JPH0211515A

JPH0211515A - フエルビナクを含有する製薬学的調製物

Info

Publication number: JPH0211515A
Application number: JP1103589A
Authority: JP
Inventors: Ian Pein Nicholas; ニコラス・イアン・ペイン
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1988-04-26
Filing date: 1989-04-25
Publication date: 1990-01-16
Also published as: DE3912685A1; GB8809803D0; FR2630327A1; GB2217596A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、関節炎の処置において有用な４−ビフェニル
酢酸（ＢＰＡＡ）、また、時にはフェルビナク（ｆｅｌ
ｂｉｎａｃ）としても知られている、を含有する製薬学
的調製物に関する。

本発明は、要約すれば、活性成分として４−ビフェニル
酢酸（ＢＰＡＡ）を含有することをまた含有する関節内
治療において有用なリポソーム調製物、および前記調製
物の投与単位形態である。

ＢＰＡＡは、関節炎を包含する種々の状態のために広く
処方されている７エンブフエン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）活
性代謝物、すなわち、非ステロイド系抗炎症剤クラス（
すなわち、Ｎ５ＡＩＤ）の薬物である。しかしながら、
ＢＰＡＡそれ自体、従来一般に治療に使用されてきてい
ないが、最近関節炎の処置における局所的適用のための
ＢＰＡＡ含有ゲルが入手可能となった。

本発明は、関節炎の処置におけるＢＰＡＡのための改良
された供給系を発見するために実施した研究から開発さ
れた。

関節炎を処置する１つの共通の実施されている方法は、
関節内治療であり、ここで活性因子は炎症した関節の領
域に直接注射される。しかしながら、ＢＰＡＡの場合に
おいて、薬物の普通の注射可能な溶液または懸濁液は関
節の炎症の減少においてほとんどあるいはまったく効果
がないこをわれわれは発見した。

これらの失望的な結果と対照的に、われわれは今回、本
発明に従い、ＢＰＡＡのリポソーム調製物は関節の炎症
をかなり減少させることができること、およびこの望ま
しい作用は例外的に長く持続することを発見した。

ＢＰＡＡのリポソーム調製物のこれらの利点は、まった
く予測不可能であった。薬物の担体としてのリポソーム
の使用は多年にわたって示唆されており、そして、１９
７９年程度に長い間、デ・シルバ（Ｄｅ　　５ｉｌｖａ
）および彼の共同研究者らは、ステロイドの抗炎症剤を
関節の膝関節に供給するためにリポソーム配合物を使用
した［デ・シルバ（Ｄｅ　　５ｉｌｖａ）ら、ランセッ
ト（１ａｎｃｅｔ）、１％　１３２０．１９７９１〜１
０：１、　　しかしながら、現在まで、関節内治療にお
ける使用のために抗炎症薬物の有効なリポソーム調製物
は所業的に入手可能ではない。

こうして、本発明は、活性成分としてＢＰＡＡを含有す
る、関節内治療において有用なリポソーム調製物を提供
する。

よく知られているように、リン脂質または他の適当な両
親媒性分子を水または水溶液中で膨潤させて、互いに水
性物質によって分離された、多くの二層から構成された
、（通常）多層構成体を形成するとき、リポソームは形
成される。本発明のリポソーム調製物は、当業者に知ら
れている方法によって、この目的に適当なリン脂質また
は他の両親媒性脂質を使用して調製できる。しかしなが
ら、リン脂質源として卵レシチンを使用することは、と
くに好ましい。なぜなら、それは低い転相温度を有し、
したがって、水性物質の存在下に室温においてリポソー
ムを形成するからである。ここで使用できる他の適当な
リン脂質は、例えば、他の天然のレシチン、例えば、大
豆レシチン、および飽和および不飽和の合成レシチン、
例えば、シミリストイルホス７アチジルコリン、ジパル
ミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスフ
ァチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン
、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレイルホ
ス７アチジルコリンおよびシリルイルホスファチジルコ
リンを包含する。

一般に、本発明のリポソーム調製物における脂質対ＢＰ
ＡＡの重量比は、生体内で有用治療学的作用のためには
７：１〜１５：ｌの範囲であり、好ましくは９：１−１
１：Ｉの重量比であろう。

本発明のリポソーム調製物は、任意に、リポソーム調製
物に有利な性質を付与することが知られている１種また
は２種以上の製薬学的に許容されうるアジュバントを包
含することができる。それらの例は、次の通りである二（ａ）リポソームに陰性の電荷を付与することが知られ
ている物質、例えば、卵のホスファチジン酸またはリン
酸ジオクチル；（ｂ）陽性の電荷を付与することが知られている物質、
例えば、ステアリルアミン、またはステアリルアミンア
セテート；（ｃ）リポソームの物理学的性質により望ましい方法で
作用することが示された物質、例えば、ステロール、例
えば、コレステロール、エルゴステロール、フィトステ
ロール、シトステロール、シトステロールピログルタメ
ート、７−ジヒドロコレステロール、ランステロール、
またはカプロラクタムは膜に剛性を付与するであろう；
（ｄ）酸化防止性を有して、リポソーム成分の化学的安
定性を改良することが知られている物質、例えば、トコ
フェロール、没食子酸プロピル、バルミチン酸アスコル
ビル、またはブチル化ヒドロキシトルエン。

本発明の好ましい実施態様は、コレステロールを、一般
に１＝１〜１０：ｌ、好ましくは４：１〜７：１の脂質
対コレステロールの重量比で混入して、分子の充填を増
加する。

リポソーム調製物の粒子サイズは、それらの効能に有意
な作用を有することができることが発見された。こうし
て、一方において、粒子は溝膜細胞によって食作用を受
けるために十分であるべきであるが、他方においてそれ
らは滑膜腔から前身の循環中に逃げるほど非常に小さく
あるべきではないように思われる。したがって、一般に
、リポソームの粒子サイズは、０．１〜５．０μｍ１好
ましくは０．５〜０．３μｍの範囲であることが好まし
い。

本発明のリポソーム調製物は、当業者に知られている方
法によって、調製できる。こうして、例えば、ＢＰＡＡ
、選択した脂質および任意の他の成分をクロロホルムま
たは他の適当な有機溶媒中に溶解し、次いでこの溶媒を
蒸発させることができる。得られる物質を適当な水性媒
質、例えば、蒸留水、等張生理的塩類溶液または緩衝液
中に分散させると、多層板のリポソーム懸濁液が形成す
る。次いで、リポソーム懸濁液の粒子サイズは、必要に
応じて、濾過および／または超音波処理によって、調節
することができる。通常の工程（例えば、個々の成分の
濾過滅菌および無菌の処理条件の維持）を、好ましくは
、実施してリポソーム懸濁液の無菌性を保証する。ある
いは、リポソーム懸濁液は、リポソーム懸濁液の要求す
る粒子サイズが直径０．２μｍより小さい場合、調製後
滅菌することができる。

こうして調製したリポソーム懸濁液は、そのまま使用た
めにバイアル中に充填することができるが、貯蔵のとき
の許容されえない劣化を防止するために、それを、使用
時に再構成容易であるように、脱水、例えば、普通の方
法によって凍結乾燥ことが好ましい。脱水した脂質−薬
物混合物は、好ましくは、使用に要求されるまで、窒素
雰囲気下に貯蔵する。それは注射のための水性賦形剤、
例えば、５％のデキストロース、５％のソルビトール、
等張生理的塩類溶液、またはリン酸塩緩生理的塩類溶液
の添加によって再構成する。注射可能な配合物のｐＨは
６．５〜８．５、より好ましくは６．８〜７．８の範囲
であるべきであり、好ましいｐＨレベルは緩衝化生理的
塩類溶液を適当に添加することによって達成する。

本発明のＢＰＡＡ含有リポソーム調製物は、関節炎の処
置のための、あるいは静脈内鎮痛薬として可能性を有す
る。関節炎の処置のため、調製物は好ましくは直接関節
腔中に、処置すべき炎症した関節の大きさに依存して、
約２か月毎にやく１０〜２０ｍｇのＢＰＡＡの投与割合
で投与されるであろう。

次の実施例によって、本発明を説明する。

実施例１次の組成を有する多層板のリポソーム調製物を調製した
：卵レシチン　　　　　２．５ｇコレステロール　　　０．６ｇＢＰＡＡ　　　　　　　０．２５ｇ成分を最初に丸底フラスコ内の５０ｍ（２のクロロホル
ム中に溶解した。次いで、溶媒を回転蒸発器で４０〜４
５℃において除去して、脂質／ステロール／ＢＰＡＡの
フィルムをフラスコ中に残した。次に、フィルムを室温
において２５ｍＱのリン酸塩緩衝生理的塩類溶液（ｐＨ
８，０）の添加によって水和した。激しく農産してフィ
ルムを分散した後、得られるリポソーム懸濁液は約１〜
２μｍの粒子サイズ、６．８５の最終ｐＨおよび約１０
．０ｍｇ／ｍＱのＢＰＡＡ濃度を有しｊ；。

次いで、こうして調製したリポソーム調製物の無菌の１
．ｏｍＱの注射を、ポリーＤ−リジンおよびハウロン酸
（ＰＤＬ／ＨＡ）の混合物で２日前に刺激しである、炎
症したウサギ膝関節（「急性」関節炎のモデル）中に注
射した。同様に２日前に同一刺激混合物で、また、注射
しである、ウサギの他方の膝関節を、対照生理的塩類溶
液で同時に注射した。次いで、両者の関節の直径を次の
週にわＩ；って周期的に測定した。この実験の結果を、
添付図面の第１図にグラフで示す。

第１図から理解できるように、両者の膝の関節の大きさ
は、刺激混合物の注射後、急速にかつ実質的に増加した
。第２日に生理的塩類溶液を注射した対照の関節は第７
２日まで実質的に同一の大きさにとどまったが、刺激剤
のそれ以上の投与ｌで注射すると、大きさはなおさらに
急速に増加した。本発明のＢＰＡＡ含有リポソーム調製
物で注射した膝関節は、同様に注射後、１週間以後拡大
していたが、約４５日まで絶えずかつ実質的に減少し続
けた。第４５日〜第７２日の間、関節の大きさはわずか
に小さく減少しただけであり、そして第７２日に、次い
で関節は同様にそれ以上の投与量の刺激混合物で注射し
、関節の生ずる大きさは対照関節よりなお小さかった。

第１図のグラフ中に示す個々の点における「散乱」、と
くに第２日〜第１Ｏ日の間の関節の大きさの明らかな変
動は、各場合に精確に同一の位置において関節を測定す
るとき経験した困難をほとんど確かに反映する。

この試験の開始時におけるウサギの体重は２゜２４ｋｇ
であり、そして第７３日に２．１９ｋｇであった。

第１図のデータは、本発明のＢＰＡＡ−リポソーム調製
物が重度の関節炎の関節をもつ患者に、前記調製物の１
回の注射で、延長した解放を与えるであろうという保証
を支持する。

比較例１実施例１の一般的手順に従い、水性賦形剤中のＢＰＡＡ
のエタノールアミン塩の無菌溶液の１ｍＱ　　（５ｍｇ
、／ｍ（２のＢＰＡＡに等しい）を、炎症したウサギ膝
関節中に挿入し、そして関節の直径を周期的に測定し、
そして対照として生理的塩類溶液を注射した他方の膝関
節の直径と比較した。

この実験の結果を、添付図面の第２図にグラフで示す。

第２図から観察されるように、約１２日までＢＰＡＡ溶
液を注射した膝関節の直径の、統計学的に有意なの減少
は実際にまったく存在せず、その後、直径は生理的塩類
溶液の対照で注射した膝関節のレベルにのみ減少した。

第２図が示すように、ＢＰＡＡ溶液はこの慢性関節リウ
マチのモデルにおいて関節炎を解放するために無効であ
る。

比較例２それ以上の実験において、再び実施例１の一般的手順Ｉ
こ従い、ｌ０ｍｇ／ｍ４のＢＰＡＡを含有するリン酸塩
緩衝水溶液を、慢性関節リウマチのモデルにおいて、０
．５ｍ（２のＢＰＡＡ懸濁液を炎症したウサギ膝関節中
に注射することによって試験した。

この実施例の結果を添付図面の第３図に示す。

これから理解されるように、約４日まで、ＢＰＡＡ懸濁
液で処置した膝関節は、生理的塩類溶液対照で注射１．
た膝関節と、はぼ同一の、わずかの速度で減少し、その
後ＢＰＡＡ注射膝注射径は実際に多少減少し、これは多
分懸濁液中のＢＰＡＡが実際に刺激的であることを示す
。

第３図が示すように、ＢＰＡＡ懸濁液はこの慢性関節リ
ウマチのモデルにおいて無効である。

実施例２実施例１において使用したのと同一のリポソーム調製物
を、「慢性の」関節炎（抗Ｍ誘発）における効能につい
て試験した。

使用しｔ；手順は、次の通りである：第Ｏ日　　　オバルブミンを含む７０インド完全アジユ
バントの５×１ｍρのアリコートの乳濁液のウサギの背中への皮肉注射。

第１４日　　上の感作の反復。

第２８日　　オバルプミンの対抗投与量び注射（１ｍｇ
）関節内。

第３０日　　ＢＰＡＡ−リポソーム調製物および対照の
関節内注射。

第１１８日　オバルブミンの対抗投与量のそれ以上の注
射（１ｍｇ）関節内。

ＢＰＡＡ注射および対照膝関節の直径を、次の週にわた
って周期的に測定し、そして結果を添付図面の第４図に
プロットし、ここで時間はオバルブミンの対抗投与量の
最初の注射から測定し、すなわち、第０日は実験の第２
８日である。

第４図が示すように、ＢＰＡＡ注射膝関節は注射後約２
０日まで非常Ｉこ急速に直径が減少し、それは実質的に
拡大しなかった。その後、注射後はぼ第７８日まで、膝
関節の有意な拡大は存在しなかった。次いで初めて、Ｂ
ＰＡＡ注射の有益な作用が消耗し始めたことが明らかで
ある。対照的に、対照膝関節（生理的塩類溶液の注射）
の直径は注射後はぼ第４０日にわたってゆっくり減少し
、次いで実質的に一定にとどまったが、そのレベルはＢ
ＰＡＡ注射膝関節より高かった。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１１活性成分として４−ビフェニル酢酸（ＢＰＡＡ）を
含有することをまた含有する関節内治療において有用な
リポソーム調製物。

２、ＢＰＡＡ対リポソームの形成に使用する脂質の重量
比は１ニア〜１：１５、好ましくは１：９〜１１である
上記第１項記載の調製物。

３、前記脂質は卵レシチンである上記第２項記載の調製
物。

４、ｌ：ｌ〜１０：ｌ、好ましくは４：１〜７：１の脂
質対コレステロールの重量比でコレステロールをまた含
有する上記第１〜３項のいずれかに記載の調製物。

５、リポソームの粒子サイズは０．１〜５．０μｍ１好
ましくは０．５〜３．０μｍである上記第１〜４項のい
ずれかに記載の調製物。

６、注射のための水性担体をまた含有する上記第１〜５
項のいずれかに記載の調製物。

７、上記第１〜５項のいずれかに記載の調製物を脱水す
ることによって形成されたことをまた含有する、注射の
ための水性担体で構成するために適当な脂質−ＢＰＡＡ
混合物。

８、ＢＰＡＡおよび脂質を有機溶媒中に溶解し、次いで
前記有機溶媒を蒸発させることによって形成された生成
物を含有することをまた含有する、水性賦形剤を添加し
たときに、リポソーム調製物を形成する脂質−ＢＰＡＡ
混合物。

９、関節内治療における上記第１〜６項のいずれかに記
載のリポソーム調製物の使用。

ｌＯ１実施例１または実施例２に実質的に記載したＢＰ
ＡＡを含有するリポソーム調製物。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例Ｉの実験の結果を示すグラフである。第２図は、比較例１の実験の結果を示すグラフである。第３図は、比較例２の実験の結果を示すグラフである。第４図は、実施例２の実験の結果を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１、活性成分として４−ビフェニル酢酸（ＢＰＡＡ）を
含有することを特徴とする関節内治療において有用なリ
ポソーム調製物。２、１：１〜１０：１、好ましくは４：１〜７：１の脂
質対コレステロールの重量比でコレステロールをまた含
有する特許請求の範囲第１項記載の調製物。３、注射のための水性担体をまた含有する特許請求の範
囲第１項記載の調製物。４、特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の調製
物を脱水することによって形成されたことを特徴とする
、注射のための水性担体で構成するために適当な脂質−
ＢＰＡＡ混合物。５、ＢＰＡＡおよび脂質を有機溶媒中に溶解し、次いで
前記有機溶媒を蒸発させることによって形成された生成
物を含有することを特徴とする、水性賦形剤を添加した
ときに、リポソーム調製物を形成する脂質−ＢＰＡＡ混
合物。