JP2011518164A

JP2011518164A - 生分解性材料中のデキサメタゾン配合物

Info

Publication number: JP2011518164A
Application number: JP2011505109A
Authority: JP
Inventors: ザネラ，ジョン・マイヤーズ; キング，ヴァンジャ・マルガリータ; ホボット，クリストファー・エム; コックス，エス・マーク; マッケイ，ウィリアム・エフ; レムゼン，キャシー・エル
Original assignee: ウォーソー・オーソペディック・インコーポレーテッド
Priority date: 2008-04-18
Filing date: 2009-04-13
Publication date: 2011-06-23
Also published as: CN101917968A; WO2009129155A2; EP2187866A2; US20130261095A1; BRPI0904955A2; US20090263455A1; US20150065474A1; US8524267B2; US8877226B2; US9700567B2; WO2009129155A3; EP2187866A4; AU2009236419A1

Abstract

急性疼痛の長期間の効果的処置法を提供する。有効量のデキサメタゾンを標的部位またはその付近に投与することにより、椎間板ヘルニア（すなわち坐骨神経痛）、脊椎すべり症、狭窄、椎間板起因の背痛、および関節痛を含めた（これらに限定されない）多様な原因により起きる疼痛、ならびに外科処置に固有の疼痛を寛解することができる。適切な配合物を生分解性ポリマー内において付与すると、この寛解を少なくとも25日間持続させることができる。ある態様においては、この寛解を少なくとも50日間、少なくとも100日間、少なくとも135日間、または少なくとも180日間、持続させることができる。
【選択図】図1

Description

本発明は、生分解性材料中のデキサメタゾン配合物に関する。

疼痛は一般に疼痛受容器の自由神経終末が機械的、熱的、化学的または他の有害刺激を受けた際に生じる。これらの疼痛受容器は、求心ニューロンに沿って中枢神経系に、次いで脳に、信号を伝達することができる。ある者が痛みを感じると、この感覚に伴って多数の問題のうちいずれか1以上が起きる可能性がある；これには機能低下、運動性低下、睡眠パターンの複雑化、および生活の質の低下が含まれるが、これらに限定されない。

疼痛の原因には炎症、傷害、疾患、筋痙攣、および神経障害性の事象または症候群の発症が含まれる。たとえば、炎症性疼痛は、外科処置、または有害な物理的、化学的もしくは熱的事象により、あるいは生物性作用因子の感染により生じる可能性がある損傷を組織が受けた際に起きる可能性がある。組織が損傷を受けると、損傷を受けた組織から多数の内因性疼痛誘発物質、たとえばブラジキニンおよびヒスタミンが放出される可能性がある。疼痛誘発物質は感覚神経終末の受容体に結合し、これにより求心性の疼痛信号を開始することができる。この一次感覚性求心ニューロンが活性化された後、投射ニューロンが活性化される可能性がある。これらのニューロンは、脊髄視床路を経て中枢神経系のより高次部分へ信号を伝達する。

疼痛を処置するための既知の1クラスの医薬はオピオイドである。このクラスの化合物は、疼痛、特に術後痛を管理するのに最も有効なタイプの薬物に属するものとして十分に認められている。残念ながら、オピオイドは全身投与されるので、患者の能力障害、呼吸器系の抑制、便秘、ならびに精神活性作用、たとえば鎮静および多幸感を含めた随伴副作用が重大な関心事をもたらし、これが回復および運動性再生に対するハードルとなる。さらに、これらの副作用のため、医師は一般に外科処置後の最初の24時間以内はオピオイドの投与を制限する。したがって、外科処置部位に直接的な局所疼痛管理をもたらす麻薬以外の薬物を用いるのが好ましいであろう。

医療専門家に知られている医薬のひとつはデキサメタゾン（dexamethasone）である。コルチコステロイドであるデキサメタゾンは9R,10S,US,13S,US,16R,17R）-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-17-（2-ヒドロキシアセチル）-10,13,16-トリメチル-6,7,8,11,12,14,15,16オクタヒドロ-シクロペンタ［a］-フェナントレン-3-オンとしても知られ、種々の製薬業者から入手できる。2つの既知の市販形態は酢酸デキサメタゾンおよびリン酸デキサメタゾンナトリウムである。

デキサメタゾンは、炎症および自己免疫疾患、たとえばリウマチ性関節炎の処置を含めた多数の用途が知られている。しかし、今日までデキサメタゾンは急性疼痛に対する効果的な処置としては最適化されていない。したがって、この適用についてこの化合物の有効な配合物を開発することが求められている。

急性疼痛および／または炎症を処置するために投与される、デキサメタゾンまたはその医薬的に許容できる塩類を含む組成物および方法が提供される。

疼痛は、体内に損傷または疾患が存在することを知らせる重要な生物学的機能を果たし、しばしば炎症（発赤、腫脹、および／または灼熱）を伴う。2つのカテゴリーの疼痛がある：急性疼痛および神経障害性疼痛。急性疼痛は、組織が損傷を受けつつあるかまたは損傷を受けた際に生じる疼痛を表わす。急性疼痛は、少なくとも2つの生理的に有利な目的を果たす。第1に、それは、危険な刺激との接触を終わらせる反射応答の引き金を引くことによって危険な環境刺激（たとえば高温または鋭利な物体）を警告する。第2に、反射応答によって危険な環境刺激を効果的に避けられない場合、またはさもなければ組織傷害もしくは感染が生じる場合、急性疼痛は回復行動を促進する。たとえば、傷害または感染に関連する急性疼痛は、傷害または感染が治癒する間に、損傷を受けた領域がさらに損なわれたり使われたりするのを防ぐように生物を仕向ける。危険な環境刺激が除かれるか、または傷害もしくは感染が消失すると、その生理的目的を果たした急性疼痛は終わる。急性疼痛と異なり、一般に神経障害性疼痛は有益な目的をもたない。神経障害性疼痛は、傷害または感染に関連する疼痛が、その傷害または感染が消失した時点で、ある領域に継続する場合に生じる。

炎症反応は、傷害部位において、炎症細胞（たとえば骨髄細胞、たとえば好中球、好酸球および好塩基球）を引き付けて押し留める分子を産生する内皮細胞により開始される可能性がある。次いで炎症細胞は内皮バリヤーを通って周囲組織内へ輸送される。その結果生じる炎症細胞（特に好中球）蓄積に続いて、有毒酸素粒子が発生し、酸性ヒドロラーゼおよび分解酵素、たとえばプロテアーゼ、エラスターゼおよびコラゲナーゼを含有する好中球顆粒が放出され、これらが局所組織破壊および炎症を引き起こす。好中球は、炎症を増幅する化学誘因物質および補体アクチベーターをも放出する可能性がある。5つの症状がしばしば炎症反応の特徴となる：疼痛、発赤、灼熱、腫脹、および機能喪失。

1以上の薬物デポー剤を用いて、下記を含めた慢性状態の疼痛および／または炎症の状態を処置することができる：リウマチ性関節炎、骨関節炎、椎間板ヘルニア（たとえば坐骨神経痛）、手根管／足根管症候群、下背痛、下肢痛、上肢痛、癌、組織痛、ならびに下記の傷害または修復に関連する疼痛：頚椎、胸椎および／または腰椎、または椎間板、回旋腱板、関節、TMJ、腱、靭帯、筋肉、脊椎すべり症、狭窄、椎間板起因の背痛、ならびに関節痛など。

1態様によれば、下記のものを含む医薬配合物が提供される：デキサメタゾン、その際、デキサメタゾンは配合物の約2重量％から約30重量％までを構成する；および少なくとも1種類の生分解性ポリマー。この医薬組成物は、たとえば薬物デポー剤の一部であってもよい。薬物デポー剤は下記のいずれかであってよい：（i）デキサメタゾン（またはそれの医薬的に許容できる塩類のうち1以上）および生分解性ポリマー（1以上）のみからなる；（ii）本質的にデキサメタゾン（またはそれの医薬的に許容できる塩類のうち1以上）および生分解性ポリマー（1以上）からなる；あるいは（iii）デキサメタゾン（またはそれの医薬的に許容できる塩類のうち1以上）、生分解性ポリマー（1以上）、および1種類以上の他の有効成分、界面活性剤、賦形剤、もしくは他の成分、またはその組合わせを含む。他の有効成分、界面活性剤、賦形剤、もしくは他の成分、またはその組合わせが配合物中にある場合、ある態様において、これら他の化合物またはその組合わせは薬物デポー剤の30重量％未満、25重量％未満、20重量％未満、19重量％未満、18重量％未満、17重量％未満、16重量％未満、15重量％未満、14重量％未満、13重量％未満、12重量％未満、11重量％未満、10重量％未満、9重量％未満、8重量％未満、7重量％未満、6重量％未満、5重量％未満、4重量％未満、3重量％未満、2重量％未満、1重量％未満、または0.5重量％未満を構成する。

他の態様によれば、下記のものを含む医薬配合物が提供される：デキサメタゾン、その際、デキサメタゾンは配合物の約2重量％から約30重量％までを構成する；および少なくとも1種類の生分解性ポリマー、その際、少なくとも1種類の生分解性ポリマーはポリ（乳酸-co-グリコール酸）もしくはポリ（オルトエステル）またはその組合わせを含み、この少なくとも1種類の生分解性ポリマーは配合物の少なくとも70重量％を構成する。

他の態様によれば、その処置を必要とする患者において疼痛および／または炎症を軽減、予防もしくは治療するための埋込型薬物デポー剤が提供され、この埋込型薬物デポー剤は薬物デポー剤の約2重量％から約30重量％までの量のデキサメタゾン、および少なくとも1種類の生分解性ポリマーを含む。

他の態様によれば、その処置を必要とする患者において疼痛を軽減、予防もしくは治療するための埋込型薬物デポー剤が提供され、この埋込型薬物デポー剤は薬物デポー剤の約2重量％から約30重量％までの量のデキサメタゾン、および少なくとも1種類の生分解性ポリマーを含み、その際、少なくとも1種類の生分解性ポリマーはポリ（乳酸-co-グリコール酸）もしくはポリ（オルトエステル）またはその組合わせを含み、この少なくとも1種類の生分解性ポリマーは配合物の少なくとも70重量％を構成する。

他の態様によれば、その処置を必要とする患者において疼痛を軽減、予防もしくは治療するための埋込型薬物デポー剤が提供され、この埋込型薬物デポー剤は薬物デポー剤の約2重量％から約30重量％までの量のデキサメタゾン、および少なくとも1種類のポリマーを含み、その際、少なくとも1種類のポリマーはポリ（ラクチド-co-グリコリド）、D-ラクチド、D,L-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド-カプロラクトン、およびD,L-ラクチド-グリコリド-カプロラクトンのうち1以上を含む。

他の態様によれば、急性疼痛および／または炎症を処置するための方法が提供され、この方法は、疼痛を軽減、予防もしくは治療する生物（たとえば哺乳動物）に薬物デポー剤を埋め込むことを含み、その際、薬物デポー剤は薬物デポー剤の約2重量％から約30重量％までの量のデキサメタゾン、および少なくとも1種類の生分解性ポリマーを含む。

他の態様によれば、急性疼痛および／または炎症を処置するための方法が提供され、この方法は、デキサメタゾンおよび少なくとも1種類の生分解性ポリマーを含む医薬組成物を生物に投与することを含み、その際、デキサメタゾンは薬物デポー剤の約2重量％から約30重量％までを構成する。

1以上の薬物デポー剤を用いて、下記を含めた慢性状態の疼痛および／または炎症の状態を処置することができる：リウマチ性関節炎、骨関節炎、坐骨神経痛、手根管／足根管症候群、下背痛、下肢痛、上肢痛、癌、組織痛、ならびに下記の傷害または修復に関連する疼痛：頚椎、胸椎および／または腰椎、または椎間板、回旋腱板、関節、TMJ、腱、靭帯、筋肉など。

多様な態様の他の特徴および利点の一部は以下の記述に示され、一部はこの記述から明らかであるか、あるいは多様な態様の実施により分かるであろう。多様な態様の目的および他の利点は、本明細書および特許請求の範囲で具体的に指示する要素および組合わせによって実現および達成されるであろう。

一部は、本発明の態様の他の観点、特徴、有益性および利点は、下記の記述、特許請求の範囲および添付の図面との関連で明らかになるであろう。
図1は、患者内において外科処置が行なわれる部位の可能性がある多数の一般的な位置、およびデキサメタゾンを含有する薬物デポー剤をそこに局所投与しうる位置を示す。図2は、脊椎の背面模式図、およびデキサメタゾンを含有する薬物デポー剤をそこに局所投与しうる部位を示す。図3は、多数のデキサメタゾン配合物を識別する表であり、ポリマーのタイプ、薬物装填量、賦形剤（用いる場合）、ペレットサイズおよび加工法に関する情報を含む。図4は、図3で識別した配合物のうち14の累積放出量のパーセントを示す4つのグラフの組である。図5は、2つのグラフの組であり、そのうち一方は図3で識別した配合物のうち3つの累積放出のパーセントを示し、他方は図3で識別した配合物のうち3つの累積溶出のパーセントを示す。

これらの図面は正確な縮尺率で描いたものではないことを理解すべきである。さらに、図中の物体間の関係は正確な縮尺率ではない可能性があり、実際にサイズに関して逆の関係をもつ可能性がある。これらの図は、図示した各物体の構造を理解しかつ明確にするためのものであり、したがって、構造物の具体的特徴を示すために、ある特徴が誇張されている場合がある。

本明細書および特許請求の範囲の目的に関して、別途指示しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いる成分の量、物質のパーセントまたは割合、反応条件を表わすすべての数字、および他の数値は、すべての場合、用語”約”で修飾されているものと理解すべきである。したがって、そうではないと指示しない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に示す数字パラメーターは、本発明により達成しようとする目的特性に応じて変更できる概数である。いずれにしても、特許請求の範囲に対する均等物の原則の適用を制限するためのものとしてではなく、各数字パラメーターは少なくとも報告した有意数字の数を考慮しかつ通常の日常的な四捨五入法を適用することにより解釈されるべきである。

本発明の広い範囲を示す数字範囲およびパラメーターはおおよそのものであるにもかかわらず、具体例に示す数値は可能な限り厳密に報告されている。しかし、いかなる数値も本来それらの試験測定法それぞれにみられる標準偏差から必然的に生じる一定の誤差を含む。さらに、本明細書に開示するすべての範囲は、それに包含されるあらゆる小範囲を含むと理解すべきである。たとえば範囲”1〜10”には、最小値1と最大値10の間の（およびそれらを含む）あらゆる小範囲、すなわち、1に等しいかまたはそれより大きい最小値および10に等しいかまたはそれより小さい最大値をもつあらゆる小範囲、たとえば5.5〜10が含まれる。

定義
本明細書および特許請求の範囲で用いる単数形”a”、”an”および”the”は、明白かつ明確に1つの指示物に限定されない限り、複数表記を含むことを強調する。たとえば、”薬物デポー剤”という表記は、1、2、3またはそれ以上の薬物デポー剤を含む。

”薬物デポー剤”は、それに含まれるデキサメタゾンを身体に投与する組成物である。したがって、薬物デポー剤は、要望する部位（たとえば患者の板腔、脊椎管、組織など、特に外科処置部位またはその付近の）における埋込みおよび保持を容易にする物理的構造を含むことができる。薬物デポー剤には、薬物自体も含まれる。多様な態様において、薬物デポー剤は薬物を収容した注入デバイス（たとえばポンプ）である。

本明細書中で用いる用語”薬物”は、一般に患者の生理的状態を変化させるいずれかの物質を表わすものとする。用語”薬物”は、本明細書中で用語”療法薬”、”療法有効量”、および”有効医薬成分”、または”API”と互換性をもって使用できる。別途明記しない限り、”薬物”配合物が1種類より多い療法薬を含有しうることは理解されるであろう；その場合、療法薬の組合わせの例には2種類以上の薬物の組合わせが含まれる。薬物デポー剤は、その部位への送達に関して療法薬の濃度勾配をもたらす。多様な態様において、薬物デポー剤は、標的部位から約1 cmに及ぶ、約5 cmに及ぶ、または約10 cmに及ぶ距離において療法薬の最適な薬物濃度勾配をもたらし、デキサメタゾンを含む。ある態様において、療法薬は標的部位から少なくとも1 cmに配置される。

”療法有効量”または”有効量”は、投与した際にその薬物が生物活性を変化させるものである；たとえば炎症の抑制、疼痛または痙縮の軽減または緩和、筋弛緩による状態改善など。患者に投与する量は、投与した薬物の薬物動態特性、投与経路、患者の状態および特徴（性別、年齢、体重、健康状態、体格など）、症状の程度、併用処置、処置の頻度、および要望する効果を含めた多様な要因に応じて、1回量または多数回量としてであってよい。ある態様において、配合物は即時放出用に設計される。他の態様において、配合物は持続放出用に設計される。他の態様において、配合物は1以上の即時放出表面および1以上の持続放出表面を含む。

”デポー剤”にはカプセル、マイクロスフェア、マイクロ粒子、マイクロカプセル、マイクロファイバー粒子、ナノスフェア、ナノ粒子、コーティング、マトリックス、ウェハー、ピル、ペレット、エマルジョン、リポソーム、ミセル、ゲル、もしくは他の医薬送達組成物、またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。デポー剤に適切な材料は、理想的には医薬的に許容できる生分解性材料および／またはいずれかの生体吸収性材料であって、好ましくはFDA承認された材料またはGRAS材料である。これらの材料はポリマーもしくは非ポリマー、および合成もしくは天然のもの、またはその組合わせであってよい。

用語”生分解性（biodegradable）”には、薬物デポー剤の全部または一部が酵素の作用により、加水分解作用により、および／またはヒトの体内におけるこれに類する他の機序により、経時的に分解することが含まれる。多様な態様において、”生分解性”には、療法薬が放出された後または放出されつつある間にデポー剤（たとえばマイクロ粒子、マイクロスフェアなど）が体内で破壊または分解されて無毒性成分になりることが含まれる。”生物侵食性（bioerodible）”とは、少なくとも一部は周囲組織中にみられる物質、体液との接触のため、または細胞の作用により、デポー剤が経時的に侵食または分解されることを意味する。”生体吸収性（bioabsorbable）”は、デポー剤がヒトの体内で破壊されて、たとえば細胞または組織により吸収されることを意味する。”生体適合性（biocompatible）”は、デポー剤が標的組織部位において実質的な組織刺激または壊死を引き起こさないことを意味する。

”持続放出（sustained releaseおよびsustain release）”（延長放出または制御放出とも言う）という句は、本明細書中で、ヒトまたは他の哺乳動物の体内に導入され、1種類以上の療法薬の流れを、予め定めた期間にわたって、この予め定めた期間全体において要望する療法効果を達成するのに十分な療法レベルで連続的または継続的に放出する、1種類以上の療法薬について述べるために互換性をもって用いられる。連続的または継続的に放出される流れという表現は、薬物デポー剤またはそのマトリックスもしくは成分のインビボ生分解の結果として、あるいは療法薬（1以上）または療法薬（1以上）コンジュゲートの代謝変換または溶解の結果として起きる放出を含むものとする。

”即時放出”という句は、本明細書中で、薬物の溶解または吸収を遅延または延長させる意図なしに、身体に導入してそれが投与された位置において溶解または吸収させる、1種類以上の療法薬について述べるために用いられる。これら2タイプの配合物（持続放出および即時放出）を併せて使用できる。持続放出配合物と即時放出配合物が1以上の同一デポー剤中にあってもよい。多様な態様において、持続放出配合物と即時放出配合物は別個のデポー剤の一部であってもよい。たとえば、デキサメタゾンのボーラスまたは即時放出配合物を標的部位またはその付近に配置し、持続放出配合物を同様に同一部位またはその付近に配置することができる。したがって、ボーラスが完全に到達可能な状態になった後ですら、持続放出配合物は意図する組織に有効成分を供給し続けるであろう。

”初期バースト”、”バースト効果”、および”ボーラス量”は、本明細書中で互換性をもって用いられ、デポー剤が水性体液（たとえば滑液、脳脊髄液など）と接触した後、最初の24時間のデポー剤からの療法薬の放出を表わす。”バースト効果”はデポー剤からの療法薬の放出増加によるものであると考えられる。多様な態様において、薬物デポー剤は埋込み後の最初の24、48、72時間、または5日以内に療法薬の初期バースト量を生じるように設計できる。別態様において、デポー剤（たとえばゲル）はこの初期バースト効果を避けるように設計される。

疾患または状態の処置（treatingまたはtreatment）は、プロトコルを実施することを表わし、これには、疾患の徴候または症状を緩和する（alleviate）ために1種類以上の薬物を患者（ヒト、他の正常もしくはそうではない、または他の哺乳動物）に投与することが含まれる。緩和は疾患または状態の徴候または症状が発現する前、およびそれらが発現した後に行なうことができる。したがって、用語”処置（treatingおよびtreatment）”には、疾患または望ましくない状態の”予防（preventingまたはprevention）”が含まれる。さらに、”処置（treatingまたはtreatment）”には、徴候または症状の完全な緩和は要求されず、治癒は要求されず、具体的にはその患者に対して最小限の効果しかもたないプロトコルが含まれる。

[0039] ”局在化”送達には、1種類以上の薬物が組織、たとえば神経系の神経根もしくは脳の領域またはその近辺（たとえば、約10 cm以内、または好ましくは約5 cm以内）内に沈着する送達が含まれる。

用語”哺乳動物”は、分類学の類”哺乳類”に属する生物を表わし、ヒト、他の霊長類、たとえばチンパンジー、類人猿、オランウータンおよびサル、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ウマなどを含むが、これらに限定されない。

”疼痛管理投薬”という句には、疼痛を全体的に予防、緩和または排除するために投与される1以上の療法薬が含まれる。これらには、抗炎症薬、筋弛緩薬、鎮痛薬、麻酔薬、麻薬など、およびその組合わせが含まれる。

本明細書中で用いる用語”非経口”は、胃腸管を迂回する投与様式を表わし、たとえば静脈内、筋肉内、連続的もしくは間欠的な注入、腹腔内、胸骨内、皮下、手術中、クモ膜下、板内、板周囲、硬膜外、脊椎周囲、関節内への注射、またはその組合わせを含む。

”放出速度プロフィール”という句は、固定した単位時間にわたって放出される有効成分の割合を表わす：たとえばmg／時、mg／日、1日当たり10％を10日間など。当業者に既知のとおり、放出速度プロフィールは直線的であってもよいが、その必要はない。限定ではないが、たとえば薬物デポー剤は、デキサメタゾンをある期間にわたって放出するペレットであってもよい。

用語”固体”は剛性材料を意味するものとし、一方”半固体”は、ある程度の柔軟性をもち、これによりデポー剤が屈曲して周囲組織の要求に沿うことができる材料を意味するものとする。

”ターゲティングした送達システム”という句は、標的部位またはその付近に沈着しうる疼痛、炎症、または他の疾患もしくは状態の処置に必要な量の療法薬を含む1以上の薬物デポー剤、ゲル、またはゲルに分散したデポー剤の送達をもたらすシステムを表わす。

略号”DLG”は、ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド）を表わす；
略号”DL”は、ポリ(DL-ラクチド）を表わす；
略号”LG”は、ポリ(L-ラクチド-co-グリコリド）を表わす；
略号”CL”は、ポリカプロラクトンを表わす；
略号”DLCL”は、ポリ(DL-ラクチド-co-カプロラクトン）を表わす；
略号”LCL”は、ポリ(L-ラクチド-co-カプロラクトン）を表わす；
略号”G”は、ポリグリコリドを表わす；
略号”PEG”は、ポリエチレングリコールを表わす；
略号”PLGA”は、ポリ(ラクチド-co-グリコリド）を表わす；
略号”PLA”は、ポリラクチドを表わす。

本発明の特定の態様について以下に詳細に述べ、その例を添付の図面に示す。図示した態様と関連づけて本発明を記載するが、それらが本発明をそれらの態様に限定するためのものではないことは理解されるであろう。むしろ、本発明は特許請求の範囲により規定される本発明に含まれるすべての別形態、改変および均等物を包含するものとする。

デキサメタゾン
デキサメタゾンに言及する場合、別途明記しない限り、または状況から明らかでない限り、本発明者らはデキサメタゾンの医薬的に許容できる塩類、薬理活性誘導体、またはデキサメタゾンの活性代謝産物にも言及していると理解される。本明細書中で用いる”医薬的に許容できる塩類”は、開示した化合物（たとえばエステルまたはアミン）の誘導体を表わし、その際、親化合物はその酸塩または塩基塩を形成することにより修飾することができる。医薬的に許容できる塩類の例には、塩基性残基、たとえばアミンの鉱酸塩または有機酸塩；酸性残基、たとえばカルボン酸のアルカリ塩または有機塩が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容できる塩類には、たとえば無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の一般的な無毒性の塩類または第四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、そのような一般的な無毒性塩類には、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸もしくは硝酸から誘導されるもの；または有機酸、たとえば酢酸、フロ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸から調製されるものが含まれる。医薬的に許容できるものには、デキサメタゾンのラセミ混合物（（＋）-Rおよび（-）-S鏡像異性体）または右旋および左旋異性体それぞれも個々に含まれる。デキサメタゾンは遊離の酸もしくは塩基の形であってもよく、長時間作用活性を得るためにpeg化（pegylated）されていてもよい。

デキサメタゾンまたはその医薬的に許容できる塩を筋弛緩薬と共に投与することができる。筋弛緩薬の例には、限定ではないがたとえば下記のものが含まれる：塩化アルクロニウム（alcuronium chloride）、ベシル酸アトラクリウム（atracurium bescylate）、バクロフェン（baclofen）、カルバメート（carbamate）、カルボロニウム（carbolonium）、カリソプロドール（carisoprodol）、クロルフェネシン（chlorphenesin）、クロルゾキサゾン（chlorzoxazone）、シクロベンザプリン（cyclobenzaprine）、ダントロレン（dantrolene）、臭化デカメトニウム（decamethonium bromide）、ファザジニウム（fazadinium）、ガラミントリエチオダイド（gallamine triethiodide）、ヘキサフルオレニウム（hexafluorenium）、メラドラジン（meladrazine）、メフェンシン（mephensin）、メタキサロン（metaxalone）、メトカルバモール（methocarbamol）、ヨウ化メトクリン（metocurine iodide）、パンクロニウム（pancuronium）、メシル酸プリジノール（pridinol mesylate）、スチラメート（styramate）、スキサメトニウム（suxamethonium）、スキセトニウム（suxethonium）、チオコルチコシド（thiocolchicoside）、チザニジン（tizanidine）、トルペリゾン（tolperisone）、ツボクラリン（tubocuarine）、ベクロニウム（vecuronium）、またはその組合わせ。

本発明の薬物デポー剤は、デキサメタゾンのほかに他の療法薬をも含むことができる。多様な態様において、療法薬は炎症カスケードにおけるTNF-aまたは他のタンパク質の転写または翻訳を遮断する。適切な療法薬には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：インテグリンアンタゴニスト、アルファ-4ベータ-7インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害薬、インターフェロンガンマアンタゴニスト、CTLA4-Igアゴニスト／アンタゴニスト（BMS-188667）、CD40リガンドアンタゴニスト、ヒト化抗-IL-6 mAb（MRA、トシリズマブ（Tocilizumab）、中外）、HMGB-1 mAb（Critical Therapeutics Inc.）、抗-IL2R抗体（ダクリズマブ（daclizumab）、バシリシマブ（basilicimab））、ABX（抗IL-8抗体）、組換えヒトIL-10、またはHuMax IL-15（抗-IL 15抗体）。

他の適切な療法薬には、IL-1阻害薬、たとえばKineret（登録商標）（anakinra）、すなわち組換え、非グリコシル化形のヒトインターロイキン-1受容体アンタゴニスト（IL-1Ra）、またはAMG 108、すなわちIL-1の作用を遮断するモノクローナル抗体が含まれる。療法薬には、興奮性アミノ酸、たとえばグルタメートおよびアスパルテート、NMDA受容体、AMPA受容体、および／またはカイニン酸受容体へのグルタメート結合のアンタゴニストまたは阻害薬も含まれる。インターロイキン-1受容体アンタゴニスト、サリドマイド（thalidomide）(TNF-a放出阻害薬）、サリドマイド類似体（マクロファージによるTNF-a産生を低下させる）、骨形態形成タンパク質（BMP）2型およびBMP-4（カスパーゼ8のインヒビター、TNF-aアクチベーター）、キナプリル（quinapril）(アンギオテンシンIIの阻害薬、TNF-aをアップレギュレートする）、インターフェロン類、たとえばIL-11（TNF-a受容体発現を調節する）、およびオーリン-トリカルボン酸（aurin-tricarboxylic acid）（TNF-aを阻害する）は、炎症を軽減するための療法薬として使用できる。所望により、上記のもののpeg化形を使用しうるものとする。他の療法薬の例には、NFカッパB阻害薬、たとえばグルココルチコイド類、抗酸化薬、たとえばジルヒオカルバメート（dilhiocarbamate）および他の化合物が含まれる。

使用に適切な療法薬の例には、抗炎症薬、鎮痛薬、もしくは骨誘導増殖因子、またはその組合わせも含まれるが、これらに限定されない。抗炎症薬には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アパゾン（apazone）、セレコキシブ（celecoxib）、ジクロフェナク（diclofenac）、ジフルニサル（diflunisal）、エノール酸（ピロキシカム(piroxicam）、メロキシカム（meloxicam)）、エトドラク（etodolac）、フェナメート類（メフェナム酸(mefenamic acid）、メクロフェナム（meclofenamic acid)）、金、イブプロフェン（ibuprofen）、インドメタシン（indomethacin）、ケトプロフェン（ketoprofen）、ケトロラク（ketorolac）、ナブメトン（nabumetone）、ナプロキセン（naproxen）、ニメスリド（nimesulide）、サリチル酸誘導体、テポキサリン（tepoxalin）またはトルメチン（tolmetin）、および抗酸化薬、たとえばジルヒオカルバメート（dithiocarbamate）、ステロイド類、たとえばフルオシノロン（fluocinolone）、コルチゾール（cortisol）、コルチゾン（cortisone）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、プレドニゾン（prednisone）、プレドニゾロン（prednisolone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ベタメタゾン（betamethasone）、ベクロメタゾン（beclomethasone）、フルチカゾン（fluticasone）、またはその組合わせ。

適切な同化増殖因子もしくは抗異化増殖因子には、骨形態形成タンパク質、増殖分化因子、LIM鉱質強化タンパク質、CDMPもしくは前駆細胞、またはその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。

適切な鎮痛薬には、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アセトアミノフェン（acetaminophen）、アルフェンタニル（alfentanil）、アミトリプチリン（amitriptyline）、ブピバカイン（bupivicaine）、リドカイン（lidocaine）、オピオイド系鎮痛薬、たとえばブプレノルフィン（buprenorphine）、ブトルファノール（butorphanol）、コデイン（codeine）、デキストロモラミド（dextromoramide）、デゾシン（dezocine）、デキストロプロポキシフェン（dextropropoxyphene）、ジアモルヒネ（diamorphine）、ジヒドロコデイン（dihydrocodeine）、フェンタニル（fentanyl）、スフェンタニル（sufentanil）、ヒドロコドン（hydrocodone）、ヒドロモルホン（hydromorphone）、ケトベミドン（ketobemidone）、レボメタジル（levomethadyl）、メペリジン（mepiridine）、メプタジノール（meptazinol）、メタドン（methadone）、モルヒネ、ナルブフィン（nalbuphine）、アヘン、オキシコドン（oxycodone）、パパベレタム（papaveretum）、ペンタゾシン（pentazocine）、ペチジン（pethidine）、フェノペリジン（phenoperidine）、ピリトラミド（piritramide）、レミフェンタニル（remifentanil）、チリジン（tilidine）、トラマドール（tramadol）、エプタゾシン（eptazocine）、フルピルチン（flupirtine）、カルバマゼピン（carbamazepine）、ガバペンチン（gabapentin）、プレガバリン（pregabalin）、またはその組合わせ。

デキサメタゾンを非活性成分と共に投与することもできる。これらの非活性成分は、療法薬（1以上）の運搬、安定化および放出制御を含めた多機能目的をもつことができる。持続放出プロセスは、たとえば溶解-拡散機序によるものであってもよく、あるいはそれは侵食-持続プロセスにより支配されるものであってもよい。ある態様において、デポー剤は、生分解性である可能性がある生体適合性材料を含む固体または半固体の配合物であろう。

多様な態様において、非活性成分は計画した薬物送達期間と等しい期間（生分解性成分について）、またはそれより長い期間（生分解性ではない成分について）、組織部位内で耐久性をもつであろう。たとえば、デポー材料は、体温に近いかまたはそれより高いけれども療法薬が崩壊または分解する温度よりは低い融点またはガラス転移温度をもつことができる。しかし、デポー材料の予め定めた侵食を利用して、装填した療法薬（1以上）の徐放をもたらすこともできる。

ある態様において、薬物デポー剤は生分解性でなくてもよい。たとえば、薬物デポー剤はポリウレタン、ポリウレア、ポリエーテル（アミド）、PEBA、熱可塑性弾性オレフィン、コポリエステル、およびスチレン系熱可塑性エラストマー、鋼、アルミニウム、ステンレス鋼、チタン、非鉄金属含量が高く鉄の相対的割合が低い合金、炭素繊維、ガラス繊維、プラスチック、セラミック、またはその組合わせなどの材料を含むことができる。一般に、これらのタイプの薬物デポー剤は使用後の除去を必要とする可能性がある。

場合により、使用後に薬物デポー剤を除去する必要性を避けるのが望ましい可能性がある。それらの場合、デポー剤は生分解性材料を含むことができる。この目的のために、標的組織またはその付近に配置した場合に長期間かけて破壊または崩壊しうる特性をもつ多数の材料を入手できる。生分解性材料の化学的機能として、分解プロセスの機序は加水分解性もしくは酵素性のもの、または両方であってもよい。多様な態様において、分解は表面で（不均一または表面侵食）または均一に薬物送達系デポー剤全体で（均一またはバルク侵食）起きる可能性がある。

多様な態様において、デポー剤は、デキサメタゾンの即時放出または持続放出をもたらすことができる生体吸収性、生体吸収性、および／または生分解性バイオポリマーを含むことができる。適切な持続放出バイオポリマーの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：ポリ(アルファ-ヒドロキシ酸)、ポリ(ラクチド-co-グリコリド）（PLGA）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド（PG）、ポリ（アルファ-ヒドロキシ酸）のポリエチレングリコール（PEG）コンジュゲート、ポリオルトエステル、ポリアスピリン（polyaspirin）、ポリホスファゲン（polyphosphagene）、コラーゲン、デンプン、α化デンプン、ヒアルロン酸、キトサン、ゼラチン、アルギネート、アルブミン、フィブリン、ビタミンE類似体、たとえばアルファトコフェリルアセテート、d-アルファトコフェリルスクシネート、D,L-ラクチドもしくはL-ラクチド、-カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（PVA）、PVA-g-PLGA、PEGT-PBTコポリマー（ポリアクティブ（polyactive））、メタクリレート、ポリ（N-イソプロピルアクリルアミド）、PEO-PPO-PEO（プルロニック（pluronic））、PEO-PPO-PAAコポリマー、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、ポロキサマー（poloxamer）407、PEG-PLGA-PEGトリブロックコポリマー、SAIB（スクロースアセテートイソブチレート）、またはその組合わせ。

多様な態様において、薬物デポー剤はポリ（ラクチド-co-グリコリド）（PLGA）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド（PGA）、D-ラクチド、D,L-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド-s-カプロラクトン、D,L-ラクチド-グリコリド-s-カプロラクトン、グリコリド-カプロラクトン、またはその組合わせを含む。

当業者に自明のとおり、mPEGをPLGAの可塑剤として使用できるが、他のポリマー／賦形剤を用いて同じ効果を達成できる。mPEGは、得られる配合物に展性を付与する。他の賦形剤の例には、mPEG、D-ソルビタール（D-Sorbital）、マルトデキストラン、シクロデキストリン、およびその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。賦形剤が存在する場合、それはたとえば約0.05重量％から約85重量％までの量で存在することができる。

デポー剤は、場合によりたとえば下記の不活性物質を含有することができる：たとえば緩衝剤およびpH調整剤、たとえば炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはリン酸ナトリウム；分解／放出調節剤；薬物放出調整剤；乳化剤；保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀（II）および硝酸フェニル水銀（II）、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、ポリビニルアルコールおよびフェニルエチルアルコール；溶解度調整剤；安定剤；および／または凝集調節剤。デポー剤を脊椎領域に配置する場合、多様な態様において、デポー剤は保存剤を含まない無菌物質から構成されてもよい。

デポー剤は種々のサイズ、形状および構造であってよい。デポー剤のサイズ、形状および構造を決定する際に考慮することができる幾つかの要因がある。たとえば、サイズおよび形状は共に、埋込みまたは注射の部位として選択する標的組織部位に薬物デポー剤を容易に配置しうるものであろう。さらに、その系の形状およびサイズは、薬物デポー剤が埋込みまたは注射の後に移動するのを最小限に抑えるかまたは阻止するように選択すべきである。多様な態様において、薬物デポー剤は、球体、円筒、たとえばロッド、またはペレット、平坦な表面、たとえばディスク、フィルムまたはシートなどに造形することができる。薬物デポー剤の配置を容易にするために、柔軟性は考慮事項である可能性がある。多様な態様において、薬物デポー剤は種々のサイズであってもよい；たとえば薬物デポー剤は約0.5 mmから5 mmまでの長さであって、約0.01から約2 mmまでの直径をもつことができる。多様な態様において、薬物デポー剤は約0.005から1.0 mmまで、たとえば0.05から0.75 mmまでの層厚をもつことができる。

多様な態様において、薬物デポー剤がペレットを含む場合、それを切開部位にその部位を閉じる前に配置することができる。ペレットは、たとえば熱可塑性材料から作成することができる。さらに、ペレットとして用いるのに有利な可能性がある特定の材料には、前記で持続放出バイオポリマーとして定めた化合物が含まれるが、これらに限定されない。ペレットは、デキサメタゾンとポリマーを混合し、それらを押し出すことにより作成できる。

利用者がデポー剤を正確に患者の標的部位内へ配置できるように、X線撮影マーカーを薬物デポー剤に含有させることができる。これらのX線撮影マーカーにより、利用者はその部位におけるデポー剤の移動および分解を経時的に追跡することもできるであろう。この態様において、利用者は多数の診断イメージング法のいずれかを用いてデポー剤を正確にその部位に配置できる。そのような診断イメージング法には、たとえばX線イメージングまたは蛍光透視法が含まれる。そのようなX線撮影マーカーの例には、バリウム、リン酸カルシウム、および／または金属のビーズもしくは粒子が含まれるが、これらに限定されない。多様な態様において、X線撮影マーカーはデポー剤を囲む球形または環であってもよい。

図1は、患者内において外科処置が行なわれる可能性がある部位、したがって急性疼痛が起きうる部位である可能性がある多数の一般的な位置を示す。図1に示す位置は外科処置が行なわれる可能性がある多種多数な位置の例示にすぎないことは認識されるであろう。たとえば、外科処置は患者の膝21、股関節部22、指23、親指24、首25、および脊椎26に必要な可能性がある。したがって、これらの外科処置の途中または後に患者が痛みを生じ、これらの部位をターゲティングした疼痛管理投薬が必要となる可能性がある。

ゲル
多様な態様において、ゲルは約1〜約500センチポアズ（cp）、1〜約200 cp、または1〜約100 cpの範囲の投与前粘度をもつ。ゲルを標的部位に投与した後、ゲルの粘度は上昇し、ゲルは約1×10⁴〜約6×10ダイン／cm、または約2×10〜約5×10ダイン／cm、または約5×10〜約5×10ダイン／cm²の範囲の弾性率（ヤング率）をもつであろう。

1態様において、デポー剤は、ゲル全体に均一に分布したデキサメタゾンを含有する接着性ゲルを含む。ゲルは、これまでに指示されているいずれか適切なタイプのものであってよく、いったん配置されるとターゲティングした送達部位からゲルが移行するのを防ぐのに十分なほど粘稠でなければならない；ゲルは、ターゲティングした組織部位に事実上”粘着”または接着すべきである。ゲルは、たとえばターゲティングした組織と接触した際に、またはターゲティングした送達システムから配置された後に、固化してもよい。ターゲティングした送達システムは、たとえば注射器、カテーテル、針もしくはカニューレ、または他のいずれかの適切なデバイスであってもよい。ターゲティングした送達システムは、ターゲティングした組織部位の内部または上にゲルを注入することができる。ターゲティングした組織部位にゲルを配置する前に、療法薬をゲルに混入することができる。多様な態様において、ゲルは2成分送達系の一部であってもよく、これら2成分が混合した際に化学的プロセスが活性化されてゲルを形成し、それを標的組織に粘着または接着させる。

多様な態様において、送達後に硬化または剛化するゲルを付与する。一般に、硬化性のゲル配合物は約1×10〜約3×10ダイン／cm、または2×10〜約2×10ダイン／cm、または5×10〜約1×10ダイン／cmの範囲の投与前弾性率をもつことができる。投与後（送達後）に硬化するゲルは、ゴム状の稠度をもち、約1×10⁴〜約2×10ダイン／cm²、または約1×10〜約7×10ダイン／cm²、または約2×10〜約5×10ダイン／cmの範囲の投与前弾性率をもつことができる。

多様な態様において、ポリマーを含有するゲル配合物について、ポリマー濃度はゲルが硬化する速度に影響を及ぼす可能性がある（たとえば、より高い濃度のポリマーを含むゲルは、より低い濃度のポリマーを含むゲルより速やかに凝固する可能性がある）。多様な態様において、ゲルが硬化すると、生成するマトリックスは固体ではあるが、同様に組織の不規則な表面（たとえば骨の窪みおよび／または突起）に従うことができる。

ゲル中に存在するポリマーのパーセントも、ポリマー組成物の粘度に影響を及ぼす可能性がある。たとえば、より高い重量パーセントのポリマーを含む組成物は、一般に、より低い重量パーセントのポリマーを含む組成物より濃厚かつ粘稠である。より粘稠な組成物はより低速で流動する傾向がある。したがって、場合によっては、たとえばゲルが噴霧用である場合には、より低い粘度をもつ組成物が好ましい可能性がある。

多様な態様において、ゲルの分子量は当技術分野で既知の多数の方法によって変更できる。分子量を変更する方法の選択は、一般にゲルの組成（たとえば、ポリマー対ポリマー以外のもの）によって決まる。たとえば、多様な態様において、ゲルが1種類以上のポリマーを含む場合、重合開始剤（たとえば過酸化ベンゾイル）、有機溶剤もしくは活性化剤（たとえばDMPT）、架橋剤、重合剤の量、および／または反応時間を変更することにより重合度を制御することができる。

適切なゲルポリマーは、有機溶剤に可溶性であってもよい。溶剤中におけるポリマーの溶解度は、ポリマーの結晶化度、疎水度、水素結合および分子量に応じて異なる。より低い分子量のポリマーは、普通は高分子量ポリマーより容易に有機溶剤に溶解するであろう。高分子量ポリマーを含有するポリマーゲルは、低分子量ポリマーを含有するポリマー組成物より速やかに凝固または固化する傾向がある。高分子量ポリマーを含有するポリマーゲル配合物は、低分子量ポリマーを含有するポリマーゲルより高い溶液粘度をもつ傾向もある。

流動性ゲルであるようにゲルを設計する場合、それは、ゲル中に用いるポリマーの分子量および濃度に応じて、水のものに類似する低い粘度からペーストのものに類似する高い粘度まで変更できる。ゲルの粘度は、ポリマー組成物をいずれか好都合な手法により、たとえば噴霧、ブラッシング、点滴注入、注射または塗布により患者の組織に適用できるように変更できる。ゲルの粘度の相異は、組成物を適用するのに用いる手法に依存するであろう。

多様な態様において、ゲルは固有粘度（”I.V.”と略記され、単位はデシリットル／グラムである）をもち、これはゲルの分子量および分解時間の尺度である（たとえば、高い固有粘度をもつゲルはより高い分子量およびより長い分解時間をもつ）。一般に、高い分子量をもつゲルはより強靭なマトリックスを生成し、そのマトリックスはより多くの時間を分解に要する。これに対し、低い分子量をもつゲルはより速やかに分解し、より柔軟なマトリックスを生成する。多様な態様において、ゲルは固有粘度により示して約0.10 dL／gから約1.2 dL／gまで、または約0.10 dL／gから約0.40 dL／gまでの分子量をもつ。多様な態様において、ゲルは約300〜約5,000センチポアズ（cp）の粘度をもつことができる。他の態様において、ゲルは室温で約5から約300 cpまで、約10 cpから約50 cpまで、約15 cpから約75 cpまでの粘度をもつことができる。ゲルは、場合により増粘剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその塩類、カルボポール（Carbopol）、ポリ-（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ-（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ポリメチルメタクリレート（PMMA）、メチルメタクリレート（MMA）、ゼラチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、mPEG800、PEG900、PEG1000、PEG1450、PEG3350、PEG4500、PEG8000、またはその組合わせを含むことができる。多様な態様において、要望する放出プロフィールを得るために1000より大きいMWをもつPEGを用いたデキサメタゾン配合物を使用できる。

より高い粘度をもつゲルが特定の用途に望ましい可能性がある；たとえば、パテ様の稠度をもつゲルが骨再生用途にはより好ましい可能性がある。多様な態様において、ゲル中にポリマーを用いる場合、そのポリマー組成物は約10重量％〜約98重量％、または約30重量％〜約95重量％のポリマー、または約60重量％〜約85重量％のポリマーを含有する。

[0085] 多様な態様において、ゲルは合成または天然に由来する高分子量の生体適合性弾性ポリマーから調製されるヒドロゲルである。ヒドロゲルがもつことが望ましい特性は、ヒトの体内で機械的応力、特に剪断および負荷に対して速やかに応答する能力である。

天然源から得られたヒドロゲルは、生分解性および生体適合性である可能性がより高いので、インビボ用途にとって特に魅力的である。適切なヒドロゲルには、天然ヒドロゲル、たとえばゼラチン、コラーゲン、絹、エラスチン、フィブリン、ならびに多糖由来のポリマー、たとえばアガロースおよびキトサン、グルコマンナンゲル、ヒアルロン酸、多糖類、たとえば架橋カルボキシ含有多糖類、またはその組合わせが含まれる。合成ヒドロゲルには、たとえば下記から形成されるものが含まれるが、これらに限定されない：ポリビニルアルコール、アクリルアミド、たとえばポリアクリル酸およびポリ（アクリロニトリル-アクリル酸）、ポリウレタン、ポリエチレングリコール（たとえばPEG3350、PEG4500、PEG8000）、シリコーン、ポリオレフィン、たとえばポリイソブチレンおよびポリイソプレン、シリコーンとポリウレタンのコポリマー、ネオプレン、ニトリル、加硫ゴム、ポリ（N-ビニル-2-ピロリドン）、アクリレート、たとえばポリ（2-ヒドロキシエチルメタクリレート）、およびアクリレートとN-ビニルピロリドン、N-ビニルラクタムのコポリマー、ポリアクリロニトリル、またはその組合わせ。ヒドロゲル材料は、必要に応じてさらに強度を得るためにさらに架橋することができる。種々のタイプのポリウレタンの例には、熱可塑性または熱硬化性のポリウレタン、脂肪族または芳香族のポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリカーボネート-ウレタン、もしくはシリコーンポリエーテル-ウレタン、またはその組合わせが含まれる。

多様な態様において、療法薬をゲルに直接混入するのではなく、マイクロスフェアをゲルに分散させることができ、それらのマイクロスフェアにデキサメタゾンが装填されている。1態様において、マイクロスフェアはデキサメタゾンの持続放出をもたらす。さらに他の態様において、生分解性であるゲルはマイクロスフェアがデキサメタゾンを放出するのを阻止する；したがって、マイクロスフェアはそれらがゲルから放出されるまで、デキサメタゾンを放出しない。たとえば、ゲルを標的組織部位（たとえば神経根）の周囲に配置することができる。このゲル内には、要望する療法薬を封入した複数のマイクロスフェアが分散されている。これらのマイクロスフェアのうちあるものはゲルから放出されると分解し、したがってデキサメタゾンを放出する。

1種類以上の生分解性ポリマーを用いる多様な態様において、これらのポリマーは要望する速度で分解する。たとえば、ある態様において、10〜50％の生分解性ポリマーが少なくとも5日、少なくとも10日、少なくとも15日、少なくとも20日、少なくとも30日、少なくとも40日、少なくとも50日、少なくとも60日、少なくとも70日、少なくとも80日、少なくとも90日、少なくとも100日、少なくとも110日、少なくとも120日、または少なくとも130日かけて分解することが望ましい可能性がある。

マイクロスフェアは、流体と同様に、周囲の組織タイプによっては比較的速やかに分散し、したがってデキサメタゾンを分散させる可能性がある。ある態様において、マイクロスフェアの直径は約10から約200ミクロンの直径にまで及ぶ。ある態様において、それらは約20から約120ミクロンの直径にまで及ぶ。ある状況ではこれが望ましい場合がある；他の状況では、デキサメタゾンを明確に定めた標的部位に強固に拘束することがより望ましい場合がある。本発明は、療法薬の分散をこのように抑制するために接着性ゲルを使用することをも考慮する。これらのゲルを、たとえば板腔内、脊椎管内、または周囲組織内に配置することができる。

薬物送達
”カニューレ”または”針”を用いてデポー剤を標的部位に投与しうることは当業者に自明であろう；これらは、標的とする臓器または解剖学的領域へ薬物を適用するのに適切な薬物送達デバイス、たとえば注射器、銃型薬物送達デバイス、または他のいずれかの医療用デバイスの一部であってもよい。薬物デポーデバイスのカニューレまたは針は、患者に及ぼす身体的および精神的な傷害を最小限にするように設計される。

カニューレまたは針はチューブを含み、これらはたとえばポリウレタン、ポリウレア、ポリエーテル（アミド）、PEBA、熱可塑性弾性オレフィン、コポリエステル、およびスチレン系熱可塑性エラストマー、鋼、アルミニウム、ステンレス鋼、チタン、非鉄金属含量が高く鉄の相対的割合が低い合金、炭素繊維、ガラス繊維、プラスチック、セラミック、またはその組合わせなどの材料から作成できる。カニューレまたは針は、場合により1以上のテイパー付き領域を含むことができる。多様な態様において、カニューレまたは針はベベル付きであってもよい。カニューレまたは針は、埋込み部位に応じて患者を的確に処置するために重要な先端様式をもつこともできる。先端様式の例には、たとえばTrephine、Cournand、Veress、Huber、Seldinger、Chiba、Francine、Bias、Crawford、彎曲した先端、Hustead、Lancet、またはTuoheyが含まれる。多様な態様において、カニューレまたは針は非穿孔型であって、不要な穿刺を避けるためにそれを覆う鞘を備えていてもよい。

中空のカニューレまたは針の寸法は、特に埋込み部位に依存するであろう。たとえば、硬膜外腔の幅は、胸郭領域で約3〜5 mm、腰椎領域で約5〜7 mmにすぎない。したがって、針またはカニューレは、多様な態様において、これらの特定領域に合わせて設計することができる。多様な態様において、カニューレまたは針は、大孔法（transforaminal approach）を用いて、たとえば炎症した神経根に沿って椎孔腔に挿入し、この部位に薬物デポー剤をその状態の処置のために埋め込むことができる。一般に大孔法は、椎間孔を通して椎間腔に接近することを伴う。

カニューレまたは針の長さの若干例には、約50から150 mmまでの長さ、たとえば小児硬膜外用には約65 mm、標準的な成人用には約85 mm、肥満成人患者には約110 mmが含まれるが、これらに限定されない。カニューレまたは針の厚みも埋込み部位に依存するであろう。多様な態様において、厚みには約0.05から約1.655 mmまでが含まれるが、これらに限定されない。カニューレまたは針のゲージは、ヒトもしくは動物の体内に挿入するための最大もしくは最小の直径、またはその中間の直径であってもよい。最大直径は一般に約14ゲージであり、一方、最小直径は約25ゲージである。多様な態様において、針またはカニューレのゲージは約18〜約22ゲージである。

多様な態様において、薬物デポー剤および／またはゲルと同様に、カニューレまたは針は皮膚下の部位またはその付近の位置を指示する投与X線撮影マーカーを含み、したがって利用者は多数の診断イメージング法のいずれかを用いてデポー剤をその部位またはその付近に正確に配置することができる。そのような診断イメージング法には、たとえばX線イメージングまたは蛍光透視法が含まれる。そのようなX線撮影マーカーの例には、バリウム、カルシウム、および／または金属のビーズもしくは粒子が含まれるが、これらに限定されない。

多様な態様において、針またはカニューレは、超音波、蛍光透視法、X線、または他のイメージング技術により視覚化しうる透明または半透明の部分を含むことができる。そのような態様において、透明または半透明の部分はX線不透過性材料または超音波応答性形状を含むことができ、これらはその材料または形状が無いものと比較して針またはカニューレのコントラストを高める。

薬物デポー剤、および／または薬物を投与するための医療用デバイスは殺菌可能である。多様な態様において、薬物デポー剤、および／または薬物を投与するための医療用デバイスの1以上の構成要素は、最終パッケージングの末端殺菌工程で照射により殺菌される。製品の末端殺菌によって、個々の製品構成要素を個別に殺菌して最終パッケージを無菌環境で組み立てる必要がある無菌法などの方法によるものより確実な殺菌性が得られる。

一般に、多様な態様において、ガンマ線照射を末端殺菌工程に用い、これはデバイスの深部に浸透するガンマ線からのイオン化エネルギーの利用を伴う。ガンマ線は微生物を死滅させる効果が高く、残留物を残さず、デバイスに放射能を付与するのに十分なエネルギーももたない。デバイスがパッケージ内にある場合でもガンマ線を使用でき、ガンマ線殺菌は高圧または真空の条件を必要とせず、したがって、パッケージのシールその他の構成要素が応力を受けることはない。さらに、ガンマ線照射は透過性パッケージング材料の必要性を排除する。

多様な態様において、電子ビーム（e-ビーム）照射を用いてデバイスの1以上の構成要素を殺菌することができる。e-ビーム照射は、ある形のイオン化エネルギーを含み、これは一般に低い浸透性および高い線量率を特徴とする。e-ビーム照射は、接触した際に生殖細胞、微生物を含めた種々の化学結合および分子結合を変化させるという点で、ガンマ線処理と類似する。e-ビーム殺菌のために形成されるビームは、電気の加速および変換により発生する濃縮された高電荷の電子流である。e-ビーム殺菌は、たとえば薬物デポー剤がゲルに含有されている場合に使用できる。

他の方法を用いてデポー剤および／または1以上のデバイス構成要素を殺菌することもでき、これには、たとえばエチレンオキシドによるガス殺菌またはスチーム殺菌が含まれるが、これらに限定されない。

キット
多様な態様において、キットが提供され、これは薬物デポー剤、および／または薬物デポー剤（たとえばペレット）を埋め込むために一緒に組み合わせて用いる医療用デバイスと共に、追加部品を含むことができる。キットは薬物デポーデバイスを第1コンパートメントに収容することができる。第2コンパートメントは、薬物デポー剤を保持するカニスター、および局在化した薬物送達に必要な他のいずれかの器具を収容することができる。第3コンパートメントは、手袋、ドレープ（drape）、創傷包帯、および埋込み操作の無菌性を維持するための他の手順用品、ならびに指示パンフレットを収容することができる。第4コンパートメントは、追加のカニューレおよび／または針を収容することができる。第5コンパートメントは、X線撮影イメージングのための薬剤を収容することができる。各ツールは、照射殺菌したプラスチックパウチ内に個別にパッケージすることができる。キットのカバーに埋込み操作の指示を含めることができ、無菌性を維持するために透明なプラスチックカバーをこれらのコンパートメント上に配置することができる。

投与
多様な態様において、デキサメタゾンを含有する薬物デポー剤を非経口投与することができる。非経口投与は、静脈内、筋肉内、連続的もしくは間欠的な注入によるもの、腹腔内、胸骨内、皮下、手術中、クモ膜下、板内、板周囲、硬膜外、脊椎周囲、関節内への注入、またはその組合わせである投与のほかに、医薬組成物を標的部位付近にカテーテルを通して投与する注入ポンプ、標的部位またはその付近に挿入できる埋込型ミニポンプ、および／または毎時一定量の組成物もしくは間欠的なボーラス量を放出しうる埋込型の制御放出デバイスもしくは持続放出送達システムを含むことができる。

使用するのに適切なポンプの一例は、SynchroMed（登録商標）（Medtronic、ミネソタ州ミネアポリス）ポンプである。このポンプは3つの密閉チャンバーをもつ。1つはエレクトロニクスモジュールおよびバッテリーを収容する。第2は蠕動ポンプおよび薬物貯蔵部を収容する。第3は不活性ガスを収容し、これは医薬組成物を蠕動ポンプ内へ押し込むのに必要な圧力を供給する。ポンプに充填するために、医薬組成物を貯蔵部充填口から膨張式の貯蔵部へ注入する。不活性ガスが貯蔵部に対する圧力を形成し、この圧力により医薬組成物がフィルターを通してポンプチャンバー内へ押し込まれる。次いで医薬組成物はポンプチャンバーからデバイス外へ送出されてカテーテルに入り、これが医薬組成物を標的部位に貯留するように方向づける。医薬組成物の送達速度はマイクロプロセッサーにより制御される。これによりポンプを用いて同様な量または異なる量の医薬組成物を、連続的に、特定の時点で、または設定した間隔で送達することができる。

本明細書に記載する方法に適用するのに適切な有望な薬物送達デバイスには、たとえば下記に記載のものが含まれるが、これらに限定されない：United States Patent No. 6,551,290（Medtronicに譲渡；その開示内容全体を本明細書に援用する）、これは特定の薬物送達をターゲティングするための医療用カテーテルを記載する；United States Patent No. 6,571,125（Medtronicに譲渡；その開示内容全体を本明細書に援用する）、これは生物活性薬剤を制御放出するための埋込型医療用デバイスを記載する；United States Patent No. 6,594,880（Medtronicに譲渡；その開示内容全体を本明細書に援用する）、これは療法薬を生体内の選択した部位に送達するための実質内注入用カテーテルシステムを記載する；およびUnited States Patent No. 5,752,390（Medtronicに譲渡；その開示内容全体を本明細書に援用する）、これは間隔をおいた部位に等体積の薬剤を注入するための埋込型カテーテルを記載する。多様な態様において、ポンプは、フィードバック調節式送達を備えたプレプログラミング可能な埋込型装置、化学物質を制御放出するためのマイクロレザバー浸透圧放出システム、液体医薬を送達するための小型軽量デバイス、埋込型マイクロミニチュア注入デバイス、埋込型セラミック弁ポンプアセンブリー、または折たたみ式流体チャンバーを備えた埋込型注入ポンプで適合させることができる。Alzet（登録商標）浸透圧ポンプ（Durect Corporation、カリフォルニア州クーパーチノ）も、本明細書に記載する方法に使用するのに適切な多様なサイズ、送出速度および持続期間のものを入手できる。

多様な態様において、療法薬を患者の外科処置部位またはその付近に送達するための方法が提供され、この方法は、カニューレを標的組織部位またはその付近に挿入し、薬剤デポー剤を患者の皮膚下の標的部位に埋め込み、ゲルを標的部位に噴霧、ブラッシング、点滴注入、注射または塗布して、薬剤デポー剤を標的部位に保持または接着することを含む。この方法で、薬剤デポー剤が標的部位から不都合に移行するのが抑制または排除される。

多様な態様において、薬物デポー剤を分散含有するゲルを要望する部位に投与するために、まずカニューレまたは針を、皮膚および軟組織を通って標的組織部位にまで挿入し、そしてゲルを標的部位またはその付近に投与（たとえばブラッシング、点滴注入、注射または塗布など）することができる。薬物デポー剤がゲルから分離している態様においては、まずカニューレまたは針を、皮膚および軟組織を通って注入部位にまで挿入し、そしてゲルの1以上のベース層を標的部位に投与することができる。1以上のベース層を投与した後、薬物デポー剤をこれらのベース層の上または内部に埋め込み、これによりゲルはデポー剤をその場に保持し、または移行を抑制することができる。必要ならば、デポー剤を取り囲んでさらにその場に保持するために、続いて1以上のゲルの層を薬物デポー剤に付与することができる。あるいは、まず薬物デポー剤を埋め込み、次いでゲルを薬物デポー剤の周囲に配置（たとえばブラッシング、点滴注入、注射または塗布など）して、デポー剤をその場に保持することができる。ゲルの使用により、患者に対する身体的および精神的な傷害を最小限に抑えて、薬物デポー剤の精密かつ正確な埋込みを達成できる。ゲルは薬物デポー剤を標的部位に縫合する必要性をも回避して、患者に対する身体的および精神的な傷害を抑制する。

多様な態様において、標的部位が脊椎領域を含む場合、まず体液（たとえば脊髄液など）の一部を標的部位からカニューレまたは針により取り出し、次いでデポー剤を投与（たとえば配置、点滴注入、注射または埋込みなど）することができる。標的部位は再水和（たとえば体液の再補給）され、この水性環境により薬物はデポー剤から放出されるであろう。

薬物デポー剤を疼痛の処置（たとえば神経障害性疼痛の管理）および／または状態（たとえば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、坐骨神経痛、手根管／足根管圧迫症候群、下背痛、下肢痛、上肢痛、癌、組織痛、ならびに下記の傷害または修復に関連する疼痛：頚椎、胸椎および／または腰椎、または椎間板、回旋腱板、関節、TMJ、腱、靭帯、筋肉など）の処置に使用するのが適切な態様の一例を図1に示す。図2には、脊椎の背面図、ならびにカニューレまたは針を用いて薬物デポー剤を皮膚34下の脊椎部位32に挿入しうる部位（たとえば椎間板腔、脊椎管、脊椎周囲の軟組織、神経根など）、ならびに1以上の薬物デポー剤28および32を脊椎に沿って送達する部位を模式的に示す。このように、幾つかの薬物デポー剤を埋め込む場合には、位置、的確な間隔、および薬物分布を最適化するようにそれらを埋め込む。

脊椎部位を示したが、前記のように薬物デポー剤を皮膚下のいずれかの部位に送達することができ、これには少なくとも1つの筋肉、靭帯、腱、軟骨、椎間板、椎間孔腔、脊椎神経根付近、または脊椎管が含まれるが、これらに限定されない。

デキサメタゾンをベースとする本発明の配合物を、医薬製剤の形で医薬として使用できる。製剤は、投与に際して適切な医薬用キャリヤー（固体でも液体でもよく、有機でも無機でもよい）を用いて調製し、所望により非経口または他の投与に適切な形態にすることができる。当業者に自明のとおり、既知のキャリヤーには水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シカリルアルコール（sicaryl alcohol）、タルク、植物油、ベンジルアルコール類、ガム、ろう、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、および他の既知の医薬用キャリヤーが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の他の態様は、疼痛に罹患している哺乳動物を処置する方法に関するものであり、この方法は療法有効量のデキサメタゾンを、皮膚下の標的部位に投与することを含む。デキサメタゾン（または医薬的に許容できる塩）は、たとえば標的組織部位へ局所的に薬物デポー剤として投与することができる。

ある態様において、デキサメタゾンはマイクロ粒子、マイクロスフェア、マイクロカプセルおよび／またはマイクロファイバーを含む複数のデポー剤に封入される。

ある態様においては、埋込型薬物デポー剤を製造するための方法が提供される。この方法は、生体適合性ポリマーおよび療法有効量のデキサメタゾンまたはその医薬的に許容できる塩を組み合わせ、この組合わせから埋込型薬物デポー剤を作成することを含む。

ある態様において、デキサメタゾンは非経口投与に適切である。ある態様において、注射はクモ膜下に行なわれ、これは脊椎管（脊髄を囲むクモ膜下腔）内への注射を表わす。注射は筋肉その他の組織内へ行なうこともできる。他の態様において、デキサメタゾンはそれ自体を外科処置中の患者の切開腔内へ配置することにより投与される。

多様な態様において、デキサメタゾンを含む薬物デポー剤は、生体適合性ポリマーおよび療法有効量のデキサメタゾンまたはその医薬的に許容できる塩を組み合わせ、この組合わせから埋込型薬物デポー剤を作成することにより製造できる。

生体適合性ポリマー（1以上）、療法薬（1以上）および任意材料から薬物デポー剤の少なくとも一部を作成する多様な方法があり、これには溶液加工法および／または熱可塑性加工法が含まれる。溶液加工法を用いる場合、溶剤系は一般に1種類以上の溶剤を含有するように選択される。溶剤系は、一般に少なくとも1つの関連成分、たとえば生体適合性ポリマーおよび／または療法薬に対する良溶剤である。溶剤系を構成する具体的な溶剤種は、他の特性に基づいて選択することもでき、これには乾燥速度および表面張力が含まれる。

溶液加工法には下記のものが含まれる：溶剤キャスティング法、スピンコーティング法、ウェブコーティング法、溶剤吹付け法、浸漬法、機械的懸濁によるコーティングを伴う方法：これには空気懸濁法（たとえば流動コーティング）、インクジェット法および静電法が含まれる。適切な場合、要望する放出速度および要望する粘稠度を得るために、上記に挙げた方法を反復し、または組み合わせて、デポー剤を構築することができる。

多様な態様において、溶剤および生体適合性ポリマーを含有する溶液を合わせて、要望するサイズおよび形状の型に入れる。こうして、バリヤー層、滑沢層などを含むポリマー領域を形成することができる。所望により、溶液はさらに下記のうち1種類以上を溶解または分散した形で含むことができる：デキサメタゾンおよび他の療法薬（1以上）、ならびに他の任意添加剤、たとえば造影剤（1以上）など。これにより、溶剤を除去した後にこれらの種類を含有するポリマーマトリックス領域が得られる。他の態様において、溶液加工法および熱可塑性加工法を含めた多様な方法を用いて作成できる既存のポリマー領域に、溶解または分散した療法薬を含む溶剤を含有する溶液を付与すると、療法薬はポリマー領域に吸収される。

デポー剤またはその一部を作成するための熱可塑性加工法には、成形法（たとえば射出成形、回転成形など）、押出し法（たとえば押出し、同時押出し、多層押出しなど）およびキャスティングが含まれる。

多様な態様における熱可塑性加工法は、1以上の段階で生体適合性ポリマー（1以上）および下記のうち1種類以上を混合または配合することを含む：デキサメタゾン、任意の追加療法薬（1以上）、造影剤（1以上）など。得られた混合物を次いで造形して埋込型薬物デポー剤にする。混合および造形の操作は、当技術分野でそのような目的のために知られている通常の装置のいずれかを用いて実施できる。

熱可塑性加工に際して、たとえばそのような加工に伴う温度上昇および／または機械的剪断のため、療法薬（1以上）が分解する可能性がある。たとえば、デキサメタゾンは通常の熱可塑性加工条件下で実質的な分解を受ける可能性がある。したがって、療法薬（1以上）の実質的な分解を阻止する改変した条件下で加工を行なうのが好ましい。熱可塑性加工に際して若干の分解を避け得ない可能性があることは理解されるが、分解は一般に10％以下に制限される。療法薬（1以上）の実質的な分解を避けるために加工中に制御しうる加工条件には、温度、付与する剪断速度、付与する剪断応力、療法薬を含有する混合物の滞留時間、およびポリマー材料と療法薬（1以上）を混合する手法が含まれる。

生体適合性ポリマーと療法薬（1以上）およびいずれかの追加添加剤を混合または配合してその実質的に均質な混合物を調製することは、当技術分野で既知の、ポリマー材料を添加剤と混合するために慣用されるいずれかの装置を用いて実施できる。

熱可塑性材料を用いる場合、生体適合性ポリマーの加熱によりポリマーメルトを調製することができ、これを種々の添加物（たとえば療法薬（1以上）、不活性成分など）と混合して混合物を調製することができる。これを行なう一般的な方法は、生体適合性ポリマー（1以上）と添加物（1以上）の混合物に機械的剪断を付与することである。生体適合性ポリマー（1以上）と添加物（1以上）をこの様式で混合しうる装置には、一軸スクリュー押出機、二軸スクリュー押出機、バンバリーミキサー、高速ミキサー、ロスケトル（ross kettle）などの装置が含まれる。

いずれかの生体適合性ポリマー（1以上）および種々の添加物を、所望により最終的な熱可塑性混合および造形のプロセスの前に予備混合することができる（たとえば、他の理由のうち特に、療法薬の実質的な分解を避けるために）。

たとえば、多様な態様において、療法薬が存在すればその実質的な分解を生じるであろう温度および機械的剪断の条件下で、生体適合性ポリマーに造影剤（たとえば放射線不透性物質）を予備配合する。この予備配合した材料を、次いでより低い温度および機械的剪断の条件下で療法薬と混合し、得られた混合物を造形して、デキサメタゾンを含有する薬物デポー剤にする。逆に、他の態様においては、低い温度および機械的剪断の条件下で生体適合性ポリマーに療法薬を予備配合することができる。この予備配合した材料を、次いで同様に低い温度および機械的剪断の条件下でたとえば放射線不透性物質と混合し、得られた混合物を造形して薬物デポー剤にする。

生体適合性ポリマーと療法薬および他の添加物の混合物を得るために用いる条件は、たとえば使用する個々の生体適合性ポリマー（1以上）および添加物（1以上）ならびに使用する混合装置のタイプを含めた多数の要因に依存するであろう。

一例として、異なる生体適合性ポリマーは一般に異なる温度で軟化して混合が可能になるであろう。たとえば、PLGAまたはPLAポリマー、放射線不透性物質（たとえば次炭酸ビスマス）、ならびに熱および／または機械的剪断によって分解しやすい療法薬（たとえばデキサメタゾン）を含有するデポー剤を作成する場合、多様な態様において、たとえば約150℃〜170℃の温度でPLGAまたはPLAを放射線不透性物質と予備混合することができる。次いで、療法薬をこの予備混合した組成物と合わせて、PLGAまたはPLA組成物に一般的なものより実質的に低い温度および機械的剪断の条件下でさらに熱可塑性加工する。たとえば押出機を用いる場合、一般にバレル温度、押出し体積を制御して剪断を制限し、したがって療法薬（1以上）の実質的な分解を阻止する。たとえば、二軸スクリュー押出機を用いて、実質的に、より低い温度（たとえば100〜105℃）で、実質的に少ない押出し体積（たとえば全容量の30％未満、これは一般に200 cc／分未満の押出し体積に相当する）で、療法薬と予備混合組成物を混合／配合することができる。これらの温度以上での加工は療法薬の実質的分解を生じるであろうから、この加工温度はデキサメタゾンの融点より十分に低いことに注目する。さらに、特定の態様において、加工温度は療法薬を含めて組成物中のすべての生物活性化合物の融点より低いことに注目する。配合した後、得られたデポー剤を同様に低い温度および剪断の条件下で造形して、要望する形状にする。

他の態様において、生分解性ポリマー（1以上）および1種類以上の療法薬を熱可塑性法ではない方法により予備混合する。たとえば、生体適合性ポリマーを、1種類以上の溶剤を含有する溶剤系に溶解することができる。希望するいずれかの物質（たとえば放射線不透性物質、療法薬、または放射線不透性物質と療法薬の両方）を同様にこの溶剤系に溶解または分散させることができる。次いで、得られた溶液／分散液から溶剤を除去すると、固体物質が生成する。得られた固体物質を、次いで所望により以後の熱可塑性加工（たとえば押出し）のために造粒することができる。

他の例として、療法薬を溶剤系に溶解または分散させることができ、次いでこれを既存の薬物デポー剤（既存の薬物デポー剤は、溶液加工法および熱可塑性加工法を含めた多様な方法を用いて作成でき、それは放射線不透性物質および／または増粘剤を含めた多様な添加剤を含むことができる）に付与すると、療法薬はその薬物デポー剤上または内部に吸収される。前記のように、得られた固体物質を次いで所望により以後の加工のために造粒することができる。

一般に押出し法を用いて、生体適合性ポリマー（1以上）、療法薬（1以上）および放射線不透性物質（1以上）を含む薬物デポー剤を作成することができる。同時押出しも採用できる；これは、同一または異なる層または領域を含む薬物デポー剤（たとえば、流体に対する透過性をもち薬物を即時および／または持続的に放出させる1以上のポリマーマトリックス層または領域を含む、構造体）の製造に使用できる造形法である。他の加工法および造形法、たとえば同時射出または逐次射出成形法によっても、多領域デポー剤を作成することができる。

多様な態様において、熱可塑性加工から得られるデポー剤（たとえばペレット）を冷却する。冷却法の例には、空冷および／または冷却浴への浸漬が含まれる。ある態様においては、押出されたデポー剤を冷却するために水浴を用いる。しかし、デキサメタゾンのような水溶性の療法薬を用いる場合、療法薬が浴中へ不必要に失われるのを避けるために、浸漬時間を最小限に維持すべきである。

多様な態様において、浴から出た後に周囲空気ジェットまたは温風ジェットの使用により水または水分を直ちに除去すると、デポー剤表面での薬物の再結晶も阻止され、したがって埋込みまたは挿入に際して高い薬物量の”初期バースト”または”ボーラス量”が望ましくない場合にこの放出プロフィールを抑制し、または最小限にすることができる。

多様な態様において、薬物デポー剤は、薬物をポリマーと混合し、または薬物にポリマーを吹き付け、次いでデポー剤を要望する形状に成形することにより製造できる。多様な態様において、デキサメタゾンを使用し、PLGAまたはPEG550ポリマーと混合し、またはポリマーを吹き付け、得られたデポー剤を押出しにより成形し、乾燥させることができる。

多様な態様において、下記のものを含む医薬配合物が提供される：デキサメタゾン、その際、デキサメタゾンは配合物の約2重量％から約30重量％までを構成する；および少なくとも1種類の生分解性ポリマー。ある態様において、デキサメタゾンは配合物の約5重量％から約30重量％まで、または約10重量％から約30重量％まで、または約15重量％から約25重量％までを構成する。ある態様について、ポリマーの構成は50：50 PLGA〜100 PLAであり、分子量範囲は0.45〜0.8 dL／gである。

ある態様において、少なくとも1種類の生分解性ポリマーはポリ（乳酸-co-グリコール酸）（PLA）もしくはポリ（オルトエステル）（POE）またはその組合わせを含む。ポリ（乳酸-co-グリコール酸）は、ポリグリコリド（PGA）とポリラクチドの混合物を含むことができ、ある態様においてはこの混合物中にポリグリコリドよりポリラクチドがより多量にある。
ポリラクチドおよび15％のポリグリコリド；
ポリラクチドおよび25％のポリグリコリド；
ポリラクチドおよび35％のポリグリコリド；
ポリラクチドおよび45％のポリグリコリド；
ポリラクチドおよび55％のポリグリコリド；
ポリラクチドおよび65％のポリグリコリド；
ポリラクチドおよび75％のポリグリコリド；
ポリラクチドおよび85％のポリグリコリド；
1種類以上のポリマーがポリ（乳酸-co-グリコール酸）である他の多様な態様において、100％のポリラクチドおよび0％のポリグリコリド；95％のポリラクチドおよび5％のポリグリコリド；
90％のポリラクチドおよび10％のポリグリコリド；85％の
80％のポリラクチドおよび20％のポリグリコリド；75％の
70％のポリラクチドおよび30％のポリグリコリド；65％の
60％のポリラクチドおよび40％のポリグリコリド；55％の
50％のポリラクチドおよび50％のポリグリコリド；45％の
40％のポリラクチドおよび60％のポリグリコリド；35％の
30％のポリラクチドおよび70％のポリグリコリド；25％の
20％のポリラクチドおよび80％のポリグリコリド；15％の
10％のポリラクチドおよび90％のポリグリコリド；5％のポリラクチドおよび95％のポリグリコリド；ならびに0％のポリラクチドおよび100％のポリグリコリドがある。

ポリラクチドとポリグリコリドの両方を含む多様な態様において；少なくとも95％のポリラクチド；少なくとも90％のポリラクチド；少なくとも85％のポリラクチド；少なくとも80％のポリラクチド；少なくとも75％のポリラクチド；少なくとも70％のポリラクチド；少なくとも65％のポリラクチド；少なくとも60％のポリラクチド；少なくとも55％；少なくとも50％のポリラクチド；少なくとも45％のポリラクチド；少なくとも40％のポリラクチド；少なくとも35％のポリラクチド；少なくとも30％のポリラクチド；少なくとも25％のポリラクチド；少なくとも20％のポリラクチド；少なくとも15％のポリラクチド；少なくとも10％のポリラクチド；または少なくとも5％のポリラクチドがある；ポリ（乳酸-co-グリコール酸）の残りはポリグリコリドである。

ある態様において、生分解性ポリマーは配合物の少なくとも50重量％、配合物の少なくとも60重量％、配合物の少なくとも70重量％、配合物の少なくとも80重量％、配合物の少なくとも85重量％、配合物の少なくとも90重量％、配合物の少なくとも95重量％、または配合物の少なくとも97重量％を構成する。ある態様においては、少なくとも1種類の生分解性ポリマーおよびデキサメタゾンが医薬配合物の成分であるにすぎない。

ペレットサイズの例には、5〜15 mmの長さ×1〜4 mmの幅、および1／4〜1／2 mmの長さ×1／4〜1／2 mmの幅が含まれるが、これらに限定されない。

ある態様においては、少なくとも75％の粒子が約10マイクロメートルから約200マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様においては、少なくとも85％の粒子が約10マイクロメートルから約200マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様においては、少なくとも95％の粒子が約10マイクロメートルから約200マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様においては、すべての粒子が約10マイクロメートルから約2000マイクロメートルまでのサイズをもつ。

ある態様においては、少なくとも75％の粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様においては、少なくとも85％の粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様においては、少なくとも95％の粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様においては、すべての粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。

ある態様においては、下記のものを含む医薬配合物が提供される：デキサメタゾン、その際、デキサメタゾンは配合物の約2重量％から約30重量％までを構成する；および少なくとも1種類の生分解性ポリマー、その際、少なくとも1種類の生分解性ポリマーはポリ（乳酸-co-グリコール酸）もしくはポリ（オルトエステル）またはその組合わせを含み、この少なくとも1種類の生分解性ポリマーは配合物の少なくとも70重量％を構成する。

ある態様においては、急性疼痛を処置するための方法が提供される。これらの方法は生物に医薬組成物を投与することを含み、その際、医薬組成物は配合物の約2重量％から約30重量％まで薬物（たとえばデキサメタゾン）、および少なくとも1種類の生分解性ポリマーを含む。

ある態様においては、より高い装填量、たとえば少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％、少なくとも90重量％のデキサメタゾンがある。

ゲル中に存在するポリマーのパーセントも、ポリマー組成物の粘度に影響を及ぼす可能性がある。たとえば、より高い重量パーセントのポリマーを含む組成物は、一般に、より低い重量パーセントのポリマーを含む組成物より濃厚かつ粘稠である。より粘稠な組成物はより低速で流動する傾向がある。したがって、より低い粘度をもつ組成物が場合によっては好ましい可能性がある。ある態様において、ポリマーは配合物の20重量％〜90重量％を構成する。

多様な態様において、ゲルの分子量は当技術分野で既知の多数の方法によって変更できる。ポリマーの分子量を変更して、有効成分の放出速度プロフィールおよび／または送達持続期間を調節することができる。一般に、ポリマーの分子量が増大するのに伴って、下記のうち1以上が起きる：バースト指数が低下し、放出プロフィールがより平坦になり、および／または送達持続期間がより長くなる。分子量を変更する方法の選択は、一般にゲルの組成（たとえば、ポリマー対ポリマー以外のもの）によって決まる。たとえば、多様な態様において、ゲルが1種類以上のポリマーを含む場合、重合開始剤（たとえば過酸化ベンゾイル）、有機溶剤、もしくは活性化剤（たとえばDMPT）、架橋剤、重合剤の量、および／または反応時間を変更することにより重合度を制御することができる。限定ではないが、たとえばポリマーの構成は50：50 PLGA〜100 PLAを含み、分子量範囲は0.45〜0.8 dL／gであってよい。

当業者に自明のとおり、種々の末端基をもつポリマーのブレンドを含む埋込型弾性デポー組成物を用いると、得られる配合物はより低いバースト指数および調節された送達持続期間をもつであろう。たとえば、酸末端基（たとえばカルボン酸）およびエステル末端基（たとえば、ラウリル、メチルまたはエチルエステル末端基）をもつポリマーを使用できる。

さらに、ポリマーを形成する各種モノマーのコモノマー比（たとえば、あるポリマーについてL／G／CL比またはG／CL比）を変更することにより、調節されたバースト指数および送達持続期間をもつデポー組成物が得られるであろう。たとえば、L／G比が50：50のポリマーを含むデポー組成物は、約2日から約1カ月の短い送達持続期間をもつ可能性がある；L／G比が65：35のポリマーを含むデポー組成物は、約2カ月の送達持続期間をもつ可能性がある；L／G比が75：25またはL／CL比が75：25のポリマーを含むデポー組成物は、約3カ月〜約4カ月の送達持続期間をもつ可能性がある；L／G比が85：15のポリマー比を含むデポー組成物は、約5カ月の送達持続期間をもつ可能性がある；L／CL比が25：75のポリマーまたはPLAを含むデポー組成物は、6カ月以上の送達持続期間をもつ可能性がある；Gが50％より多くかつLが10％より多いCL／G／Lのターポリマーを含むデポー組成物は、約1カ月の送達持続期間をもつ可能性がある；Gが50％未満でありかつLが10％未満であるCL／G／Lのターポリマーを含むデポー組成物は、最高6カ月の送達持続期間をもつ可能性がある。一般に、G含量をCL含量に対比して増加させると送達持続期間が短縮し、これに対しCL含量をG含量に対比して増加させると送達持続期間が延長する。

したがって特に、異なる分子量、末端基およびコモノマー比をもつポリマーのブレンドを含むデポー組成物を用いて、より低いバースト指数および調節された送達持続期間をもつデポー配合物を調製することができる。

これら複数のデポー型医薬配合物を投与する際には、三角法（triangulation）が効果的である可能性がある。たとえば、医薬配合物を含む複数の（たとえば少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7など）薬物デポー剤を標的組織部位（疼痛発生器または疼痛発生部位としても知られる）の周りに、2つの配合物がある場合にはそれらの配合物間の領域内に、または周辺が複数の配合物のセットにより定められる領域内に、その標的組織部位が含まれるように配置することができる。

ある態様において、配合物はわずかに剛性であり、種々の長さ、幅、直径などをもつ。たとえばある配合物は0.50 mmの直径および4 mmの長さをもつことができる。乳鉢と乳棒、ジェット乾燥またはジェットミリングなどの方法により粒度を変更しうることに注目すべきである。

ある態様において、デキサメタゾンは要望する速度で少なくとも3日間、少なくとも10日間、少なくとも20日間、少なくとも30日間、少なくとも40日間、少なくとも50日間、少なくとも90日間、少なくとも100日間、少なくとも135日間、少なくとも150日間、または少なくとも180日間、放出される。

ある態様において、デキサメタゾンの投与量は約10 pg／日から約80 mg／日までである。さらにデキサメタゾンの投与量には、約2.4 ng／日から約50 mg／日まで、約50 ng／日から約2.5 mg／日まで、約250 ng／日から約250μg／日まで、約250 ng／日から約50μg／日まで、約250 ng／日から約25μg／日まで、約250 ng／日から約1μg／日まで、約300 ng／日から約750 ng／日まで、または約0.50μg／日から500 ng／日までが含まれる。多様な態様において、投与量は0.01〜約10μg／日、または約1 ng〜約120μg／日である。

ある態様について、バイオポリマーを配合した約135 ng〜約16200μg／日のデキサメタゾンを、ある者の標的組織部位またはその付近に埋め込む。ある態様について、バイオポリマーを配合した約50 ng〜約6000μg／日のデキサメタゾンを、ある者の標的組織部位またはその付近に埋め込む。ある態様について、バイオポリマーを配合した約25 ng〜約4200μg／日のデキサメタゾンを、ある者の標的組織部位またはその付近に埋め込む。

標的部位を三角法で含む複数の部位にデキサメタゾンを埋め込む場合、ある態様において各部位におけるデキサメタゾンの全量は全ミリグラム数の一部である。たとえば、1つの部位に16200マイクログラムの単一量を、またはその組織部位を三角法で含む2つの部位に8100マイクログラムの2つの別個の量を、または3つの部位に5400マイクログラムの3つの別個の量を埋め込むことができる。生物に対して有害な量未満に全量を制限することが重要である。しかし、ある態様において、複数の部位がある場合に各部位は単一適用で投与したであろう全量より少量を含むことができるが、各部位は独立して放出プロフィールをもち、したがって持続放出が十分な期間にわたって確実に行なわれるようにバイオポリマーの濃度および物質を調整すべきであることを覚えておくのが重要である。多様な態様において、薬物デポー剤はボーラス量の薬物を最初の1〜5日間にわたって放出し、次いで維持量（たとえば約0.5マイクログラム／日）を定常的に、より長い期間（たとえば135日間）放出する。

ある態様において、デキサメタゾン、またはデキサメタゾンおよびポリマーを含む薬物デポー剤が提供され、その際、少なくとも1種類の生分解性ポリマーはポリ（乳酸-co-グリコール酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリラクチド、ポリグリコリド、D-ラクチド、D,L-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド-カプロラクトン、もしくはD,L-ラクチド-グリコリド-カプロラクトン、またはその組合わせを含む。

投与計画の一例では、0.048 g／日を135日間持続放出するのに十分なデキサメタゾンを生分解性ポリマー中においてラットに付与することができる。この期間にわたって投与されるデキサメタゾンの全量は約6.5 gになるであろう。

投与計画の他の例では、0.48 g／日を135日間持続放出するのに十分なデキサメタゾンを生分解性ポリマー中においてヒトに付与する。この期間にわたって投与されるデキサメタゾンの全量は約65 gになるであろう。

本発明を全般的に記載したが、本発明は以下の実施例を参照することによってより容易に理解することができる。これらは説明のために示したものであり、明記しない限り本発明を限定するためのものではない。

実施例1：例示配合物および放出プロフィール
20のデキサメタゾン配合物を調製した。これらの配合物をポリマーのタイプ、薬物装填量、賦形剤、ペレットサイズ、および加工法に関して図3に示す。

これらの配合物について、累積放出プロフィールまたは累積溶出プロフィールを調べた。結果を図4および図5に報告する。生分解性材料がポリマー以外のSAIBである場合、注入可能なゲル中における高い装填量のデキサメタゾンは、デキサメタゾンを20日間にわたって放出した。他のポリマー配合物は45日から150日間までのデキサメタゾン放出を示し、これは疼痛および／または炎症の処置に有用である。

本明細書中の教示の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載した多様な態様に対して多様な改変および変更をなしうることは当業者に自明であろう。したがって、多様な態様は、本発明の教示の範囲に含まれる多様な態様の他の改変および変更を包含するものとする。

21 膝
22 股関節部
23 指
24 親指
25 首
26 脊椎
28 デポー剤
32 デポー剤
34 皮膚

Claims

その処置を必要とする患者において疼痛および／または炎症を軽減、予防もしくは治療するための埋込型薬物デポー剤であって、薬物デポー剤の約2重量％から約30重量％までの量のデキサメタゾン、および少なくとも1種類の生分解性材料を含み、薬物デポー剤がデキサメタゾンを少なくとも3日の期間にわたって放出することができる、埋込型薬物デポー剤。
デキサメタゾンが薬物デポー剤の約5重量％から約30重量％までを構成する、請求項1に記載の埋込型薬物デポー剤。
少なくとも1種類の生分解性材料が薬物デポー剤の少なくとも70重量％を構成する、請求項1に記載の埋込型薬物デポー剤。
少なくとも1種類の生分解性材料が薬物デポー剤の少なくとも80重量％を構成する、請求項1に記載の埋込型薬物デポー剤。
少なくとも1種類の生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド-co-グリコリド）（PLGA）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド（PGA）、D-ラクチド、D,L-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド-カプロラクトン、D,L-ラクチド-グリコリド-カプロラクトン、またはその組合わせのうち1以上を含む、請求項1に記載の埋込型薬物デポー剤。
少なくとも1種類の生分解性材料が、ポリ（乳酸-co-グリコール酸）もしくはポリ（オルトエステル）または両方を含むポリマーを含む、請求項1に記載の埋込型薬物デポー剤。
少なくとも1種類の生分解性ポリマーがポリ（乳酸-co-グリコール酸）を含み、該ポリ（乳酸-co-グリコール酸）がポリグリコリドとポリラクチドの混合物を含む、請求項6に記載の埋込型薬物デポー剤。
混合物がポリグリコリドより多量のポリラクチドを含む、請求項7に記載の埋込型薬物デポー剤。
薬物デポー剤が（i）ボーラス量のデキサメタゾンを皮膚下の部位において放出し；かつ（ii）有効量のデキサメタゾンを少なくとも50日の期間にわたって放出する、請求項1に記載の埋込型薬物デポー剤。
その処置を必要とする患者において疼痛および／または炎症を軽減、予防もしくは治療するのに有用な埋込型薬物デポー剤であって、薬物デポー剤の約2重量％から約30重量％までの量のデキサメタゾン、および少なくとも1種類の生分解性ポリマーを含み、その際、少なくとも1種類の生分解性ポリマーがポリ（乳酸-co-グリコール酸）もしくはポリ（オルトエステル）またはその組合わせを含み、少なくとも1種類の生分解性ポリマーが薬物デポー剤の少なくとも70重量％を構成し、薬物デポー剤がデキサメタゾンを少なくとも3日の期間にわたって放出することができる、埋込型薬物デポー剤。
少なくとも1種類のポリマーが、ポリ（ラクチド-co-グリコリド）、D-ラクチド、D,L-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド-カプロラクトン、およびD,L-ラクチド-グリコリド-カプロラクトンのうち1以上を含む、請求項1に記載の埋込型薬物デポー剤。
疼痛および／または炎症を処置するための方法であって、疼痛を軽減、予防もしくは治療する生物に薬物デポー剤を埋め込むことを含み、その際、薬物デポー剤は薬物デポー剤の約2重量％から約30重量％までの量のデキサメタゾン、および少なくとも1種類の生分解性ポリマーを含み、薬物デポー剤はデキサメタゾンを少なくとも3日の期間にわたって放出することができる方法。
デキサメタゾンが薬物デポー剤の約3重量％から約30重量％までを構成する、請求項12に記載の方法。
埋込みが、疼痛発生器を三角法で含む複数の部位に医薬組成物を適用することを含む、請求項12に記載の方法。
請求項1に記載の埋込型薬物デポー剤の製造方法であって、生体適合性ポリマー、ならびに療法有効量のデキサメタゾンまたはその医薬的に許容できる塩を組み合わせ、この組合わせから埋込型薬物デポー剤を形成することを含む方法。