. O tratamento antibiótico oral e intravenoso atual permite altas concentrações de antibióticos no sangue, mas concentração local frequentemente insuficiente do medicamento nas cavidades ósseas e especificamente em defeitos de cavidades ósseas contaminadas ou infectadas. Administração de antibiótico local é comumente usada para superar pobre penetração óssea de antibiótico fornecida sistematicamente (de forma intravenosa e oral). O primeiro produto no mercado para tratamento local de osso infectado é baseado em antibióticos carregados em cimento ósseo de poli(metilmetacrilato) (PMMA), na forma de grânulos de antibiótico (Osetermann et al., J. Bone and Joint Surgery, 1995, 77B(1):93-97). Entretanto, o efeito clínico de usar este método é prejudicado pelo fato de que >90% do medicamento permaneceram presos no interior dos grânulos de cimento. Além do mais, cimento ósseo não é biodegradável e não é osteocondutor e, portanto, tem de ser removido por um segundo procedimento cirúrgico.

[0003] Polímeros biodegradáveis, tais como poliláctico/poliglicólido (PLGA), quitosana ou colágeno também foram usados como implantes saturados com antibióticos em lesões ósseas. Entretanto, tais sistemas de entrega de medicamento polimérico não pode manter uma taxa de liberação constante e suficiente de antibióticos ao longo de um período prolongado de tempo necessário para completamente erradicar as bactérias invasoras. Além disso, os sistemas poliméricos não podem suportar osso osteocondutor em crescimento na cavidade. Para superar estas limitações maiores, antibióticos foram adicionados aos preenchimentos ósseos osteocondutores, tais como peletes de sulfato de cálcio hemidrato, fosfato tricálcico (TCP) e para cerâmicas de hidroxiapatita de cálcio. Nestes preenchimentos ósseos a liberação de antibióticos é caracterizada por uma rápida liberação do medicamento na primeira semana, seguido por uma diminuição aguda nas quantias liberadas após isso.

[0004] Uma abordagem alternativa para tratar infecção óssea/destruição óssea é usando um sistema de entrega de medicamento de lipossomas para liberar antibióticos. Lipossomas oferecem uma forma segura e conveniente para controlar a taxa e a localização do medicamento entregue. Mas isto exige aplicações sistêmicas prolongadas e repetidas dos medicamentos encapsulados a fim de atingir esterilização completa do osso e tecidos moles. Quando antibióticos de lipossoma foram combinados com elementos osteocondutores, a maior parte do medicamento (-60%) foi liberada nas primeiras 24 horas, seguido por quantias decrescentes no dias seguintes. Deste modo, os sistemas de entrega local atuais disponíveis não proveem alta concentração antibiótica local sustentável no local da fratura durante o processo de cicatrização. Portanto, ao invés da adição de tratamento antibiótico sistêmico com estes tratamentos locais, eles não podem erradicar completamente a infecção bacteriana na maior parte dos pacientes.

[0005] Osteoset-T® e PerOssal® são preenchimentos ósseos biodegradáveis aprovados, baseados em grânulos de TCP e são usados para preenchimento ou reconstrução de defeitos ósseos em cirurgias ortopédicas, ortodônticas e faciais. Além de suas propriedades osteocondutoras, estes produtos também podem liberar antibióticos localmente e eles são, portanto, usados em ferimentos infectados e em defeitos ósseos. Sua biodegradabilidade e osteocondutividade sugerem uma vantagem significante sobre grânulos de PMMA. Entretanto, sua alta manifestação e o curto período de liberação do medicamento (antibiótico), por não mais do que diversos dias após a implantação, representam limite significante a seu efeito antibacteriano.

[0006] WO 2010/007623 para um dos inventores da presente invenção e outros provê composições para liberação estendida de um ingrediente ativo, compreendendo matriz saturada com lipídios formada a partir de um polímero biodegradável. A presente invenção também provê métodos para produzir as composições de matriz e métodos para usar as composições de matriz para prover liberação controlada de um ingrediente ativo no corpo de um sujeito que necessite deste. Estas matrizes de entrega de medicamento proveram liberação do agente ativo ao longo de um período de dias, semanas ou meses.

[0007] Há uma necessidade médica não satisfeita por meios eficazes para o tratamento de fraturas ósseas, e em particular fraturas ósseas expostas, que promovem o processo de cicatrização óssea ao impedir infecção em um único tratamento.

RESUMO DA INVENÇÃO

[0008] A presente invenção diz respeito a composições, métodos e dispositivos médicos para o tratamento de cavidades ósseas ou defeitos ósseos. Os métodos da invenção compreendem a etapa de aplicar a um local de cavidade óssea uma composição compreendendo uma matriz que provê liberação local mantida controlada de pelo menos um agente antibiótico. Em modalidades particulares, a composição está na forma de um dispositivo médico compreendendo preenchimentos de cavidade óssea biocompatíveis revestidos com uma composição de matriz que provê liberação local controlada e prolongada de pelo menos um agente antibiótico no local de cavidade óssea. Em modalidades específicas a composição está na forma de uma mistura de preenchimentos de cavidade óssea não revestidos para promover crescimento ósseo prematuro rápido no local do defeito ósseo e preenchimentos de cavidade óssea revestidos para prover antibiótico ao local assim como suportar o crescimento ósseo após a degradação do revestimento.

[0009] A presente invenção é baseada em parte em dados clínicos inesperados e excepcionais obtidos em casos de fraturas expostas de osso longo tipos IIIA e IIIB. Estes tipos de fraturas são conhecidos a serem associados com uma alta taxa de infecção ao invés de instituir um padrão de cuidado (SOC) consistindo em administração prematura de antibióticos intravenosos, irrigação e desbridameto (l&D) e retardou o fechamento de ferimento. Usando as composições e métodos da presente invenção nenhuma infecção foi observada em quaisquer dos pacientes tratados mesmo 6 meses pós-tratamento. As fraturas foram completamente unidas em mais de 75% dos sujeitos, após serem tratadas com o dispositivo médico da invenção na maior parte dos casos em uma sessão operatória única, sem desenvolver qualquer infecção na fratura alvo, e sem desenvolver eventos adversos graves.

[0010] É agora divulgado pela primeira vez, que sujeitos humanos com graves fraturas expostas de osso longo, tratadas ao se implantar ao local de fratura, durante a primeira intervenção cirúrgica após a ocorrência de lesão, um dispositivo médico compreendendo preenchimentos de cavidade óssea biocompatíveis revestidos com uma composição de matriz da presente invenção que provê liberação local prolongada de doxiciclina, tiveram seu osso completamente reconstruído sem desenvolver qualquer infecção no local de fratura mesmo após 6 meses. Sinais prematuros de formação de calo foram observados em 8 a 12 semanas após a implantação em todos os sujeitos tratados. Excepcionalmente, recuperação livre de infecção foi atingida mesmo quando uma fratura exposta foi primeiro tratada e implantada com o dispositivo médico mais do que 5 dias pós-trauma (isto é, ferimento altamente contaminado caracterizado pela presença de biofilme bacteriano) De acordo com um aspecto, a presente invenção provê uma composição de matriz que provê liberação local controlada de um agente antibiótico na localização em que o crescimento ósseo é desejado, opcionalmente na forma de um dispositivo médico compreendendo preenchimentos de cavidade óssea revestidos com a composição de matriz que provê liberação local controlada de um agente antibiótico na localização em que o crescimento ósseo é desejado.

[0011] De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz biodegradável compreende: (a) um poliéster biodegradável selecionado a partir de PLA, PGA e PLGA; (b) colesterol; (c) uma combinação de fosfatidilcolinas tendo frações de ácido graxo com 16 a 18 carbonos; e (e) um agente antibiótico. Em modalidades específicas, o polímero e os fosfolipídios formam uma composição de matriz saturada com lipídios estruturalmente ordenados que é substancialmente livre de água. Em algumas modalidades, a composição de matriz é/tem uma estrutura multicamada altamente organizada em que o polímero e lipídios são organizados na forma de múltiplas camadas alternadas. Em algumas modalidades, a formulação de revestimento de liberação lenta biodegradável (matriz) compreende pelo menos 50% em peso de lipídios totais. Em algumas modalidades, a formulação de revestimento de liberação lenta biodegradável (matriz) compreende pelo menos 40% em peso de fosfolipídios. Em algumas modalidades, a formulação de revestimento de liberação lenta biodegradável compreende pelo menos 10% em peso de polímero. Em algumas modalidades, a formulação de revestimento de liberação lenta biodegradável (matriz) compreende pelo menos 5% em peso de antibiótico.

[0012] De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz da presente invenção compreende uma estrutura contínua desprovida de vãos internos e/ou volume livre. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz é saturada com lipídio indicando que o espaço entre as camadas de polímero ou cadeia principal do polímero é preenchida com moléculas de lipídio em combinação com o agente antibiótico, à extensão que frações de lipídio adicional não pode mais ser incorporado na matriz a uma extensão apreciável.

[0013] Em algumas modalidades, a composição de matriz é capaz de liberar pelo menos 50% do agente antibiótico em cinéticas de ordem zero. Em algumas modalidades, pelo menos 60% do agente antibiótico é liberado a partir da composição de matriz em cinéticas de ordem zero. Sem ser limitado por uma teoria específica ou mecanismo de ação é sugerido que esta estrutura organizada ou subestrutura da composição de matriz da invenção é uma das razões principais para a taxa de liberação de ordem zero do medicamento ou medicamentos a partir da formulação de matriz após sua hidratação. Deste modo, a taxa de liberação de ordem zero pode ser atribuída à "descamação" lenta e contínua de medicamento juntamente com os componentes de formulação a partir da(s) camada(s) de superfície hidratada(s) das camadas altamente organizadas de lipídios e polímero. De acordo com algumas modalidades, a matriz da presente invenção é resistente à água. Como tal, água não pode, de modo algum, difundir facilmente na matriz e o agente farmaceuticamente ativo preso entre as camadas não pode, de modo algum, difundir facilmente para fora da matriz. De acordo com algumas modalidades, o medicamento está sendo liberado a partir das composições de matriz da presente invenção mediante a degradação gradual de superfície da matriz possibilita, deste modo, liberação estendida em uma escala de 3 a 5 semanas, em que a maioria (pelo menos 50%) do agente antibiótico ativo está sendo liberada com cinéticas de ordem zero.

[0014] De acordo com algumas modalidades, a matriz biodegradável compreende (a) PLGA; (b) colesterol; (c) DPPC; (d) DSPC e (e) um agente antibiótico.

[0015] De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 1 a 20% (p/p) do agente antibiótico. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 5 a 15% (p/p) de um agente antibiótico. De acordo com certas modalidades típicas, a composição de matriz compreende cerca de 8 a 12% (p/p) do agente antibiótico. De acordo com certas modalidades típicas, a composição de matriz compreende cerca de 10% (p/p) de agente antibiótico.

[0016] De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz biodegradável compreende um agente antibiótico de tetraciclina. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende Doxiciclina (por exemplo, hiclato de doxiciclina), um antibiótico a partir da família tetraciclina de medicamentos antibacterianos. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 1 a 20% (p/p) de Doxiciclina. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 5 a 15% (p/p) de Doxicicíina. De acordo com certas modalidades típicas, a composição de matriz compreende cerca de 8 a 12% (p/p) de Doxicicíina. De acordo com certas modalidades típicas, a composição de matriz compreende cerca de 10% (p/p) de Doxicicíina.

[0017] De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 10 a 30% (p/p) de PLGA. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 15 a 25% (p/p) de PLGA. De acordo com certas modalidades típicas, a composição de matriz compreende cerca de 20% (p/p) de PLGA.

[0018] De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 5 a 20% (p/p) de colesterol. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 5 a 15% (p/p) de colesterol. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 7-13% (p/p) de colesterol. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 9-11% (p/p) de colesterol. De acordo com certas modalidades típicas, a composição de matriz compreende cerca de 10% (p/p) de colesterol.

[0019] De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende pelo menos cerca de 40% (p/p) de uma ou mais moléculas de fosfatidilcolina tendo frações de ácido graxo com pelo menos 14 carbonos. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende pelo menos cerca de 50% (p/p) de uma ou mais moléculas de fosfatidilcolina tendo frações de ácido graxo com pelo menos 14 carbonos. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende pelo menos cerca de 40 a 75% (p/p) de uma ou mais moléculas de fosfatidilcolina tendo frações de ácido graxo com pelo menos 14 carbonos. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 50 a 75% (p/p) de uma ou mais moléculas de fosfatidilcolina tendo frações de ácido graxo com pelo menos 14 carbonos. De acordo com algumas modalidades típicas, a composição de matriz compreende cerca de 60% (p/p) de uma ou mais moléculas de fosfatidilcolina tendo frações de ácido graxo com pelo menos 14 carbonos. De acordo com algumas modalidades, as moléculas de fosfatidilcolina da composição compreendem DPPC. De acordo com algumas modalidades, as moléculas de fosfatidilcolina da composição compreendem DSPC. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende uma mistura de DPPC e DSPC. Normalmente, a razão entre DPPC e DSPC na formulação é entre cerca de 10:1 a 1:1; preferencialmente entre 5:1 e 2:1, mais preferencialmente a razão entre DPPC e DSPC na formulação é cerca de 3:1. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 50 a 70% (p/p) de uma mistura de DPPC e DSPC em que a razão de DPPC e DSPC é cerca de 3:1.

[0020] De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 15 a 25% (p/p) de PLGA, cerca de 5 a 15% (p/p) de colesterol, cerca de 50 a 70% (p/p) de uma mistura de DPPC e DSPC em que a razão de DPPC e DSPC é entre cerca de 5:1 e 2:1 e cerca de 7 a 12% (p/p) de Doxiciclina. De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz compreende cerca de 20% (p/p) de PLGA, cerca de 10% (p/p) de colesterol, cerca de 60% (p/p) de uma mistura de DPPC e DSPC em que a razão de DPPC e DSPC é 3:1 e cerca de 10% (p/p) de Doxiciclina.

[0021] Em algumas modalidades, a composição de matriz biodegradável é incorporada em um dispositivo médico compreendendo preenchimentos de cavidade óssea biocompatíveis revestidos com uma composição de matriz que provê liberação local controlada e prolongada de pelo menos um agente antibiótico no local de cavidade óssea. De acordo com algumas modalidades, o preenchimento de cavidade óssea é selecionado a partir de preenchimentos de cavidade óssea alogênicos (isto é, a partir de fontes humanas), xenogênicos (isto é, a partir de fontes animais), sintéticos e qualquer combinação destes. De acordo com algumas modalidades, o preenchimento de cavidade óssea é sintético. De acordo com algumas modalidades, o preenchimento de cavidade óssea sintético é composto de Fosfato Tricálcico (β-TCP). De acordo com algumas modalidades, o preenchimento de cavidade óssea está na forma de um pó tendo um tamanho médio de partícula (ou grânulo) de 3,0 mm ou menos, alternativamente tendo um tamanho médio de menos do que 2 mm, alternativamente tendo um tamanho médio de menos do que 1,5 mm; alternativamente, tendo um tamanho médio de menos do que 1,0 mm, alternativamente tendo um tamanho médio de 0,1 a 0,5 mm. De acordo com certas modalidades típicas, o preenchimento ósseo é β-TCP tendo um tamanho médio de partícula de 0,5 a 1,0 mm.

[0022] Sem querer ser ligado por teoria ou mecanismo de ação, após sua implantação, as partículas de preenchimento ósseo revestidas liberam o medicamento antibiótico na cavidade óssea e seus arredores ao longo de um período de tempo pré-definido, prolongado e controlado. A armação de preenchimento ósseo suporta a recuperação óssea osteocondutora, enquanto a liberação controlada e prolongada do revestimento de formulação de medicamento antibiótico erradica ou impede a infecção óssea com sucesso. A atividade antibacteriana do antibiótico liberado é auxiliar à atividade osteocondutora do preenchimento ósseo e impede sua rejeição potencial ou absorção prematura por bactérias relatadas a infecção óssea local.

[0023] De acordo com algumas modalidades, as partículas revestidas da invenção compreendem entre cerca de 80 a 90% (p/p) de preenchimento de cavidade óssea e 10 a 20% (p/p) da composição de matriz conforme descrito acima. De acordo com algumas modalidades, as partículas revestidas da invenção compreendem entre cerca de 85 a 90% (p/p) de preenchimento de cavidade óssea e 10 a 15% (p/p) da composição de matriz. De acordo com certas modalidades típicas, as partículas revestidas compreendem 80 a 90% (p/p) de β-TCP, preferencialmente β- TCP tendo um tamanho médio de partícula de 1,0 mm ou menos. De acordo com algumas modalidades específicas, o dispositivo médico compreende partículas revestidas em que as partículas revestidas contêm cerca de 88% (p/p) de β-TCP tendo um tamanho médio de partícula de 0,5 a 1,0 mm revestido com uma composição de matriz consistindo essencialmente em cerca de 2,4% de PLGA, cerca de 1,2% de colesterol, cerca de 5,5% de DPPC, cerca de 1,8% de DSPC e cerca de 1,2% de hiclato de doxicicíina.

[0024] De acordo com algumas modalidades, o dispositivo médico da invenção pode compreender, adicionalmente, quaisquer preenchimentos de cavidade óssea não revestidos comercialmente disponíveis (por exemplo, alogênico, xenogênico ou sintético). O preenchimento ósseo não revestido com as partículas revestidas da invenção podem ser iguais às partículas de preenchimento ósseo revestidas. Por exemplo, os preenchimentos de cavidade óssea revestidos e não revestidos podem ser ambos composto de β-TCP. Alternativamente, o preenchimento ósseo não revestido pode ser diferente do preenchimento ósseo revestido. Alternativamente, o dispositivo médico da invenção pode compreender uma mistura de partículas de cavidade óssea não revestidas além das partículas revestidas. De acordo com algumas modalidades, o dispositivo médico da invenção pode ser misturado com material ósseo de auto-enxerto antes de sua implantação na cavidade óssea. De acordo com algumas modalidades, o peso de partículas não revestidas no dispositivo médico da invenção é menor do que 75% (p/p) do peso total do dispositivo médico. De acordo com algumas modalidades, o peso das partículas não revestidas no dispositivo médico da invenção é menor do que 70% (p/p) do peso total do dispositivo médico. De acordo com algumas modalidades, o peso das partículas não revestidas no dispositivo médico da invenção é menor do que 60% (p/p) do peso total do dispositivo médico. De acordo com algumas modalidades, o peso das partículas não revestidas no dispositivo médico da invenção é menor do que 50% (p/p) do peso total do dispositivo médico ou menos. De acordo com algumas modalidades, a razão de peso do preenchimento ósseo revestido para não revestido é entre 1:3 e 10:1. De acordo com algumas modalidades, a razão de peso do preenchimento ósseo revestido para não revestido é entre 1:3 e 5:1. Alternativamente entre 1:2 e 2:1. Alternativamente, a razão de peso do preenchimento ósseo revestido para não revestido é 1:1.

[0025] De acordo com algumas modalidades, o dispositivo médico compreende uma combinação de β-TCP revestido e não revestido tendo um tamanho médio de partícula de 0,1 a 1 mm em uma razão de 1:1. De acordo com algumas modalidades específicas, o dispositivo médico compreende uma combinação de β-TCP revestido e não revestido tendo um tamanho médio de partícula de 0,5 a 1,0 mm em uma razão de 1:1. De acordo com modalidades específicas adicionais, o dispositivo médico compreende uma combinação de β-TCP revestido e não revestido tendo um tamanho médio de partícula de 0,1 a 0,5 mm em uma razão de 1:1.

[0026] De acordo com algumas modalidades, o dispositivo médico compreende uma combinação de β-TCP revestido e não revestido em uma razão de 1:1, em que a razão de peso total entre os ingredientes de dispositivo médico é de 90 a 95% (p/p) de β-TCP, 1,0 a 2,0% de PLGA, cerca de 0,4 a 0,8% de colesterol, cerca de 2,0 a 4,0% de DPPC, cerca de 0,7 a 1,3% de DSPC e cerca de 0,4 a 2% de doxiciclina. De acordo com algumas modalidades, o dispositivo médico compreende uma combinação de β-TCP revestido e não revestido em uma razão de 1:1, em que a razão de peso total entre os ingredientes de dispositivo médico é de 93 a 94% (p/p) de β-TCP, 1,1 a 1,5% de PLGA, cerca de 0,6 a 07% de colesterol, cerca de 2,7 a 3,2% de DPPC, cerca de 0,9 a 1,1% de DSPC e cerca de 0,6 a 0,7% de hiclato de doxiciclina. De acordo com certas modalidades específicas, o dispositivo médico compreende uma combinação de β-TCP revestido e não revestido em uma razão de 1:1, em que a razão de peso total entre os ingredientes de dispositivo médico é de 93,5% (p/p) de β- TCP, 1,3% de PLGA, cerca de 0,63% de colesterol, cerca de 2,94% de DPPC, cerca de 0,98% de DSPC e cerca de 0,65% de hiclato de doxiciclina. De acordo com algumas modalidades, as partículas de β-TCP têm um tamanho médio de partícula de 500 a 1000 μm.

[0027] De acordo com algumas modalidades, cada 10 gramas do dispositivo médico de acordo com a presente invenção compreende entre cerca de 0,4 e cerca de 2,0 g da Doxiciclina. De acordo com algumas modalidades, cada 10 gramas do dispositivo médico de acordo com a presente invenção compreende cerca de 0,4 e cerca de 1,0 g da Doxiciclina. De acordo com modalidades adicionais, cada 10 gramas do dispositivo médico de acordo com a presente invenção compreendem entre cerca de 0,5 e cerca de 0,8 g da Doxiciclina. De acordo com certas modalidades preferenciais, cada 10 gramas do dispositivo médico de acordo com a presente invenção compreendem cerca de 65 mg de Doxiciclina.

[0028] De acordo com outro aspecto da presente invenção o dispositivo médico é usado para implantação em uma localização em que o crescimento ósseo desejado.

[0029] De acordo com outro aspecto, a presente invenção provê métodos para tratar um paciente compreendendo implantar em uma localização em que crescimento ósseo é desejado uma composição de matriz que provê liberação local controlada de um agente antibiótico na localização em que crescimento ósseo é desejado, opcionalmente na forma de um dispositivo médico compreendendo preenchimentos de cavidade óssea biocompatíveis com a composição de matriz que provê liberação local controlada de um agente antibiótico na localização em que crescimento ósseo é desejado.

[0030] De acordo com algumas modalidades, a presente invenção provê um método para o tratamento de fraturas ósseas, o método compreendendo as etapas de aplicar a um local de fratura um dispositivo médico compreendendo preenchimentos de cavidade óssea biocompatíveis revestidos com uma composição de matriz que provê liberação local controlada de um agente antibiótico no local de fratura.

[0031] De acordo com algumas modalidades, a localização em que crescimento ósseo é desejado é uma cavidade óssea. A cavidade óssea pode ser, por exemplo, um resultado de lesão (por exemplo, fraturas ósseas), remoção de patologia óssea (por exemplo, em procedimentos cirúrgicos), uma extração de dente ou qualquer outro caso resultante com significante perda de estrutura esquelética. De acordo com algumas modalidades, a localização em que crescimento ósseo é desejado é uma fratura óssea. De acordo com algumas modalidades, a localização em que crescimento ósseo é desejado é uma fratura óssea exposta. De acordo com algumas modalidades, a localização em que crescimento ósseo é desejado é uma fratura exposta de osso longo.

[0032] De acordo com algumas modalidades, os métodos da invenção são úteis em casos onde o local de cavidade óssea é estéril, contaminado ou mesmo infectado no momento de implantação.

[0033] De acordo com algumas modalidades, o dispositivo médico implantado é modelado para se adaptar à cavidade óssea em um paciente.

[0034] De acordo com algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para o tratamento de fraturas ósseas em um sujeito, o método compreendendo a etapa de aplicar a um local de fratura um dispositivo médico compreendendo preenchimentos de cavidade óssea biocompatíveis revestidos com uma composição de matriz que provê liberação local controlada de um agente antibiótico no local de fratura.

[0035] De acordo com algumas modalidades, os métodos da invenção são úteis para o tratamento de farturas expostas contaminadas/infectadas. De acordo com certas modalidades típicas, os métodos da invenção são úteis para o tratamento de fraturas expostas de osso longo. De acordo com modalidades atualmente preferenciais, os métodos da invenção são úteis para o tratamento de fraturas expostas de osso longo Gustilo grau II, grau llla, lllb e grau lllc.

[0036] De acordo com algumas modalidades, os métodos da presente invenção são adequados para o tratamento de fraturas ósseas em um sujeito humano. De acordo com algumas modalidades, os métodos da presente invenção são adequados para o tratamento de fraturas ósseas em homens e mulheres. De acordo com algumas modalidades, os métodos da presente invenção são adequados para o tratamento de fraturas ósseas em lactentes, crianças e adolescentes.

[0037] De acordo com algumas modalidades, o dispositivo médico da invenção é administrado em uma dose variando de 1 a 40 gramas por local de fratura óssea. De acordo com certas modalidades, o dispositivo médico da invenção é administrado em uma dose variando de 5 a 20 gramas por local de fratura óssea. Deve ser entendido que dependendo do estado da fratura, uma dose maior ou menor pode ser usada por fratura óssea no critério do versado na técnica. Após a inserção ou implantação do dispositivo médico da invenção em um local de fratura óssea, os preenchimentos de cavidade óssea revestidos liberam o medicamento na cavidade óssea e nos arredores ao longo de um período de tempo predeterminado, prolongado e controlado. A armação de preenchimento ósseo suporta recuperação óssea osteocondutora ao se reabsorver e ser substituída por osso durante o processo de cicatrização. Além disto, suas propriedades osteocondutoras irão intensificar a formação de calo e cicatrização óssea, enquanto a liberação controlada e prolongada de medicamento antibacteriano a partir da formulação de revestimento erradica ou impede a infecção óssea com sucesso. A atividade antibacteriana do antibiótico liberado é auxiliar à atividade osteocondutora dos preenchimentos de cavidade óssea, e impede sua rejeição potencial ou absorção prematura por bactérias relacionadas à infecção óssea local e impede o desenvolvimento de infecções ósseas agudas ou crônicas após contaminação.

[0038] De acordo com algumas modalidades, os métodos da presente invenção são úteis para o tratamento e prevenção de infecções ósseas em geral.

[0039] O dispositivo médico de acordo com a invenção é administrado de forma loca! ou tópica.

[0040] O dispositivo médico de acordo com algumas modalidades da invenção, pode ser usado em aplicações onde preenchimentos ósseos que não contenham antibióticos são contraindicados.

[0041] Modalidades adicionais e o completo escopo de aplicabilidade da presente invenção se tornarão evidentes a partir da descrição detalhada fornecida nas partes que seguem. Entretanto, deveria ser entendido que a descrição detalhada e exemplos específicos, ao indicar modalidades preferenciais da invenção, são fornecidos a título de ilustração apenas, uma vez que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da invenção se tornarão evidentes àqueles versados na técnica a partir desta descrição detalhada.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0042] A Figura 1 mostra o perfil de liberação acumulado de doxiciclina a partir de partículas ósseas hidratadas revestidas com a composição de matriz da invenção (compreendendo cerca de 10% (p/p) de colesterol e cerca de 60% (p/p) de fosfolipídios) versus a liberação a partir de partículas ósseas revestidas com composições compreendendo quantias menores de colesterol ou carecendo fosfolipídios.

[0043] A Figura 2 mostra o perfil de formulação de liberação de medicamento em que fosfatidilcolinas foram substituídas com lipídios alternativos.

[0044] A Figura 3 mostra a estabilidade de doxicicíina presa dentro da composição de matriz da presente invenção versus doxicicíina livre.

[0045] A Figura 4 mostra as atividades antimicrobianas de doxicicíina liberada a partir de partículas ósseas revestidas com a composição de matriz da invenção versus a atividade de Doxi livre incubada em solução hidratada.

[0046] A Figura 5 mostra o perfil de liberação acumulada de doxicicíina a partir de partículas ósseas hidratadas revestidas com a composição de matriz da invenção versus o perfil de liberação de doxicicíina livre (triângulos); composições compostas de fosfolipídios e doxicicíina (diamantes) e composições compostas de PLGA e doxicicíina (quadrados).

[0047] A Figura 6 mostra os resultados de um tratamento de um homem de 49 anos com uma fratura exposta de tíbia e fibula classificada Gustilo IIIA com uma dimensão de ferimento aberto de 2X2 cm, registrado 1,5 horas pós-trauma. Imagens de raios-X do local de fratura exposta de tíbia pós-trauma.

[0048] A Figura 7 mostra imagens de raios-X de uma fratura exposta de tíbia (incluindo fibula) classificada Gustilo IIIA com uma dimensão de ferimento exposto de 2X2 cm, o homem de 49 anos registrou 1,5 horas pós-trauma tratado por métodos de acordo com algumas modalidades da invenção. A) fratura exposta de tíbia pós-trauma; B) fratura no dia 0, imediatamente após implantação de dispositivo médico; C) 4 semanas pós-implantação; D) 8 semanas pós-implantação. As imagens de raios-x mostram excelente recuperação de ferimento em 8 semanas após intervenção cirúrgica única inicial.

[0049] A Figura 8 mostra os resultados de um tratamento de um paciente com uma fratura de tíbia Gustilo IIIB, registrada 4,5 horas pós- trauma. A,B) imagens de raios-x do local de fratura de tíbia pós-trauma; C)) raios-x do local de fratura pós-implantação versus 12 semanas após implantação: formação de calo inicial é vista apenas onde o preenchimento ósseo revestido foi implantado na cavidade óssea.

[0050] A Figura 9 mostra imagens de raios-x de um local de fratura de tíbia de um paciente registrada 10 horas pós-trauma. A) fratura de tíbia pós-trauma após implantação de dispositivo médico; B) local de fratura 4 semanas pós implantação, a seta aponta o local de fratura; C) local de fratura 8 semanas pós implantação; D) local de fratura 12 semanas pós implantação.

[0051] A Figura 10 mostra A) os níveis médios de CRP de 16 pacientes com fraturas ósseas expostas contaminadas tipos IIIA e IIIB tratadas com o dispositivo médico da invenção; B) níveis de CRP em pacientes com e sem infecção de local cirúrgico pós-operatório (a figura foi adaptada a partir de uma publicação por HO Ayo, SA Orthopaedic J., 2010, P 24-29).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0052] A presente invenção diz respeito a composições, métodos e dispositivos médicos para o tratamento de cavidades ósseas ou defeitos ósseos. Os métodos da invenção compreendem a etapa de aplicar a um local de cavidade óssea uma composição compreendendo uma matriz que provê liberação local controlada de pelo menos um agente antibiótico. Em modalidades particulares, a composição está na forma de um dispositivo médico compreendendo preenchimentos de cavidade óssea biocompatíveis revestidos com uma composição de matriz que provê liberação local controlada e prolongada de pelo menos um agente antibiótico no local de cavidade óssea. Em modalidades específicas a composição está na forma de uma mistura de preenchimentos de cavidade óssea não revestidos para promover crescimento ósseo no local do defeito ósseo e preenchimentos de cavidade óssea revestidos para prover antibiótico ao loca!.

[0053] Conforme usado neste documento "cavidade óssea" alternativamente referido como "defeito ósseo" se refere a qualquer região óssea deficiente, tais como uma cavidade, vão, recesso ou outra descontinuidade no osso. O defeito ósseo pode ser artificial ou naturalmente estabelecido, e pode ocorrer devido à doença ou trauma. Deste modo, o defeito ósseo pode ocorrer como uma consequência de defeitos patológicos, inflamatórios ou doenças de tumor, intervenções cirúrgicas, congênitos ou fraturas ósseas e similares. Por exemplo, no caso de certas doenças, tais como tumores ósseos, o defeito ósseo é artificialmente estabelecido ao se remover o tecido tumoral. Deste modo, de acordo com o método da presente invenção, o dispositivo médico pode ser aplicado, por exemplo, para reparar defeitos periodontais, reconstrução craniofacial, reconstrução de junta e reparo de fratura para conduzir, por exemplo, procedimentos cirúrgicos ortopédicos.

[0054] Conforme usado neste documento, "tratamento de cavidades ósseas ou defeitos ósseos" diz respeito à cicatrização óssea ao se preencher e/ou cobrir uma cavidade óssea e promover crescimento ósseo na cavidade óssea ou defeito ósseo. Características gerais das composições de matriz da invenção

[0055] De acordo com algumas modalidades, a composição de matriz biodegradável compreende: (a) um poliéster biodegradável selecionado a partir de PLA, PGA e PLGA; (b) colesterol; (c) uma combinação de fosfatidilcolinas tendo frações de ácido graxo com 16 a 18 carbonos; e (e) um agente antibiótico. Em modalidades específicas, o polímero e os fosfolipídios formam uma composição de matriz saturada com lipídio estruturalmente ordenada que é substancialmente livre de água. Em algumas modalidades, a composição de matriz tem uma estrutura multicamada altamente organizada em que o polímero e lipídios são organizados na forma de camadas múltiplas alternadas. Em algumas modalidades, a formulação de revestimento de liberação lenta biodegradável compreende pelo menos cerca de 50% em peso de lipídios totais. Em algumas modalidades, a formulação de revestimento de liberação lenta biodegradável compreende pelo menos cerca de 40% em peso de fosfolipídios. Em algumas modalidades, a formulação de revestimento de liberação lenta biodegradável compreende entre cerca de 40 a 75% em peso de fosfolipídios. Em algumas modalidades, a formulação de revestimento de liberação lenta biodegradável compreende entre cerca de 50 a 70% em peso de fosfolipídios. Em algumas modalidades, a formulação de revestimento de liberação lenta biodegradável compreende entre cerca de 55 a 65% em peso de fosfolipídios. Em algumas modalidades, a composição de matriz biodegradável compreende pelo menos 10% em peso de polímero. Em algumas modalidades, a composição de matriz biodegradável compreende entre cerca de 10 a 30% em peso de polímero. Em algumas modalidades, a composição de matriz biodegradável compreende entre cerca de 15 a 25% em peso de polímero. Em algumas modalidades, a formulação de revestimento de liberação lenta biodegradável compreende pelo menos cerca de 5% em peso de antibiótico.

[0056] O poliéster biodegradável usado nas composições de matriz da presente invenção pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em PLA (ácido poliláctico). "PLA" se refere à poli(L-lactídeo), poli(D-lactídeo) e poli(DL-lactídeo). Em outra modalidade, o polímero é PGA (ácido poliglicólico). Em outra modalidade, o polímero é PLGA (poli(ácido láctico-co-glicólico). O PLA contido no PLGA pode ser qualquer PLA conhecido na técnica, por exemplo, ou enantiômero ou uma mistura racêmica.

[0057] O PLGA de métodos e composições da presente invenção tem, em outra modalidade, uma razão de 50:50 de ácido láctico/ácido glicólico. Em outra modalidade a razão é de 60:40. Em outra modalidade, a razão é de 75:25. Em outra modalidade, a razão é de 85:15. Em outra modalidade, a razão é de 90:10. Em outra modalidade, a razão é de 95:5. Em outra modalidade, a razão é outra razão apropriada para um perfil de liberação in vivo estendido. O PLGA pode ser ou um copolímero aleatório ou de bloco. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção. Deve ser enfatizado que o polímero pode ser de qualquer tipo ou comprimento (isto é, de qualquer peso molecular).

[0058] As composições de matriz da presente invenção são saturadas com lipídio. "Saturado com lipídio", conforme usado neste documento, se refere à saturação do polímero da composição de matriz com colesterol e fosfolipídios em combinação com qualquer medicamento hidrofóbico presente na matriz e quaisquer outros lipídios que possam estar presentes. A composição de matriz é saturada com quaisquer lipídios que estão presentes. Em outra modalidade, "saturação lipídica" se refere ao preenchimento de vãos internos (volume livre) dentro da matriz lipídica conforme definido pela borda externa da cadeia principal polimérica. Os vão são preenchidos com fosfatidilcolinas em combinação com colesterol e possivelmente outro tipo de lipídios e agente antibiótico presente na matriz a uma extensão que frações de lipídio adicionais não podem mais ser incorporadas na matriz a uma extensão apreciável.

[0059] Em outra modalidade, a composição de matriz da presente invenção é substancialmente livre de água. "Substancialmente livre de água" se refere, em outra modalidade, a uma composição contendo menos do que 1% em peso de água. Em outra modalidade, o termo se refere a uma composição contendo menos do que 0,8% em peso de água. Em outra modalidade, o termo se refere a uma composição contendo menos do que 0,6% em peso de água. Em outra modalidade, o termo se refere a uma composição contendo menos do que 0,4% em peso de água. Em outra modalidade, o termo se refere a uma composição contendo menos do que 0,2% em peso de água. Em outra modalidade o termo se refere à ausência de quantias de água que afetem as propriedades de resistentes à água da composição. Em outra modalidade, o termo se refere a uma composição fabricada sem o uso de quaisquer solventes aquosos. Em outra modalidade, produzir a composição usando um processo substancialmente livre de água possibilita saturação lipídica. A saturação lipídica confere à composição de matriz capacidade de resistir à degradação em massa in vivo; deste modo, a composição de matriz exibe a capacidade de mediar liberação estendida em uma escala de diversas semanas ou meses. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0060] Em outra modalidade, a composição de matriz é essencialmente livre de água. "Essencialmente livre" se refere a uma composição compreendendo menos do que 0,1% em peso de água. Em outra modalidade, o termo se refere a uma composição compreendendo menos do que 0,08% em peso de água. Em outra modalidade, o termo se refere a uma composição compreendendo menos do que 0,06% em peso de água. Em outra modalidade, o termo se refere a uma composição compreendendo menos do que 0,04% em peso de água. Em outra modalidade, o termo se refere a uma composição compreendendo menos do que 0,02% em peso de água. Em outra modalidade, o termo se refere a uma composição compreendendo menos do que 0,01% em peso de água. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0061] Em outra modalidade, a composição de matriz é livre de água. Em outra modalidade o termo se refere a uma composição não contendo quantias detectáveis de água. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da presente invenção.

[0062] Em outra modalidade, a composição de matriz é seca. "Seca" se refere, em outra modalidade, à ausência de quantias de água ou solvente orgânico detectáveis.

[0063] Em outra modalidade, a permeabilidade de água da composição de matriz foi minimizada. "Minimizar" a permeabilidade de água se refere a um processo para produzir a composição de matriz em solventes orgânicos, na presença de uma quantia de lipídio que foi determinada para minimizar a permeabilidade para penetração de água adicionada.

[0064] O termo "cerca de" com referência às percentagens de peso, tamanhos de partícula e razões de peso se refere a uma variável particular e um intervalo em torno dessa variável que está dentro de cerca de 10% do valor da variável. Plataforma de Tecnologia do dispositivo médico da invenção

[0065] A efetividade de um medicamento é comumente determinado por sua concentração local. Isso, por sua vez, é determinado pela razão entre a taxa de acumulação de medicamento liberado a partir do produto versus sua eliminação por distribuição física para tecido circundante, assim como por neutralização e/ou degradação. Um sistema de entrega de medicamento ideal deveria liberar o medicamento de acordo com a necessidade biológica, a fim de criar uma concentração eficaz em estreita proximidade ao alvo e por todo um período de tempo suficiente necessário para o efeito biológico necessário. Isto pode ser atingido ao se liberar a forma ativa do medicamento perto do alvo em uma taxa que resultará em uma concentração eficaz que está acima da taxa eficaz mínima, mas abaixo do nível tóxico e pelo período de tempo desejado necessário para efeito terapêutico eficaz.

[0066] Uma das formas de ganhar melhor controle ao longo de exposição local de um dado medicamento é ao se controlar sua taxa de fornecimento. A taxa de fornecimento é imposta por 1) o perfil de liberação de medicamento, 2) a taxa de liberação e 3) a duração de liberação. Estes parâmetros são intimamente relacionados; enquanto a taxa de liberação é profundamente dependente da formulação específica, a duração é uma função de dois fatores: taxa de liberação e o tamanho de reservatório de medicamento.

[0067] A composição de matriz biodegradável da invenção compreendendo uma combinação de lipídios e polímeros específicos carregados com um agente antibiótico determina não apenas o perfil de taxa de liberação do medicamento, mas também permite o controle sobre a taxa de liberação durante um estágio de cinética de ordem zero prolongado. Descobriu-se que a duração de liberação de antibiótico de 3 a 4 semanas, resultando com uma concentração local de pelo menos 5 vezes a MIC (Concentração inibitória mínima) do agente antibiótico contra as bactérias (por exemplo, S. aureus) é uma duração ideal para erradicar a infecção local completamente. Adicionalmente, liberação inicial de antibiótico no local contaminado, tal como uma fratura exposta contaminada, é muito importante uma vez que o imunológico antibacteriano inicial atacado pode ser comprometido em situações envolvendo hematoma. Portanto, o perfil mais eficaz combinará liberação inicial, resultando com uma concentração local de antibiótico eficaz, seguido por cinéticas de ordem zero contínuas, liberação ao longo de duração suficiente, preferencia!mente pelo menos 3 a 4 semanas. A liberação inicia! deveria ser limitada de modo a deixar reservatório suficiente para suportar liberação prolongada subsequente. Descobriu-se que a composição de matriz da presente invenção compreendendo cerca de 15 a 25% (p/p) de PLGA, cerca de 5 a 15% (p/p) de colesterol, cerca de 50 a 70% (p/p) de uma mistura de DPPC e DSPC em que a razão de DPPC e DSPC é entre cerca de 5:1 e 2:1 e cerca de 7 a 12% (p/p) de Doxiciclina, exibe liberação inicial de até cerca de 35% do antibiótico preso e preferencialmente até 30% do antibiótico preso. A quantia de medicamento liberado imediatamente pós-hidratação é clinicamente segura, e deixa a maior parte do medicamento (pelo menos 65%) para a entrega prolongada por cerca de 3 a 5 semanas, e pode elevar concentração local para 10 a 50 MIC ou mais.

[0068] Os produtos disponíveis atualmente usados para liberação local de agentes antibacterianos em cavidades ósseas contaminadas ou infectadas normalmente utiliza polímeros (comumente na forma de vesículas). Considerando que um sistema de entrega de medicamento à base de polímero caracteriza uma liberação de longa duração, também tem a desvantagem de uma liberação de manifestação inicial alta. Por outro lado, enquanto o sistema de entrega de medicamento à base de lipossoma caracteriza uma liberação de manifestação baixa, tem a desvantagem de uma liberação de curta duração.

[0069] A otimização da taxa de liberação é essencial para tratamento eficaz. A taxa de liberação pode compensar à perda de medicamento ativo devido à desobstrução com fluídos corporais (plasma e linfa), captação por células e bactérias, degradação por meio de enzimas e degradação química devido ao pH e/ou hidratação, neutralização por superfícies ósseas, proteínas e mais. A determinação da taxa de liberação também leva em consideração o volume de espaço para onde o medicamento antibiótico é liberado, também deveria ser considerado ao determinar a taxa de liberação desejada.

[0070] Em um dispositivo médico da invenção, o volume de espaço é determinado pelo espaço livre dentro dos e entre os grânulos de preenchimento ósseo. Normalmente, bactérias podem penetrar em tal espaço livre. O volume de espaço é relacionado ao volume da composição implantada. Portanto, a taxa de liberação ideal é principalmente determinada pelas características intrínsecas do próprio produto.

[0071] O dispositivo médico da presente invenção libera gradualmente o agente antibiótico em uma taxa de liberação constante (cinéticas de ordem zero), resultando com uma concentração local do medicamento dentro das partículas de preenchimento ósseo que é pelo menos 10 vezes a MIC do antibiótico contra bactérias S. aureus (normalmente cerca de 0,1 a 0,5 μg/ml) ao longo de 3 a 4 semanas. S. aureus é a bactéria de contaminação óssea mais comum.

[0072] O dispositivo médico da presente invenção possibilita prender uma grande variedade de uma ou mais moléculas biologicamente ativas e liberá-las em uma taxa pré-programada por períodos variando de diversas semanas a diversos meses.

[0073] Esta família de transportadores de medicamento biocompatíveis e biodegradáveis fornece soluções implantáveis para condições medicas complicadas, tais como fraturas ósseas expostas.

[0074] O dispositivo médico da invenção é indicado de acordo com algumas modalidades como preenchimento de cavidade óssea em fraturas expostas contaminadas/infectadas. Ele é composto de preenchimentos de cavidade óssea biodegradáveis (enxerto ósseo cerâmico) que suporta crescimento ósseo por suas propriedades osteocondutoras que é micro revestido por uma formulação biocompatível e biodegradável compreendendo uma matriz saturada com lipídio compreendendo um polímero biodegradável e um medicamento antibacteriano (por exemplo, Doxicicíina). O revestimento libera gradualmente o agente antibacteriano nos tecidos circundantes durante cerca de 30 dias a partir de sua implantação. O preenchimento ósseo é reabsorvido e substituído por osso durante o processo de cicatrização e o antibiótico erradica ou reduz infecção óssea e permite cicatrização óssea bem sucedida.

[0075] O dispositivo médico da invenção libera os antibióticos localmente em uma taxa previsível de longo prazo. Deste modo, os níveis antibióticos terapêuticos podem ser mantidos localmente no local de enxerto, ao manter níveis baixos ou não sistêmicos.

[0076] O dispositivo médico da invenção, deste modo, combina vantajosamente entre a atividade antibacteriana do antibiótico liberado e a atividade osteocondutora do preenchimento de cavidade óssea e impede sua rejeição potencial ou absorção prematura por bactérias relacionadas à infecção óssea local. Os níveis antibióticos terapêuticos são mantidos localmente no local de enxerto, ao manter níveis de plasma baixos ou nenhum sistêmico.

[0077] Devido à liberação prolongada do antibiótico local, por até 30 dias, uma dose pequena e segura de antibiótico local, que é igual a uma dose única comumente administrada I.V., é altamente eficaz em erradicar infecções bacterianas locais em fraturas expostas. A título de exemplo, a quantia de antibiótico em 10 gramas do dispositivo médico da invenção é em torno da mesma quantia de antibiótico em uma dose única comumente administrada I.V. ou uma pílula única (ou comprimido) para uso oral.

[0078] Devido às propriedades bioreabsorvíveis e biocompatíveis do dispositivo médico da invenção, nenhuma cirurgia adicional é exigida para remoção do dispositivo (em contraste a outros produtos, tal como PMMA). Implantação do dispositivo médico da invenção no local de fratura (por exemplo, local de fratura exposta) promove o processo de cicatrização óssea ao impedir infecção em um tratamento único. Deste modo, ao se usar o dispositivo médico da invenção o tempo de hospitalização pós-procedimento cirúrgico diminui, assim como a necessidade por antibióticos IV caros e potencialmente tóxicos por longo curso.

[0079] O dispositivo médico da invenção é composto de componentes bem conhecidos e aprovados para uso médico.

[0080] O dispositivo médico da invenção compreende preenchimentos de cavidade óssea biocompatíveis revestidos com uma composição de matriz biodegradável que provê liberação local controlada de um agente antibiótico no local de fratura. De acordo com algumas modalidades, as partículas de preenchimento de cavidade óssea são revestidas com a composição de matriz biodegradável, em que os revestimentos são de uma espessura de 200 μm ou menos; preferencialmente os revestimentos são de uma espessura de 100μm ou menos; preferencialmente os revestimentos são de uma espessura de 80 μm ou menos; preferencialmente os revestimentos são de uma espessura de 70 μm ou menos; preferencialmente os revestimentos são de uma espessura de 60 μm ou menos; preferencialmente os revestimentos são de uma espessura de 50 μm ou menos; preferencialmente os revestimentos são de uma espessura de 40 μm ou menos; preferencialmente os revestimentos são de uma espessura de 30 μm ou menos; preferencialmente os revestimentos são de uma espessura de 20 μm ou menos.

[0081] Em tratamento de fraturas ósseas, fraturas ósseas expostas em particular, assim como outra cirurgia ortopédica, um dos maiores riscos é infecção. Antibióticos que são comumente usados para tratar pacientes se submetendo a cirurgia ortopédica são antibióticos aminoglicosídeos, tais como gentamicina e tobramicina. O uso da família tetraciclina de medicamentos em geral, e doxiciclina em particular em procedimentos ortopédicos não é comum.

[0082] Doxiciclina é um membro do grupo de antibióticos de tetraciclina, e é comumente usada para tratar uma variedade de infecções. Doxiciclina é uma tetraciclina semissintética, sinteticamente derivada a partir de oxitetraciclina.

[0083] Doxiciclina pode ser efetivamente usada para tratar infecções causadas por muitos tipos tanto de bactérias Gram-negativo quanto Gram-positivo e é usada para tratar um número de condições. Mais importante, Doxiciclina é altamente eficaz contra Staphylococcus aureus (S. aureus), as bactérias mais comum relacionadas às infecções ósseas. Além do mais, teste bacteriológico indica suscetibilidade apropriada ao medicamento por Staphylococcus aureus resistente à Meticilina (MRSA), uma bactéria responsável por diversas infecções difíceis de tratar em humanos (também chamadas como Staphylococcus aureus resistente à multimedicamento e Staphylococcus aureus resistente à oxacilina (ORSA)).

[0084] As concentrações inibitórias mínimas (MIC) de Doxicicíina contra bactérias comuns, assim como tal S. aureus são relativamente baixas e podem ser tão baixas quanto 0,1 μg/ml (para S. aureus), permitindo alta potência in vivo contra contaminações ósseas comuns. A família tetraciclina, incluindo Doxicicíina, inibe crescimento celular ao se inibir translação. Ela liga à parte 16S da subunidade ribossômica 30S de e impede o amino-aci! tRNA de se ligar ao local A da ribossômica. A ligação é reversível na natureza. Como com outras tetraciclinas, bactérias podem se tornar resistente à Doxicicíina por diferentes mecanismos: inativação enzimática de tetraciclina, efluxo e proteção ribossômica. Entretanto, resistência à Doxicicíina é muito menos frequente do que a antibióticos de penicilina, conforme foi demonstrado por S. aureus, onde apenas cerca de 10% das sub espécies isoladas na clínica foram resistentes à Doxicicíina versus mais do que 50% à penicilina, e cerca de 30 a 40% a gentamicina (Shaarei-Zedek Jerusalem Medical Center Database).

[0085] Doxicicíina é aprovada para tratar ossos relacionados a infecções no produto de entrega de medicamento comercializado ATRIDOX®. Este produto é indicado para uso como um produto de liberação controlada subgengival, composto de Sistema de Entrega ATRIGEL®, que é uma formulação polimérica bioabsorvível composta de 36,7% de polí(DL lactídeo) (PLA). O produto constituído tem uma concentração de 10% de Doxicicíina. Mediante contato com o fluído crevicular, o produto líquido solidifica e então permite liberação controlada de medicamento por um período de 7 dias.

[0086] Deste modo, Doxiciclina é um antibiótico de espectro amplo eficaz e altamente potente. Sua alta potência e a resistência relativamente rara à Doxiciclina por S. aureus são altamente benéficas em tratar ou impedir infecções ósseas. O perfil de segurança total de Doxiciclina, assim como a experiência em tratar osso relacionados a infecções na clínica justifica o uso deste potente antibiótico como a primeira escolha no dispositivo médico da invenção.

[0087] De acordo com algumas modalidades, o agente antibiótico de métodos e composições da presente invenção é, em uma modalidade, doxiciclina. Em outra modalidade, o antibiótico é uma tetraciclina hidrofóbica. Exemplos não limitantes de tetraciclinas hidrofóbicas são 6-demetil-6-deoxitetraciclina, 6-metileno tetraciclina, minociclina (também conhecida como 7-dimetilamino-6-demetil-6- deoxitetraciclina) e 13-fenilmercapto-a-6-deoxi-tetraciclina. Em outra modalidade, o antibiótico é selecionado a partir do grupo consistindo de doxiciclina, tetraciclina e minociclina. em outra modalidade, o antibiótico é integrado na composição de matriz. Em outra modalidade, pelo menos um antibiótico é integrado na composição de matriz. Em outra modalidade, uma combinação de medicamentos antibióticos é integrada na composição de matriz.

[0088] Em modalidades alternativas, o antibiótico é selecionado a partir do grupo consistindo em amoxicilina, amoxicilina/ácido clavulânico, penicilina, metronidazol, clindamicina, clortetraciclina, demeclociclina, oxitetraciclina, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, cefradoxil, cefazolina, cefalexina, cefatolina, cefapirina, cefaradina, cefaclor, cefamandol, cefametazol, cefonicida, cefotetano, cefoxitina, cefpodoxima, cefprozil, cefuroxima, cefdinir, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, lincomicina, troleandomicina, bacampicilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, mezlocilina, nafcilina, oxacilina, piperacilina, ticarcilina, cinoxacina, ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, ácido nalidixico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, sulfisoxazol, sulfacitina, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, dapsona, aztreonam, bacitracina, capreomicina, cloranfenicol, clofazimina, colistimetato, colistin, cicloserina, fosfomicina, furazolidona, metenamina, nitrofurantoina, pentamidina, rifabutina, rifampina, espectinomiciπa, trimetoprima, trimetrexato glucuronato e vancomicina. Em outra modalidade, o ingrediente biologicamente ativo é um medicamento antisséptico, tal como clorexidina. Cada antibiótico representa uma modalidade separada da presente invenção. De acordo com algumas modalidades, o dispositivo médico da invenção compreende preenchimentos de cavidade óssea biocompatíveis revestidos com uma composição de matriz que provê liberação local controlada prolongada de um agente antibiótico ou uma combinação de agentes antibióticos no local de fratura.

[0089] Enxerto ósseo: Enxerto ósseo é um procedimento cirúrgico que substitui osso ausente a fim de reparar fraturas ósseas que são extremamente complexas, representam um risco significante à saúde do paciente, ou falha para cicatrizar adequadamente. O osso geralmente tem a capacidade de se regenerar completamente, mas exige um espaço de fratura muito pequeno ou algum tipo de armação para fazê-lo. Em 1998, um pouco mais do que 300.000 procedimentos de enxerto ósseo foram realizados nos Estados Unidos. Atualmente, este número excede 500.000 nos EUA e aproximadamente 2,2 milhões mundialmente. O custo estimado destes procedimentos se aproxima de $2,5 bilhões por ano.

[0090] Aproximadamente 60% dos substitutos de enxerto ósseo atualmente envolvem cerâmicas, ou sozinhos ou em combinação com outro material. Estes incluem sulfato de cálcio, vidro bioativo e fosfato de cálcio.

[0091] Preenchimentos de cavidade óssea sintéticos, tal como fosfato tricálcico TCP, são disponíveis para uma variedade de indicações em cirurgia ortopédica. Uso de preenchimentos de cavidade óssea sintéticos representa muito menos risco de infecção ou rejeição do enxerto, uma vez que suas propriedades mecânicas são comparáveis ao osso.

[0092] A atividade antibacteriana do antibiótico liberado é auxiliar à atividade osteocondutora das partículas de preenchimento de cavidade óssea e impede sua rejeição potencial ou absorção prematura por bactérias relacionadas à infecção óssea local.

[0093] O dispositivo médico da invenção, em função de seu substituto de enxerto ósseo revestido reabsorvível, pode liberar antibióticos localmente em uma taxa previsível de longo prazo. Os níveis terapêuticos de antibiótico podem ser mantidos no local de enxerto, ao manter níveis sistêmicos baixos e não tóxicos do agente antibiótico. Estudos pré-clínicos, de toxicologia e de biocompatibilidade

[0094] O dispositivo médico da invenção foi testado in vivo em modelos de tíbia de coelhos infectados. O dispositivo médico da invenção demonstrou sua alta eficácia tanto em infecções agudas quanto em crônicas e mostrou-se ser significantemente vantajoso sobre o medicamento livre não formulado e administração múltipla de antibióticos sistêmicos. O dispositivo médico da invenção é seguro para uso conforme avaliado durante ensaios clínicos. Particularmente, nenhuma diferença em hematologia e/ou parâmetros de química sanguínea foi observada mediante tratamento com o dispositivo médico da invenção, nenhum efeito adverso sistêmico foi atribuído por implantação do dispositivo médico da invenção. Classificação de fratura exposta Gustilo

[0095] Os métodos da invenção são úteis para o tratamento de fraturas exposta contaminadas/infectadas. De acordo com certas modalidades típicas, os métodos da invenção são úteis para o tratamento de fraturas expostas de osso longo. De acordo com modalidades atualmente preferenciais, os métodos da invenção são úteis para o tratamento de osso longo exposto classificado como fraturas Gustilo grau II, grau llla e grau lllb.

[0096] Classificação de fratura exposta Gustilo é o sistema de classificação mais comumente usado para fraturas expostas. Este sistema usa a quantia de energia, a extensão de lesão de tecido mole e a extensão de contaminação para determinação de gravidade de fratura. Progressão a partir de grau I a IIIC implica um grau maior de energia envolvida na lesão, maior tecido mole e dano ósseo e maior potencial para complicações. Importante reconhecer que fratura grau IIIC implica lesão vascular também.

[0097] Tipo I: Fratura exposta, ferimento limpo, ferimento <1 cm em comprimento.

[0098] Tipo II: Fratura exposta, ferimento >1 cm em comprimento sem dano extensivo de tecido mole, retalhos, avulsões.

[0099] Tipo III: Fratura exposta com laceração extensiva de tecido mole, dano, ou perda ou uma fratura exposta segmentar. Este tipo também inclui fraturas expostas causadas por lesões em acidentes de trabalho no campo, fraturas exigindo reparo vascular ou fraturas que estiveram expostas por 8 horas antes do tratamento.

[00100] Tipo IIIA: Fratura Tipo III com cobertura adequada de periósteo da fratura óssea apesar do extensivo dano ou laceração de tecido mole.

[00101] Tipo IIIB: Fratura Tipo HI com extensiva perda de tecido mole e desgaste de periósteo e dano ósseo. Geralmente associado com contaminação massiva. Frequentemente irá precisar de procedimento de cobertura de tecido mole (isto é, retalho livre ou rotacional).

[00102] Tipo IIIC: Fratura Tipo 111 associada com uma lesão arterial exigindo reparo, independentemente de grau de lesão de tecido mole.

[00103] De acordo com algumas modalidades, o dispositivo médico da invenção é administrado em uma dose variando de 1 a 40 gramas por cada local de fratura óssea único. De acordo com certas modalidades, o dispositivo médico da invenção é administrado em uma dose variando de 5 a 20 gramas por local de fratura óssea. Deve ser entendido que dependendo do estado da fratura uma dose maior ou menor pode ser usada por fratura óssea no critério do versado na técnica. Após a inserção ou implantação do dispositivo médico da invenção em um local de fratura óssea, os preenchimentos de cavidade óssea revestidos liberam o medicamento na cavidade óssea e os arredores ao longo de um período de tempo predeterminado, prolongado e controlado. A armação de preenchimento ósseo suporta a recuperação óssea osteocondutora ao se reabsorver e ser substituído por osso durante o processo de cicatrização. Além disto, suas propriedades osteocondutoras irão intensificar a formação de calo e a cicatrização óssea, enquanto a liberação controlada e prolongada do medicamento antibacteriano da formulação de revestimento erradica ou impede infecção óssea com sucesso. A atividade antibacteriana do antibiótico liberado é auxiliar à atividade osteocondutora dos preenchimentos de cavidade óssea e impede sua rejeição potencial ou absorção prematura por bactérias relacionadas à infecção óssea local, e impede o desenvolvimento de infecções ósseas agudas e crônicas após contaminação.

[00104] De acordo com algumas modalidades, o método da invenção compreende, adicionalmente a etapa de hidratar o dispositivo médico antes de sua aplicação ou implantação no local de cavidade óssea. De acordo com algumas modalidades, a hidratação do dispositivo médico é atingida ao se misturar o dispositivo médico com uma solução aquosa. De acordo com algumas modalidades, a solução aquosa compreende salina. De acordo com modalidades adicionais, a solução aquosa compreende um agente antibiótico, dito agente antibiótico pode ser igual ou diferente do agente antibiótico dentro da composição de matriz. De acordo com modalidades adicionais, a solução aquosa compreende um agente que induz ou estimula crescimento ósseo, tais como um fator osteocondutor, um fator de crescimento ou uma combinação destes. De acordo com modalidades adicionais, a solução aquosa compreende um agente antisséptico, um agente anti-inflamatório, um agente anti-inflamatório não esteroidal ou uma combinação destes.

[00105] Sem querer ser ligado a qualquer teoria ou mecanismo de ação, a solução aquosa misturada com o dispositivo médico, difunde ou permeia no preenchimento ósseo não revestido poroso. Quando a solução aquosa compreende, adicionalmente, um agente ativo, tal como, por exemplo, um agente antibiótico, o agente antibiótico permeado no preenchimento ósseo não revestido poroso está sendo liberado logo após a aplicação do dispositivo médico hidratado ao local de cavidade óssea obtendo, desse modo, uma liberação imediata ou de curto prazo do agente antibiótico. Deste modo, o dispositivo da presente invenção possibilita liberação de curto prazo assim como de longo prazo ou liberação prolongada do agente antibiótico, consequentemente, provendo um meio eficiente para atividade antibacteriana.

[00106] Os métodos da invenção podem possibilitar uma completa reconstrução do osso infectado em apenas uma sessão operatória. Deste modo, os métodos divulgados neste documento podem reduzir significantemente o tempo de cicatrização e reabilitação óssea. De acordo com algumas modalidades, os métodos da invenção podem compreender, adicionalmente, pelo menos algumas das etapas subsequentemente cirúrgicas de irrigação e desbridamento (l&D) e estabilização de fratura que pode seguir a primeira intervenção cirúrgica pela aplicação do dispositivo médico da invenção no local de fratura. Os métodos da presente invenção são vantajosos sobre técnicas de enxerto ósseo convencionais para o tratamento de fraturas ósseas expostas conforme elas possibilitam tratamento imediato pós-trauma em apenas uma sessão operatória, preferencialmente, na primeira e única sessão operatória, potencialmente sem a necessidade de múltiplas cirurgias. Deve ser entendido que dependendo do estado da fratura óssea, tratamentos adicionais compreendendo aplicação adicional do dispositivo médico da invenção no local de fratura poderiam ser necessário. Por exemplo, dependendo do estado da fratura óssea uma segunda aplicação do dispositivo médico da invenção no local de fratura pode ser feita a qualquer momento após o primeiro tratamento, na decisão de médico qualificado.

[00107] Os exemplos a seguir são apresentados por propósitos ilustrativos apenas e devem ser interpretados como não limitantes ao escopo da invenção. EXEMPLOS EXEMPLO 1: O efeito de comprimento de cadeia acil de fosfatidilcolina na taxa de liberação de Doxiciclina a partir de partículas ósseas revestidas com a composição de matriz de acordo com algumas modalidades da invenção:

[00108] A preparação da composição de matriz com ou DMPC, DPPC ou DSPC, que apenas se diferem por 2 e 4 carbonos nas cadeias acil (14, 16 e 18 carbonos, respectivamente) afetou significantemente a taxa de liberação de Doxiciclina durante a fase de liberação de ordem zero prolongada (Tabela 1). Entretanto, o comprimento das cadeias acil não alterou significantemente o perfil de liberação da fase de liberação rápida. Houve um aumento linear claro (R2=0,976) na taxa de liberação do medicamento preso como uma função do comprimento de cadeia acil reduzido do fosfolipídio usado. Houve mais do que 55% de aumento em duração da liberação para DSPC (18:0) apenas versus DMPC (14:0) apenas. Em geral, a preparação da composição de matriz com uma mistura destes fosfolipídios completamente saturados segue a mesma tendência, mas com algumas exceções. A respeito disso, é mais notável o forte efeito de misturar DSPC com DPPC, onde mesmo uma pequena porção de 24% em mol de DSPC afetou a taxa de liberação à mesma extensão que o 100% de formulação deste lipídio. Tabela 1: O efeito de comprimento de cadeia acil de fosfatidilcolina di-saturada na formulação de matriz sobre a taxa de liberação de DOX

[00109] Partículas ósseas revestidas com formulações de polimero-lipídios-DOX foram preparadas com fosfatidilcolina di-saturada de componentes únicos definidos (PC) e misturas de PCs, e a liberação de DOX foi medida diariamente por 30 dias. A taxa de liberação diária média durante a fase de cinéticas de ordem zero foi calculada e normalizada à quantia de medicamento liberado a partir de 1 mg de partículas ósseas revestidas por dia (DOX μm/dia/mg de partículas ósseas revestidas).

[00110] A duração da liberação de DOX a partir de partículas ósseas revestidas reflete a taxa de liberação medida durante a fase linear (Tabela 2). A duração é dominada pelo fosfolipídio que tem a cadeia acil mais longa, quase independente de seu teor relativo na mistura. Como com a taxa de liberação, este fenômeno é profundamente evidenciado por misturas de DSPC-DPPC, onde qualquer adição de DSPC alterou a duração de liberação para ser similar à taxa de liberação com DSPC sozinho. Tabela 2: O efeito de comprimento de cadeia acil de PC di-saturado na duração de liberação de Doxicicíina.

EXEMPLO 2: O efeito de fosfatidilcolina saturada versus insaturada sobre propriedades de matriz

[00111] A composição de matriz da invenção é saturada com lipídios. Os lipídios são preferencialmente fosfatidilcolinas saturadas e colesterol. Testamos como as propriedades da composição de matriz (propriedades de liberação de medicamento, estabilidade, fácil de manusear) são afetadas ao se mudar a fosfatidilcolina do DPPC saturado (16:0) para o DOPC não saturado (18:1) sem mudar a quantia e razão de todos os ingredientes na composição.

[00112] Resultados indicam que o perfil de liberação total e taxa de liberação não foram afetados. Entretanto, partículas TCP revestidas com uma composição de matriz compreendendo DOPC em contraste a DPPC eram pegajosas, formaram agregados e eram difíceis de manusear. Em particular, mistura homogênea de partículas revestidas e não revestidas foi difícil de obter.

[00113] Adicionalmente, descobriu-se que as partículas de TCP revestidas com uma composição compreendendo DOPC são instáveis conforme indicado pela redução em teor de medicamento durante armazenamento e por uma mudança observada na cor de partículas ósseas revestidas com tal composição. Mais particularmente, enquanto as partículas ósseas revestidas com uma composição compreendendo DPPC mantiveram sua cor amarelada, a cor de partículas ósseas revestidas com uma composição compreendendo DOPC foram modificadas para marrom dentro de diversos dias, possivelmente devido à degradação de medicamento.

[00114] Deste modo, DOPC não é adequado para uso na composição por questões de estabilidade. EXEMPLO 3: O efeito de colesterol sobre liberação de Doxiciclina a partir da composição de matriz da invenção:

[00115] A presença de colesterol na composição de matriz afetou significantemente o perfil de liberação e a taxa de liberação de Doxiciclina durante a fase de liberação de ordem zero prolongada. Conforme pode ser visto na Figura 1, mediante redução da quantia de colesterol na formulação a 5% (p/p da matriz de composição) ou menor a liberação do composto de antibiótico não foi completada e foi bloqueada depois que apenas 70% do composto de antibiótico foi liberado. A Figura 1 também mostra a importância de adicionar fosfatidilcolinas tendo frações de ácido graxo com 16 carbonos à composição de matriz. Quando fosfatidilcolinas foram omitidas a partir da composição, o agente antibiótico foi liberado muito rapidamente, e completa liberação foi atingida dentro de 10 dias. Deste modo, a preparação da composição de matriz com pelo menos DPPC, afetou significantemente a taxa de liberação e Doxiciclina durante a fase de liberação de ordem zero prolongada, possibilitando liberação controlada do medicamento por pelo menos 3 a 4 semanas. EXEMPLO 4: O efeito de diferentes tipo de lipídios sobre liberação de Doxiciclina a partir da composição de matriz da invenção:

[00116] A presença de fosfatidilcolinas na composição de matriz da invenção é essencial. Substituição de fosfatidilcolinas com lipídios alternativos, tais como ácido láurico, alfa-tocoferol ou colesterol resultou com formulações caracterizadas por liberação de manifestação inicial (>35%) (Figura 2), que não são adequadas para tratamento de longo prazo. EXEMPLO 5: Características de desempenho do dispositivo médico da presente invenção

[00117] O dispositivo médico estudado nos seguintes exemplos (a menos que indicado o contrário) compreende uma mistura de 1:1 de partículas TCP revestidas e não revestidas tendo um tamanho de partícula de 100-1000 μm, as partículas de TCP revestidas são revestidas com uma composição de matriz compreendendo 20% de PLGA (p/p da composição de matriz), 9,7% de colesterol (p/p da composição de matriz), 45,23% de DPPC (p/p da composição de matriz); 15,07% de DSPC (p/p da composição de matriz) e 10% de hiclato de doxiciclina (p/p da composição de matriz).

[00118] No geral, o dispositivo médico estudado nos exemplos a seguir consiste essencialmente em 93,50% (p/p) de partículas de β-TCP tendo um tamanho médio de 100-1000 μm, 1,3% (p/p) de PLGA; 0,63% (p/p) de colesterol; 2,94% (p/p) de DPPC; 0,98% (p/p) de DSPC e 0,65% (p/p) de hiclato de doxiciclina, a menos que indicado o contrário. Processo para a preparação do dispositivo médico da invenção Preparação de soluções:

[00119] SS1 - PLGA foi dissolvido em EA a uma concentração de 300 mg/ml.

[00120] SS2 - Colesterol (CH) foi dissolvido em EA a uma concentração de 30 mg/ml.

[00121] Solução A - Um volume de SS1 foi misturado com cinco volumes de SS2 (50 mg/ml de PLGA; 25 mg/ml de CH). A solução foi mantida em temperatura ambiente por 10 minutos.

[00122] EA:MeOH - EA e MeOH foram misturados em uma razão de 50:50 (SS2.1).

[00123] SS3 - Doxicicíina foi dissolvida em SS2.1 a uma concentração de 50 mg/ml.

[00124] Solução B - DPPC e DSPC foram dissolvidos com três volumes de SS3 e um volume de EA (225 mg/ml de DPPC+DSPC; 37,5 mg/ml de Doxicicíina).

[00125] Solução AB - Dois volumes de solução B foram misturados com três volumes de solução A (60 mg/ml de DPPC+DSPC; 20 mg/ml de PLGA; 10 mg/ml de Doxicicíina; 10 mg/ml de DH) Etapa de revestimento

[00126] 1 gr de partículas de β-TCP limpas foi colocado em um frasco de 20 ml.

[00127] 1000 μl de solução AB foram adicionados ao frasco contendo o β-TCP e os solventes foram deixados para evaporação em uma manta de aquecimento ajustada a 45°C até à secura (75 minutos)

[00128] A amostra foi colocada em vácuo (1Pa) durante a noite para assegurar completa evaporação de solvente.

[00129] Deve ser enfatizado que a mistura de preenchimentos ósseo revestidos e não revestidos facilita o crescimento ósseo imediatamente após a implantação do dispositivo médico da invenção em uma localização onde crescimento ósseo é desejado. Mediante degradação de superfície gradual da composição de matriz, não há nenhuma diferença entre a capacidade de suportar o crescimento ósseo dos preenchimentos ósseos não revestidos e os preenchimentos ósseos cuja superfície foi exposta após degradação de superfície gradual da matriz. Estabilidade de Doxiciclina na composição de matriz da presente invenção

[00130] É conhecido que Doxiciclina degenera sobre condições de hidratação. A composição de matriz da presente invenção pode proteger a Doxiciclina presa durante a hidratação da composição de matriz (em solução de FBS a 37°C) foi testada. Em cada ponto de tempo dois parâmetros foram testados: 1) moléculas de Doxiciclina liberadas a partir do dispositivo médico da invenção e 2) reservatório de moléculas de Doxiciclina no dispositivo médico da invenção. Este último foi extraído da formulação usando cloreto de metileno. A soma de duas quantidades de Doxiciclina representa a quantidade de Doxiciclina total no produto em cada ponto de tempo. Doxiciclina livre, incubada sob as mesmas condições, foi usado como controle. Resultados são assinalados na Figura 3.

[00131] Enquanto Doxiciclina livre é degradada exponencialmente, conforme esperado (R2>0,99), levando a uma redução aguda na concentração de Doxiciclina, a soma do medicamento liberado e o preso na composição de matriz permanece constante e bem acima de 90% da dose inicial. Após hidratação por 21 dias a molécula de doxiciclina total (liberada + reservatório) excedeu 95% da dose inicial, considerando que da Doxiciclina livre apenas 20% permaneceu intacto. As atividades antimicrobianas de Doxiciclina liberada a partir da composição de matriz da presente invenção

[00132] A atividade antibacteriana contra Staphylococcus aureus (ATCC 25923), de Doxiciclina que foi liberada a partir de partículas ósseas revestidas com a composição de matriz da invenção foi seguida por um período de 30 dias após sua hidratação (Figura 4). A MIC (Concentração Inicial Mínima) para Doxiciclina que foi liberada a partir da composição de matriz em pontos de tempo diferentes foi calculada a ser ~1μg/ml e MIC 50 (concentração que inibe 50% de crescimento) foi ~0,1μg/ml, valores que foram similares ao controle de Doxiciclina livre. Entretanto, conforme esperado a partir de sua baixa estabilidade pós-hidratação, a atividade de Doxiciclina livre hidratada foi perdida gradualmente, considerando que Doxiciclina que foi liberada a partir do dispositivo médico da presente invenção preservou sua potência por todo o período de teste (Figura 4). Estudos In-Vitro

[00133] Tirando vantagem da grande área de superfície dos grânulos de TCP que excede 50 mz/g, o revestimento fino com a composição de matriz da presente invenção pode acumular em uma massa total significante de cerca de 5% a 15% do preenchimento ósseo sem nenhuma mudança significante em sua dimensão total. A massa de antibióticos de Doxiciclina total é cerca de 0,65% da massa total do dispositivo médico testado (vide acima). Esta é concentração muito menor do que outros sistemas de entrega locais usados para o tratamento de infecções ósseas, tais como os grânulos de PMMA não biodegradáveis (5% a 10%) ou OSTEOSETT® biodegradável (4%). Perfil de liberação de Doxiciclina a partir do dispositivo médico da presente invenção

[00134] O revestimento de camada antibacteriana muito fino, até 20 μm, não altera significantemente o formato e tamanho original dos grânulos de TCP. Ele não muda as propriedades do cimento ou a forma que cirurgiões o usam como um preenchimento ósseo. Os componentes de formulação de revestimento são todos completamente biocompatíveis e biodegradáveis. Mediante hidratação no corpo, a formulação é gradualmente desintegrada a partir do lado de fora, camada por camada. A degradação permite ao antibiótico preso na camada externa ser liberado constantemente em seu arredor,

[00135] Medicamentos encapsulados em sistemas de entrega de medicamento compostos de ou polímeros ou lipídios são liberados em um regime logarítmico. No dispositivo médico da invenção, o composto de doxicicíina é encapsulado em uma formulação composta tanto de polímeros quanto de lipídios, que não apenas atenuam a liberação do medicamento, mas também alteram as cinéticas de liberação. A taxa de liberação de Doxicicíina a partir do revestimento da combinação de polímero e lipídios provê uma taxa de liberação prolongada com cinéticas de ordem zero para maior parte da dose presa (P>0,97).

[00136] A liberação de Doxicicíina in-vitro a partir de grânulos dos dispositivo médico da invenção é iniciada pela hidratação dos grânulos em temperatura corporal ou próxima. Normalmente cerca de ~20 a 30% do teor de medicamento é liberado no flutuante dentro do primeiro dia após a hidratação, quando a maior parte da liberação inicial ocorre após a primeira hora (Figura 5). Após a liberação inicial, cerca de 70% da dose é liberada em cinéticas de ordem zero na taxa de cerca de 3% da dose total. Após -4 semanas a taxa de liberação é significantemente diminuída e a liberação de Doxicicíina é parcialmente parada. Ao se assinalar a liberação acumulada de um medicamento ao longo do tempo cinéticas de liberação de "ordem zero" (Rz=0,98) de 60% a 70% da dose presa são observadas, começando a partir do dia 2 até 26 (Figura 5, círculos). Em contraste, os perfis de liberação de Doxicicíina a partir dos grupos: (a) grânulos de TCP que foram tratados pelo mesmo processo como com o dispositivo médico da invenção, mas apenas com o próprio medicamento, (b) o polímero de PLGA que foi formulado com o medicamento e (c) o medicamento que foi formulado com fosfolipídios, foram todos significantemente mais rápidos do que do grupo com partículas revestidas da invenção. Alem do mais, as cinéticas de liberação do medicamento a partir dos grânulos de TCP de grupo (a) foram caracterizados por liberação de medicamento logarítmica excepcionalmente acumulada de primeira ordem que se difere de perfis de liberação de Doxicicíina a partir de partículas revestidas da invenção (Figura 5). O perfil de liberação de medicamento foi similar em todas as três formulações de controle e a Doxiciclina inicial foi rápida, acumulando até -40% após 1 hora e >80% durante os primeiros 4 dias pós hidratação. EXEMPLO 5: Eficácia do dispositivo médico de acordo com certas modalidades da invenção em modelo de tíbia de coelhos infectados

[00137] O dispositivo médico de acordo com certas modalidades da invenção foi testado in vivo em modelo de tíbia de coelhos infectados. O dispositivo médico demonstrou sua alta eficácia tanto em infecções agudas e em crônicas, assim como provando ser significantemente vantajosa sobre o medicamento livre não formulado. A maior eficácia do dispositivo médico da invenção em cicatrização óssea deriva a partir de sua liberação linear sustentada de longo prazo do produto (doxiciclina) ao longo de um período de 4 semanas e seu efeito osteocondutor como um preenchimento ósseo. EXEMPLO 6: eficácia do dispositivo médico de acordo com certas modalidades da invenção no tratamento de fraturas expostas contaminadas/infectadas

[00138] O estudo visa demonstrar a eficácia do dispositivo médico de acordo com certas modalidades da invenção como um agente osteocondutor (para intensificar formação de calo e cicatrização óssea) e demonstrar a atividade auxiliar do dispositivo médico da invenção pela redução ou erradicação da infecção óssea local em fraturas expostas contaminadas ou infectadas em culturas bacterianas.

[00139] O estudo visa demonstrar a segurança do dispositivo médico da invenção no tratamento de fraturas expostas conforme avaliado por: Relatório e gravação de eventos adversos e variáveis de Laboratório: Hematologia sanguínea, químicas de soro e análise de urina.

PROJETO DE ESTUDO CLÍNICO Projeto de Estudo

[00140] O dispositivo de acordo com o presente protocolo provê preenchimento ósseo e uma plataforma de liberação de antibiótico sustentada. O preenchimento ósseo é reabsorvido e substituído por osso durante o processo de cicatrização e o antibiótico erradica ou reduz infecção óssea local e permite cicatrização óssea bem sucedida.

[00141] O estudo envolve 16 sujeitos, hospitalizados com fraturas de osso longo (Gustilo estágio II, IIla ou lllb), serão incluídos. Critério de inclusão • Homens e mulheres com idade de 18 a 70 anos de idade • Fraturas expostas de osso longo • Gravidade de fraturas : Gustilo grau II, IHa e lllb

[00142] Pacientes com fraturas expostas de osso longo Gustilo tipo II, llla, lllb e lllc foram registrados até 6 dias pós-trauma. Em casos onde pacientes já foram tratados com antibióticos sistêmicos pós-trauma e antes da implantação do dispositivo médico de acordo com os métodos da invenção, duração maior pós-trauma é possível. Pacientes com fraturas expostas longas Gustilo tipo II, llla e lllb que são multiplamente lesionados podem ser registrados no estudo clínico contanto que elas sejam hemodinâmica e fisiologicamente estáveis. Conforme usado neste documento "um paciente com lesões múltiplas" é um paciente sofrendo de pelo menos duas lesões, cada lesão pode estar exigindo uma hospitalização separada e independente.

[00143] Quaisquer antibióticos adicionais, exceto por aqueles listados como padrão de cuidado (SOC) do Hospital, não são permitidos por protocolo de ensaio clínico.

[00144] Pacientes receberam antibióticos IV, seguido por antibiótico orais (conforme necessário), de acordo com SOC do Hospital.

[00145] Administração IV/PO de Doxiciclina não foi permitida neste protocolo.

[00146] Uso de esteroides de longo prazo e/ou agente imunossupressores foram proibidos durante o curso do ensaio. Período de Estudo

[00147] A duração máxima destes estudo foi 12 semanas para um dado paciente. Acompanhamento adicional pós término de estudo foi feito no critério do médico responsável, de acordo com sua prática médica e incluiu pelo menos um estudo de acompanhamento 6 meses pós-estudo. Fluxogramas de tarefa de estudo exemplar são apresentados nas Figuras 1A e 1B. De acordo com algumas modalidades, os farmacocinéticos (PK) de doxicicíina sanguínea podem ser excluídos do fluxograma de tarefa de estudo conforme descrito na Figura 1B. Visita de triagem - Visita 1, Dia -1 na Sala de Emergência (ER)

[00148] fratura (fotos bacteriológicos circundante); Ferimento é lavado com 500 ml de salina estéril; avaliação de ferimento; curativo estéril a ser aberto apenas em desbridamento; iniciação de antibiótico sistêmico - padrão de cuidado (SOC); raios-x (anteroposterior e lateral); procedimentos auxiliares como por SOC local, por exemplo, transfusão sanguínea e avaliação de anestesia. Visita 2: Dia 0 / Linha de base na sala de operação (OR)

[00149] A visita 2 incluiu: estado de fratura (+fotos); procedimento de irrigação e desbridamento (l&D); estabilização de fratura (Fixação EX e gesso); tratamento com o dispositivo médico da presente invenção - O dispositivo médico é aplicado como preenchimento de cavidade óssea no local de fratura; curativo estéril; raios-x (AP+LAT) e avaliação de ferimento + antibiótico sistêmico (se necessário). Visita 3: Dia 1 no Hospital:

[00150] Visita 3 incluiu avaliação de ferimento + antibióticos sistêmicos (se necessário). Visita 4 na OR no Hospital - entre dias 2 a 6 (No critério do médico responsável)

[00151] A Visita 4 incluiu estado de Fratura (+fotos); testes bacteriológicos (swabs de osso fraturado e faixa de tecido mole circundante), (antes de qualquer l&D e ou fechamento de ferimento); Avaliação de ferimento + antibiótico sistêmico (se necessário); Irrigação e desbridamento; Estabilização de fratura (Fixação EX ou gesso); tratamento adicional com o dispositivo médico da invenção (apenas se necessário); fechamento de ferimento/curativo e curativo estéril (se necessário) Visitas 5, 6 e 7 nos Dias 7, 14 e 21 no Hospital

[00152] Vistas 5 a 7 incluíram avaliação de ferimento + antibiótico sistêmicos se necessário. Visita 8-4 semanas após tratamento inicial no Hospital

[00153] A Visita 8 incluiu avaliação do estado de fratura (+ fotos); examinação física; teste bacteriológicos (swabs de osso fraturado e faixa de tecido mole circundante) (se necessário - na remoção de dreno/uma vez por semana se drenagem do ferimento continuar); raios-x (AP + LAT) e avaliação e tratamento de ferimento em critério PI: critério de ferimento para infecção: crescimento bacteriológico positivo, e/ou presença de drenagem/purulência mesmo se o resultado bacteriológico for negativo. Em caso de secreção contínua, antibiótico sistêmico será administrado no critério do médico responsável Visita 9 - Visita 9, 8 semanas após Tratamento Inicial no Hospital

[00154] A Visita 9 incluiu avaliação do estado de fratura; examinação física; teste bacteriológicos (swabs de osso fraturado e faixa de tecido mole circundante) (se necessário - em remoção de dreno / uma vez por semana se drenagem do ferimento continuar); raios-x (AP+ LAT); Avaliação e tratamento de ferimento (antibióticos sistêmicos se necessário) em critério PI. Em caso de secreção contínua, o tratamento foi decidido pelo médico responsável (conforme por Visita 8). Acompanhamentos de estudo - Visitas 10, 11, 12 e 13 (12, 16, 20 e 24 semanas, respectivamente, após tratamento inicial no Hospital

[00155] Visitas de acompanhamento de estudo incluíram avaliação do estado de fratura; avaliação de ferimento; testes bacteriológicos (apenas se ferimento estiver aberto/secreta e ou ferimento de pino estiver aberto/secreta); raios-x ((AP+ LAT) e ângulo obliquou de 45° (conforme necessário de acordo com o local de prática médica)) Durante todas as visitas incluindo teste sanguíneos de visitas de acompanhamento de estudo (hematologia e química sanguínea) assim como sinais vitais (pressão sanguínea, HR e temperatura corporal) foram medidos. Em todas as visitas eventos adversos e medicações concomitantes foram registradas. Composição de dispositivo médico

[00156] O dispositivo médico de acordo com algumas modalidades da invenção compreende; TCP - 510(k) Número K042340 CE Mark: CE 0459, Colesterol - DMF 25382, PLGA - Purasorb DMF 21817, Fosfolipídios - DMF 7349.

[00157] Os preenchimentos de cavidade óssea revestidos de acordo com a invenção são produzidos em conformidade com diretrizes ISO-9001 e ISO-13485, feitos sob condições assépticas e o produto cumpre com as limitações declaradas pelo USP para dispositivos médicos implantados.

[00158] De acordo com certas modalidades, a concentração do agente antimicrobiano (por exemplo, Hiclato de Doxiciclina) (DMF 13636) usado no dispositivo médico de acordo com a invenção é 0,65% que é equivalente a 65 mg em cada 10 g (1 frasco) do peso total do dispositivo médico. Método de tratamento

[00159] O preenchimento de cavidade óssea de acordo com a invenção é um dispositivo biocompatível, biodegradável e descartável provido pré-carregado e pré-esterilizado para único uso em paciente, embalado em um frasco âmbar estéril de 10 g de produto pronto para uso. Cada frasco continha 10 g de dispositivo médico, incluindo 0,5 a 1 mm de grânulos de TCP, metade dos quais foram revestidos com a composição de matriz da invenção. Cada 10 gramas de dispositivo médico continha um total de 65 mg de doxicicíina.

[00160] De acordo com algumas modalidades, a quantia de dispositivo médico a ser implantada em uma fratura óssea ou qualquer outro local de cavidade óssea depende do tamanho da cavidade óssea a ser preenchida pelo preenchimento ósseo. De acordo com algumas modalidades a dose máxima recomendada do dispositivo médico a ser implantado no local de fratura óssea para um adulto é dois frascos (20 g) em um uso e um total de 4 frascos (40 g) para estes estudo particular. Em casos muito raros, dependendo do estado da fratura uma dose maior pode ser usada no critério do versado na técnica. Devido à dose muito baixa de Doxicicíina aplicada na composição de matriz da invenção e seu uso local, nenhuma questão de segurança é antecipada.

[00161] De acordo com algumas modalidades preferenciais atualmente, o dispositivo médico da invenção será mantido no local de fratura de cavidade óssea na Visita 2 (sala de operação). 10 a 20 g adicionais do dispositivo médico por implantação podem ser usados, no critério do cirurgião ortopédico, baseado no tamanho do ferimento/da cavidade. Um total de 20 g (dois frascos) podem ser usados a qualquer momento após procedimento de Irrigação e desbridamento na sala de operação.

[00162] Após teste de bacteriologia e procedimento de Irrigação e desbridamento, aproximadamente 3 dias após a Visita 2 (Visita 4, dias 2 a 6 na sala de operação), o médico responsável pode decidir readministrar tratamento com partículas ósseas revestidas. O procedimento cirúrgico:

[00163] De acordo com algumas modalidades, o procedimento cirúrgico pode ser qualquer procedimento cirúrgico conhecido na técnica para o tratamento de fraturas ósseas. Procedimentos cirúrgicos e técnicas apropriados são a responsabilidade do profissional médico/cirurgião. Precauções:

[00164] Como com qualquer procedimento cirúrgico, cuidado deveria ser exercitado em indivíduos em tratamento com condições pré- existentes que podem afetar o sucesso do procedimento cirúrgico. Estes incluem indivíduos com distúrbios hemorrágicos, uso de esteroides de longo termo (adição ao protocolo), terapia imunossupressora etc.

[00165] Não há questões de segurança associadas com implantação da composição de matriz. Todos os parâmetros de segurança tomados após implantação - tais como: hemograma completo, taxa de sedimentação de eritrócito (ESR), cultura bacteriana da cavidade, raios-x anteroposterior e lateral, avaliação de ferimento e eventos adversos - são relacionados às fraturas traumaticamente ósseas que são associadas com infecção potencial.

[00166] Eventos adversos podem incluir: sensibilidade à família tetraciclina de antibióticos; complicações de ferimento incluindo hematoma, drenagem de local e infecção óssea; complicações de qualquer cirurgia; hipercalcemia transitória. Deve ser enfatizado que em caso de hipersensibilidade a Doxiciclina grave, o tratamento será parado imediatamente.

[00167] O dispositivo médico foi mantido refrigerado o tempo todo antes do uso e exposição estendida à luz intensa ou aquecimento foram evitados.

[00168] Antes da implantação o dispositivo médico foi despejado em um copo estéril aberto e umedecido com 4 ml de salina (não destilada em água) por 10 gramas de dispositivo médico. Umidificação excessiva deveria ser evitada.

[00169] Após hidratação, o dispositivo médico é implantado no local de fratura. A cavidade óssea no local de fratura deveria ser preenchida completamente. Condições de armazenamento

[00170] O preenchimento ósseo revestido com a composição de matriz da invenção foi armazenado a 2 a 8°C (por um período menor do que 24 horas, o preenchimento ósseo revestido pode ser armazenado em temperatura ambiente (entre 18 e 25°C)) e protegido de luz e umidade.

Avaliação de métodos Métodos de avaliação de efetividade

[00171] A eficácia do dispositivo médico da invenção foi avaliado em 4 e 8 semanas pós-tratamento inicial por: 1. % de culturas bacterianas negativas 2. % de fechamento de ferimento de tecido mole (dimensões físicas) 3. % de formação de calos conforme refletido por raios-x em pelo menos 2 projeções: AP+LAT em 4, 8 e 12 semanas após administração de dispositivo médico Resultados de ensaio clínico de 16 pacientes com fraturas expostas de osso longo Gustilo IIIA e IIIB tratadas com o dispositivo médico da invenção:

[00172] Preenchimento de cavidade óssea de fosfato β-tricalcico (TCP) revestido com doxiciclina formulada de acordo com certas modalidades da invenção foi implantado durante a primeira intervenção cirúrgica concomitantemente com padrão de cuidado (SOC). Pacientes passaram por hematologia de rotina periódica, bioquímica, análise de urina, bacteriologia e acompanhamento radiológico.

[00173] Resultados: 14 homens e 2 mulheres (idade média de 37±9), 11 sujeitos com Gustilo IIIA e 5 com Gustilo IIIB foram registrados (Tabela 1). Tabela 3: Perfil de pacientes

[00174] A fratura exposta alvo em todos os pacientes tratados foi o tempo de registro de tíbia uma vez que trauma foi acima de 8 horas para 7/16 pacientes, um dos sujeitos tratados registrou 132 horas pós-trauma. Os resultados preliminares em 12 semanas mostraram que nenhuma infecção foi relatada na fratura alvo implantada por preenchimento de cavidade óssea de β-TCP com doxicicíina formulada (apenas uma infecção profunda relatada na fratura de fibula onde nenhum preenchimento de cavidade óssea de β-TCP revestido com doxicicíina formulada foi implantado). Apenas uma incisão e drenagem (l&D) necessárias e executadas na fratura alvo. Procedimentos cirúrgicos subsequentes foram feitos apenas a tecidos mole (5 implantações de pele, 3 enxertos de sóleo). Formação de calo prematura foi observada em 6 a 12 semanas pós- implantação. Figura 6 e Figura 7 (A a D) mostram os resultados de um tratamento de homem de 49 anos de idade com uma fratura exposta de tíbia (incluindo fibula) classificada Gustilo IIIA com uma dimensão de ferimento aberto de 2X2 cm, registrado 1,5 horas pós-trauma. A Figura 8 (A a C) mostra o resultado de um tratamento de um paciente com uma fratura de tíbia Gustilo IIIB registrada 4,5 horas pós-trauma. A Figura 9 (A a D) mostra a recuperação óssea de um paciente com uma fratura de tíbia registrada 10 horas pós-trauma. Nenhum evento adverso associado com o preenchimento de cavidade óssea de β-TCP revestido com doxiciclina formulada de acordo com a invenção assim como nenhum evento adverso grave foi relatado (Tabela 2). Tabela 4: Resultados experimentais

[00175] Resultados de segurança: Eventos adversos relatados por pacientes tratados com o dispositivo médico da presente invenção foram de suave a moderados. Nenhum evento adverso grave ou morte foram relatados.

[00176] A dramática redução de infecção de locais de fratura óssea mediante tratamento com o dispositivo médico da presente invenção é demonstrado na Figura 6A. A Figura 6B tomada a partir de uma publicação por HO Ayo (SA Orthopaedic J, 2010, P. 24-29) demonstrou os níveis de CRP em pacientes com e sem infecção de local cirúrgico pós- operatório. A proteína C-reativa (CRP) é uma proteína encontrada no sangue, cujos níveis aumentam em resposta à inflamação.

[00177] Conforme pode ser visto na Figura 6B, os níveis de CRP em pacientes sem infecção em local de cirurgia pós-operatório aumenta após o procedimento cirúrgico, mesmo níveis de volta a valores normais entre 10 a 14 dias pós-operação. Níveis de CRP em pacientes sofrendo de infecção permanecem muito altos mesmo após 2 semanas pós-operação.

[00178] A Figura 6 mostra os níveis médios de proteína C-reativa (CRP) medidos no sangue de 16 pacientes tratados com o dispositivo médico da presente invenção.

[00179] Conforme pode ser visto na Figura 6A, 10 a 12 dias após ser tratado com o dispositivo médico da invenção os níveis de CRP reduziram a níveis saudáveis normais indicando que nenhuma infecção se desenvolveu na fratura alvo tratada. Níveis de CRP normais foram observados mesmo mais de 100 dias pós-tratamento.

[00180] Conclusões: Um forte sinal clínico tanto de efeitos osteocondutores quanto anti-infecciosos de preenchimento de cavidade óssea de β-TCP revestido com doxiciclina formulada de acordo com algumas modalidades da invenção (misturadas com β-TCP não revestido) foi demonstrado em pacientes com fraturas expostas de osso longo muito graves. Usando as composições e métodos da presente invenção nenhuma infecção foi observada em quaisquer dos pacientes tratados mesmo 6 meses pós tratamento. As fraturas foram completamente unidas em mais de 75% sendo tratadas com o dispositivo médico da invenção em uma sessão operatória única, sem desenvolver qualquer infecção na fratura alvo.

[00181] As partículas TCP revestidas com a composição de matriz da invenção promovem o processo de cicatrização óssea ao impedir infecção e um tratamento único.

[00182] A descrição das modalidades específicas citada acima irá revelar tão completamente a natureza geral da invenção do que outras podem, ao se aplicar o conhecimento atual, prontamente modifica e/ou adapta para várias aplicações tais modalidades específicas sem experimentação indevida e sem se afastar do conceito genérico e, portanto, tais adaptações e modificações deveriam e são destinadas a serem compreendidas dentro do significado e intervalo de equivalentes das modalidades divulgadas. Deve ser entendido que a fraseologia ou terminologia empregada neste documento é para o propósito de descrição e não de limitação. Os meios, materiais e etapas para realizar várias funções divulgadas podem tomar uma variedade de formas alternativas sem se afastar da invenção.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende partículas de preenchimento ósseo revestidas e não revestidas em uma razão entre cerca de 1:3 a 10:1, em que as partículas de preenchimento ósseo revestidas compreendem entre cerca de 80 a 90% (p/p) de preenchimento ósseo revestido com entre cerca de 10 a 20% (p/p) de uma composição de matriz que compreende: (a) 15 a 25% (p/p) de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA); (b) 5 a 15% (p/p) de colesterol; (c) 50 a 70% (p/p) de uma mistura de 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) e 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), em que a razão de DPPC para DSPC é entre 5:1 e 2:1 e (d) 7 a 12% (p/p) de doxiciclina ou hiclato de doxiciclina.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o preenchimento ósseo é selecionado do grupo consistindo em preenchimento ósseo alogênico, preenchimento ósseo xenogênico, preenchimento ósseo sintético e uma combinação dos mesmos.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o preenchimento ósseo é preenchimento ósseo sintético, preferencialmente, em que o preenchimento ósseo sintético é Fosfato Tricálcico (β-TCP).

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a razão de peso entre as partículas ósseas revestidas e as partículas ósseas não revestidas é cerca de 1:1, preferencialmente, em que o preenchimento ósseo é Fosfato Tricálcico (β-TCP) tendo um tamanho médio de partícula de 0,1 a 1 mm.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a doxiciclina ou o hiclato de doxiciclina está presente em 0,4 a 2% (p/p) do peso total da composição farmacêutica.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a doxiciclina ou o hiclato de doxiciclina está presente em 0,5 a 1% (p/p) do peso total da composição farmacêutica.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão entre as partículas de Fosfato Tricálcico (β-TCP) revestidas e não revestidas é de 1:1, e em que a razão de peso total entre os ingredientes é de (a) 90 a 95% (p/p) de β-TCP; (b) 1,0 a 2,0% (p/p) de PLGA; (c) 0,4 a 0,8% (p/p) de colesterol; (d) 2,0 a 4,0% (p/p) de DPPC; (e) 0,7 a 1,3% (p/p) de DSPC; (f) 0,4 a 2% (p/p) de doxiciclina ou hiclato de doxiciclina.

8. Uso da composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para a implantação em uma localização na qual o crescimento ósseo é desejado.

9. Uso da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a localização desejada é uma fratura óssea exposta, preferencialmente em que a fratura óssea exposta é classificada em Gustilo grau II, IIIa, IIIb e IIIc, preferencialmente em que a fratura óssea exposta é classificada em Gustilo grau IIIa e III.

10. Uso da composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma fratura óssea exposta em um paciente.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o tratamento provê liberação local prolongada de doxiciclina ou hiclato de doxiciclina no local de fratura.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a fratura óssea exposta é uma fratura exposta de osso longo, ou em que a fratura óssea exposta de osso longo é selecionada do grupo consistindo em fraturas ósseas classificadas em Gustilo grau II, IIIa, IIIb e IIIc, preferencialmente em que as fraturas ósseas expostas de osso longo são selecionadas dentre fraturas ósseas classificadas em Gustilo grau IIIa e IIIb.

13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é para ser aplicada em uma dose de 50 gramas ou menos por local de fratura óssea.

14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que o tratamento compreende implantar a composição farmacêutica durante uma primeira intervenção cirúrgica na fratura óssea.