JP2000511941A - 関節間隙および身体間隙における持効性麻酔 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 持続放出性局所麻酔薬製剤を、関節内および/または身体間隙/内腔に投与する。この製剤は、好ましくは、局所麻酔薬および有効量の生体適合性かつ生分解性の持続放出性物質を含む複数の注射可能な微粒子である。この持続放出性物質は、局所麻酔薬、および任意に製薬的に許容可能な(非毒性の)増強剤の放出を持続延長する。この増強剤は、局所麻酔の持続時間を増強剤なしで得られる持続時間よりも長く延長するのに有効なものである。

Description

【発明の詳細な説明】 関節間隙および身体間隙における持効性麻酔 発明の分野 本発明は、局所的な活性薬剤および/または診断剤を、持続放出性形態で関節 内またはその他の身体間隙に投与するための持続放出性製剤に関する。特定の実 施形態において、本発明は、局所麻酔薬を投与するための方法および組成物、な らびにそれらを必要とする患者において局所麻酔の持続性および効力を増し、関 節内局所およびヒトまたは動物の全ての身体間隙においてより有利な効果を得る ための組成物および方法を提供する。 発明の背景 関節痛の対症療法はこれまで、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症 剤および鎮痛薬による全身処置、ステロイド性抗炎症薬の局所注射(例えば関節 内注射)、ならびに関節内もしくは疼痛関節の神経支配部位近くでの局所麻酔が 基本であった。特に重篤な局所的関節痛を処置する場合には、一般的に局所処置 の方が全身処置よりも好ましい。これは、全身処置に必要とされる高薬量のステ ロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤の両方に伴う厄介な全身的な影 響を避けるためである。これまで、疼痛を和らげるために局所麻酔薬のみを関節 間隙に注射していたが、結果にばらつきがあった。 全身麻酔薬として利用される化合物は意識消失をもたらすことによって疼痛を 和らげ、一方、局所麻酔薬は身体の投与された局所領域における感覚喪失をもた らして作用する。局所麻酔薬の効果を誘導するメカニズムは、未だ断定はされて いないものの、神経インパルスの開始および伝達を妨害する能力に基づいている と一般に考えられている。局所麻酔薬の作用の持続期間は、神経組織と実際に接 触する時間に比例する。従って、神経における薬剤の局所化を維持する処置また は製剤により、麻酔はかなり持続延長される。 局所麻酔薬は潜在的に毒性であるが、局所的な疼痛が低下するのに十分な時 間にわたり部位に十分長く残存する必要がある。従って、薬剤の使用を意図する 際には、薬剤の選択、薬剤の濃度、薬剤投与の速度および部位などの要因を考慮 することが非常に重要となる。 当該分野において、局所麻酔薬投与のための様々な器具および製剤が知られて いる。例えば、局所麻酔薬は、溶液または懸濁液として、注射、注入、浸潤、灌 注、塗布などにより送達することができる。注射または注入は迅速に行える。ま た、持効性局所効果が望ましい場合には、局所麻酔剤を、重力点滴または注入ポ ンプを用いて継続的に投与すればよい。このように、ブピバカインなどの局所麻 酔薬は、継続注入により投与されてきた(例えば、硬膜外または硬膜下腔への持 効性投与のため)。 局所麻酔薬の持続放出性担体は記載されている。例えば、米国特許第4,725,44 2号および第4,622,219号(Haynes)は、超音波処理により調製されたリン脂質で被 覆されたメトキシフルラン含有微小滴に関し、これは患者に皮内注射または静脈 内注射して局所麻酔を誘導するのに適している。このような微小滴は、皮内注射 すると長期の局所麻酔をもたらし、従来の最も長く作用する局所麻酔薬(ブピバ カイン)よりもかなり長期にわたる持続時間をもつと言われている。 米国特許第5,188,837号(Domb)は、表面にリン脂質の層を埋め込まれた脂質球( liposphere)を含む微懸濁液系に関する。脂質球のコアは送達される固体物質で あり、つまり送達される物質が不活性ビヒクル中に分散される。送達される物質 は、例えば、非ステロイド性抗炎症化合物、局所麻酔薬、水不溶性化学療法剤お よびステロイドでもよい。 注射可能なマイクロカプセルなどを意図した他の製剤が知られている。例えば 、米国特許第5,061,492号は、グリコール酸および乳酸の共重合体からなる生分 解性高分子マトリックス中に水溶性薬剤を含有する持効放出性マイクロカプセル を記載している。マイクロカプセルは、製薬上許容されるビヒクルに含有される 注射可能な製剤として調製される。水溶性薬剤の粒子は、乳酸/グリコール酸共 重合体(100/1〜50/50の比で、平均分子量が5,000〜200,000)のマトリックスに分 散される薬剤保持物質中に保持される。注射可能な製剤は、薬剤および薬剤保持 物質からなる水層と高分子からなる油層との油中水型乳濁液を調製し、濃縮し、 水分乾燥させることによって作られる。 米国特許第4,938,763号(Dunnら)は、in situで形成される注射可能な動物用固 体生分解性移植片を得るために使用される生分解性高分子に関する。この刊行物 の１つの態様では、ポリラクチドおよび/またはポリグリコリド、これらと他の 高分子との組合わせおよび混合物から得られる共重合体を利用する熱硬化系が使 用される。 米国特許第4,293,539号(Ludwigら)は、乳酸およびグリコール酸から得られた 共重合体全体に分散された微生物薬剤を含む制御放出性製剤に関する。共重合体 は60〜95重量％の乳酸および40〜5重量％のグリコール酸から得られ、分子量が6 ,000〜35,000である。有効量の共重合体製剤が、皮下投与または筋内投与により 投与される。 国際公開第ＷＯ94/05265号は、局所麻酔剤の持効性投与のための、局所麻酔薬 を取り込んだ高分子性マトリックスからなる、改善された生分解性の持続放出性 系を記載している。器具は、分解プロフィール(すなわち、局所麻酔薬の放出が 好ましくは２週間の期間にわたり線形様式で制御され、in vivoでの分解が局所 炎症を避けるために半減期が６ヶ月未満(より好ましくは２週間)である)に基づ いて選択される。この開示は、抗炎症薬を局所麻酔薬とともに高分子に取り入れ て、薬剤をその作用部位に最適に近づけるために縮小カプセルに形成することを 記載している。有用であると言われる抗炎症薬には、デキサメタゾン、コルチゾ ン、プレドニゾン、および通常経口投与または注射されるその他のステロイドが 含まれる。 いくつかの非グルココルチコイドが、局所麻酔薬の作用を持続延長すると報告 されている。即時放出形態のエピネフリンは、注射部位近くの血管収縮を誘導し て、即時放出性局所麻酔薬の作用を一時的に持続延長することが当業者に知られ ている。しかし、即時放出性エピネフリンによる持効の期間は、血管新生の著し い組織において最長約１時間のオーダーである。この戦略はまた、局所組織への 血液の流れの減損が持続延長することによる壊疽の危険性により厳しい制限があ る。デキストランおよびアルカリ化剤も、局所麻酔薬の持続延長剤として示唆さ れているが、この目的のためには効果がないことがこれまでに報告されている (Bonicaら、1990,“Regional Analgesia With Local Anesthetics”THE MANAGEM ENT OF RAIN ，第２版，Volume II,Published,Lea＆Febiger，第94章，1890-1892 頁)。 コルビチンは、障害性神経(injured nerve)を利用した慢性疼痛のモデル系に おいて障害誘発型異所性神経発射(ectopic nerve discharge)を抑制することが 示されている(Wallら,1995,Textbook of Pain,Third Edition,Publ.,Churchill Livingston,94-98頁;Devolら,1991,A Group Report:Mechanisms of neuropathic pain following peripheral injury ．Basbaume AIら(編),TOWARDS A NEW PHAMA COTHERAPY OF PAIN 中,Dahlem Konferenzen,Wiley,Chichester,417-440頁;Devor ら，1985,Pain，22:127-137の128頁;およびDevor,1983,Pain,16:73-86)。ある研 究で、コルヒチンが低背部疼痛(low-back pain)を処置するために投与されたこ とが報告されている（経口コルヒチンは同症状に対して効果がないことが示され ている）(Schnebelら，1988，Spine 13(3):354-7)。しかし、これまで局所麻酔 を持続延長するためにコルヒチンを使用することは知られていない。 エピネフリンを(二酒石酸塩として)含むまたは含まない滅菌等張性溶液中に 用する局所麻酔薬である塩酸ブピバカインが入手可能である。これは局所浸潤、 末梢神経ブロック、仙骨ブロック、および腰椎硬膜外ブロックを介した注射のた めのものである。仙骨ブロック、腰椎硬膜外ブロック、または末梢神経ブロック のためにヒトにMarcaineを注射すると、30〜45分以内にブピバカインの血中ピー クレベルに達し、その後３〜６時間の間に微々たるレベルにまで低下する。 さらに、高分子微粒子は、目的の薬剤の持続した放出が望ましい場合に、医学 的用途および非医学的用途の両方に長い間使用されてきた。いずれにせよ、本発 明以前から、関節間隙中にある高分子微粒子が、極力滑らかで滑りやすい対向関 節内面に傷をつけたり、さもなくば関節に刺激を加えたり炎症を生じたりするこ とは予想できただろう。従って、疼痛緩和処置および他の製薬的処置または診断 的処置を関節内間隙に送達するための効果的な方法および製剤の必要性は、本発 明以前には満たされないままであった。さらに、疼痛緩和処置および他の製薬的 処置または診断的処置を全ての身体間隙に送達するための効果的な方法および製 剤の必要性は、本発明以前には満たされないままであった。発明の目的および要旨 本発明の目的は、ヒトおよび動物における関節痛および/またはその他の関節 内症状を処置および/または診断するための活性薬剤の持効性投与のために、生 分解性の持続放出性投薬形態を提供することである。具体的には、本発明の目的 は、関節および身体間隙/内腔(body spaces/cavities)における局所麻酔を増強 および持続延長するのに有効な量の増強剤(augmenting agent)と組合わせた生体 適合性および生分解性の持続放出性形態の局所麻酔薬を提供することである。 本発明のさらなる目的は、関節および/または身体間隙/内腔における局所麻酔 剤の効果を持続延長する方法を提供すること、さらに有利な持効性抗炎症効果を 提供することである。 本発明のさらなる目的は、ヒトおよび動物の身体間隙において持効性局所麻酔 薬処置を施すために、本明細書に記載のその他の活性薬剤を含有するまたは含有 しない制御放出性生体適合性かつ生分解性の投薬形態を提供することである。 上記目的およびその他の目的に従って、本発明は、本発明の持続放出性製剤を 関節内に投与することにより、関節内への局所化持効性活性薬剤投与をもたらす 製剤および方法に関する。 持続放出性製剤は、関節内症状の処置または診断に適した任意の薬剤を含むこ とが好ましい。 本発明による方法は、例えば、生体適合性のある持続放出性物質および目的に 適した１つ以上の活性薬剤からなる製剤を、関節部(articular joint)へ投与す ることを含む。活性薬剤には、1つ以上の酵素、抗感染剤、抗体など、診断剤、 局所麻酔薬、局所麻酔増強剤、およびそれらを組合わせたものが含まれ得る。 活性薬剤は、局所麻酔効果の作用を促進または持続延長するのに有効な局所麻 酔薬および非毒性増強剤であることが好ましい。持続放出性物質は、例えば、局 所麻酔薬を含有する複数の微粒子の形態で存在し、該微粒子は製薬上許容される 注射用ビヒクルに懸濁される。 上記製剤は、局所麻酔薬増強剤を含むことができ、少なくともその一部は任意 に持続放出性物質に取りいれられている。さらに、増強剤の少なくとも一部が 任意に即時放出形態であってもよい。 １つの態様において、持続放出性物質は、ポリ酸無水物、乳酸とグリコール酸 との共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエステ ル、タンパク質、多糖類、および/またはそれらの組合わせなどの高分子(polyme r)を含む。好ましくは、高分子は、生分解性で手による除去が必要ないものであ る。あるいはまた、関節間隙に挿入された局所麻酔製剤を物理的に除去および/ または洗浄除去することが望ましい状況においては、高分子は生体適合性である が生分解性ではないものが使用される。 持続放出性製剤は、選択された高分子製剤と適合する任意量の局所麻酔薬を含 有できる。好ましくは、局所麻酔薬は、0.1重量％〜90重量％の％負荷量(percen t loading)で持続放出性物質に取り入れられる。当該分野で知られているいずれ の局所麻酔薬を採用してもよい。好ましい局所麻酔薬には、ブピバカイン、ロピ バカイン(ropivacaine)、ジブカイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカイ ン、キシロカイン(xylocaine)、これらの混合物、および/またはこれらの塩およ び誘導体が含まれる。 疼痛緩和を促進および/または作用持続期間を延長するのに有用な増強剤には 、例えば、グルココルチコステロイド、アルファキサロン(alphaxalone)、アロ テトラヒドロコルチゾン(allotetrahydrocortisone)、アミノピリン、ベンザミ ル(benzamil)、クロニジン、ミノキシジル、デヒドロエピアンドロステロン、デ キストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド、ウアバイン、ジゴキシン、スパンチド (spantide)、タキソール(taxol)、テトラエチルアンモニウム、バルプロ酸、ビ ンクリスチン、持続放出性形態のカテコールアミン、1-[6-[[17-β-3-メトキシ エストラ(methoxyestra)-1,3,5(10)-トリエン-17-イル]アミノ]ヘキシル(hexl)] -1-H-ピロール-2,5-ジオン、ならびにこれらの活性誘導体、類似体、および混合 物が含まれる。 有用なグルココルチコイド剤には、例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、プ レドニゾン、ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン 、フルニソリド、メチルプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリア ムシノロン、アルクロメタゾン、アムシノニド、クロベタゾール、フルドロコル チゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、 フルオロメトロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリゾンなどが含ま れる。 当業者であれば、持続延長性局所麻酔製剤が、例えば持続延長性放出物質に適 合した量および/または疼痛緩和の持続期間を望ましい範囲まで向上もしくは延 長するように選択された量の増強剤を任意に含有していてもよいことが分かるで あろう。例えば、増強剤、または増強剤を組合わせたものは、約0.001重量％〜 約30重量％、好ましくは約0.005重量％〜約15重量％の％負荷量で製剤用基剤に 含有される。 増強剤は、処置される関節における局所麻酔の持続期間を、増強剤を含まない 持続放出性局所麻酔薬によって誘導される局所麻酔の持続期間よりも約15％〜約 1400％持続延長するのに有効であることが好ましい。 デキストラン増強剤は、いずれの適した分子量も有し得るが、好ましくは約20 kDa〜約200kDaの分子量を有し、任意に約0.01重量％〜30重量％の％負荷量で前 記基剤に含まれている。 さらに、増強剤には、持続放出性形態の血管収縮剤が含まれ得る。好ましい血 管収縮剤には、例えば、クロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、ドパ、メ チルドパ、エフェドリン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデ ート、エチルノルエピネフリン、リタリン(ritalin)、ペモリン、エピネフリン 、ノルエピネフリン、ドーパミン、メタラミノール、フェニレフリン、メトキサ ミン、メフェンテルミン、エフェドリン、メチセルジド、エルゴタミン、エルゴ トキシン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン(sumatriptan)および類似体( 上記のいずれかの活性代謝産物、誘導体、および混合物を含む)が含まれる。 また、本発明は、関節内間隙に投与された場合に局所疼痛緩和をもたらすのに 有効な製剤を提供する。製剤には、例えば、持続放出性製剤に含有される局所麻 酔薬、有効量の生体適合性物質、局所麻酔の持続期間を延長するのに有効な量の 増強剤が含まれる。 患者の局所麻酔を必要とする部位に投与するのに適した本発明の微粒子は、任 意に凍結乾燥形態で調製されてもよい(これは例えば使用前に再水和化される)。 (例えば凍結乾燥粒子の形態の)製剤は、望ましくは、滅菌され容器に入れられ た単位投薬形態で調製され、これは、患者への投与が許容される溶液に懸濁され た場合に少なくとも１人の患者において持効性局所麻酔を誘導するのに十分な量 の凍結乾燥粒子を含む。 実施例では、局所麻酔と、グルココルチコイドまたは非グルココルチコイド増 強剤との組合わせにより得られる、より長い局所麻酔の持効性を実証する。 好ましくは、製剤は、等張性生理食塩水、生理学的緩衝液、または患者への注 射が許容される他の溶液中での懸濁に適した形態で存在する。 本発明の特定の好ましい実施態様において、局所麻酔薬は、注射可能かつ制御 放出性生分解性微小球(microsphere)のマトリックスに含まれて調製される。任 意に、増強剤が局所麻酔と共にこれらのマトリックスに含まれる。 さらなる実施態様において、制御放出性の複数の生体適合性かつ生分解性の微 小球を含む懸濁液は、増強剤と共に局所麻酔薬を、制御放出性微小球に取り入れ るかまたは微小球の懸濁液に溶解もしくは懸濁して含む。懸濁液は、例えば、注 射により微小球を投与するのに適したものである。 本発明のさらに別の実施態様において、局所麻酔剤は、増強剤で表面を被覆さ れた制御放出性マトリックスに取り入れられる。 本発明のさらに別の実施態様において、製剤は、局所麻酔薬のコア；使用環境 において局所麻酔薬の効果を持続延長するのに有効な量でコア中に存在する増強 剤；ならびに該コアを被覆し、使用環境において局所麻酔薬および/または増強 剤のゆるやかな放出をもたらす生体適合性/生分解性被覆物を含む。 さらなる実施態様において、局所麻酔薬の一部または全体が、被覆された基剤 の外表面に取り込まれ、増強剤の一部または全体が任意にコアに取り込まれてお り、これによって例えば、制御放出性物質から局所麻酔薬が分散された後も増強 剤は放出され続ける。 増強剤は、注射、浸潤、点滴注入、経口投与、または望ましい持効性を得るこ とのできるその他の方法により全身投与され得る。全身投与(例えば、経口投与 または静脈内投与)は有効であるが、局所麻酔薬近くに局所投与する場合よりも 多い総用量の増強剤を必要とする。 制御放出性局所麻酔薬の投薬形態は、増強剤と共にまたは増強剤なしに、麻 酔薬が放出されるべき部位に注射または浸潤される。これは手術前、手術中、ま たは全身麻酔の取止め(中止)または逆転(reversal)の後に行うことができる。 １つの好ましい実施態様において、製剤は微小球の形態で調製される。微小球 は、制御放出性生分解性物質を用いて局所麻酔薬の均一マトリックスとして調製 され、増強剤を任意に含む。微小球は、浸潤および/または注射に適した大きさ に調製され、手術前、手術中、または全身麻酔の取止めまたは逆転の後に、麻酔 薬が放出されるべき部位に注射されることが好ましい。 本発明において有用な製剤が投与され得る関節内部の例として、ひざ、ひじ、 股関節部、胸鎖、側頭下顎、手根、足根、手首、足首、または関節炎状態にある その他の関節が挙げられる。本発明において有用な製剤が投与され得る包(bursa e)の例としては、肩峰包、二頭筋橈骨包、肘撓骨包(cubitoradial)、三角筋包、 膝蓋下包(infrapetellar)、坐骨包、ならびに疼痛に曝されうることが当業者に 知られているその他の包が挙げられる。 また、本発明の製剤は、身体の全ての間隙/内腔への投与に適しており、これ には、胸膜腔、腹膜腔、頭蓋腔(cranium)、縦隔腔(mediastinum)、心膜腔(peric ardium)、包嚢(bursai)、硬膜外腔、硬膜下腔、眼内腔(intraocular)などが含ま れるがこれらに限定されない。 本発明はさらに、(ａ)局所麻酔薬と、製剤からの該局所麻酔薬の放出を持続延 長する有効量の生体適合性かつ生分解性の持続放出性物質とを含有する制御放出 性微粒子、および(ｂ)該局所麻酔薬のin vivoでの効果を持続延長するのに有効 な量の非毒性増強剤を含む製剤の使用であって、局所関節痛または身体間隙に起 因する疼痛を処置(治療)するための該製剤の使用に関する。 好ましくは、前記増強剤の少なくとも一部が前記微粒子に取り入れられている 。 前記微粒子は、製薬的に許容可能な注射用ビヒクルに懸濁されていることが好 ましい。前記製剤が、酵素、抗感染剤、抗体、診断補助剤、放射線不透過性色素 、磁気共鳴画像色素、放射標識剤、およびそれらの組合わせからなる群より選択 される活性薬剤をさらに含有していてもよい。好ましくは、前記活性薬剤の少な くとも一部は前記微粒子に取り入れられている。局所麻酔は、好ましくは、 0.1重量％から90重量％の％負荷量で微小球に取り込まれる。特定の好ましい実 施態様において、局所麻酔薬はブピバカインであり、増強剤はデキサメタゾン、 および持続放出性材料はポリ(ラクチド コ-グリコリド)である。さらに好ましい 実施態様において、微粒子は、局所麻酔薬を0.1％〜90％、好ましくは65〜80％ の％負荷量で含有し、増強剤は局所麻酔薬に対して0.005重量％〜15重量％で存 在するグルココルチコステロイド剤である。 本発明は、さらに、(ａ)局所麻酔薬と、製剤からの該局所麻酔薬の放出を持続 延長する有効量の生体適合性かつ生分解性の持続放出性高分子とを含有する制御 放出性微粒子であって、該持続放出性高分子はポリ酸無水物、乳酸とグリコール 酸との共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエス テル、タンパク質、多糖類、およびそれらの組合わせからなる群より選択され、 該局所麻酔薬のin vitro放出が24時間後に10〜60％、48時間後に20〜80％の放出 、および72時間後に40〜100％の放出をもたらすような、該微粒子、ならびに(ｂ )該局所麻酔薬のin vivoでの効果を持続延長するのに有効な量の非毒性増強剤、 を含む製剤の使用であって、胸膜腔、腹膜腔、頭蓋腔、縦隔腔、心膜腔、包嚢、 硬膜外腔、硬膜下腔および眼内腔から選択される身体間隙、関節炎状態にあるひ ざ、ひじ、股関節部、胸鎖、側頭下顎、手根、足根、手首、足首、またはその他 の関節からなる群より選択される関節内部、または肩峰包、二頭筋橈骨包、肘撓 骨包、三角筋包、膝蓋下包、坐骨包、ならびに疼痛に曝されうることが当業者に 知られているその他の包より選択される包内における疼痛緩和をもたらし、該製 剤はin vivoで投与されると疼痛緩和を少なくとも約24時間、好ましくは３〜５ 日間もたらす、製剤の使用に関する。特定の実施態様において、製剤は好ましく は、酵素、抗感染剤、抗体、診断補助剤、放射線不透過性色素、磁気共鳴画像色 素、放射標識剤、およびそれらの組合わせから選択される第2の活性薬剤を含有 してもよい。 図面の簡単な説明 図１は、ｎ＝２試験動物、局所濃度対時間(時間)、持続延長されたブピバカイ ン含有微小球形態の局所麻酔薬(「ＥＤＬＡ」)の筋内注射部位におけるブピバカイ ン濃度を示している。局所濃度は、注射部位において行う微透析(microdialiysi s)、 および公知のブピバカイン濃度の灌流による較正により決定される。点曲線はＥ ＤＬＡからのブピバカイン放出後の局所濃度を示し、実曲線は即時放出性形態の 塩酸ブピバカイン(１ｍｇ)の注射後の局所濃度を示す。 図２は、ブピバカイン含有微小球形態のＥＤＬＡを注射した後の３匹の試験動 物における血漿ブピバカインの存在を表で示している。 詳細な説明 よって、驚くべきかつ予想しえなかった発見に基づいて、１つ以上の関節部に おける病気または疼痛症状を処置および/または診断するのに適した１つ以上の 活性薬剤を含む、注射に適した形態の微小球を、それを必要とする患者へ投与す る方法が提供される。従って、本発明は、持続放出性型のこのような活性薬剤を 、処置する組織の損傷、刺激、または炎症を生じることなく関節内に投与するた めの安全かつ効果的な処置を提供する。本発明以前は、微小球は損傷を生じ、関 節内において許容されないものかもしれないと考えられていた。しかし、本明細 書中で実証するように、微小球は十分に許容された。さらなる実施態様において 、微小球は、身体間隙または内腔に投与される。 つまり、本発明は、延長された持続期間をもつ局所麻酔薬微粒子を、そのよう な処置を必要とする関節内間隙および/または身体間隙に投与(例えば、注射、注 入、または浸潤)して、局所的な関節症状を安全かつ効果的に処置するための製 剤および方法を提供する。 好ましい態様において、本発明は、局所的な関節痛および/または炎症を緩和 する方法を提供する。本発明のこの態様において、本発明による製剤は、関節内 投与に適した任意の形態(関節間隙へ挿入される成形形態、パスタ形態、溶液形 態などを含む)で提供しうる、効果的な量の局所麻酔剤、および好ましくは増強 剤(例えば、グルココルチコステロイド剤または非グルココルチコイド剤)を含む 。増強剤の使用により得られる効力の増強は、持続放出性形態の局所麻酔薬のin vitro放出(溶解)に基づいては予想できない。本発明の持続放出性製剤が増強剤 を含有することによって、in vitroの場合の製剤からの局所麻酔剤の溶解速度が 実質的に変更されたり延長されたりすることはないが、同製剤をin vivoで投与 した場 合には局所麻酔の迅速な開始、および投与部位における局所麻酔の有意な時間延 長をもたらす。本明細書に開示する増強剤は、グルココルチコイド剤および非グ ルココルチコイド剤の両方であり、投与(例えば、持続放出性形態の局所麻酔剤 の局所投与、浸潤および/または注射)の前、途中、もしくは後に投与することが でき、それぞれ、in vivoにおける局所麻酔の実質的な延長を伴う。 増強剤は、局所麻酔剤と同じ持続放出性製剤中、局所麻酔剤とは別個の持続放 出性製剤(例えば、異なる注射可能な微小球)中、または非持続放出性製剤(即ち 即時放出性製剤)中に混合することができる。増強剤は、持続放出性局所麻酔薬 製剤を所望の部位に注射、浸潤、移植または挿入する前に、それと同時に、また はその後に投与され得る。 局所麻酔薬と共に増強剤を含む製剤に関する本発明の実施態様においては、増 強剤は、持続放出性形態、または即時放出性形態で含まれ得る。増強剤は、製薬 的に許容可能な担体、好ましくは持続性放出をもたらす担体に取り入れられる( 例えば、局所麻酔薬と共に持続放出性マトリックスに取り入れられる；持続放出 性器具または製剤を覆う持続放出性被覆物に取り入れられる；または局所麻酔薬 製剤を被覆する即時放出性層として取り入れられる)。一方、増強剤は、持続放 出性形態または即時放出性形態のいずれかで、浸潤または注射に適した製薬的に 許容可能な水溶性媒体に取り入れることもできる。 本発明の持続放出性製剤および方法は、当該分野において公知の塗布、浸潤、 移植、挿入、または注射のための系のいずれと組合わせても使用できる(例えば 、微小球やマイクロカプセル、ゲル、パスタなどの微粒子が含まれるがこれらに 限定されない)。 本明細書中で使用する「持続放出性」および「制御放出性」という用語は、活性薬 剤の放出期間および/または作用の持続期間の延長を指し、当業者には周知であ り、特に記載しないかぎりこれらは言い換えることができる。 本明細書中で使用する「活性薬剤」という用語は、限定されることなく、持続的 なまたは制御された関節内送達および/または放出のために微粒子に取り入れる ことが望ましいあらゆる物質を含む。活性薬剤は、高分子用溶剤中で、可溶性ま たは不溶性のいずれでもよく、いずれの状態でも存在し得る(液体、溶液、パ スタ、固体など)。活性薬剤は、製薬的に活性な剤であり、ヒトまたは動物に使 用するための薬剤および/または診断物質である。活性薬剤はまた、製薬的およ び/または診断的な使用またはそれらの組合わせのための酵素、抗体、抗原また は他の生物学的タンパク質もしくはペプチドでもよい。活性薬剤はまた、単に例 示であるが、当該分野で公知の剤(例えば、軟骨および/または結合組織を保護ま たは再生するのに有効なポリペプチドまたはペプチド誘導体)でもよい。 関節内に投与する微粒子に取り入れることのできる別の製薬的活性薬剤には、 例えば、スルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリ ン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、 エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン、ならびに これらの誘導体、塩、および混合物などの抗生物質；アンホテリシンＢ、ナイス タチン、ケトコナゾールなどの抗真菌性剤；アシクロビル、アマンタジンなどの 抗ウイルス剤；シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナート、およ びその他の当該分野で公知の抗感染剤、抗腫瘍剤またはそれらの組合わせなどの 抗がん剤が含まれる。 関節内に投与することのできる本発明による診断剤には、例えば、色素、生体 色素、放射線不透過性色素、磁気共鳴画像色素、電子スピン色素、放射性同位元 素標識された部分および当業者に明白なその他の診断剤、またはそれらの組合わ せが含まれる。好ましい実施態様において、製剤は、例えば当該分野で公知の任 意の非毒性かつ放射線不透過性の色素(例えば、ヨウ素化合物など)を含むように 調製して、投与部位の可視化の精度向上を助け、所望であれば時間が経過しても 部位に残存している制御放出性材料の位置をモニターすることができる。別の実 施態様において、このような任意の放射線不透過性色素の少なくとも一部は懸濁 用ビビクル中に存在して、注射部位の局在化を助ける。 プロドラッグは当該分野において周知であり、酸素の存在下でもしくは不在下 で、高温、代謝性酵素、空洞化(cavitation)および/もしくは圧力に曝露される と、または微小球から放出されると細胞内または細胞外環境において活性薬剤を 形成する不活性薬剤前駆物質を含む。適切なプロドラッグは当業者に明らかであ る。 本方法の微粒子に取り入れられる抗体の例として、一般に工業用抗体、生物 工学プロセスで用いる抗体およびその誘導体、ならびに診断および処置の目的 のための抗体が挙げられる。このような抗体には、例えば、モノクローナル抗体 、ポリクローナル抗体および組換え抗体の形態のIgA、IgD、IgG、IgE、IgMおよ びこれらの組合わせ、触媒性抗体、ならびに抗原結合抗体が含まれる。さらに、 抗体の断片を、無傷な抗体と共にまたは別々に取り入れることもできる。例えば 、抗体断片には、Ｌ鎖および/またはＨ鎖、Ｌ鎖またはＨ鎖の組合わせ、ならび にFab、Fv、Fc、Fdおよびより小さい断片が含まれ、これには可変領域の活性部 分、ならびにこのような断片および/もしくはＬ鎖およびＨ鎖の非天然的組合わ せの活性部分、またはそれらの組合わせなどが挙げられる。抗体活性を有する組 換えポリペプチドもまた、他の分子(薬剤、プロドラッグおよび/または診断標識 部分、分析標識部分またはそれらの組合わせ)と結合される操作された抗体また は抗体断片と同様、この方法により微粒子に取り込むことができる。 取り入れることのできる遺伝子物質の例として、例えば、天然または合成起源 由来のＲＮＡおよびＤＮＡなどの核酸が挙げられ、これには組換えＲＮＡおよび ＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡ、ならびにこれらの核酸の化学誘導体 (例えば、ホスホンアミド(phosphonamides))が含まれる。取り入れることのでき る遺伝子物質の型には、例えば、発現ベクター(プラスミド、ファージミド、コ スミド、酵母人工染色体(ＹＡＣ)、欠陥ウイルス、「ヘルパー」ウイルス、抗遺 伝子核酸、一本鎖および二本鎖ＲＮＡの両方、in vivoまたはin vitroで細胞を 形質転換するための、または遺伝子治療のためのウイルスベクター(例えば、レ トロウイルスベクター、アデノウイルスベクターなど、またはこれらの組合わせ )など)に担持されている遺伝子が含まれる。 本方法により微粒子に取り入れることのできる酵素の例として、一般に、診断 および処置目的のための酵素が含まれ、これには例えば、リボヌクレアーゼ、ノ イラミニダーゼ、トリプシン、グリコーゲンホスホリラーゼ、アミノペプチダー ゼ、トリプシン、キモトリプシン、アミラーゼ、ムラミダーゼ、ジエステラーゼ 、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、繊維素溶解酵素、リゾチーム、デキストラナ ーゼ、およびリボザイムまたはそれらの組合わせが列挙されるが、これらは当業 者には容易に思い付くもののほんの一部である。 本明細書において用いる「局所麻酔剤」または「局所麻酔薬」という用語は、局所 麻痺および/または無痛覚をもたらす任意の薬剤を意味する。この用語はまた、 局所的に投与(局所投与、浸潤または注射)されると感覚認知および/または運動 機能の完全なまたは部分的な局所的阻害をもたらすような任意の薬剤を含むがこ れに限定されない。いずれの定義においても、このように誘発される局所的な状 態も本明細書において「局所麻酔」とする。例えば、疼痛刺激が存在する部位にお いて有効量の局所麻酔薬と知覚神経突起とが接触することにより、または疼痛刺 激が存在する部位近くにおいて神経の神経伝達を阻害することにより局所麻酔が もたらされる。 使用することのできる局所麻酔剤には、単に例示として、ブピバカイン、ロピ バカイン、ジブカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバ カイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカイン、キシロカイン、これらの麻 酔的活性のある誘導体、類似体、および混合物が含まれる。局所麻酔薬は塩の形 態でもよい(例えば、塩酸塩、臭化物、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩または硫酸 塩)。より好ましくは、局所麻酔剤は遊離塩基の形態である。遊離塩基は、ゆる やかな放出開始をもたらして注射部位における局所麻酔薬の初期の「ダンピング」 を回避する。好ましい局所麻酔剤には、例えばブピバカインが含まれる。典型的 に全身投与される局所麻酔剤も、投与によって全身効果ではなく局所効果のみが 生じる場合には使用される。「局所麻酔薬」という用語はまた、本明細書に記載す る定義によれば、従来の局所麻酔薬の特性を伴う薬剤とは異なるクラスの薬剤( 例えば、モルヒネ、フェンタニル、侵害受容経路(求心性および/または遠心性) の領域的遮断または局所麻酔をもたらすことのできる剤が含まれるがこれらに限 定されない)を包含しうる。 本明細書に使用する「微粒子」という用語は、注射、浸潤、注入などによる所望 の部位への投与に適した大きさの微粒子およびマイクロカプセルを含む。注射お よび/または浸潤または注入による投与のために、本発明の製剤は、注射および/ または浸潤または注入に適した当該分野で公知のビヒクル中に懸濁(例えば、微 粒子の場合)または溶解(例えば即時放出性形態の場合)され得る。このようなビ ヒクルは、単に例示として、等張性生理食塩水、緩衝化ビヒクル、または非緩 衝化ビビクルなどを含み、その他の公知の成分または薬剤(例えば、着色料、保 存薬、抗生物質、エピネフリンおよび他の公知の成分)を任意に含み得る。全身 投与および/または局所注射および/または浸潤による製剤投与用の公知のビヒク ルのより完全な一覧表は、当該分野において標準的な参考書(例えば、REMINGTON 'S PHARMACEUTICAL SCIENCES 、第16版(1980)および第17版(1985)、共にMack Pub lishing Company,Easton,Pennsylvaniaから出版されており、その全開示内容は 参照により本明細書中に組み入れられる)に記載されている。 本発明の製剤は、延長された持続期間を有する局所麻酔薬を提供し、以下、「 ＥＤＬＡ」製剤と記載される場合がある。 本明細書中で使用する「患者」という用語は、本明細書に開示する組成物および 方法によって処置されるあらゆる動物を広範に指す。開示している延長された持 続期間を有する、関節内投与のための微粒子製剤および方法は、活性薬剤の持効 的かつ効果的な投与を提供する。特に、本発明による持続時間を延長された局所 麻酔薬投薬形態を関節内に投与するための方法は、麻酔することが望ましいあら ゆる動物(例えば、あらゆる脊椎動物)の局所疼痛を遮断する。特に、開示されて いる方法および組成物は、獣医実務および動物育種(例えば、鳥類および哺乳動 物)において持効性局所麻酔が便利または所望な場合に使用される。好ましい実 施態様において、「患者」という用語には、持効性関節内処置(例えば関節痛の処 置のために)を必要または所望するヒトが含まれる。 増強剤 本発明の増強剤は、局所麻酔薬の投与の前、投与と同時に、または投与後に局 所麻酔薬投与部位に送達されると、局所麻酔の持続期間を延長および/または局 所麻酔剤の効力を向上する組成物または化合物である。 本発明の特定の実施態様において、増強剤は、一般的なタイプまたはクラスの 薬剤を含む以下のうちの１つ以上から得られうる。グルココルチコステロイド剤 、アルカリ化剤、非グルココルチコイドステロイド(例えば、神経活性ステロイ ド、および/またはγ-アミノ酪酸(「ＧＡＢＡ」)受容体のステロイド性モジュレー ターもしくは非ステロイド性モジュレーター)、例えば一価金属イオンおよび二 価金属イオンの膜輸送モジュレーターなどの細胞膜横断イオン輸送のモジュレー ター(例えば、ナトリウム、カリウムおよび/もしくはカルシウム細胞膜輸送の遮 断剤およびエンハンサー)、解熱剤、アドレナリン作用性受容体アゴニストまた はアンタゴニスト(例えば、α２受容体アゴニスト)、チューブリン結合剤(例え ば、細胞内微小管の形成および破壊のいずれかを生じさせうる薬剤を含む)、浸 透圧性多糖類、カリウムＡＴＰチャネルのアゴニストおよびアンタゴニスト(カ リウムＡＴＰチャネルを開閉可能)、Ｎａ，Ｋ-ＡＴＰアーゼインヒビターおよび エンハンサー、ニューロキニンアンタゴニスト、ＰＬＣ(即ち、ホスファチジル イノシトール特異的ポスホリパーゼＣ)インヒビター、白血球グルコース代謝の インヒビター、ならびに抗痙攣薬。増強剤はまた、中枢神経刺激薬、精神安定剤 、鎮静剤(ataretic)、抗うつ薬、抗発作剤(anti-seizure agent)、ロイコトリエ ンアゴニストおよびインヒビター、プロスタグランジンアゴニストおよびインヒ ビター、例えばｃＡＭＰに基づくホスホジエステラーゼアゴニストおよびインヒ ビター、ならびに上記のいずれかの組合わせでもよい。制御放出性形態の血管収 縮剤も、当該分野においてこれまで知られてきた即時放出性形態の血管収縮剤と 比べて、局所麻酔薬の持続期間および効力の予想外かつ驚くべき増強をもたらす 。上記した種類の増強剤は、単一でもそれぞれの混合物または組合わせ物として も使用でき、所望な際に局所麻酔薬の有効な増強をもたらすことができる。 一つの実施態様において、増強剤は、当該分野において公知の任意のグルココ ルチコステロイド剤、単に例示として、デキサメタゾン、コルチゾン、プレドニ ゾン、ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フル ニソリド、メチルプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノ ロン、アルクロメタゾン、アムシノニド、クロベタゾール、フルドロコルチゾン 、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロ メトロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリゾン、およびモメタゾン (mometasone)、ロピバカイン、これらの製薬的に許容可能な混合物および塩、な らびにこれらのその他の誘導体および類似体などが挙げられる。 グルココルチコステロイド剤が、局所麻酔薬を含む制御放出性基剤に含まれて いる場合には、グルココルチコステロイド剤の有用な負荷量は例えば基剤の 0.005重量％〜30重量％であるということがわかっている。 グルココルチコステロイド剤が、局所麻酔薬を含む微粒子が懸濁された適切な ビヒクルに含まれる場合、グルココルチコステロイド剤は例えば局所麻酔薬に対 し約0.005％〜約15％の重量％で存在する。 別の実施態様において、増強剤はアルカリ化剤を含む。本発明で使用するアル カリ化増強剤は、持続放出性形態の局所麻酔剤が存在する媒体(注射媒体または 注射部位環境)のｐＨを高め、約6.0〜約8.5、好ましくは約7.5〜約8.5のｐＨに することが好ましい。好ましくは、アルカリ化剤は、例えば、炭酸ナトリウムな どの炭酸塩緩衝液である。局所注射または浸潤のための製薬的に許容可能なその 他のアルカリ化剤ももちろん有効に使用され得る。増強剤にはまた、非グルココ ルチコイドステロイドを含んでもよく、これには例えば、アンドロゲン、例えば テストステロン、その活性誘導体、類似体および代謝産物；エストロゲン、例え ばエストラジオール、その活性誘導体、類似体および代謝産物；プロゲスチン、 例えばプロゲステロン、その活性誘導体、類似体および代謝産物；ならびにこれ らのいずれかの混合物などがある。 さらに別の実施態様において、増強剤は、神経活性ステロイド(例えば、１つ 以上のクラスの麻酔薬ステロイド)である。本発明の増強剤として有用な神経活 性ステロイドには、ＧＡＢＡ受容体をモジュレートするものも含まれる。好まし い神経活性ステロイドには、単に例示として、アルテシン(althesin)とその主要 成分、アルファキサロンとその活性類似体、誘導体および混合物、5-α-プレグ ナン-3α-21-ジオール-20-オン(テトラヒドロ-デオキシコルチコステロン(deoxy corticosterone)すなわちＴＨＤＯＣ)および/またはアロテトラヒドロコルチゾ ン(17-β構造)；ならびにデヒドロエピアンドロステロン(「ＤＨＥ」)、その活性 類似体、誘導体および混合物が含まれる。好ましくは、神経活性ステロイドは、 微小球を担持するビヒクル中に約0.01重量％〜約１重量％、最も好ましくは約0. 05重量％〜約0.5重量％の濃度の添加物として存在する。 増強剤には、ＧＡＢＡ受容体の非ステロイド性モジュレーターも含まれ、これ にはＧＡＢＡ受容体に対するＧＡＢＡ阻害効果を増強できるものが含まれる。好 ましくは、これにはベンゾジアペン(benzodiapene)(例えば、ジアゼパム、その 活性誘導 体、類似体および代謝産物ならびのこれらの混合物)が含まれる。より好ましく は、ジアゼパムは、ビヒクル中に約0.01重量％〜約１重量％、最も好ましくは約 0.05重量％〜約0.5重量％の濃度の添加物として存在する。当然、当業者は、ベ ンゾジアザペン(benzodiazapene)の効力が大幅に変化することを理解し、この濃 度範囲を、その他のベンゾジアザペンについても、ジアゼパムの効力に関して調 節するであろう。 本発明のさらに別の態様において、増強剤は、細胞膜横断イオン輸送のモジュ レーターである。一価金属イオンおよび多価金属イオンの輸送をモジュレートす ることができる。薬剤には、例えば、ナトリウム、カリウム、およびカルシウム チャネルモジュレーター(例えば、ニフェジピン、ニトレンジピン、ベラパミル など)が含まれる。好ましい実施態様において、これらには、アミノピリジン、 ベンザミル、ジアゾキシド、5,5ジフェニルヒダントイン、ミノキシジル、テト ラエチルアンモニウム(tetrethylammonium)およびバルプロ酸も含まれるがこれ らに限定されない。好ましくは、イオン輸送モジュレート剤は、微小球を担持す るビヒクル中に約0.01重量％〜約５重量％、最も好ましくは約0.05重量％〜約1. 5重量％の濃度の添加剤として存在する。 増強剤は、例えば、アミノピリン、フェナゾン(phenazone)、ジピロン、アパ ゾン(apazone)、フェニルブタゾン、それらの誘導体および類似体などの解熱剤 も含む。好ましくは、アミノピリンは、微小球を含むビヒクル中に約0.01重量％ 〜約0.5重量％の濃度、より好ましい実施態様では約0.05重量％〜約0.5重量％の 濃度で含まれる。 別の好ましい増強剤は、例えば、α２受容体アゴニストなどのアドレナリン作 用性受容体モジュレーターを増強剤として含む。単に例示として、α２受容体ア ゴニストクロニジンは、局所麻酔薬の有用な増強をもたらす(ただし、本発明の 局所麻酔を増強可能なその他の公知のα２受容体モジュレーターも使用できる) 。クロニジンは、微小球を含有するビヒクル中に、約0.01重量％〜約0.5重量％ の濃度、好ましい実施態様においては約0.05％〜約１％の濃度で含まれることが 好ましい。 細胞質微小管の形成または破壊を促進できるチューブリン結合剤を本発明の 増強剤として用いてもよい。このような剤には、例えば、コルヒチンおよびビン カアルカロイド類(ビンクリスチンおよびビンブラスチン)、それらの活性誘導体 、類似体、代謝産物および混合物が含まれる。当然、剤によっては２つ以上のカ テゴリーに分類されるものもあり、例えば、コルヒチンは白血球におけるグルコ ース代謝を阻害することも知られている。コルヒチンは、微小球を含有するビヒ クルに約0.01重量％〜約1.0重量％の濃度で、そしてより好ましい実施態様にお いては約0.05重量％〜約0.5重量％の濃度で含まれることが好ましい。 浸透圧性多糖類も、増強剤として使用できる。一つの好ましい実施態様におい て、浸透圧性多糖類にはデキストランが含まれる。より好ましくは、本発明のデ キストラン増強剤は、約20ｋＤａ〜約200ｋＤａ、またはそれ以上の分子量を有 する。患者の所望の部位への注射または浸潤に適した形態のデキストランを含有 する溶液は、約3.0〜約8.5のｐＨ、好ましい態様においては約7.0〜約8.5のｐＨ 範囲に緩衝化されることが好ましい。 本発明の別の好ましい実施態様は、カリウム-ＡＴＰチャネルアゴニストを増 強剤として用いる。好ましいカリウム-ＡＴＰチャネルアゴニストは、例えばジ アゾキシド、増強剤として有用なその活性誘導体、類似体、代謝産物および混合 物である。 ナトリウム/カリウムＡＴＰアーゼインヒビターも、本発明の増強剤として好 ましい。好ましくは、ナトリウム/カリウムＡＴＰアーゼインヒビターは、局所 麻酔を増強するのに有効な強心配糖体である。本発明において有用な強心配糖体 には、例えば、ウアバイン(oubaine)、ジゴキシン、ジギトキシン、これらの活 性誘導体、類似体、代謝産物、ならびにこれらのいずれかの混合物が含まれる。 さらに、本発明の増強剤には、例えば、ニューロキニンアンタゴニストが含ま れ、これには例えば、例えばReceptor and Ion Channel Nomenclature Suppleme nt，Trends in Pharmacological Sciences 18:64-65(その全開示内容が参照によ り本明細書に組み入れられる)に一覧されているような当該分野で周知のスパン チド(spantide)およびその他のサブスタンスＰ受容体のペプチドインヒビターな どがある。ＰＬＣ(即ち、ホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼＣ) インヒビターとしては、例えば1-[6-[[17-β-3-メトキシエストラ-1,3,5(10)-ト リエ ン-17-イル]アミノ]ヘキシル]-1-H-ピロール-2,5-ジオンなどがあり、細胞膜電 位(cell membrane potential)を安定させる抗発作剤としては、例えば、ベンゾ ジアゼピン、バルビツレート、デオキシバルビツレート、カルバマゼピン、スク シナミド(succinamides)、バルプロ酸、オキサザリジンビオン(oxazalidienbion e)、フェナセミド、これらの活性誘導体、類似体、代謝産物および混合物など) がある。好ましくは、抗発作増強剤はフェニトイン、最も好ましくは5,5‐ジフ ェニルヒダントインである。 驚くことに、局所的に作用する血管収縮剤はまた、即時放出性血管収縮剤より も予想外に優れた有効な局所麻酔増強をもたらす。持続放出性形態の血管収縮剤 がいかにして局所麻酔薬の活性を大幅に持続延長するのかについてのいずれの仮 説にも限定されるつもりはないが、持続放出性血管収縮剤は、制御された非毒素 血管収縮活性をもたらし、これが処置組織領域からの局所麻酔薬の流出率を低下 して組織中の局所麻酔薬の有効な濃度を持続延長すると考えられる。当該分野に おいで、血管収縮剤(例えば、エピネフリン)が局所麻酔薬活性を最長約１時間持 続延長すること、そして局所麻酔をさらに持続延長しようとして過剰量のエピネ フリンまたは他の血管収縮剤を投与すると、局所循環が中断されて組織の壊死お よび壊疽につながることが知られている。 従って、持続放出性血管収縮剤が、局所麻酔を実質的に持続延長できる有効な 血管収縮活性をもたらす安全かつ有効な局所組織濃度を生じることができること は予想外である。さらに予想外だったのは、局所循環床(即ち、血管)が、血管収 縮剤に対して延長された期間の間応答しつづけたことである(例えば、受容体脱 感作または平滑筋疲労または耐性により持続延長効果が妨げられない)。持続放 出性製剤からのゆるやかな放出はまた、毒素反応(例えば、局所組織壊死)の危険 性を大幅に低下させる。 先に記載した血管収縮増強剤は、局所麻酔薬の投与前、投与と同時、または投 与後に投与することができる。本発明の一つの実施態様において、血管収縮剤の 少なくとも一部は、局所麻酔薬と共に持続放出性製剤中に処方される。別の実施 態様においては、血管収縮剤は、単一のまたは別個の持続放出性製剤中で調製さ れる。例えば血管収縮剤を含有する微小球の負荷を操作することによって、当 業者は所与の用量を投与するために必要な微小球の数を決定できることが理解さ れよう。従って、単なる例示であるが、所定の用量を投与するために、約75重量 ％の血管収縮剤を負荷された微小球は、45重量％の血管収縮剤を負荷された微小 球が必要とする微小球の半分しか必要としない。 血管収縮剤は、例えば、局所麻酔薬(例えば、ブピバカイン遊離塩基)および血 管収縮剤の両方を含有する持続放出性微小球中に処方できる。血管収縮剤は、例 えば、血管収縮剤は含有せず局所麻酔薬を含有する持続放出性微小球中にも処方 できる。 持続放出性形態の血管収縮剤がいかにして局所麻酔薬の活性を大幅に持続延長 するのかについてのいずれの仮説にも限定されるつもりはないが、持続放出性血 管収縮剤は、制御された非毒素血管収縮活性をもたらし、これが処置組織領域か らの局所麻酔薬の流出率を低下して組織中の局所麻酔薬の有効な濃度を持続延長 すると考えられる。当該分野において、血管収縮剤(例えば、エピネフリン)が局 所麻酔薬活性を最長約１時間持続延長すること、そして局所麻酔をさらに持続延 長しようとして過剰量のエピネフリンまたは他の血管収縮剤を投与すると、局所 循環が中断されて組織の壊死および壊疽につながることが知られている。 従って、持続放出性血管収縮剤が、局所麻酔を実質的に持続延長できる有効な 血管収縮活性をもたらす安全かつ有効な局所組織濃度で生じることができること は予想外である。さらに予想外だったのは、局所循環床(即ち、血管)が、血管収 縮剤に対して延長された期間の間応答しつづけたことである(例えば、受容体脱 感作または平滑筋疲労または耐性により持続延長効果が妨げられない)。持続放 出性製剤からのゆるやかな放出はまた、毒素反応(例えば、局所組織壊死)の危険 性を大幅に低下させる。 血管収縮剤は、例えば、局所麻酔薬(例えば、ブピバカイン遊離塩基)および血 管収縮剤の両方を含有する持続放出性微小球中に処方できる。血管収縮剤は、例 えば、血管収縮剤は含有せず局所麻酔薬を含有する持続放出性微小球中にも処方 できる。 一つの実施態様において、局所麻酔剤および血管収縮剤は、例えば注射または 浸潤に適した単一の媒体に懸濁される別々の微小球の形態で同時に投与される か、または注射に適した別々の微小球中に入れられて(例えば同じ部位に)同時に 投与される。さらなる実施態様において、単なる例示であるが、局所麻酔薬と血 管収縮剤とを組合わせて含む持続放出性微小球の投与の後に、このような組みあ わせの製剤、および/または局所麻酔薬のみもしくは血管収縮剤のみを活性薬剤 として含む微小球を１回以上投与してもよい。 持続放出性形態の血管収縮剤である増強剤には、カテコールアミン(例えば、 エピネフリン、ノルエピネフリンおよびドーパミン)、メタラミノール、フェニ レフリン、メトキサミン、メフェンテルミン、メチセルジド、エルゴタミン、エ ルゴトキシン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタンおよび類似体、α-１お よびα-２アドレナリン作用アゴニスト(例えば、クロニジン、グアンファシン、 グアナベンズおよびドパ(即ち、ジヒドロキシフェニルアラニン)、メチルドパ、 エフェドリン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、エチ ルノルエピネフリンリタリン、ペモリン、その他の交換神経作用剤)が含まれ、 これらの代謝産物、誘導体および混合物も含まれる。 より好ましい実施態様において、上記列挙した増強剤の少なくとも一部は、局 所麻酔剤と共に、製剤の重量に対して約0.01重量％〜約30重量％以上の濃度で持 続放出性製剤に含有されている。 当業者にはまた、本発明のその他の増強剤が他の種類および分類に属する公知 の薬剤もしくは活性薬剤をあまねく含むことが理解されよう。このような増強剤 は、以下に記載される当該分野で周知の動物知覚および運動量プロトコールを用 いた通常のスクリーニングにより容易に同定される。 本発明による局所麻酔薬は、本発明の少なくとも１つの血管収縮薬増強剤と共 に、例えば注射可能な微小球中に処方することができる。一つの実施態様におい て、血管収縮薬は、微小球を担持する注射に適したビヒクルに含まれてもよい。 さらなる実施態様では、血管収縮薬の少なくとも一部を、局所麻酔薬と共に、持 続放出性製剤(例えば、注射可能な微小球)中に処方することもできる。さらなる 実施態様では、血管収縮薬の少なくとも一部を別々の持続放出性製剤中に処方す ることができる。 血管収縮薬は、単一または組合わせられた製剤中に、製剤の総重量に対して 約0.001重量％〜約90重量％の量で含有させることができる。好ましくは、血管 収縮薬は、製剤の総重量に対して約0.005重量％〜約20重量％、より好ましくは 約0.05重量％〜約５重量％の量で、持続放出性製剤に含有される。血管収縮薬が 即時放出性形態で注射ビヒクル中に存在する場合には、注射ビヒクルに対して約 0.01重量％〜約５重量％またはそれ以上の量で存在する。また、血管収縮薬は、 局所麻酔薬の割合、例えば、血管収縮薬に対するブピバカインの割合が約10:１ 〜約20,000、好ましくは約100：１〜約2000：１、そして約500：１〜約1500：１ となるようにしてもよい。 当然、当業者には、増強剤および局所麻酔薬の量が、選択される剤の相対的能 力、局所麻酔の所望の深度および持続期間に応じて変化することが理解されよう 。 当然、当業者には、特定の任意の増強剤の最適濃度および/または最適分量も しくは量が、局所麻酔が誘発される前、途中または後に別個に投与される注射ビ ヒクル中に存在するにしても、微小球製剤中に含有させるにしても、治療パラメ ーター内での変化を配慮するように調節され得ることが理解されよう。このよう な治療パラメーターには、特定の微小球製剤の高分子組成、使用する特定の局所 麻酔薬、ならびに製剤を適用する臨床的用途(局所麻酔の処置部位、患者のタイ プ(例えば、ヒトもしくは非ヒト、成人もしくは子供)、麻酔される感覚刺激の種 類について)が含まれる。 さらに、所与の製剤のための任意の特定の増強剤の濃度および/または量は、 動物内(例えばラット)での通常のスクリーニングによって容易に同定され得る。 これは、以下に記載するホットプレート足引っ込みアッセイおよび/または運動 機能アッセイを使用して増強剤の濃度および/または量の範囲をスクリーニング することによって行うことができる。 当該分野において公知の方法も、本発明の局所麻酔薬製剤の投与前、投与中お よび投与後における局所組織濃度、微小球からの拡散速度、および局所血流をア ッセイするのに利用できる。このような方法の１つに、微透析がある(T.E．Robi nsonら，1991，MICRODIALYSIS IN THE NEUROSCIENCES，Techniques，第７巻，第 １章，1-64頁に論評されており、その全内容が参照により本明細書に 組み入れられる)。 Robinsonによって論評されるこの方法は、簡単に説明すると以下のとおりであ る。微透析用ループを試験動物内にin situで配置する。ループに透析液をポン プで流す。本発明の微小球をループ近くに注射すると、放出された薬剤(例えば 、ブピバカインおよび血管収縮薬増強剤)は、それらの局所組織濃度に比例して 透析物に回収される。ここで、活性薬剤の拡散の進行具合は、公知の活性薬剤濃 度を使用した適切な較正手順によって決定することができる。血管収縮薬増強剤 については、血管収縮効果の減衰および持続期間を、マーカー物質(例えば、メ チレンブルーまたは放射性同位元素標識アルブミン)の局所組織からのクリアラ ンス速度によって測定できる。 以下の実施例に示すデータでは、組織に入れられたブピバカイン含有微小球が 遊離ブピバカインの初回上昇、そしてその後の局所高濃度の維持を持続延長する ことを確認するために微透析を適用した。 ヒト臨床用途用の増強剤の最適濃度も、以下に記載するような通常の動物スク リーニングによって容易に決定でき、さらに特に記載した場合には通常の臨床的 経験により調節することができる。 製剤 必要時間持続する局所麻酔を提供するために、活性薬剤の持続性放出を提供す ることができる、麻酔する部位への局所浸潤もしくは注射に適した製薬上許容可 能なあらゆるビヒクルまたは製剤を使用することができる。当技術分野で知られ ている持続放出製剤は、特に被覆した顆粒剤、外科挿入用または持続放出微粒子 としての高分子製剤もしくはマトリックス、例えば体内移植、挿入または注射用 の微小球またはマイクロカプセルを含む。これらにおいて、活性薬物のゆるやか な放出は、マトリックスからの持続性拡散もしくは制御拡散および/または製剤 のコーティングの選択的な分解または高分子マトリックスの選択的分解を介して 達成される。患者の好適な局所部位へ薬剤を持続性もしくは即時送達するための 他の製剤またはビヒクルは、例えば懸濁液、エマルジョン、リポソームおよび当 技術分野で知られるあらゆる他の好適な送達ビヒクルもしくは製剤を含む。 好適な実施の形態において、持続放出製剤は、局所浸潤もしくは注射に適した 粒度分布範囲の微小球として調製される。該微小球もしくは他の粒子の直径およ び形状を巧みに操作して放出特性を改変することができる。例えば、平均直径の 異なる同じ組成物からなる微小球で比較した場合、直径のより大きな微小球は一 般的に放出速度が遅く組織浸透性が低いが、直径がより小さな微小球は、これと 反対の結果を生ずる。さらに、例えば円筒形などの他の粒子形状を使用しても、 これらの形状は球形に比べて質量に対する表面積の比率が大きいため(これはこ のような幾何学的形状に固有な特徴である)、放出速度を改変することができる 。注射可能な微小球の直径は、例えば約５ミクロン〜約200ミクロンのサイズ範 囲である。より好適な実施の形態において、微小球の直径範囲は約20〜約120ミ クロンである。 局所麻酔薬の放出を制御/維持するために、種々の生体適合性物質を使用する ことができる。当業者に知られているあらゆる製薬上許容可能な生体適合性高分 子を使用することができる。生体適合性持続放出性物質は、約２年未満かけてin -vivo分解し、そのうち約１年以内、より好ましくは６ヶ月以内に持続性放出物 質の少なくとも50％が分解することが好ましい。より好ましくは、持続放出性物 質は１〜３ヶ月以内に相当量が分解し、該物質の少なくとも50％は非毒性残渣に 分解して体外に排出され、約２週間〜約２ヶ月以内に薬物の100％が放出される 。放出を持続させるだけでなく所望の放出速度を提供するために、分解可能持続 放出性物質は、好ましくは加水分解により、最も好ましくはバルク侵食ではなく 表面侵食により、分解される。しかし、これらの製剤の薬物動態学的放出プロフ ィールは、所望の時間にわたり所望の可逆的局所麻酔薬効果を提供するために、 一次、零次、２段階、または多段階であってもよい。 高分子物質の場合、生体適合性は、標準的な技法を用いた該高分子を形成する モノマーおよび/または該高分子の再結晶化により、増強される。 好適な生体適合性高分子を、持続放出性物質として使用することができる。高 分子物質は、例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド-コ-グリコ リド)、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスフ ァゼン、多糖、タンパク様高分子、多糖の可溶性誘導体、タンパク様高分子の可 溶性誘導体、ポリペプチド、ポリエステルおよびポリオルトエステルまたはこれ らのいずれかの混合物もしくはブレンドなどの、生体適合性、生分解可能高分子 を含んでもよい。多糖は、ポリ-1,4-グルカン、例えばスターチグリコーゲン、 アミロース、アミロペクチンおよびこれらの混合物であってもよい。生分解可能 な、親水性または疎水性高分子は、加水分解されたアミロペクチン、加水分解物 されたアミロペクチンのヒドロキシアルキル誘導体（例えばヒドロキシエチルス ターチ(HES)、ヒドロキシエチルアミロース、ジアルデヒドスターチなど）など を含む、ポリ1,4-グルカンの水溶性誘導体であってもよい。本発明の製剤に有用 な好適な持続放出性物質には、ポリ酸無水物、乳酸とグリコール酸の共重合体( 乳酸対グリコール酸の重量比が4：1以下、すなわち80重量％以下の乳酸対20重量 ％以上のグリコール酸)、および触媒または分解促進化合物を含む（例えば無水 マレイン酸などの酸無水物触媒を少なくとも１重量％含む）ポリオルトエステル が含まれる。他の有用な高分子には、ゼラチンやフィブリンなどのタンパク質高 分子や、ヒアルロン酸などの多糖が含まれる。ポリ乳酸がin vivoで分解するに は少なくとも１年かかるので、この高分子は、このような分解速度が望ましいか あるいは許容可能である状況でのみ、単独で使用されるべきである。 高分子物質は、当業者に知られている任意の方法により調製することができる 。例えば、高分子物質が乳酸とグリコール酸との共重合体からなる場合、この共 重合体は米国特許第4,293,539号(Ludwigら)に記載された方法により調製するこ とができる(当該特許の開示内容は、全て参照により本明細書に組み入れる)。簡 単にまとめると、Ludwigは、容易に除去可能な重合触媒（例えばDowex HCR-W2-H などの強酸イオン交換樹脂）の存在下における乳酸およびグリコール酸の縮合に よりこのような共重合体を調製する。触媒の量は重合反応において非常に重要と いうわけではないが、一般的には乳酸とグリコール酸の総重量に対して約0.01〜 約20重量部である。重合反応は、約100℃〜約250℃の温度で約48〜約96時間、好 ましくは水分および副産物の除去を容易にするために減圧下において、溶媒なし で行うことができる。次にこの溶融反応混合物を濾過して実質的に触媒の全てを 除去することにより、あるいは該反応混合物を冷却したあと有機溶媒（例えばジ クロロメタンやアセトンなど）中に溶解し、つぎにこれを濾過して 触媒を除去することにより、共重合体を回収する。 本発明の微小球の調製において、市販されている様々なポリ（ラクチド-コ-グ リコリド）物質（PLGA）を使用することができる。例えば、Medisorb Technolog ies International L.P.(オハイオ州シンシナティ)からポリ（d,l-乳酸-コ-グリ コール酸）が市販されている。Medisorbから市販されている好適な商品は、MEDI SORB 5050DLとして知られている50：50ポリ（D,L）乳酸-コ-グリコール酸である 。この商品は、50％ラクチドおよび50％グリコリドのモル％組成を有する。市販 されている他の好適な商品は、Medisorb 65:35 DL、75:25 DL、85：15DLおよび ポリ（d,l-乳酸）（d,l-PLA）である。また、Boerhinger Ingelheim（ドイツ国 ）からそのResomer（商品名）マークのついたポリ（ラクチド-コ-グリコリド） （例えばPLGA50:50(Resomer RG502)、PLGA75:25(Resomer RG752)およびd,l-PLA( resomer RG 206)）が市販されており、そしてBirmingham Polymers(アラバマ州 バーミンガム)からもポリ（ラクチド-コ-グリコリド）が市販されている。これ らの共重合体は、様々な範囲の分子量および乳酸対グリコール酸比率で入手可能 である。 本発明に有用である製薬上許容可能なポリ酸無水物は、水に不安定性な酸無水 物結合を有する。薬物放出速度は、使用する具体的なポリ酸無水物高分子および その分子量によって制御することができる。ポリ酸無水物高分子は、分岐状であ っても直鎖状であってもよい。本発明に有用な高分子の例には、ポリ（乳酸）お よび/またはポリ(グリコール酸)、ポリ[ビス（p-カルボキシフェノキシ）プロパ ン酸無水物](PCPP)、ポリ[ビス（p-カルボキシ）メタン酸無水物](PCPM)、オリ ゴマー化された不飽和脂肪族系酸のポリ酸無水物、追加のカルボン酸を含むよう 改変されたアミノ酸から調製されたポリ酸無水物高分子、芳香族ポリ酸無水物組 成物、およびポリ酸無水物と脂肪酸末端ポリ酸無水物などの他の物質との共重合 体（例えば不飽和脂肪酸または不飽和脂肪族系酸の二量体および/または三量体 の単量体から重合したポリ酸無水物）からなる、ホモ高分子および共重合体が含 まれる。ポリ酸無水物は、米国特許第4,757,128号（本明細書中に参照により組 み入れる）に記載された方法に従って調製することができる。例えば、ポリ酸無 水物は、無水酢酸中での還流、プレポリマーの単離、および再結晶化による該 単離したプレポリマーの精製により混合酸無水物に変換された、高純度のジカル ボン酸単量体の溶融重縮合により、ならびにドライアイス/アセトントラップを 用いた低圧（10^-4mm）下における140℃〜250℃の温度で10〜300分間の溶融重合 により、合成することができる。酸無水物鎖間交換速度を速める触媒を含めるこ とにより、高分子量ポリ酸無水物が得られる(例えばCaO、BaOおよびCaCO₃などの アルカリ土類金属酸化物など)。例えば米国特許第4,070,347号（本明細書に参照 により組み入れる）に記載されたようにして、ポリオルトエステル高分子を調製 することができる。 また、タンパク様高分子を使用することもできる。タンパク様高分子およびこ れらの可溶性誘導体には、ゲル化生分解性合成ポリペプチド、エラスチン、アル キル化コラーゲン、アルキル化エラスチンなどが含まれる。生分解性合成ポリペ プチドには、ポリ（N-ヒドロキシアルキル）-L-アスパラギン、ポリ-（N-ヒドロ キシアルキル）-L-グルタミン、N-ヒドロキシアルキル-L-アスパラギンおよびN- ヒドロキシアルキル-L-グルタミンと他のアミノ酸との共重合体が含まれる。提 唱されるアミノ酸には、L-アラニン、L-リシン、L-フェニルアラニン、L-バリン 、L-チロシンなどが含まれる。 生分解性高分子がゲルを含む実施の形態において、このような有用な高分子の １つは熱によりゲル化する高分子（例えばBASF Wyandotteより入手可能なポリエ チレンオキシドとポリプロピレンオキシド（PEO-PPO）のブロック共重合体であ るPluronic（登録商標）F127など）である。このような場合、局所麻酔製剤は、 注射器から自由流動液として注射される。この流動液は、30℃以上（例えば患者 に注射したとき）で急激にゲル化する。次に、このゲル系は投与部位で一定用量 の局所麻酔薬を放出する。 他の実施の形態において、実際に局所麻酔薬および/または増強剤の担体とし て作用する持続放出性物質は、ペクチン(ポリガラクツロン酸)、ムコ多糖（ヒア ルロン酸、ムチン）または非毒性レクチンなどの生体接着性高分子をさらに含む ことができ、あるいは、その高分子自体が生体接着性であることもできる(たと えばポリ酸無水物またはキトサンなどの多糖)。 前記の用語の定義およびさらなる説明は、当業界において良く知られており、 Albert L．Lehningerの“Biochemistry”Worth Publishers，Inc．およびLubert Stryerの“Biochemistry”W.H．Freeman and Company（両文献とも本明細書中 に参照により組み入れる）などの標準的な生化学の参考テキストを参照すれば見 つけられよう。 前記の生分解可能な疎水性および親水性高分子は、これらが特徴的にヒトに対 する毒性が低く、実質的に完全な生分解性を有するという理由で、本発明の方法 および組成物に特に適している。 特定の実施の形態においてここに記載した製剤の基剤は、圧縮成形などの方法 ではなく、製剤全体に局所麻酔薬を均一に分散する方法（例えばエマルジョン調 製、溶媒流し込み、スプレー乾燥、またはホットメルト）を用いて製造する。所 望の放出プロフィールは、局所麻酔薬および/または増強剤の異なる放出速度お よび/または異なる％負荷量を有する高分子（例えば１日、３日、および１週間 で放出する高分子など）の混合物を用いて達成することができる。さらに、同じ または異なる制御放出プロフィールを有する１以上の異なる局所麻酔薬を有する 微小球の混合物を使用して、治療過程において異なる効力および活性のスペクト ルの利益を得ることができる。 微小球の製造方法は周知であり、以下の実施例に代表される。好適な微小球の 製造方法の例には、溶媒蒸発、相分離および流動床コーティングが含まれる。 溶媒蒸発法において、局所麻酔薬は、有機溶媒に溶解可能である場合、生分解 可能高分子を揮発性有機溶媒に溶解し、薬物をこの有機相に添加し、この有機相 を水中（2％未満のポリビニルアルコールを含む）で乳化し、最後に減圧下にお いて溶媒を除去して個々の硬化した単一構造の微小球を形成することにより、生 分解可能高分子中に閉じ込めることができる。 相分離マイクロカプセル化法は、水溶性の薬剤を高分子の中に閉じ込めてマイ クロカプセルや微小球を調製するのに適している。相分離は、シリコーン油等の 非溶媒の添加による有機溶媒からの高分子のコアセルベーションを含む。好適な 実施の形態において、微小球は、Ramstackらの方法（1995年、国際出願公開番号 WO95/13799）により調製することができる(当該出願の開示内容は全て、本明細 書中に参照により組み入れる)。Ramstackらの方法は、おもに第一相（活性 薬剤および高分子物質を含む）および第二相を用意し、これらの相を、静止ミキ サー（static mixer）を通して冷却液中にポンピングし、活性薬剤を含む微粒子 を形成させる。第一相および第二相は、場合により実質的に不混和性であっても よく、第二相は、好ましくは高分子および活性薬剤のための溶媒を含まず、乳化 剤の水溶液を含む。流動床コーティングにおいて、薬物は高分子物質とともに有 機溶媒中に溶解される。次に、例えばWursterエア・サスペンションコーティン グ装置を通してこの溶液を処理し、最終的なマイクロカプセル製品を形成させる 。 生分解可能持続放出性物質は、持続放出性局所麻酔薬インプラントを製造する ために、使用することができる。このインプラントは、例えば圧縮成形、射出成 形、およびスクリュー押出しなどにより局所麻酔薬を高分子に負荷することによ り、製造することができる。移植可能ファイバは、局所麻酔薬を持続放出性物質 とブレンドし、この混合物を例えば加圧下において押し出して生分解可能ファイ バを得ることによって、製造することができる。ある好適な実施の形態において 、増強剤をインプラントに組み込むこともできるし、あるいは移植片の表面上に コーティングすることもできる。 本発明の他の実施の形態において、持続性放出物質は、人工脂質小胞すなわち リポソームを含む。薬物送達系としてのリポソームの使用は公知であり、その特 性および臨床的な応用についての総合的な評論記事が入手可能である(たとえばB arenholzおよびAmselem，in“Liposome Technology”，第二版、G．Gregoriadis 編，CRC Press，1992;LichtenbergおよびBarenholz，in Methodfor Biochemical Analysis ，33 ，D．Glick編、1998を参照のこと)。リポソームは、水または水性 緩衝液の区画により仕切られた１以上の同心脂質二重層からなる構造として定義 される。これらの中空構造（内部に水性区画を有する）は、約20nm〜10μｍの径 を有するように調製することができる。これらは、その最終サイズおよび調製方 法、すなわちSUV（小さな単ラメラ層小胞(0.5〜50nm)）;LUV（大きな単ラメラ小 胞(100nm)）;REV（逆相蒸発小胞(0.5μｍ)）;およびMLV（大きな多ラメラ小胞(2 〜10μｍ)）など、によって分類される。 本明細書に記載したリポソームのサイズはさまざまである。好ましくは、リポ ソームは100nm〜10ミクロンまたはそれ以上の直径を有する。天然レシチン（例 えば卵や大豆から得たものなど）および合成レシチンを含むリポソームを形成す るために、種々の脂質物質を使用することができる(ただし脂質は免疫原性がな くて生分解可能であることが好ましい)。また、Dombの米国特許第5,188,837号（ 本明細書中に参照により組み込まれる）に記載されたような、高分子の組合せで 形成される脂質ベースの物質を使用することができる。 それぞれの相転移温度とともに使用することができる合成レシチンの例として は、ジ-（テトラデカノイ）ホスファチジルコリン（DTPC）(23C)、ジ-（ヘキサ デカノイル）ホスファチジルコリン（DHPC）(41C)およびジ-（オクタデカノイル ）ホスファチジルコリン（DOPC）(55C)が挙げられる。単独の、または主要のレ シチンとしては、ジ-（ヘキサデカノイル）ホスファチジルコリンが好ましく、 任意で少量の割合のジ-（オクタデカノイル）またはジ-（テトラデカノイル）化 合物とともにもちいられる。使用可能な他の合成レシチンは、不飽和合成レシチ ン、例えばジ-（オレイル）ホスファチジル-コリンおよびジ-（リノレイル）ホ スファチジルコリンである。リポソーム膜の構造を改変し、主要リポソーム形成 脂質の性質に応じてより流動性にするかまたは不動性にするために、１種以上の 主要リポソーム形成脂質（通常リン脂質である）のほかに、他の脂質、例えばコ レステロールまたはステアリン酸コレステロール（例えば全脂質の5〜40重量％ の割合）が含まれていてもよい。 ある実施の形態において、脂質内に、局所麻酔薬と共に増強剤を組み込むこと ができる。他の好適な製剤において、局所麻酔薬を含む脂質が製薬上許容可能な 水性媒体中に分散される。この水性媒体の中に増強剤を添加することができる。 他の実施の形態において、局所麻酔薬の用量の一部は、即時に放出される形態で 水性媒体中に添加される。得られた製剤は水性懸濁液であり、この懸濁液は、自 由水性相とリポソーム相に分配された局所麻酔薬および/または増強剤を含むこ とができる。 さらに他の実施の形態において、増強剤を含むリポソームが麻酔すべき患者の 所望の部位に投与するのに有用な水性医薬懸濁液を形成する場合、局所麻酔薬を 含むリポソームを水性相中に組み合わせることができる。これは、注射または移 植によりおこなわれる。リポソームを調製するには、適量のリン脂質またはリン 脂質混合物を他の所望の脂質可溶性成分（例えばコレステロールやステアリン酸 コレステロールなど）とともに溶解し、好適な溶媒（例えばエタノール）中に流 動させ、蒸発乾固する。次に、局所麻酔薬の水溶液を、任意で増強剤とともに添 加し、脂質膜が分散するまで混合する。得られた懸濁液は、サイズの異なるリポ ソームを含み、これらのリポソームは、必要であれば分画して望ましくないサイ ズのものを除去することができる。この分画は、カラムゲルクロマトグラフィー 、遠心分離、超遠心分離により、或いは透析（同じく当業界では良く知られてい る）により行うことができる。 リポソームの上記調製方法は、可能な方法の単なる例である。当業者であれば 、他の多くのリポソーム調製方法が考え得るであろう。これらは全て本発明によ り包括されるものとする。 本発明の他の実施の形態において、基剤は、増強剤を含むまたは含まない、局 所麻酔薬を負荷した複数のマイクロカプセルを含む。マイクロカプセルを調製す るには、例えば有機溶媒中に局所麻酔薬を溶解または分散し、そして該溶媒中に 壁形成物質（ポリスチレン、アルキルセルロース、ポリエステル、多糖、ポリカ ーボネート、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、酢酸セルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタレート、ジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテ ル、ポリビニルブチラール、ポリビニルホルマル、ポリビニルアセタール-ジエ チルアミノアセテート、2-メチル-5-ビニルピリジンメタクリレート-メタクリル 酸共重合体、ポリプロピレン、塩化ビニル-酢酸ビニル共重合体、グリセロール ジステアレートなど）を溶解し、つぎに局所麻酔薬と壁形成物質を含む溶媒を連 続相処理媒体中に分散し、つぎに溶媒の一部を蒸発させて懸濁液中の局所麻酔薬 を含むマイクロカプセルを得て、最後にこのマイクロカプセルから溶媒の残りを 抽出する。この方法は、米国特許第4,389,330号および第4,530,840号（本明細書 中に参照により組み込まれる）により詳細に記載されている。 本発明の持続放出性投薬形態は、好ましくは治療すべき局所領域における持続 性作用を提供する。例えば、このような製剤が１日、２日、３日またはそれ以上 の間、その部位に局所麻酔を提供するのが望ましい。従ってこの製剤はもちろん 、このような所望の結果を得るために改変することができる。 本明細書中に記載される微小球および他の注射可能基剤は、注射用の製薬上許 容可能な溶液（例えば水）または懸濁液中にこれを有効量添加してもよい。最終 的な再構成製品の粘度は、投与経路に適した範囲にする。ある例において、最終 的な再構成製品の粘度は例えば約35cpsである。投与は、皮下経路または筋肉内 経路で行ってもよい。しかし、他の経路も考えられ、製剤は、当業者に公知のあ らゆる方法で、局部的効果が得られるように、局所に適用することができる。本 発明の基剤製剤は、治療すべき部位に移植することができる。これにより、本発 明の製剤は、局所麻酔薬を含む場合、手術後の痛みを緩和するために使用するこ とができる。 局所麻酔薬は、0.1重量％〜90重量％またはそれ以上、好ましくは５重量％〜8 0重量％またはそれ以上、より好ましくは65重量％〜80重量％またはそれ以上の ％負荷量で、高分子物質または他の持続放出制製剤の中に配合される。さらによ り好適な実施の形態において、局所麻酔薬は、約75重量％の負荷量で配合される 。 局所麻酔薬の形態（たとえば遊離塩基か塩か）および調製方法だけでなく、高 分子物質に添加される薬物の％およびマトリックスまたは製剤の形状を巧みに操 作することにより、所定の負荷量および結果的な維持量を送達するようにシステ ムを作成することができる。１日あたり放出される薬物の量は、その製剤（例え ばマトリックス）中に添加された薬物のパーセンテージ（例えば5〜10乃至20％ ）に比例して増加する。好適な実施の形態において、約75％の薬物が添加された 高分子マトリックスまたは他の製剤が使用されるが、薬物、そのデバイスの製造 方法と負荷方法、および高分子に応じて、実質的にこれより多い薬物を配合する ことが可能である。 局所麻酔薬を含む持続放出性基剤（たとえば微粒子）中に増強剤が含まれる場 合、増強剤の有効な負荷量は、基剤の約0.001％〜約30重量％であり、好ましく は基剤の約0.01％〜約５重量％であることが判明した。局所麻酔薬を含まない、 持続放出性基剤（例えば微粒子）の中に増強剤が含まれる場合、増強剤の有効な 負荷量は、基剤の約0.001重量％〜約90重量％またはそれ以上、好ましくは基剤 の約0.001重量％〜約30重量％、より好ましくは基剤の約0.01重量％〜 約５重量％であることが判明した。 増強剤が（水性）注射媒体の一部として含まれる場合、増強剤は、局所麻酔薬 に対して約0.01重量％〜約15重量％存在することができる。 持続放出性微小球製剤の用量は、投与する薬物の種類および量、レシピエント 動物、および治療対象によって異なる。例えば、本発明の微小球に含まれる局所 麻酔薬がブピバカインである場合、製剤は、例えば体重1kgあたり約0.5〜約2mg を含むことができる。ブピバカインの有効量、或いは同等の効力を提供するのに 十分な他の局所麻酔薬の量は、局所麻酔薬の放出が望まれる各部位にブピバカイ ンを約1〜50mgの範囲で注射または挿入する量である。ある好適な実施の形態に おいて、本発明の持続放出性投薬形態におけるブピバカインの用量は、少なくと も１〜4日間放出部位において１日あたり約1〜4mgの持続放出性を提供するのに 十分なものである。本発明の製剤は持続放出性であるので、製剤は、通常の即時 放出用量よりもはるかに多く（例えば120mg/kgものブピバカインまたはそれ以上 ）を含むことができる。 ある好適な実施の形態において、局所麻酔薬および/または増強剤を含む持続 放出性基剤（例えば微粒子）は、24時間後では約10〜約60％の薬物(例えば局所 麻酔薬)、48時間後では約20〜約80％、および72時間後では約40〜約100％の薬物 を放出する。このような実施の形態において、持続放出性製剤は、所望の部位に 約3〜5日間、麻酔および/または局部的なしびれおよび/または痛みの緩和を提供 することが好ましい。より好ましくは、局所麻酔薬を含む持続放出性基剤は、24 時間後には約25〜約40％、24時間後には約40〜約50％、および72時間後には約45 〜約55％の局所麻酔薬を放出し、そして約280時間後には80〜100％の累積放出が 提供される。このような実施の形態において、持続放出性製剤が所望の部位で約 3〜5日間、麻酔および/または局部的なしびれおよび/または痛みの緩和を提供す ることが好ましい。 本明細書に記載されたように増強剤と組み合わせた場合、in vivoで少なくと も約40時間の局所麻酔薬効果を得るためには、局所麻酔薬を患者（ヒトまたは動 物）の該部位に配置する前、配置と同時、または配置したあとに、これとほぼ同 じ部位に増強剤が配置される。持続放出性製剤中の増強剤の存在は、局所麻酔 薬のin vitro放出速度には有意な影響を及ぼさない。 好適な実施の形態において、局所麻酔の効果は、増強剤の使用によって、増強 剤なしで同じ製剤から得られる局所麻酔効果の持続時間の少なくとも約15％、例 えば約15％〜約1400％またはそれ以上、より好ましくは約300％〜約1000％また はそれ以上、さらに好ましくは約300％〜約500％またはそれ以上、持続する。増 強剤により長期化する局所麻酔薬効果の持続時間は、約30分〜約150時間または それ以上、好ましくは約１時間〜約24時間またはそれ以上、より好ましくは約１ 時間〜約12時間またはそれ以上である。 また、製剤中に添加された局所麻酔薬または他の薬物の放出速度は、該局所麻 酔薬または薬物の溶解特性にも左右される。水への溶解度が高いほど、組織中へ の放出速度は速くなるが、他の全てのパラメータは変化しない。例えば、pH依存 性溶解度を有する局所麻酔薬は、これらの化合物の最適pHにおいてより速く放出 される。従って、組織中において所望の水溶解度（例えば組織pHにおいて）を有 する局所麻酔薬を選択することにより、所望の局所麻酔薬放出速度について製剤 を最適化することができる。従って、酸性pHにおいてより溶解度の高い局所麻酔 薬は、比較的酸性（例えばpH約7.2以下）の組織中においてより速い放出速度を 有する。例えば、１つの実施の形態において、製剤はin vitroで、約pH6におい て48時間後には少なくとも70％の局所麻酔薬を放出し、pH約7.4〜約８では約48 時間後には少なくとも40％の局所麻酔薬を放出する。他の組合せ物は、その放出 がpH非依存性である。 実施例は、上記増強剤が局所麻酔薬のin vivoでの持続時間を長期化し、ブピ バカインのin vitro放出の時間経過を有意に変化させないことを示す。 用途 可能性のある用途には、上に列挙した１以上の活性薬剤の関節内持続性放出が 望ましいあらゆる状況が含まれる。好適な実施の形態において、可能な用途には 、局所麻酔および/または抗炎症活性が望ましいあらゆる状況が含まれる。好ま しくは、本発明の製剤は、局所麻酔（例えば痛みの感覚の遮断または低減）が必 要な関節に挿入、注射、浸潤、または注入される。従って、痛みのある関節は、 持 続性効果を有する局所麻酔薬で治療することができる。本発明の製剤により治療 される症状には、腰痛、首の痛み(例えばむち打ち症)、罹患した関節（例えば関 節突起間関節）の痛み、病気および/または傷害によりひきおこされる膝関節や 肘関節などの四肢の関節の痛みが含まれる。 好適な実施の形態において、本発明の方法は、局所麻酔薬とグルココルチコス テロイド抗炎症薬の組み合わせが、即効性および持続性の両方の局所麻酔薬活性 を提供し、さらにグルココルチコステロイドが抗炎症活性のための有効量で投与 されたときにさらなる抗炎症活性を提供する場合に、関節炎性関節疾患（例えば 慢性関節リウマチ）の治療に特に適している。 特に好適な実施の形態において、本発明の製剤は、複数の持続放出性微粒子（ 本明細書においては長時間持続性局所麻酔薬（EDLA）とも称される）の形状であ る。 もちろん、本発明の方法の上記用途は単に例として記載されただけであり、ヒ トおよび動物の両方に対する更なる用途が当業者にはすぐに明らかとなろう。 また、本発明の製剤は、全ての体内の間隙/内腔（胸膜腔、腹膜腔、頭蓋腔、 縦隔腔、心膜腔、包嚢、硬膜外腔、硬膜下腔、眼内腔などを含むがこれらに限定 されない）への投与にも適している。 本発明の製剤の使用には、痛みおよび運動症状を和らげるための局所麻酔なら びに他の医療目的のための局所麻酔が含まれる。本発明の製剤および方法は、開 胸のために２〜５日間肋間の遮断を行ったり、胸部治療後の神経痛のための５日 以上の肋間遮断、反射性交感神経性ジストロフィーのための腰部の交感神経遮断 、またはヘルニア治療のための３日間の腸骨鼡径/腸骨下腹の遮断を行ったりす るために使用することができる。他に可能性のある用途としては、産婦人科の処 置が含まれる。さらに他の可能な用途には、局部的な一時的交感神経切除、例え ば種々の自律神経症（循環器系機能不全や不整脈を含む）を治療するための交感 神経または副交感神経節の遮断が含まれる。また該製剤は、三叉神経痛および脳 神経の他の病気を治療するため、および局部的な筋痙攣の治療のための一時的な 神経遮断および眼球後の症状（例えば眼の痛み）の治療を行うために、使用する こともできる。他の使用には、手術中および手術後の痛みを軽減するための手術 間 投与（特に長時間持続する局所麻酔により成果が大きくなる形成外科手術のため ）が含まれる。またこれらの系は、種々の形態の持続性の痛み(手術後の痛みな ど)、交感神経性の持続性の痛み、あるいは他の形態の痛み（例えば多くのタイ プの癌に関連する痛みなど）の管理にも使用することができる。またこれらの系 は、急性膵炎、腸閉塞、または他の内臓疾患の患者における侵害受容経路（求心 性および遠心性）の遮断にも使用することができる。これらは単なる例であり、 ヒトおよび動物の両方に対するさらなる用途は、当業者にはすぐに明らかとなろ う。 投与方法 好適な投与方法において、EDLAの投薬形態（例えば微小球やマイクロカプセル などの微粒子）は、局所麻酔薬が放出されるべき部位に注射によって投与される 。微小球は、注射器または套管針を介して注射することができる。経口麻酔薬を 放出させたい部位に、ペレット状、平板状、または特定の位置（例えば関節）に フィットするように形どられた固形製剤を外科的に配置してもよい。また、表面 的な局所麻酔を得るために、微粒子を含むゲル、ペーストまたは懸濁液を含む持 続放出性ゲル、ペースト、または懸濁液を、体の皮膚または粘膜の表面に直接塗 布することもできる。背中または首の関節痛を治療するために、関節内注射によ り１以上の関節突起間関節にEDLAを投与することができる。 以下に記載するように、本発明の微小球は、単独で、あるいは局所麻酔の持続 時間を長くするのに効果的な量のグルココルチコイドまたは非グルココルチコイ ド増強剤と組み合わせて、投与することができる。或いは、微小球は、局所麻酔 の持続時間を長くするのに有効な量の非グルココルチコイド増強剤を含む。 他の方法において、増強剤が持続性放出のための別個の微小球に製剤化される 場合、１以上の増強剤を、持続放出性局所麻酔薬の投与前、投与と同時、または 投与後に、投与することができる。増強剤のための制御された放出速度は、局所 麻酔薬の制御された放出速度と同じであっても異なってもよい。この別個の微小 球は、一回の注射で、即ち単一の注射ビヒクルで、あるいは同時または別々の時 間に数回に分けて注射することによって、投与することができる。他の実施の形 態において、注射用ビヒクル中または持続放出性担体中の注射用溶液として、持 続放出性局所麻酔薬の効力が弱まったあとに、追加の局所麻酔薬を一緒に投与す ることなく最初の局所麻酔薬を再活性化するために、遮断すべき神経に追加量の 増強剤を投与することもできることが判明した。 例えばPLGAの比率が50/50、65/35または75/25の範囲であるPLGA高分子から微 小球を調製することができる。最適な組成物は、PLGA65/35であると決定された 。例えばPLGA65/35微小球を用いて製剤化した微小球は、治療すべき患者のkgあ たり、例えばブピバカインなどの局所麻酔薬を75％（w/w）負荷した微小球2〜45 0mgの範囲の用量で投与される。好適な実施の形態において、この用量は5〜450m g/kgの範囲である。さらに好適な実施の形態において、この用量はPLGA65/35の 場合約10〜約150mg/kgである。当業者であれば確実に、上記の用量範囲がブピバ カインの効力に基づくこと、および正確な有効投薬量は、各局所麻酔薬の特定の 相対効力および薬物動力学に伴い変化し、患者により経験される遮断の程度によ ってこの用量を簡単に調整することができることが分かるであろう。 持続放出性局所麻酔薬の投与前、投与と同時、あるいは投与後に、上記増強剤 を使用することにより、麻酔の持続時間が長くなる。 関節内注射用に適した形状で調製された微小球の懸濁液を、当業界で周知の方 法を用いて関節内に注射することができる。ほとんどの体内の空間には、針また は「極細針」(skinny needle)の使用が許容可能である。選ばれる針は、可能な 限りボア（ラージ）ゲージが小さく、必要に応じて長いものである。一般に、関 節、硬膜外、腹腔内、胸膜内、または包嚢には、22〜28ゲージ、1〜2インチが使 用される。本発明に使用される微粒子の場合、ボアを（例えば18ゲージに）大き くすることが可能である。また、これにより、穿刺針が取り外し可能となり、プ ラスチック製の注入力テーテルの中にしまわれる。幾つかの処置において、「極 細針」が使用される。このような針は、同じボアを有するが長さがより長いため 、「極細」に見える。心膜内などの部位用には、極細針のゲージは同じであるが 、針の長さを3〜4インチにすることができる。硬膜外および他の部位用には、同 じゲージで最長３インチの長さの金属製穿刺針があり、これは、プラスチ ック製カテーテルの中にしばしば収容され、このカテーテルの中に他のカテーテ ル（22〜28ゲージ、最長6〜12インチ長）を間隙の中に挿入することができる。 好適な実施形態の詳細な説明 以下の非限定的な実施例は、本発明の製剤の調製、および局所麻酔薬および増 強剤の単独または併用の効果を示す。 実施例1〜3（溶媒抽出法） 実施例1〜3において、ブピバカイン微小球は、ブピバカイン塩基および高分子 を酢酸エチル中に溶解することにより調製される。高分子は、50％ラクチドおよ び50％グリコリドのモル％組成を有する50：50ポリ（D,L）乳酸-コ-グリコール 酸である。次にこの分散相を、ポリビニルアルコール（PVA）の水溶液（連続相 ）に攪拌しながら加える。得られたエマルジョンの液滴サイズをモニターし、こ のサイズを攪拌速度により制御する。次にエマルジョンを水に加え、溶媒を抽出 して微小球を硬化させる。次にこの混合物を濾過し、室温で真空下にて該微小球 を乾燥する。つぎに所望の粒径のフラクションをふるい分けて回収する。 実施例1〜3の各々を、微小球が比較的高い薬物含有量を有するように調製する 。実施例１において、理論上の薬物含有量は約60％であり、微小球のサイズは約 45〜約90ミクロンである。実施例２において、理論上の薬物含有量は約61％であ り、微小球のサイズ範囲は約45〜約63ミクロンである。実施例３において、理論 上の薬物含有量は約65％であり、微小球のサイズ範囲は約45〜約63ミクロンであ る。 つぎに実施例１〜３の微小球を、好適な注射用媒体（この場合は水）中に懸濁 する。そのあとで、該微小球をin vitro溶解検査にかける。自動溶解検査方法は 、USP/NF Paddle法IIを用いて行う。溶解媒質は、37℃、pH7.4の0.05％ドデシル 硫酸ナトリウムを有するTris緩衝液900mlであり、攪拌速度約50RPMである。微小 球が溶解媒質の表面に浮遊するのを防ぐために、界面活性薬剤を加える。これら の製剤に関する更なる情報は、以下の表１に記載されている。 表１に記載されている結果より、薬物含有量と放出速度との相関関係は容易に は得られない。 実施例３の製剤は、実施例１の製剤よりも薬物含有量が多いため、薬物を速く 放出するであろうと予測された。しかし、実施例３のin-virto放出は、予測より も遅かった。これは、この高分子の薬物含有量が高いためにそのガラス転移温度 が低くなった（約37℃以下）ためと考えられる。この状況は、in-vivo結果にも 当てはめることができるかもしれないし、できないかもしれない。 実施例４〜９（スプレー乾燥） 実施例４〜９において、実施例１〜３で使用したブピバカイン塩基および高分 子をここでもう一度酢酸エチル中に溶解するが、今回は、溶液をスプレー乾燥す ることにより微小球を得る。実施例４は、薬物含有量が比較的高いものを使用し 、実施例５は、薬物含有量が比較的低いものを使用する。実施例７〜９において 、実施例１〜３で使用した溶媒抽出技術を用いて、実施例４〜５とほぼ同じくら いの薬物含有量を有する微小球を調製する。製剤の詳細は、以下の表２に記載さ れている。 実施例９に関して、微小球中のブピバカイン塩基の実際のパーセンテージは 51％であり、50：50dl-PLGA高分子の分子量は18,000であり、微小球は約45〜63 ミクロンであって、実施例１〜３のように行ったin-vitro溶解により、22時間で ブビバカインの61％が放出されたことが判明した。 実施例６および９の微小球を好適な注射媒体（例えば水）中に懸濁し、つぎに 実施例１〜３に記載した手順でin-vitro溶解試験にかける。in-vitro溶解結果を 22時間測定する。 実施例４〜５および７〜８のin-vitro溶解を上記実施例のとおりに測定し、ブ ピバカイン遊離塩基および塩酸塩形態のブピバカインの溶解と比較する。純粋な ブピバカイン塩基と比べると、実施例４〜５および７〜８の各々は、これらの溶 解プロフィールにおいて遅延効果が異なることを示した。さらに、本発明の４つ の実施例全ては薬物放出の小さな初期バースト(burst)を示し、このバーストは 溶媒抽出法により調製した実施例のものに比べてスプレー乾燥法により調製した 微小球においてより顕著であった。 つぎに、溶媒抽出により調製された製剤およびスプレー乾燥技術により調製さ れた製剤のための微小球の走査電子顕微鏡写真を比較する。スプレー乾燥法は、 溶媒抽出法を用いた場合よりも小さな微小球を産出する。 実施例１０ 持続放出性微小球により誘導された局所麻酔は、注射溶液中のデキストラン増強 剤を共投与することにより長期化される 75重量％ブピバカインを含む微小球を調製する。増強剤を一緒に投与（共投与 ）した場合と投与しなかった場合で、PLGA65：35から調製したブピバカイン負荷 微小球により誘導された局所麻酔の持続時間を、ラットの坐骨神経モデルにおい て局在化した局所麻酔について検査する。この手順において、実験処置の少なく とも１週間前に足の引っ込み潜伏時間検査（leg withdrawal latency test）に おいて正常な行動を示すラットのグループを選択する。この潜伏時間検査は、安 全だが不快な温度（56℃）に設定されたホットプレートからラットが後足を引 っ込めるまでの時間（秒）を測定する。 各ラット自身がコントロールとしての役割を果たすように、選択したラットに 、片側にはブピバカイン負荷微小球の懸濁液および共投与される増強剤を含む溶 液を注射し、反対側にはコントロールを注射する。各注射は、坐骨神経の近傍に 行われる。コントロールは、増強剤を共投与していないブピバカイン負荷微小球 、およびブピバカインを全く含まない微小球である。A. 感覚検査 先に述べたように、感覚局所麻酔の程度は、安全だが不快な温度に設定された ホットプレートから各ラットが後足を引っ込めるまでの時間、すなわち潜伏時間 （秒）を調べることにより測定される。最大坐骨神経感覚遮断は、約12秒または これより長い潜伏時間を有するものとして定義される。B. 運動検査 運動遮断の程度は、正常な運動能力が失われる様子について、影響を受けた足 の様子を評点することにより測定される。目視観察に基づいて、以下のように４ 段階評価を行う。（１）正常な様子、（２）尾をつかんで持ち上げられたときに 、足の背屈は損傷していないが足指を広げる能力が低下している、（３）足指を 広げる能力がなく、足指および足は足底を曲げたままの状態、および（４）足指 の背屈、屈曲ができず、歩行に欠陥がある。C. 実験プロトコール 24匹の各ラットの右側または左側に、デキストラン含有注射溶液と共にブピバ カイン負荷持続放出性微小球を注射する。これと反対側には同じ用量のブピバカ イン負荷微小球、またはデキストラン注射溶液と共にブピバカインを負荷してい ない微小球を投与する。 感覚ホットプレート潜伏時間を注射時間から潜伏時間が２秒未満に低下するま で測定する。 運動遮断ラットの後足が正常な様子に戻るまで、運動遮断を評点する。 各坐骨神経注射に含まれるブピバカインの用量の範囲は、ラットのkg体重あた り５〜450mg、または各注射部位において約1.5〜50mgである。 検査したデキストランは、20kDa〜200kDaの分子量を有する。デキストランを 含む注射溶液を、pH約7.0〜8.3の範囲に緩衝する。D. 結果 デキストラン増強剤を共投与した側は、デキストランを共投与していない持続 放出性ブピバカイン負荷微小球を注射した側よりも、感覚遮断の持続時間が著し く長く、運動遮断の持続時間が著しく増大したことを示す。デキストランのみを 含む非負荷微小球は、感覚遮断を生じない。 実施例１１ 持続放出性微小球により誘導される局所麻酔は注射溶液中のアルカリ化剤を共投 与することにより持続される 微小球の調製および検査方法は、先に記載したとおりである。この実験におい て、注射溶液中のアルカリ化剤を共投与することにより、ラットの座骨神経近傍 への持続放出性ブピバカイン負荷微小球の注射により誘導される局所麻酔の持続 時間が著しく長くなることが示される。A. 実験プロトコール 24匹の各ラットの坐骨神経近傍の右側または左側に、ブピバカインを負荷した 持続放出性微小球を、炭酸緩衝注射溶液中に入れて注射する。これと反対側には 同じ用量のpH7.4ブピバカイン負荷微小球、または治療側と同じ注射緩衝液を含 むブピバカインを負荷していない微小球を投与する。実験注射溶液のpHは、pH7. 0〜pH8.3の範囲である。B. 結果 感覚および運動の局所麻酔の程度は、炭酸緩衝注射溶液のアルカリ度に比例し て持続時間が著しく増大することを示し、最大結果はpHが８に近づいたときに得 られる。 実施例１２ 持続放出性微小球により誘導される局所麻酔は種々の薬学的活性を有する薬剤を 共投与することにより持続された この実施例において、多数の薬品の、局所麻酔薬活性の持続を促進させる活性 について検査した。ブピバカインを含有する微小球（約75重量％負荷量）を、15 0mg/kg（微小球の重量/ラットの重量）の用量で約50mg/神経になる迄、ラットの 坐骨神経に神経周囲注射した。この注射では、低振幅電流で（注射針を介して） 標的神経に断続的な電気刺激を与えて四肢を屈曲させることにより、標的神経の 近傍に針を設置しやすくした。この注射では、注射に適した担体ビヒクル中に微 小球を懸濁させた。あらゆる製薬上許容できる担体ビヒクルが許容可能であるが 、これらの実験においては、この担体ビヒクルは、1%カルボキシメチルセルロー スナトリウムおよび1％Tween80の水溶液であった。 検査する化合物を、幾つかの濃度範囲でブピバカイン含有微小球と共に注射し た(即ち該担体ビヒクル中に添加物として混合)。この結果が、持続時間を促進し なかった同じ動物モデルで得られた時間と比べた、持続時間の％増加で表われて いる。 麻酔の持続時間は、実施例１０で上述したホットプレート足引っ込め方法によ り測定し、動物が最大神経潜伏時間（12秒）から7秒の潜伏時間に回復する（約5 0％の回復）のに要した時間で示されている。この結果は、以下の表３にコント ロールに対する％として表にしてある。 ＊（1-[6-[[17-β-3メトキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-イル]アミノ]ヘ キシル]-1-H-ピロール-2,5-ジオン） 実施例１３：増強剤としてのエピネフリン 上記実施例１〜３または実施例４〜９に記載した方法を用いて、約0.05重量％ 負荷量のエピネフリンを加えまたは加えずに、ブピバカインを約75重量％まで負 荷したブピバカイン含有微小球を調製する。 上記実施例１０に記載したプロトコールに従って、選択したラットの坐骨神経 近傍の、右側にはブピバカイン負荷微小球の懸濁液を含む溶液を注射し、左側に はブピバカイン負荷微小球の懸濁液および0.05％エピネフリンを含む溶液を注射 する。 上記実施例１０のセクションAおよびBに従って、それぞれ感覚検査および運動 検査を行う。実施例１０のセクションCの実験プロトコールを用いて、２４匹の ラットを検査する。 持続放出性微小球中のブピバカインおよびエピネフリンの組み合わせを投与し た側では、持続放出性エピネフリンを含まない持続放出性ブピバカイン負荷微小 球を投与した側よりも、感覚遮断の持続時間が著しく長くなり、運動遮断の持続 時間が著しく増加した。 実施例１４：増強剤としてのアンフェタミン 上記実施例１３に従って行った実験において、各試薬の濃度は同じままで、エ ピネフリンをアンフェタミンにかえる。ブピバカインおよびアンフェタミンを含 有する制御放出性微小球の組み合わせを投与した側では、持続放出性アンフェタ ミンを含まない持続放出性ブピバカイン負荷微小球を投与した側より、感覚遮断 の持続時間が著しく長くなり、運動遮断の持続時間が著しく増加した。 実施例１５：増強剤としてのエフェドリン 上記実施例１〜３または実施例４〜９に記載した方法を用いて、ブピバカイン を約75重量％まで負荷したブピバカイン含有微小球を、約0.05重量％の負荷量で 調製する。さらに、上記実施例１〜３または実施例４〜９に従い、ブピバカイン を含まずに、エフェドリンを0.001％、0.05％および1％の負荷量で添加した微小 球も調製する。 上記実施例１０に記載されたプロトコールに従って、選択されたラットの坐骨 神経近傍の、右側にはブピバカイン負荷微小球の懸濁液を含む溶液を、および左 側にはブピバカイン負荷微小球の懸濁液および各投与量レベルのエフェドリン含 有微小球を含む溶液を、注射する。 上記実施例１０のセクションAおよびBに従って、感覚検査および運動検査を行 う。実施例１０のセクションCの実験プロトコールを用いて、24匹のラットに対 して、ブピバカイン含有微小球を投与するのとほぼ同時にエフェドリン含有微小 球を注射することにより(ラット１匹につき同数の微小球、動物の重量ごとに調 整)、３つの各エフェドリン用量レベルについて検査する。各用量レベルにおい て、ブピバカイン微小球およびエフェドリン微小球の組み合わせを投与した側で は、持続放出性エフェドリンを含まない持続放出性ブピバカイン負荷微小球を投 与した側よりも、感覚遮断の持続時間が著しく長くなり、運動遮断の持続時間が 著しく増大したが、その結果は、濃度による用量応答曲線を示している。実施例１６：関節へのin-vivo注射 理解されるように、薬剤の実質的な範囲は、局所麻酔薬の活性の持続時間を促 進することができる。さらに、微小球を懸濁するビヒクル中の添加物としてこれ らの化合物を検査した。麻酔部位における増強剤の存在を長引かせることにより 局所麻酔薬の活性持続時間を実質的に長引かせるために、持続放出性製剤自体に 増強剤を含ませることも考えられる。 この実施例において使用する用語、EDLA（長時間持続性局所麻酔薬、Extended Duration Local Anesthetic）は、ポリ（ラクチド65：グリコリド35）微小球の マトリックス中のブピバカインおよびデキサメタゾンからなる製剤であり、数日 間かけてブピバカインおよびデキサメタゾンを放出する。また、この高分子は生 体内で分解可能であり、レムナントは数週間から数ヶ月持続することができる。 この研究で使用した製剤は、約72質量％ブピバカインおよび0.04質量％デキサメ タゾンからなり、微小球サイズの範囲は約25μｍ〜125μｍであり、質量中央径 はちょうど100μｍを超えていた。 痛みを和らげるために関節の間隙に事前に局所麻酔薬を注射し、種々の結果が 得られた。本発明の製剤は、幾つかの動物種において数日間の持続時間を有する 麻酔を提供できることが判明した。しかし、微小球の形状のEDLAを自由に運動し ている関節の間隙に投与したときに、該EDLAが機械的な損傷を引き起こさないこ とを確認するために、以下の実験を行った。 製造方法 ポリ（ラクチド：グリコリド）(「PLGA」)65：35（高分子量）50mgおよびブピバ カインを含まない基剤（Purdue-Frederickより入手）150mgを、0.9mlのCH₂Cl₂お よび5mlのCH₂Cl₂中のデキサメタゾン5mgの溶液0.1ml中に溶解した。PH8.5の100m M Tris緩衝液中の0.3％ポリビニルアルコール（PVA）1mlを加え、この混合物を ３回（各15秒間）ボルテックスした。この混合物を100mM Tris緩衝溶液中の0.1 ％PVA100mlに注いだ。光学顕微鏡を用いて微小球を検査し、クールター計数 器を用いて粒度分布を測定したところ、10〜110ミクロンであった。ロータリー エバポレーターを用いて15分間十分な真空状態で試料を31℃まで加熱することに より、CH₂Cl₂を除去した。0.1％PVA中の微小球の懸濁液を140、60および20μの 金属スリーブ（Neward Wire Cloth Co.）で濾過した。つぎに、微小球を液体窒 素中で凍結させ、一晩凍結乾燥した。 ポリ（ラクチド65：グリコリド35）微小球中の72％ブピバカイン、0.04％デキ サメタゾンからなるEDLA微小球を、0.5％カルボキシメチルセルロースナトリウ ムおよび0.1％Tween 80の水溶液からなるビヒクル中に懸濁した。特に明記しな い限り、全てのパーセンテージは重量％で報告される。 動物 以前腹部の外科手術研究において使用し、屠殺する予定であった３頭の老齢の 雄のヒヒを用いて実験を行った。 プロトコール 実験の目的は、成体ヒヒの膝関節にEDLA微小球を注射して数日間ブピバカイン の血漿濃度を測定し、誘発された跛行について数日間この動物の行動を観察し、 炎症の形跡について毎週この関節を物理的に検査し、およびこの動物を剖検して この関節の損傷について全体的且つ組織学的に損傷について調べることであった 。２頭の動物の片膝にEDLA微小球を、および他方の膝にビヒクルを投与する一方 、１頭の動物の片膝にビヒクルを注射し、他方の膝には注射を打たなかった(表 ４)。以下の順番でプロトコールを行った。 １週目：動物達を仮につないでおいた。 ２週目：動物達をつないでおいた。 ３週目：膝関節をX線で調べ、EDLA微小球（ブピバカインおよびデキサメタゾ ン）を関節内に注射した。 ４、５および６週目の間、血清薬物レベルを測定し、歩行を毎日観察し、関節 の物理的検査を毎週行った。21日目に最後のX線検査および剖検を行った。 注射後第一週の間、頻繁に血液サンプルを取り出して血漿ブピバカインを測定 できるように、動物をつないでおいた。検査物を注射する前および注射から３週 間後（検死前）に、損傷の形跡を調べるためにラジオグラフを撮った。全体的な 組織学的評価を含む病理学的検査により、ラジオグラフ（X線）を確認した。 B. 結果 1. 生存中の観察 全ての動物において、毎週行った膝の物理的検査について、炎症、圧痛、また は動作範囲の変化の形跡なし。 2. 血漿ブピバカイン 図２は、EDLAブピバカイン微小球投与後の血漿ブピバカインの存在を示すグラ フである。 図２に示されるように、動物A（左膝にEDLA70mgを注射）は、１日目の間は75n g/mlを超える血漿ブピバカインを有していた。その後、ブピバカインのレベルは ２日目の後約60ng/mlに減少し、３日目後には25ng/ml未満に減少し、このレベル は５日目後には0ng/mlに達した。 動物B（右膝にEDLA70mgを注射）は、１日目後には50ng/mlを超える血漿ブピバ カインを有していた。その後、ブピバカインレベルは２日目後に25ng/mlに減少 し、このレベルは４日目後には0ng/mlに達した。 図２は、動物C（EDLAを注射せず）が検査期間中、血漿ブピバカインを有して いなかったことを立証している。 3. 剖検における全体観察 関節の腫れ、温かさ、および変色について検査した。全て陰性であった。動作 範囲および運動の容易さを評価したところ、全て正常と判断された。関節包液の 透明度、色、および細胞について検査した。全て陰性であった。関節包の腫れ、 肥厚、および変色について検査した。全て陰性であった。内側大腿骨、側面大腿 骨、内側脛骨、側面脛骨、内側半月、および側面半月の各軟骨表面の粗さを検査 した。全て正常と判断された。 4. 組織病理学的観察 ブラインド方式で組織病理学的評価を行った。 総評価基準は以下の通りである。 動作、可動性。 腫れ、温度、および色に基づいて、0〜3の等級で炎症を評点した。 透明度、充血度、および化膿度に基づいて、0〜3の等級で包液を評点した。 腫れおよび色に基づいて、0〜3の等級で関節包を評点した。 それぞれ内側大腿骨、側面大腿骨、内側脛骨、側面脛骨、内側半月および側面 半月において、0〜3の等級で軟骨表面を評点した。 結果 全ての試料は“0”等級として分類された。 動物A：(EDLA、左膝)：左膝の滑膜中で、異物の周りに巨細胞が形成され、該 巨細胞の周りのリンパ球浸潤が最小であったことは明らかであった。軟骨表面は 正常であった。右膝の軟骨および滑膜は正常であった。診断結果を挙げる：肉芽 腫性関節炎、最小、左膝。 動物B：(EDLA、右膝)：右膝の滑膜中で、異物の周りに巨細胞が形成され、該 巨細胞の周りのリンパ球浸潤が最小であったことは明らかであった。軟骨表面は 正常であった。左膝の軟骨および滑膜は正常であった。診断結果を挙げる：肉芽 腫性関節炎、最小、右膝。 動物C：(希釈、右膝)：両膝の軟骨表面および滑膜は正常であった。 C. 結論 正常なヒヒの膝関節にEDLA微小球を注射すると、３週間後に評価したとき、関 節表面に損傷を与えなかった。EDLA粒子は滑膜中に取りこまれ、結果として異物 反応が最小であった。このタイプの反応は、他の多くの検査においてEDLAおよび 他の微小球製剤に観察されている。EDLA微小球の中にデキサメタゾンを組み込む ことにより反応が弱毒化し、EDLA微小球中のグルココルチコステロイドの濃度を さらに増大させることにより炎症をさらに押さえることができ、またそれ自体が 変形性関節症の関節において治療効果をもたらすことができる。 このように、EDLA微小球製剤により維持されたブピバカインの局所組織濃度は 、EDLA微小球により生成された局所麻酔により、その作用が速やかに始まり、持 続時間が長くなる、という観察を反映している。 実施例１７：in-vivo腹腔内投与 実施例１７において、ラットへの腹腔内投与を調べるための検査を行った。こ の実験の目的は、他の“内腔”である腹腔にEDLAを投与することである。検査し た生物学的結果は、胃腸内の流動性が阻害され、小腸を介しての通過時間が増加 したことに反映された。本検査においてはEDLA（低分子量高分子）を使用し、こ れは、界面活性薬剤を含む水溶液（処理水）ならびに薬物および高分子を含む有 機溶媒（油）溶液から水中油型エマルジョンを形成することにより調製した。乳 化に続き、水でクエンチして微小球を硬化させ、溶媒を除去した。詳細は以下の 通りである。 物質： 以下のように処理水（水相）を調製した。脱イオン水3.0LにPVA（スペクトル ）30gを加えて混合しながら溶解するまで65〜70℃にまで加熱することにより、 ポリビニルアルコール（PVA）の１％原液を調製した。PVA溶液を周囲温度にまで 冷却し、適量の3.0Lにした。つぎに、PVA原液375mlを脱イオン水1,125mlで希釈 した。最後に、エマルジョンを生成するまえに、酢酸エチルNF（Fisher）90ml（ 80.1g）を処理水の中に加えて攪拌した。 以下のように高分子/薬物溶液（有機相）を調製した。周囲条件のもとで、酢 酸エチルNF 150ml（133.5g）中にMedisorb 65:35DL PLGA（インヘレント粘度＝ 0.34dl/g）5.6gを溶解した。つぎに、デキサメタゾン（Upjohon）0.011gを添加 した。次に、ブピバカイン基剤（Orgamol）14.4gを高分子溶液に添加し、溶解す るまで音波処理した。最後に、0.22μｍPTFEフィルターで有機相を濾過した。ク エンチ溶液は、室温で脱イオン水８Lを含んでいた。 21エレメントスタティックミキサー（21element static mixer）（Cole Parme r）により、1/2インチ径を介して有機相および水相を同時にくみ上げて、エマル ジョンを生成した。有機相は500ml/分の速度で、水相は1,000/分の速度で、クエ ンチ溶液中にくみ上げ、これを機械的に攪拌した(500rpm)。次に、このクエンチ 溶液を1.5時間攪拌したあと、該生成物を125および25μｍのふるいにかけた。25 〜125μｍの部分が10μｍフィルター紙上に回収され、これを減圧下で4時間乾燥 させてから、一晩空気乾燥した。この方法により、ブピバカイン/デキサメタゾ ン負荷微小球（EDLA）11.27gを得た。 方法： gum acacia 5%中の炭10％、0.25mlをCD-1マウスに強制飼養により投与した。2 0分後、CO₂を用いて動物を安楽死させた。胃部から始め、小腸を広げないように 腸間膜を慎重に切り開き、回腸と結腸の境目で横に切開して胃腸管を取り出した 。空腸と幽門の境目から回腸と直腸の境目までこの管を測定した。最後に、炭餌 が移動した距離を測定した。胃腸内の移動量を、この管の全長と比較して該管を 餌が移動した距離の％として測定した。 トライアル実験では、炭餌を与える４時間前に、0.3ml中50mgのEDLA（低分子 量高分子）を投与した。移動量は、EDLAを投与した動物では43+4％、ｎ＝10であ ったのに比べ、ビヒクルを投与した動物においては68+2％、n＝10であった(t=5. 66，df=18，p<0.0001)。 実施例１８：in/vivo硬膜外注射 実施例１８において、硬膜外投与のために、代わりに製剤が使用されることを 除き、実施例１６の方法および手順を繰り返す。硬膜外投与では、一時的な投与 のために、または慢性投与のための留置のために、カテーテルを挿入する。１投 与につき用量は、ブピバカイン10〜150mg当量（水性製剤に認可される最大量で ある）とする。しかし、本開示で使用した製剤の特性により、このような製剤は 、認可製剤よりも40倍もの安全性を有することが立証された。従って、ブピバカ インの用量を上記10〜150mg当量の40倍多くすることが可能である。ビヒクルは 、他の用途で使用されるものと同じである(カルボキシメチルセルロースナトリ ウム-0.05％；ポリソルベート80-0.1％；マンニトール-50mM；pH7.4)。投与によ り所望の体積中の所望のブピバカイン用量、2ml〜50ml中(10mg〜150mg以上)、が 得られるように、EDLA微小球を希釈する。 上記実施例は限定的なものではない。当業者には本発明の多くのバリエーショ ンが自明であり、これらは添付の請求項の範囲内にあるものとする。本明細書中 では多くの刊行物を引用しているが、これらの開示内容は全て、本明細書中に参 照により組み入れられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/20 Ａ６１Ｋ 31/20 31/337 31/337 31/366 31/366 31/4152 31/4152 31/4166 31/4166 31/4168 31/4168 31/439 31/439 31/4409 31/4409 31/452 31/452 31/47 31/47 31/506 31/506 31/5415 31/5415 31/5513 31/5513 31/56 31/56 31/58 31/58 31/721 31/721 45/08 45/08 47/34 47/34 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 23/02 Ａ６１Ｐ 23/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ドニジ−ゲール，ドンナ アメリカ合衆国 06877 コネチカット州, リッチフィールド，フィールドクレスト ドライブ 22 (72)発明者 チェイシン，マーク アメリカ合衆国 07726 ニュージャージ ー州，マナラパン，ウェイン コート ３ (72)発明者 サックラー，リチャード アメリカ合衆国 06830 コネチカット州, グリーンウィッチ，ワインドローズ ウェ イ 25

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(ａ)局所麻酔薬と、製剤からの該局所麻酔薬の放出を持続延長する有効量の 生体適合性かつ生分解性の持続放出性物質とを含有する制御放出性微粒子、 および(ｂ)該局所麻酔薬のin vivoでの効果を持続延長するのに有効な量の 非毒性増強剤を含む製剤の、局所関節痛または身体間隙に起因する疼痛を処 置するための使用。 ２． 前記増強剤の少なくとも一部が前記微粒子に取り入れられている、請求 項１に記載の製剤の使用。 ３． 複数の微粒子が製薬的に許容可能な注射用ビヒクルに懸濁されている、 請求項１または２に記載の製剤の使用。 ４． 前記製剤が、酵素、抗感染剤、抗体、およびそれらの組合わせからなる 群より選択される活性薬剤をさらに含有する、請求項１〜３のいずれか一項 に記載の製剤の使用。 ５． 前記活性薬剤の少なくとも一部が前記微粒子に取り入れられている、請 求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤の使用。 ６． 前記持続放出性物質が、ポリ酸無水物、乳酸とグリコール酸との共重合 体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエステル、タ ンパク質、多糖類、およびそれらの組合わせからなる群より選択される高分 子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤の使用。 ７． 前記局所麻酔薬が、0.1重量％〜90重量％の％負荷量で前記微粒子中に取 り入れられている請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤の使用。 ８． 前記局所麻酔薬が、ブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、エチド カイン、テトラカイン、リドカイン、キシロカイン、それらの混合物、およ びそれらの塩からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記 載の製剤の使用。 ９． 前記増強剤がグルココルチコステロイドである、請求項１〜８のいずれ か一項に記載の製剤の使用。 10． 前記局所麻酔薬がブピバカイン、前記増強剤がデキサメタゾン、そして 前記持続放出性性物質がポリ(ラクチド コ-グリコリド)である、請求項１〜 ７のいずれか一項に記載の製剤の使用。 11． 前記グルココルチコイド剤が、デキサメタゾン、コルチゾン、プレドニゾ ン、ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フ ルニソリド、メチルプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリア ムシノロン、アルクロメタゾン、アムシノニド、クロベタゾール、フルドロ コルチゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノ ニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリゾン 、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれ か一項に記載の製剤の使用。 12． 前記微粒子が、0.1％〜90％、好ましくは65％〜80％の％負荷量で前記局 所麻酔薬を含有し、前記増強剤が該局所麻酔薬に対して0.005重量％〜15重 量％で存在するグルココルチコステロイド剤である、請求項１〜８のいずれ か一項に記載の製剤の使用。 13． 前記増強剤が、製薬的に許容可能な有効量の血管収縮剤である、請求項１ 〜８のいずれか一項に記載の製剤の使用。 14． 前記製剤が、胸膜腔、腹膜腔、頭蓋腔、縦隔腔、心膜腔、包嚢、硬膜外腔 、 硬膜下腔、および眼内腔から選択される身体間隙に投与され、疼痛緩和を３ 〜５日間もたらす、請求項１〜13のいずれか一項に記載の製剤の使用。 15． 前記製剤が、関節炎状態にあるひざ、ひじ、股関節部、胸鎖、側頭下顎、 手根、足根、手首、足首、またはその他の関節からなる群より選択される関 節内部に投与され、疼痛緩和を３〜５日間もたらす、請求項１〜13のいずれ か一項に記載の製剤の使用。 16． 前記製剤が、肩峰包、二頭筋橈骨包、肘撓骨包、二角筋包、膝蓋下包、坐 骨包、ならびに疼痛に曝されうることが当業者に知られているその他の包よ り選択される包内に投与され、疼痛緩和を３〜５日間もたらす、請求項１〜 13のいずれか一項に記載の製剤の使用。 17． (ａ)局所麻酔薬と、製剤からの該局所麻酔薬の放出を持続延長する有効量 の生体適合性かつ生分解性の持続放出性高分子とを含有する制御放出性微粒 子であって、該持続放出性高分子はポリ酸無水物、乳酸とグリコール酸との 共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエステ ル、タンパク質、多糖類、およびそれらの組合わせからなる群より選択され 、該局所麻酔薬のin vitro放出が24時間後に10〜60％、48時間後に20〜80％ の放出、および72時間後に40〜100％の放出をもたらすような、該微粒子、 ならびに(ｂ)該局所麻酔薬のin vivoでの効果を持続延長するのに有効な量 の非毒性増強剤、を含む製剤の使用であって、胸膜腔、腹膜腔、頭蓋腔、縦 隔腔、心膜腔、包嚢、硬膜外腔、硬膜下腔および眼内腔から選択される身体 間隙、関節炎状態にあるひざ、ひじ、股関節部、胸鎖、側頭下顎、手根、足 根、手首、足首、またはその他の関節からなる群より選択される関節内部、 または肩峰包、二頭筋橈骨包、肘撓骨包、三角筋包、膝蓋下包、坐骨包、な らびに疼痛に曝されうることが当業者に知られているその他の包より選択さ れる包内における疼痛緩和をもたらし、該製剤はin vivoで投与されると疼 痛緩和を少なくとも約24時間、好ましくは３〜５日間もたらす、前記使用。 18． 酵素、抗感染剤、抗体、診断補助剤、放射線不透過性色素、磁気共鳴画 像色素、放射性同位元素標識剤、およびこれらの組合わせより選択される第 ２の活性薬剤をさらに含む、請求項17に記載の製剤の使用。