CN105407927A - 用于引导放射治疗的凝胶配方 - Google Patents

Abstract

本发明描述一种用于局部给药的X光造影剂组合物，其中，所述X光造影剂组合物展现出造影性能，其中，当将该X光造影剂组合物注射到人体或动物体内时，所述X光造影剂组合物中至少60％的给药剂量在注射点的10cm范围以内留存24小时以上。

Description

用于引导放射治疗的凝胶配方

发明领域

本发明涉及一种引导放射治疗的改良配方。

技术背景

全球每年有超过1200万人被诊断出癌症，每年超过750万人死于癌症。由于人口增长和西方世界的生活方式，预计这些数字还将增加。放射治疗是现代癌症治疗的一个重要组成部分，50％以上的癌症患者至少接受一次放射治疗。现代放射治疗依靠先进的高精度计划、治疗设备和成像技术(例如，计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层显像(PET)和核磁共振成像(MRI))，以便向精确定位的患者病变部位提供大剂量辐射。

体外放射治疗的主要难题之一是放疗期间肿瘤及周围组织均发生显著且不可预见的移动。在单次治疗和整个放疗过程中(通常持续5-7周)均会出现这一情况。这些移动可能非常急剧(例如，几秒钟内移动几厘米)并且可能由多种因素造成，如呼吸、膀胱充盈和肠充盈、空气通过结肠、肿瘤萎缩和患者体格变化。尽可能减少这一问题的一种方式是在肿瘤内或附近部位植入标记，以便允许频繁成像并保证治疗适应性。迄今为止，一直使用粗长针来植入标记，这是一种伴有重大并发症风险的复杂手术方法，因而限制了标记在放射治疗中的实际用途。

理想状况下，组织标记应能够满足以下条件：能够追踪肿瘤迁移运动；在几种医学成像中可见；长期可见(例如，至少四周)；无毒；且方便植入。

放射治疗这一领域已经进行了各种改进性尝试。EP1006935介绍了一种用于物质的受控释放的组合物，WO9403155介绍了一种水凝胶组合物，该水凝胶组合物由与交联剂键合的主链制备而成。所述水凝胶可以作为治疗药物和诊断标签(包括用于疾病诊断和治疗的X光造影剂)的载体。专利US20120065614披露了一种生物成像混合系统。金与包含水凝胶、聚合物或类似物质的基质相粘结。在专利US20100297007中披露了一种大体为双凹形的纳米颗粒，该纳米颗粒包含一个水性内核和一个包含两亲聚合物的亲水性外壳。

此外，专利US2009110644披露了一种由聚合物组成的纳米颗粒，该聚合物是一种包覆有磁性金属氧化物的金属螯合剂，其中，至少一种活性剂与所述聚合物共价结合。在US20100290995和US2005036946文件中，披露了不透射线的可生物降解组合物，其通过修改合成和天然可生物降解聚合物(例如，含有碘化基团的聚内酯)的端基而实现，而SE403255中披露了一种造影剂，该造影剂包含一种聚合物，该聚合物包含氢氧基和/羟基和/或氨基，其还包括有利于X光造影的碘代芳基。而且，WO9519184文件披露了微胶囊包封微粒，该微胶囊包封微粒由合成聚合电解质通过与诸如钙离子之类的多价离子接触而发生离子移变凝胶化作用而形成，其中，所述合成聚合电解质：例如，聚(羧酸苯氧基)膦腈、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)和甲基丙烯酸共聚物(丙烯酸树脂))。

使用固体标记的当前临床实践以及上述文件中描述的所述方法存在若干弊端。由于固体植入物尺寸较大，固体标记的安装具有侵入性，这可能导致严重的并发症，因而限制了其在放射治疗中的应用。通过将形成凝胶的低粘度溶液与固体微粒和/或有机X-光造影剂(或其他成像方式)相结合，可配制具备精确调优的特性的注射用凝胶，因为就所使用的凝胶液和造影剂而言，可通过多个参数对这些特性进行改良。除了有助于系统的整体造影之外，所述固体颗粒还可用一种可控制的方法携带药物并控制药物释放。

本发明的目的之一在于提供新配方，该新配方包含易于肠道外给药的低粘度凝胶体系。其中，本发明通过包括X光成像在内的一种或多种成像方式提供良好的可视化效果。

发明概述

通过使用一种X光造影剂组合物，可实现局部注射参考标记的X光成像，其中，该X光造影剂组合物展现了造影性能，其中，当将该X光造影剂组合物注射到人体或动物体内时，所述X光造影剂组合物中至少60％的给药剂量在注射点的10cm范围以内留存24小时以上。

发明详细说明

所述配方最好为适合于经肠道外给药的成分，并且最好应当由药学上可接受的成分组成。像这样具有较低粘度的所述配方适合于注射到人体或动物体内，之后，由于存在凝胶体系，所述配方变得更加粘稠，例如，它经过溶胶-凝胶相变(从液基质转变为凝胶)或形成非晶玻璃基质。在注射到人体或动物体内之后，所述配方的粘度最好增加至少50％，如至少80％、至少100％或至少150％、或至少200％、或至少300％、或至少500％、或至少750％、或至少1000％、或至少10,000％、或所述配方基本上变成固体(非粘性)。

所述配方最好适合通过细针进行注射或适合于手术相关程序(例如但不限于活组织检查)，该细针用于将所述配方注射到体内。注射前，所述水凝胶或形成凝胶的配方的粘度可以是任何适当的粘度，这样所述配方可经肠道外向患者给药。

典型配方包括但不限于，在20℃时粘度(给药/注射之前)低于10000厘泊(cP)，例如，低于2000cP、10-2000cP、20-1000cP、150-350cP、400-600cP、600-1200cP、1000-2000cP、10-600cP或20-350cP的那些配方。

替代配方包括但不限于，在5℃时粘度(给药/注射之前)低于10000厘泊(cP)，例如，低于2000cP、10-2000cP、20-1000cP、150-350cP、400-600cP、600-1200cP、1000-2000cP、10-600cP或20-350cP的那些配方。

当在本文中提到时，所述(动态)粘度依照ASTMD7483中描述的方法在指定温度下进行测量。

水凝胶、凝胶或非晶玻璃基质通过共价键形成或离子相互作用或者疏水作用形成。物理(非共价)交联键结可由络合作用、水合作用、氢键作用、去溶剂化、范德瓦耳斯相互作用、离子键结以及它们的组合作用等所致，并且可通过将两种前体(直至原位结合之前，该两种前体在物理上分离)混合在一起来引发或者由于生理环境中普遍存在的条件而引发，例如，温度、pH值、离子强度以及它们的组合等。化学(共价)交联反应可通过一系列机理中的任意机理来实现，例如，自由基聚合反应、缩聚反应、阴离子或阳离子聚合、逐步聚合反应、亲电试剂-亲核试剂反应以及它们的组合反应等。图1-6示出了可用于本发明的典型水凝胶和/或凝胶体系和/或非晶玻璃基质体系。

在凝胶形成前或期间，例如，当配方为溶胶状态或者向胶态过渡的状态等时，例如，扩散到水凝胶成分之中时，形成水凝胶、凝胶或非晶玻璃基质的成分可能包含有机X-光造影剂，如碘化聚合物、糖和纳米颗粒或亚微粒。这些X-光造影剂或颗粒也可以在没有任何化学交联反应的情况下包含在凝胶基质中，或者它们可以非共价或共价与水凝胶、凝胶或非晶玻璃基质的主链或交联剂键合。所述有机X光造影剂可以是凝胶中的一种成分或另一种成分的微粒，其中，所述微粒为X光、MRI、PET、SPECT、荧光成像或超声检查等成像的造影剂，和/或包含药物制剂。药物制剂可能但不仅限于放射增敏剂、化学疗法或激素类。如钆之类的核磁共振造影剂可以是凝胶体系中的一种成分。此外，药物制剂还可共价或非共价地分布在水凝胶、凝胶或非晶玻璃基质中。

注射后，所述配方通常提供明确的X光造影剂组合物，这些X光造影剂在X光成像中提供对比，而且，所述X光造影剂组合物可作为标记，能够在放疗或外科手术期间追踪肿瘤迁移运动。

US2001/0142936披露了以共价键相连的微米数量级(10μm-500μm)水凝胶粒子，其中包含/不包含用于可选成像法中手术部位适形填充的X射线造影剂，以便确保正确定位植入物。本发明提供几个有利的技术特征，因为它利用可与纳米级微粒(与注射用凝胶液体混合)相结合的有机X光造影剂。由于布朗运动的影响，纳米级微粒表现出较低沉降率/零沉降率，这对于微米级颗粒而言是个问题。而且，若把所述颗粒和所述凝胶液分为两部分，则可在凝胶内控制粒子扩散、释放等，这样有利于控制所述配方的总体性能。US2011/0142936基于以下发明：通过将凝胶注入医源性(“医学上产生的”)间隔，凝胶溶胀将增加正常组织和肿瘤组织之间的距离。本发明旨在浸润组织，同时尽量不影响靶组织(通常是癌组织)的形状和位置。此外，本发明的目的在于浸润尺寸和位置出现微小病变的组织，其中，对于本发明而言凝胶溶胀是不利因素。这与US2001/0142936相反

在本发明的上下文中，“标记”或“组织标记”为一种检测用介质或成分，一旦被注射或植入哺乳动物身体的特定部位或组织，其在数天或数周之内不会移动，或者大体上保持在同一位置。例如，组织标记可包含一种或多种X光造影剂、放射性化合物、顺磁性化合物、荧光剂或其他检测用介质。

在本发明的上下文中，“凝胶”被定义为一种载体基质，其中分散和/或溶解有所述检测用介质(造影剂)。术语“凝胶”包括诸如水凝胶、凝胶或非晶玻璃基质之类的体系，其中，一旦将所述凝胶注入人类或动物体内，由于化学和/或物理刺激，其粘度将增加。

“可成像组织标记”或“可成像标记”包含一种形式和/或足够剂量的检测用介质，如果注射或植入一个哺乳动物体内，可用于通过外部成像方式进行组织标记检测。典型的外部成像方式包括但不仅限于X光成像、CT成像、核磁共振成像、PET成像、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像、核显像成像、超声波成像、超声成像、近红外成像和/或荧光成像。不同成像技术的品牌名称和类型的一些示例包括：(BrainLAB)、ConeBeam(如，Vairan)和OBI(如，On-BoardVarian)。

造影剂

可通过使用有机X光造影剂(例如碘化合物等X射线造影剂)实现对比，其中，所述有机X光造影剂可以与如钆等MRI造影剂的螯合剂相结合，和/或与如铜-64等PET显像剂的螯合剂相结合，其还可与无机固体粒子相结合。螯合剂可以是DOTA、EDTA或DTPA，螯合剂将以非共价方式分布于形成凝胶的成分中或与形成凝胶的成分共价结合。复合造影剂最好至少应在CT成像中可见。首选造影剂为碘化合物，例如，聚合物或诸如葡萄糖衍生物或蔗糖或其他低聚糖衍生物之类的糖分子。固体颗粒可包括或包含一种或多种X光造影剂，即，能够阻止或减弱X射线辐射的化合物。这些化合物包括过渡金属、稀土金属、碱金属、碱土金属和如元素周期表定义的其他金属。金属或碱金属可能呈现为金属的非氧化态或金属的任何现有氧化态。这些氧化态包括一价阳离子、二价阳离子、三价阳离子、四价阳离子、五价阳离子、六价阳离子、七价阳离子。

在一个实施例中，所述一种或多种X光造影剂选自碘(I)、金(Au)、铋(Bi)、钆(Gd)、铁(Fe)、钡(Ba)、钙(Ca)和镁(Mg)。在一个特定实施例中，可检测的化合物包括一种或多种选自金(Au)和铋(Bi)族的化合物。所述一种或多种X光造影剂通常以金属形式、合金形式、氧化物形式或盐的形式存在。

应当认识到除了为X光成像提供有效对比的碘化合物之外，所述配方还可包括通过X光成像或X光成像之外的其他成像方式可见的固体颗粒。在一个实施例中，所述固体颗粒还可通过MR成像和/或PET成像，或其它成像方式可见。

在一个特定实施例中，所述形成凝胶的组合物还可包括用于一种或多种成像方式(如，核磁共振成像、PET成像、SPECT成像、核显像成像、超声成像、超声波成像、近红外成像和/或荧光成像)的放射性或顺磁性化合物。

在一些有趣的实施例中，根据前述权利要求中任一权利要求所述的配方，其含有包括一种或多种放射性、顺磁性或铁磁性颗粒的固体颗粒。

而且，单一粒子可包括两种或多种类型在不同成像方式中可见的化合物。

所述放射性化合物可包括铜的同位素(⁶¹Cu、⁶⁴Cu和⁶⁷Cu)、铟的同位素(¹¹¹In)、锝的同位素(^99mTc)、铼的同位素(¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re)、镓的同位素(⁶⁷Ga、⁶⁸Ga)、锶的同位素(⁸⁹Sr)、钐的同位素(¹⁵³Sm)、镱的同位素(¹⁶⁹Yb)、铊的同位素(²⁰¹TI)、砹的同位素(²¹¹At)、镥的同位素(¹⁷⁷Lu)、锕的同位素(²²⁵Ac)、钇的同位素(⁹⁰Y)、锑的同位素(¹¹⁹Sb)、锡的同位素(¹¹⁷Sn、¹¹³Sn)、镝的同位素(¹⁵⁹Dy)、钴的同位素(⁵⁶Co)、铁的同位素(⁵⁹Fe)、钌的同位素(⁹⁷Ru、¹⁰³Ru)、钯的同位素(¹⁰³Pd)、镉的同位素(¹¹⁵Cd)、碲的同位素(¹¹⁸Te、¹²³Te)、钡的同位素(¹³¹Ba、¹⁴⁰Ba)、钆的同位素(¹⁴⁹Gd、¹⁵¹Gd)、铽的同位素(¹⁶⁰Tb)、金的同位素(¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au)、镧的同位素(¹⁴⁰La)、锆的同位素(⁸⁹Zr)和镭的同位素(²²³Ra、²²⁴Ra)，其中，所述金属放射性核素的同位素可能呈现为金属的任何现有氧化态。这些氧化态包括一价阳离子、二价阳离子、三价阳离子、四价阳离子、五价阳离子、六价阳离子、七价阳离子。

所述顺磁性化合物或铁磁化合物还可选自：钪(Sc)、钇(Y)、镧(La)、钛(Ti)、锆(Zr)、铪(Hf)、钒(V)、铌(Nb)、钽(Ta)；铬(Cr)、钼(Mo)、钨(W)、锰(Mn)、锝(Tc)、铼(Re)、铁(Fe)、钌(Ru)、锇(Os)、钴(Co)、铑(Rh)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)、铂(Pt)、铜(Cu)、银(Ag)、金(Au)、锌(Zn)、镉(Cd)、汞(Hg)；如镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钷(Pm)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)、镱(Yb)、镥(Lu)之类的镧系元素；如锕(Ac)、钍(Th)、镤(Pa)、铀(U)、镎(Np)、钚(Pu)、镅(Am)、锔(Cm)、锫(Bk)、锎(Cf)、锿(Es)、镄(Fm)、钔(Md)、锘(No)和铹(Lr)之类的锕系元素，其中，所述顺磁性化合物或铁磁化合物可能呈现为金属的任何现有氧化态。这些氧化态包括一价阳离子、二价阳离子、三价阳离子、四价阳离子、五价阳离子、六价阳离子、七价阳离子。

所述一种或多种放射性化合物、顺磁性化合物或铁磁化合物可与形成凝胶的成分或纳米级颗粒以共价键相连，或与形成凝胶的成分或纳米级颗粒非共价结合。

在一个实施例中，所述形成凝胶的成分或纳米级颗粒还包括一种或多种用于近红外荧光成像的荧光基团化合物。所述化合物可包括荧光蛋白、多肽类或荧光染料分子。荧光染料的常见类别包括：罗丹明、对甲氨基酚和荧光素等氧杂蒽类化合物及其衍生物；bimanes；香豆素和其衍生物，如伞形花内酯和氨甲基香豆素；芳胺，如丹酰；方酸染料；香豆酮；荧光花菁；咔唑；二氰亚甲基吡喃类、聚甲炔、氧杂苯并蒽、氧杂蒽、吡喃盐、喹诺酮、二萘嵌苯、吖啶酮、喹吖酮、红荧烯、蒽、六苯并苯、菲、芘、丁二烯、二苯乙烯、镧系金属螯合络合物、稀土金属螯合络合物以及上述染料的衍生物。典型的荧光素染料包括5-羧基荧光素、荧光素-5-异硫氰酸酯和6-羧基荧光素；其他荧光素染料的示例可见于例如美国专利US6,008,379、US5,750,409、US5,066,580和US4,439,356中。所述种类还可包括罗丹明类染料，例如，四甲基罗丹明-6-异硫氰酸酯、5-羧基四甲基罗丹明、5-羧基对甲氨基酚衍生物、四甲基和四乙基罗丹明、二苯基二甲基和二苯基二乙基罗丹明、二萘基罗丹明、罗丹明101磺酰氯(出售商标名为TEXASRED)和其他罗丹明染料。另外，所述种类还可包括花青染料，如Cy3、Cy3B、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy。或IRDye800CW、IRDye680LT、Qdot800纳米晶体、Qdot705纳米晶体或四氮杂卟啉化合物。

在另一个实施例中，所述纳米级微粒还包括或含有一种或多种用于超声成像的囊封在脂质、聚合物或无机粒子中的气体。所述气体可包括空气、硫卤化物类(如六氟化硫或五氟化硫)、碳氟化合物类(如全氟化碳)、氟化(如全氟)酮(如氟丙酮)和氟化(如全氟)醚类(如全氟乙基醚)。典型的全氟化碳(例如，可能包含多达7个碳原子的全氟化碳)包括全氟烃类、全氟烯烃类、全氟炔烃类、全氟环烷烃类和任何上述物质的混合物。其中，所述全氟烃类，例如全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷(如全氟正丁烷，可选择性地与如全氟异丁烷等其他同分异构体混合)、全氟戊烷、全氟己烷和全氟庚烷；所述全氟烯烃类，例如全氟丙烯、全氟丁烯(如全氟丁烯)和全氟丁二烯；所述全氟炔烃类，例如全氟-2-丁炔；所述全氟环烷烃类，例如，全氟环丁烷、全氟甲基环丁烷、全氟二甲基环丁烷、全氟三甲基环丁烷、全氟环戊烷、全氟甲基环戊烷、全氟二甲基环戊烷、全氟代环己烷、全氟甲基环己烷和全氟环庚烷；上述混合物包括与如氮、二氧化碳、氧气等气体的混合物，但不仅限于这些气体。

在另一个实施例中，使用含碘有机小分子化合物实现对比。所述含碘有机小分子化合物包括：市面上有售的碘化造影剂，如泛影葡胺(出售商品名为Gastrografen^TM)；离子二聚体类，如碘克酸(出售商品名为Hexabrix^TM)；非离子单体类，如碘海醇(出售商品名为Omnipaque^TM)、碘帕醇(出售商品名为Isovue^TM)、碘美普尔(出售商品名为lomeron^TM)；以及非离子二聚体碘克沙醇(出售商品名为Visipaque^TM)。含碘有机小分子化合物的其他示例包括专利WO2009/071605、EP1186305、EP686046、EP108638、EP0049745、EP0023992、WO2003080554、WO2000026179、WO1997000240、WO9208691、US3804892、US4239747、US3763226、US3763227和US3678152中披露的化合物，但不限于这些。在另一些有趣的实施例中，所述含碘有机小分子化合物包括乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物。例如，EP1006935中披露了一种用于物质受控释放的组合物，该组合物包含SAIB，与EP1006935所披露的组合物形成对照，根据本发明的这一具体实施例旨在提供一种分布于SAIB凝胶中的稳定造影剂。图7示出了所述乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物的示例，但不限于这些。所述化合物可单独使用或与固体颗粒结合在一起使用，获得至少在CT成像下可见的注射用凝胶。在本发明的一个具体实施例中，水合敏感的形成凝胶成分是乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)，一种由蔗糖(支架)构成的疏水成分，其经过异丁酸和醋酸酯酰化。本发明的优选支架是单糖支架、双糖支架或三糖支架。具体而言，最佳双醣支架是蔗糖，然而，含醇支架可由含有大约2至20个羟基的多羟基醇衍生，并且可通过酯化1-20个多元醇分子而形成。适当的醇类基团包括通过从下列物质中去掉一个或多个氢原子而得到的醇类基团：单官能C1-C20醇类、双官能C1-C20醇类、三官能醇类、羟基羧酸、羟基氨基酸、含磷醇类、四功能醇类、糖醇类、单糖类和双糖类、糖酸和聚醚多元醇。更具体地说，醇类基团可包括下列的一种或多种物质：十二烷醇、己二醇、(更具体地说)1，6-己二醇、丙三醇、乙醇酸、乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸、羟基己酸、丝氨酸、三磷酸腺苷、季戊四醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖醛酸、包含1-10个甘油醇基的聚甘油醚、包含1-20个乙二醇基的聚乙二醇。此外，本发明可使用包含3-6种单糖的任何低聚糖作为支架。总体而言，本发明的支架酯类可由一种或多种醇类(尤其是一种或多种多元醇)发生化学反应而制成，所述一种或多种醇类将形成所生成的酯类的醇类基团，而一种或多种羧酸、内酯、内酰胺、碳酸盐或羧酸酐将形成所生成的酯类的酸基团。只需通过加热即可进行酯化反应，尽管在某些情况下，可加入一种强酸或强碱酯化催化剂。另外，可使用诸如2-乙基己酸亚锡之类的酯化催化剂或诸如N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等化学激活剂。suchasN-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide(EDC)，N，N’-Dicyclohexylcarbodiimide(DCC)，O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N，N，N′，N′-tetramethyluroniumhexafluorophosphate(HATU)andthelikecanbeused.

形成本发明的酰氧基取代基的酰基可以是由一种羧酸衍生的任何基团。更具体而言，本发明的所述组合物的酰基可以是RCO-基，其中，R可以是2-10个碳原子的氧取代烷基，所述碳原子可以是直链烃或支链烃，其中，烃链中存在一个或多个功能基团。使用不同链长的羧酸和/或多元醇并使用具有氧取代基的羧酸可实现对亲水性程度以及所生成的酯类的溶解度的控制。这类物质在体内具备足够的耐溶出性能，因此，它们能够形成稳定的疏水性凝胶，该疏水性凝胶可囊封本发明的所述造影剂。所述凝胶还可包括一种与所述造影剂混合的药物制剂。

固体颗粒的包膜

所述固体颗粒还可包括各种其他成分。有用的固体颗粒包括无包膜或有包膜的金属颗粒、无包膜或有包膜的固体金属盐以及脂质体、多聚体、树状聚合物、水溶性交联聚合物以及包含所述固体颗粒的胶团。如本文所使用的，“包膜”固体颗粒包括环绕在固体表心物周围的外壳或表面包膜。可以将所述外壳或表面包膜与表心物共价或非共价相连，或通过共价键和非共价键形成混合物。本文描述典型的外壳或表面包膜。在一个实施例中，所述固体颗粒包括与粒子芯表面共价或非共价相连的聚合物表面包膜。所述聚合物可以是均聚物、共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、合成或天然的树状聚合物型共聚物，但不仅限于此。通常，所述聚合物包膜包括聚乙二醇(PEG)、葡聚糖和/或透明质酸，其中，通常PEG的分子量为2000-70000道尔顿，如5000道尔顿；通常葡聚糖的分子量为2000-1000000道尔顿；通常透明质酸的分子量为2000-1000000道尔顿。通常，将所述聚合物化合成嵌段共聚物，这样整体聚合物结构带负电荷，允许与带正电荷的纳米级微粒表面发生静电相互作用，从而实现高效包膜。在一个特定实施例中，所述固体颗粒包括但不限于共轭PEG₁₀₀₀、PEG₂₀₀₀、PEG₃₀₀₀、PEG₅₀₀₀或PEG₁₀₀₀₀，即，平均分子量分别大约为1000、2000、3000、5000和10000道尔顿的各种PEG制剂。在一个特定实施例中，所述固体颗粒包括但不限于共轭PNIPAM₁₀₀₀、PNIPAM₂₀₀₀、PNIPAM₃₀₀₀、PNIPAM₅₀₀₀或PNIPAM₁₀₀₀₀，即，平均分子量分别大约为1000、2000、3000、5000和10000道尔顿的各种PNIPAM制剂。在一个实施例中，所述固体颗粒包括包含脂质层(如脂单层和/或一种或多种脂质双层)的外壳或表面包膜和一个由无机粒子组成的粒子芯。出于本发明目的的表面包膜脂质，包括，例如，脂肪酸类、中性脂肪类、磷脂类、糖脂类、鞘脂类、脂肪醇类和类固醇类。固体颗粒的非限制性具体示例包括：如WO2007/129791中以及Kim等人于2007年在[《INVESTRADIOL》杂志，2007年，第42期，第797-806页]中所描述的、合成有PEG包膜或聚乙二醇化金纳米棒的金纳米级粒子；如Rabin于2006年在[《自然材料学》2006年，第5期，第188-122页]中所描述的含有聚合物包膜的含铋硫化物纳米级粒子；如Haba等人于2007年在[《Langmuir》2007年，第23期，第5243-5246页]中以及Kojima等人于2010年在[《生物共轭化学》，2010年，第21期，第1559-1564页]中所描述的磷酸钙脂质体核壳纳米复合材料——用于CT成像的PAMAM树状聚合物(含有金纳米级粒子)以及包含本领域已知X光造影剂的其他固体颗粒。在本发明的一个具体实施例中，纳米级微粒外壳包括：1，2二硬酯酸-3磷脂酰乙醇胺(DSPC)“A”、胆固醇“B”、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG-2000)“C”以及二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-泰特(DSPE-PEG-2000-RGD)“D”，它们的摩尔比为A∶B∶C∶D，其中，A从45到65中选择，B从35到45中选择，C从5到13中选择，D从0到3中选择，而A+B+C+D＝100。

可利用固体颗粒包膜来为胶体颗粒引入理想的化学特性和/或物理特性。通过选择正确的表面包膜材料控制所述特性，例如，在各种环境(高/低盐浓度、有机溶剂、还原环境和热量等)中的疏水性/亲水性、粒子电荷、铃动力直径和稳定性。通过表面包膜为所述固体颗粒引入的这些特性是需要控制的重要因素，以便调整本文描述的X光造影剂组合物的整体性能。

可通过相对于凝胶体系(包含纳米级微粒、不含纳米级微粒所含的水)的总重量的所述造影剂的重量百分比来量化，或者通过定义相对于纳米级微粒的外壳重量的造影剂的重量百分比来量化，或者通过量化所制备的纳米级微粒中造影剂大小来量化形成凝胶的成分(包含根据本发明所述的纳米级微粒)之内包含的造影剂的剂量。后者可通过该领域的传统方法进行测量，如冰冻透射电子显微镜法或动态光散射法。

外形与尺寸

根据本发明的纳米级微粒可以是准球形、球形或非球形(如杆状)。合适的纳米颗粒包括大小达50μm，最好为5μm的纳米颗粒。

根据本发明的所述纳米颗粒尺寸范围最好为1-1000nm，如2-10nm、或如10-100nm、如10-80nm、如10-50nm、如10-20nm、如10-15nm、或如15-20nm、或如20-50nm、或如50-80nm、或如80-110nm、或如110-140nm、或如140-170nm、或如170-200nm、或如200-220、或如220-250nm、或如250-280nm、或如280-310nm、或如310-340nm、或如340-370nm、或如370-400nm、或如400-420、或如420-450nm、或如450-480nm、或如480-500nm、或如500-1000nm。可在直径、长度或宽度方面测量根据本发明的纳米级微粒的尺寸，包括平均直径、长度或宽度。在一个优选实施例中，本发明的所述组合物中的所述纳米级微粒的平均直径范围为10nm-150nm，如10-100nm、如10-80nm、如10-50nm、如10nm-30nm、如10-20nm、或如30nm-40nm、或如40nm-50nm、或如50nm-60nm、或如60nm-70nm、或如70nm-80nm、或如90nm-100nm、或如100nm-110nm、或如110nm-120nm、或如120nm-130nm、或如130nm-140nm、或如140nm-150nm。控制所述纳米级微粒的形状和大小可能显著影响纳米级胶体悬浮液的稳定性以及所述微粒的体内命运。在一个优选实施例中，本发明的所述组合物中的所述纳米级微粒的平均直径范围为10nm-100nm。由于布朗运动的影响，所述纳米级微粒表现出较低沉降率/零沉降率。在另一个优选实施例中，本发明的所述组合物中的所述纳米级微粒的平均直径范围为＜10nm。在水凝胶降解后，例如，可通过肾脏过滤、随后排泄至尿液中来清除所述微粒，这样可防止长时间组织残留和/或降低毒性危险。

有机凝胶体系

适当的形成凝胶的成分包括但不限于那些由有机成分构成的成分，例如，酯化糖等衍生糖类、酯化多元醇等衍生多元醇、聚合物类、脂类、多肽类、蛋白类、小分子胶凝剂和非水溶性高粘度液体载体材料及上述成分的混合物。

糖类和多元醇凝胶体系可以是乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)，一种由蔗糖(支架)构成的疏水成分，其经过异丁酸和醋酸酯酰化。本发明的优选支架是单糖支架、双糖支架或三糖支架。具体而言，最佳双醣支架是蔗糖，然而，含醇支架可由含有大约2至20个羟基的多羟基醇衍生，并且可通过酯化1-20个多元醇分子而形成。适当的醇类基团包括通过从下列物质中去掉一个或多个氢原子而得到的醇类基团：单官能C1-C20醇类、双官能C1-C20醇类、三官能醇类、羟基羧酸、羟基氨基酸、含磷醇类、四功能醇类、糖醇类、单糖类和双糖类、糖酸和聚醚多元醇。更具体地说，醇类基团可包括下列的一种或多种物质：十二烷醇、己二醇、(更具体地说)1，6-己二醇、丙三醇、乙醇酸、乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸、羟基己酸、丝氨酸、三磷酸腺苷、季戊四醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖醛酸、包含1-10个甘油醇基的聚甘油醚、包含1-20个乙二醇基的聚乙二醇。此外，本发明可使用包含3-6种单糖的任何低聚糖作为支架。总体而言，本发明的支架酯类可由一种或多种醇类(尤其是一种或多种多元醇)发生化学反应而制成，所述一种或多种醇类将形成所生成的酯类的醇类基团，而一种或多种羧酸、内酯、内酰胺、碳酸盐或羧酸酐将形成所生成的酯类的酸基团。众所周知，由于溶致相分离，在水合作用下，所述体系将形成可生物降解的非晶碳水化合物玻璃基质。

所述聚合物可以是均聚物、共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、合成或天然的树状聚合物型共聚物。合适单体的特定示例可包括：交酯、乙交酯、N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙稀酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、羟甲基丙烯酸甲酯、羟甲基丙烯酸甲酯、具有酸性基团的甲基丙烯酸和丙烯酸、以及这些酸的盐类、乙烯基磺酸、苯乙烯磺酸等，以及含有碱性基的衍生物，如N，N-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、N，N-甲基丙烯酸二乙胺乙酯、N，N-二甲胺基丙基丙烯酰胺、这些衍生物的盐类等。其它单体可包括：丙烯酸酯衍生物和丙烯酸甲酯衍生物，例如，丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯；N-取代烷基甲基丙烯酰胺衍生物，例如，N-n-丁基甲基丙烯酰胺；氯乙烯、丙烯腈、苯乙烯、醋酸乙烯酯、如ε-己内酯等内酯类、如ε-己内酰胺等内酰胺类。合适单体的其他示例包括：烯化氧类，如氧化丙烯、环氧乙烷等，但是不限于这些具体示例中的任何一个具体示例。

另一方面，与上述单体化合(或结合)的聚合物嵌段的具体示例可包括：甲基纤维素、葡聚糖、聚氧化乙烯、聚环氧丙烷、聚乙烯醇、聚N-乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯吡啶、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚N-甲基丙烯酰胺、聚羟甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯磺酸、聚苯乙烯磺酸和这些酸类的盐类；聚甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯、聚甲基丙烯酸-N，N-二乙胺基乙酯、聚二甲胺基丙基-N，N-丙烯酰胺和这些物质的盐类，聚乙丙交脂共聚物、聚己内酯及它们的组合物，但不仅限于此。

所述脂质可以是任何磷脂类，所述磷脂类包括一种或多种甾醇(例如，胆固醇和胆甾烷醇)、一种含有饱和或不饱和酰基(具有8-22个碳原子)的脂肪酸和一种抗氧化剂(如α-生育酚)。所述磷脂类示例包括：例如，磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰胆碱类、磷脂酰丝氨酸类、磷脂酰肌醇类、磷脂酰甘油类、心磷脂质类、鞘磷脂类、神经酰胺磷酸乙醇胺类、神经酰胺磷酰甘油、神经酰胺磷酰甘油磷酸盐、1，2-二肉豆蔻-1，2-脱氧磷脂酰胆碱、缩醛磷脂类、磷脂酸类等，并且这些磷脂类可单独使用，或者其中两种或多种可联合使用。具体来说，这些磷脂类的脂肪酸残基并不仅限于此，而且，它们的示例包括含有12-20个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸残基。具体示例包括衍生自脂肪酸的酰基，所述脂肪酸，例如，月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸。而且，还可使用衍生自天然产物的磷脂质类，如蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂。例如，双甘油酯和甘油三酸酯、1，2-二唑氧基-3-三甲胺基丙烷(DOTAP)、1-N，N-二甲氨基二油酰基丙烷(DODAP)、1-油酰基-2-羟基-3-N，N-二甲氨基丙烷、1，2-二酰基-3-N，N-二甲氨基丙烷、1，2-双癸酰基-1-N，N-二甲氨基丙烷、3-β-[n-[(N’，N’-二甲氨基)乙烷]-氨基甲酰]胆固醇(DC-Chol)、1，2-二肉豆蔻丙氧基-3-二甲基羟乙基溴化铵(DMRIE)、1，2-二油酰基丙氧基-3-二甲基羟乙基溴化铵(DORI)等也适用，但不限于此。

“肽”或“多肽”是指一系列至少两个α-氨基酸残基通过化学键(例如，酰胺键)连接在一起。视上下文而定，术语“肽”可指单个的肽或具有相同或不同序列的肽的集合，其中，任意肽可仅包括自然存在的α-氨基酸残基或非自然存在α-氨基酸残基，或同时包括两者。所述肽可表现出自组装特性，例如，肽类两亲分子和肽类β-折叠形成序列或α-螺旋螺旋形成序列。所述肽类可包括D-氨基酸、L-氨基酸或它们的组合物。合适的自然存在的疏水性氨基酸残基可以是自组装肽类，包括丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸和甘氨酸。亲水性氨基酸残基可以是碱性胺基酸(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、人类粘蛋白)；酸性氨基酸(例如，谷氨酸、天门冬氨酸)；或形成氢键的氨基酸(例如，天冬酰胺、谷氨酰胺)。L-氨基酸降解生成宿主组织可重复利用的氨基酸。L-型氨基酸残基在体内自然存在，从许多其他生物相容性物质中区分由这类化合物形成的肽类。L-型氨基酸包括生物活性序列，如RGD粘附序列。自组装肽中的氨基酸残基可以是自然存在的氨基酸残基或非自然存在的氨基酸残基。天然氨基酸可包括：由标准遗传密码表编码的氨基酸残基、可通过标准氨基酸改性而形成的氨基酸(例如，吡咯离胺酸或硒代半胱氨酸)、非标准氨基酸(例如，以D构型代替L-构型的氨基酸)。尽管尚未在自然界中发现非自然存在的氨基酸，然而可以将其纳入一个肽链。这些非自然存在的氨基酸包括：例如，D-别异亮氨酸(2R，3S)-2-氨基-3-甲基戊：酸、L-环戊基甘氨酸(S)-2-氨基-2-环戊基乙酸。根据本发明所使用的自组装肽可以改变长度，只要它们保持自组装能力并满足本文所描述的一个或多个用途。可以采用仅具有两个α-氨基酸残基的肽或具有多达约50个残基的肽。在实施例中，可以采用α-氨基酸类似物质。具体而言，可以采用D型α-氨基酸残基。还可以对有用的多肽进行分支。可通过添加一种化学实体(例如，酰基、碳水化合物基团、磷酸基、法尼基、异法尼基、脂肪酸基团或用于形成共轭的连接基团)来实现自组装肽中的一种或多种氨基酸残基的官能化。该功能基团可提供肽间键合或者肽与水凝胶或水凝胶前体之间的键合。例如，可使用乙炔基团对两亲性肽的疏水性部分进行官能化处理。或者，可对给定肽的一端或两端进行改性。例如，可分别保护或不保护羧基端残基和氨基端残基的羧基和/或氨基。自组装肽的示例包括Nagai等人在[《控制释放杂志》，2006年，第115期，第18-25页]中、Schneider等人在[《PLosONE》，2008年，第1期，第1-8页]中以及Hartgerink等人在[《国家科学院院刊》(PNAS)，2002年，第99期，第5133-5138页]中披露的那些自组装肽。

所述蛋白质并没有特别限制，其可具有5-500kDa的分子量，例如，20-200kDa。所述蛋白质可以是天然蛋白质或以可获取的生物表达体系表达的人造蛋白质，例如，酵母、哺乳动物和细菌表达体系。例如，所述蛋白质最好具有一个反应结构域，例如α-螺旋卷曲螺旋结构域或亮氨酸拉链结构域，但并不限于此，它们在外部或内部刺激下会形成水凝胶，其在结构上对pH值、温度和离子强度等变化做出反应。所述蛋白质的示例包括Banta等人在[《生物医学工程年评》杂志，2010年，第12期，第167-86页]中披露的蛋白质。

小分子胶凝剂包括分子量介于100-4000道尔顿(例如250-1000道尔顿)之间、具有能够形成水凝胶的两亲性结构的任何分子。小分子胶凝剂的非限制性的具体示例如WO2008/102127A2、《化学综述》2004年第104期第1201-1217页以及《Eur.J.Org.Chem.》2005年第3615-3631页中所描述。

非水溶性高粘度液体载体材料包括但不限于：乙酸异丁酸蔗糖酯；硬脂酸酯，例如丙二醇、甘油基、二乙氨基乙基、乙二醇的那些硬脂酸酯；硬脂酸酰胺以及其他长链脂肪酸酰胺，例如，N，N’-二硬脂酰乙二胺、硬脂酰胺MEA和DEA、乙烯基双硬脂酰胺、椰油烷基胺氧化物；如十六醇和硬酯醇等长链脂肪醇；如肉豆蔻酸肉豆蔻酯、二十二烷醇芥酸酯、甘油磷酸酯、乙酰化蔗糖二硬脂酸酯(CrodestaA-IO)等长链酯等等。

本发明的凝胶具有可生物降解性和溶胶-凝胶相变，其取决于pH值、温度、离子浓度、酶活性、电场或水化作用。

溶剂(分散介质)的成分应当没有特别的限制，其示例包括，例如，一种缓冲剂(如磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲生理盐水)、生理盐水；一种细胞培养基和生物相容性有机溶剂，例如，乙醇、乳酸乙酯、碳酸丙烯酯、糖原质、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、苯甲醇、三乙酸甘油酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸甲基亚砜、油酸、月桂氮草酮等。尽管所述配方可以稳定地分散在这些溶剂(分散剂)中，但是还可为这些溶剂添加一种糖类(水溶液)，例如，一种单醣类，如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖、肌醇、核糖和木糖等；二糖，例如，乳糖、蔗糖、纤维二糖、海藻糖以及麦芽糖；三糖，例如，蜜三糖和松三糖；多糖，例如，α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；糖醇，例如，赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇和麦芽糖醇；或者一种多元醇(水溶液)，例如，甘油、双甘油、聚甘油、丙二醇、聚丙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、乙二醇单烷基醚、二甘醇单烷基醚以及1，3-丁二醇。添加剂还可选自：生物可利用性材料，例如，氨氯吡脒、普鲁卡因酰胺、溴乙酰甲胆碱、精胺、亚精胺、溶解酵素、蚕丝蛋白、白蛋白、胶原蛋白、转化生长因子β(TGF-beta)、骨形态发生蛋白(BMPs)、纤维母细胞生长因子(bFGF)、地塞米松、血管内皮生长因子(VEGF)、纤连蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、蛋白质类、右丙亚胺、甲酰四氢叶酸、蓖麻油酸、磷脂、小肠黏膜下基质、维生素E、脂肪酸的聚甘油脂、聚葡糖甘油酯、乙醇一油酸聚乙二醇甘油酯(LabrafilM1944CS)、柠檬酸、谷氨酸、羟丙基纤维素、肉豆蔻酸异丙酯、丙烯酸树脂、椰油酰胺丙基(tegobetain)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、硬葡聚糖等；有机溶剂，例如，聚氧乙烯蓖麻油、乙醇、二甲亚砜等；防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯等；糖类，例如，淀粉及其衍生物、如蔗糖-甘露醇、葡萄糖-甘露醇等含糖多元醇等等；含聚合物多元醇，例如，海藻糖-聚乙二醇；蔗糖-聚乙二醇、蔗糖-葡聚糖等；含糖氨基酸，例如，山梨醇-甘氨酸、蔗糖-甘氨酸等；表面活性剂，例如，各种分子量的泊咯沙姆、吐温-20、吐温-80、聚乙二醇辛基苯基醚、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚氧乙烯脂肪醇醚等；含糖离子，例如，海藻糖-ZnSO₄、麦芽糖-ZnSO₄等；生物可吸收盐，例如，硅酸盐、氯化钠、氯化钾、溴化钠、碘化钠、氯化锂、n-Bu₄NBr、n-Pr₄NBr、Et₄NBr、Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、ZnCO₃、Ca₃(PO₄)₂、ZnCl₂、(C₂H₃O₂)₂Zn、ZnCO₃、CdCl₂、HgCl₂、CaCl₂、(CaNO₃)₂、BaCl₂、MgCl₂、PbCl₂、AlCl₂、FeCl₂、FeCl₃、NiCl₂、AgCl、AuCl、CuCl₂、十四烷硫酸钠、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵等，但不限于这些。

在本发明的一个实施例中，所述添加剂的含量为1×10^-6-30wt％以上，最好为1×10^-3to10wt％，视形成凝胶成分的总重量而定。

一种首选的可注射医用凝胶体系可具有下列特性中的一个或多个特性，最好具备下列全部特性：

(1)为了实现可注射，该体系在注射之前应当为溶胶状态。该溶胶状态应当具备足够低的粘度——在20℃下，通常低于10000cP，最好低于2000cP(或者，在5℃下低于10000cP，最好低于2000cP)，以便小针头可以减轻患者不适并简化注射程序。

(2)在注射之后，通过化学交联、物理结合或水合作用实现的凝胶作用开始发生或者已经完成。

(3)所述凝胶应当可在控制时间之内生物降解或逐步溶出，并且其产物应当通过正常途径清除/分泌。

(4)所述聚合物本身以及可降解产物应当具备生物相容性。同样，如果添加有交联剂、引发剂等添加剂，则它们也应当具备生物相容性。

(5)所述凝胶可能具有细胞/组织粘合剂性能。

(6)所述凝胶不得导致不良反应，例如，发炎等免疫反应。

应当认识到，所述凝胶体系最好具备生物相容性，即，当注射入哺乳动物，尤其是人体内时，不会激发身体对所述配方产生严重、长时间的或不断加剧的生物反应。为了所述凝胶支架的促进新陈代谢，可通过使用多肽、聚乙交酯、聚乙丙交脂共聚物、聚磷嗪、聚磷酸酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚酸酐以及聚原酸酯——碱性集团等等。此外，包含类似于聚合物的可水解基团(例如，碳酸盐类、酯类、聚氨酯类、原酸酯类、酰胺类、酰亚胺类、酰亚胺盐、酰肼类、硫脲类以及磷酸酯)的小分子交联剂可用作基本成分。此外，聚乙交酯双丙烯酸酯、聚原酸酯双丙烯酸酯和取代丙烯酸酯聚磷嗪、取代丙烯酸酯聚氨基酸或取代丙烯酸酯聚磷酸酯聚合物可用作可降解基本成分。可利用甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺基团替代上述示例中的丙烯酸酯基团。同样地，可使用含有可水解部分以及两种或多种丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺的小分子。可通过本领域的已知方法利用丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺或类似基团对这些可降解聚合物和小分子基本成分进行官能化处理。

为了实现可注射，该体系在注射之前应当为溶胶状态。所述溶胶状态应当具备足够低的粘度以便小针头给药可以减轻患者不适并简化注射程序。在注射之后，通过化学交联或物理结合实现的凝胶作用开始发生或者已经完成。

所述凝胶体系的首选特性包括下列一个或多个：

所述凝胶体系可形成水凝胶。水凝胶包括拥有大量亲水基团或亲水性结构域的交联聚聚合物网络结构。由于高分子链之间形成的化学键或物理结合，这些网络结构具有非常高的亲水性，但不会溶解。水渗透这些网络结构造成溶胀，使其形成水凝胶。充分溶胀的水凝胶具备一些活组织所共有的物理特性，包括柔软兼具弹性的稠度以及与水或生物体液之间的低界面张力。植入后，充分溶胀或水化的水凝胶的弹性可最大限度地减少对周围组织的刺激。水凝胶表面和体液之间的低界面张力可最大限度地减少蛋白吸附和细胞粘附，从而降低不良免疫反应的风险。水凝胶制剂中使用的很多聚合物(例如，聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)、聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA))拥有粘膜粘着和生物粘附特性，可提高药物停留时间和组织渗透性。所述粘附特性源于水凝胶聚合物官能团和粘液糖蛋白之间的链间桥，可有助于加强组织键合。

在体内注射前，根据本发明的所述凝胶体系最好为一种可流动溶液。注射前，所述有机X光造影剂(例如，如图7所示的碘化乙酸异丁酸蔗糖酯衍生物或其他碘化聚合物)和无机固体颗粒可通过混合简单地添加到所述凝胶体系中。一旦注射，所述凝胶体系在生理条件下迅速凝胶化。因此，利用最小的手术即可将可注射基质植入人体。在原位凝胶化之后，所述基质可为成像和图像引导放射治疗提供参照标记。

注射之后，可通过从外部施加或为了应对组织微环境而使用大量激活剂或条件来引发这种相变。所述方法的示例包括：作为对pH值、温度、离子浓度、酶活性、电场和水合作用(图1)的反应而发生凝胶作用。与本发明相比，其关乎能够优化组织内部的机械稳定性，以支持单次注射。

凝胶体系对温度变化产生反应

在一个实施例中，所述凝胶体系对10-65℃的温度产生反应而形成凝胶，最佳温度范围为35-40℃。

最有利的热敏材料可能会表现出溶胶-凝胶逆向相变。此处的术语“逆向”指的是凝胶化在加热时发生，而非在冷却时发生。图2示出了典型的可生物降解或生物可吸收的热凝性聚合物。根据物质来源，热凝性水凝胶可分为天然(或半天然)聚合物体系和合成聚合物体系。前一种体系中的聚合物包括纤维素、壳聚糖、木葡聚糖、明胶等及其衍生物。后一种体系中的聚合物包括一些聚醚、聚醚和可生物降解聚酯的嵌段共聚物、合成多肽和其他聚合物(图2)。

上述凝胶体系的其他示例包括如下文献中所描述的凝胶体系：i)《Eur.J.Pharm.Biopharm.》，2004年，第57期，第53-63页；ii)《英国皇家学会化学会评论》(Chem.Soc.Rev.)，2008年，第37期，第1473-1481页；iii)《Adv.DrugDeliv.Rev.》，2010年，第62期，第83-99页；iv)《Macromol.Biosci.》，2010年，第10期，第563-579页；v)《控制释放杂志》，2005年，第103期，第609-624页；vi)《ExpertOpin.Ther.Patents》，2007年，第17期，第965-977页；vii)《Appl.Microbiol.Biotechnol.》，2011年，第427-443页；viii)《Science》，1998年，第281期，第389-392页；ix)《Eur.J.Pharm.Biopharm.》，2008年，第68期，第34-45页；x)《生物大分子》，2002年，第4期，第865-868页；xi)《ColloidsandSurfacesB：Biointerfaces》，2011年，第82期，第196-202页；xii)《生物大分子》，2010年，第11期，第1082-1088页；xiii)《先进工程材料》，2008，10年，第515-527页；xiv)《Eur.J.Pharm.Biopharm.》，2004年，第58期，第409-426页；xv)《Adv.DrugDeliv.Rev.》，2002年，第54期，第37-51页；xvi)《生物材料学报》，2004年，第25期，第3005-3012页；xvii)《生物医学材料研究杂志》，2000年，第50期，第171-177页；xviii)xix)WO2007/064252，xx)WO2009/150651，xxi)WO2007/064152，xxii)WO99/07416，xxiii)ParkK.，ShalabyW.S.W.，“用于药物输送的生物可降解水凝胶”，Basel：TechnomicPublishingCo.，Inc.，1993.ISBN1-56676-004-6，Print，xxiv)“生物聚合物和聚合物疗法”，Ed.ChielliniE.，SunamotoJ.，MigliaresiC.，OttenbriteR.M.，CohnD.，NewYork，KluwerAcademicPublishers，2002，ISBN0-30646472-1，Print以及此处引用的参考文献，但不限于此。

在一个有趣的实施例中，所述热敏聚合物为聚(乙二醇)-b-聚(丙二醇)-b-聚(乙二醇)(聚乙二醇-聚醚-聚乙二醇，或泊洛沙姆)或其衍生物。通过控制聚乙二醇/聚醚的成分、分子量和浓度，可逆性凝胶化可在生理温度和pH值下发生。

在另一个有趣的实施例中，所述热敏聚合物为壳聚糖。通过添加多元醇盐(例如，β-甘油磷酸酯，GP)，壳聚糖可以是一种具有热敏性、pH依赖性的凝胶体系。这些配方拥有中性pH值，在室温或低于室温下保持为液体并在体温下形成整体凝胶。随着壳聚糖的脱乙酰度降低，在室温下，溶胶的稳定性和凝胶作用时间增加[《Int.J.Pharm.》，2000年，第203期，第89-98页]。在电荷中和作用、离子键和氢键以及疏水相互作用因子(主要驱动力)的综合作用下，这些壳聚糖基体系发生凝胶化。此外，所述体系与生物化合物高度兼容，可用于在体内和细胞内注射生物活性生长因子[《生物材料学报》，2000年，第21期，第2155-2161页]。

在一个非常有趣的实施例中，所述热敏聚合物为聚(己内酯-b-乙二醇-b-己内酯)(聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯)，聚(乙二醇-b-己内酯-乙二醇)(聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇)或聚(乙二醇-b-己内酯)(聚乙二醇-聚己内酯)。该类嵌段共聚物可以调整为在室温下自由流动的溶液，在体温下为强大的可生物降解凝胶。所述聚合物具有高度的生物相容性，已证明毒性很小，其经皮下注射的最大耐受剂量为25g/kg体重[《药学科学杂志》，2009年，第98期，第4684-4694页]，并且经发现在体内保持稳定超过4周[《组织工程》杂志，2006年，第12期，第2863-2873页]。

在另一个有趣的实施例中，所述热敏聚合物为聚(乙二醇-b-[DL-乳酸-乙醇酸共聚物]-b-乙二醇)(聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇)三嵌段聚合物。(聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇)(33wt％)在室温下是一种自由流动的溶胶，在体温下变成一种凝胶。该凝胶表现出良好的机械强度并且凝胶的完整性持续一个月以上[《生物医学材料研究杂志》，2000年，第50期，第171-177页]。其他示例包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)-g-甲基纤维素共聚物，其可作为一种可逆、快速对温度做出反应的溶胶-凝胶水凝胶。通过调整甲基纤维素含量，可控制凝胶作用温度、凝胶作用时间及机械强度[《生物材料学报》，2004年，第25期，第3005-3012页]。

凝胶体系对离子强度变化做出反应

在另一个实施例中，其中，所述凝胶体系对范围为1μM-500mM(最佳范围为1-50mM或50-200mM)的离子强度变化做出反应而形成凝胶。

上述凝胶体系的非限制性示例包括图3中所示的凝胶体系和如下文献中所描述的凝胶体系：i)《Int.J.Pharm.》，1989年，第57期，第163-168页；ii)《控制释放杂志》，1997年，第44期，第201-208页；iii)《J.Am.Chem.Soc.》2001年，第123期，第9463-9464页；iv)《控制释放杂志》，2003年，第86期，第253-265页；v)《生物材料学报》，2001年，第22期，第511-521页；xi)ParkK.、ShalabyW.S.W.、ParkH.，“用于药物输送的生物可降解水凝胶”，Basel：TechnomicPublishingCo.，Inc.，1993.ISBN1-56676-004-6，Printxii)“生物聚合物和聚合物疗法”，Ed.ChielliniE.、SunamotoJ.、MigliaresiC.、OttenbriteR.M.、CohnD.、NewYork，KluwerAcademicPublishers，2002，ISBN0-30646472-1，Print以及此处引用的参考文献。

上述凝胶体系的一个有趣的示例为海藻酸。海藻酸为一种1-4糖苷键合L-古洛糖醛酸(G)及其C-5差向异构体D-甘露糖醛酸(M)的无支链二元共聚物。所述两个单体的配比和分布在很大程度上决定了海藻酸的理化特性。

在一个实施例中，所述凝胶体系基于一种海藻酸的水溶液。海藻酸是一种线性多糖，在水溶液中添加多价阳离子后，可形成凝胶。在大多数应用中，海藻酸作为固定剂的使用在于其能形成热稳定强凝胶，该热稳定强凝胶在室温下可形成并保持稳定。其为海藻酸与钙离子一起形成的海藻酸钙凝胶，这在大部分应用中得到广泛关注。然而，海藻酸与大部分二价阳离子和多价阳离子形成凝胶。一价阳离子和Mg²⁺离子不会引发凝胶作用，而Ba²⁺和Sr²⁺离子将产生比Ca²⁺离子更强的海藻酸凝胶。所述凝胶强度取决于古罗糖含量以及G-嵌段中的G-单位的平均数量。当二价阳离子参与G-嵌段之间的链间键合从而导致形成凝胶(图1)形式的三维网络结构时，发生海藻酸凝胶化。作为一种固定化基质，当存在抗胶凝阳离子(如Na⁺和Mg²⁺)时，所述海藻酸凝胶对螯合物质(如磷酸盐、乳酸和柠檬酸)非常敏感。为避免这种情况，可将凝胶小球保存在一种包含几毫摩尔游离钙离子的介质中并将Na⁺/Ca²⁺比例控制在25∶1以下(高G海藻酸)/3∶1以下(低G海藻酸)。还可以用其他对海藻酸有更高亲和性的二价阳离子代替Ca²⁺。经发现，在凝胶机械强度和阳离子亲和性之间存在一种相关性。已经发现凝胶强度可能以下列次序减少：Pb²⁺＞Cu²⁺＝Ba²⁺＞Sr²⁺＞Cd²⁺＞Ca²⁺＞Zn²⁺＞Co²⁺＞Ni²⁺，然而，在涉及活细胞固定化的应用中，毒性是大多数例子应用的一个限制因素，而且对于这些用途而言，只有Sr²⁺、Ba²⁺和Ca²⁺被认为是无毒的。经发现，海藻酸凝胶在一系列有机溶剂中十分稳定。

由于凝胶诱导因子在注射凝胶之前加入，为了避免注射器堵塞，需要缓慢的物理凝胶化。为防止这种情况，在将CaSO₄粉末加入海藻酸钠水溶液之后，可从CaSO₄粉末(例如)中缓慢释放钙离子[《J.Biomater.Sci.，Polym.Ed.》，1998年，第9期，第475-487页]。在另一个有趣的实施例中，使用双注射器同时注射所述凝胶诱导因子和海藻钠水溶液可实现在目标组织内快速凝胶化，从而避免注射器堵塞。另一个有趣的实施例是结冷胶(图3)-一种高分子量多糖(500kDa)，其由微生物Sphingomonaselodea产生。结冷胶由四个键合的单糖组成，包括鼠李糖的一个分子、葡糖醛酸的一个分子以及葡萄糖的两个分子。当添加带正电荷的离子(即，阳离子)时，即形成凝胶。因此，可通过控制钾、镁、钙和/或钠盐的浓度来控制所述凝胶的特性。

在另一个有趣的实施例中，离子强度敏感凝胶体系是一种肽，例如，H-(FEFEFKFK)₂-OH(FEK16)，它自组装成依赖于离子强度的β-折叠结构[《J.Am.Chem.Soc.》，2001年，第123期，第9463-9464页]。经发现，FEK16非常易溶于纯水，而且当存在mM浓度的NaCl、KCl和CaCl₂时，其形成浓度＞10mg/mL的自组装水凝胶。

凝胶体系对离子pH值变化产生反应

在另一个实施例中，所述凝胶体系对pH值的变化产生反应而形成凝胶。可选择性地，所述凝胶体系对pH值和温度的综合变化产生反应而形成凝胶，例如，pH值在6-8之间和温度35-40℃之间。

所述凝胶体系的非限制性示例如图4所示并且包括如下文献中所描述的凝胶体系：i)《Macromol.Biosci.》，2010年，第10期，第563-579页；ii)《控制释放杂志》，2001年，第73期，第205-211页；iii)《Topicsintissueengineering-SmartPolymers》，第3卷，2007年，第6章；iv)《Adv.DrugDeliv.Rev.》，2010年，第62期，第83-99页；v)《控制释放杂志》，2003年，第86期，第253-265页；vi)“用于药物输送的生物可降解水凝胶”。Basel：TechnomicPublishingCo.，Inc.，1993.ISBN1-56676-004-6，Print，vii)“生物聚合物和聚合物疗法”，Ed.ChielliniE.，SunamotoJ.，MigliaresiC.，OttenbriteR.M.，CohnD.，NewYork，KluwerAcademicPublishers，2002，ISBN0-30646472-1，Print以及此处引用的参考文献。

所述配方(注射之前)的pH值最好为pH＝2-10，可选自4-6、6-8和8-9。

pH敏感水凝胶的特性高度依赖于离子化基团的pK_a、聚合物主链中的疏水性基团、它们的含量和分布。当离子化基团变成中性(非离子化)并且聚合物网络结构内的静电斥力消失时，疏水相互作用占据主导。引入一种疏水性更高的基团可提供一种更加紧凑的不带电状态的构象以及一种更加可控的相变。可通过亲水性离子化单体与更多疏水性单体(带有或不带pH敏感的基团，例如，甲基丙烯酸酯-2-羟基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和马来酸酐)的共聚合反应来控制这些聚合物的疏水性。

对pH变化敏感的凝胶体系的示例是利用低pH值壳聚糖溶液的pH敏感性特性的凝胶体系。一旦注入体内，这些聚合物溶液面临不同的环境pH条件并形成凝胶。一个示例是粘膜粘附pH敏感性壳聚糖/甘油单油酸酯(C/GMO)原位凝胶体系，其由3％(w/v)壳聚糖和3％(w/v)GMO溶于0.33M柠檬酸中而构成。壳聚糖通常不溶于中性或碱性pH环境中。然而，由于壳聚糖链(RNH₃ ⁺)上的游离氨基的质子化作用，它可溶于稀酸(pH≤5.0)。壳聚糖在酸性介质中的可溶性也取决于其分子量。当存在于碱性PH值环境或人体生物pH环境中时，壳聚糖的酸性溶液会失去电荷并形成粘性凝胶。壳聚糖和GMO均具有粘膜粘附特性，这一特性已被应用于药物释放系统。壳聚糖主链上的正电荷可引起与粘液或带负电荷的粘膜表面发生强静电相互作用。

凝胶体系对酶活性产生反应

在另一个实施例中，所述凝胶体系对酶活性产生反应而形成凝胶。

上述凝胶体系的非限制性示例如图5中所示并包括如下文献中所描述的凝胶体系：i)《组织工程》，2006年，第12期，第1151-1168页；ii)《生物材料学报》，2001年，第22期，第453-462页；iii)《生物材料学报》，2002年，第23期，第2703-2710页；iv)《ColloidsSurf.，B》，2010年，第79期，第142-148页；v)《生物大分子》，2011年，第12期，第82-87页；vi)《Macromolecules》，1997年，第30期，第5255-5264页；vii)用于药物输送的生物可降解水凝胶”，Basel：TechnomicPublishingCo.，Inc.，1993.ISBN1-56676-004-6，Print，viii)“生物聚合物和聚合物疗法”，Ed.ChielliniE.、SunamotoJ.、MigliaresiC.、OttenbriteR.M.、CohnD.、NewYork，KluwerAcademicPublishers，2002，ISBN0-30646472-1，Print以及此处引用的参考文献。

酶或其来源并没有特别限制。其可在凝胶体系注射之前、之中或之后添加，因此，充当活化分子，诱发形成凝胶。可将其囊封在如微脂囊等之中，一旦受到内部或外部刺激，即释放酶。此外，所述酶可存在于被注射组织内，作为自然组织成分，或者由于注射部位的病理状态而作为一种上调酶。

在一个实施例中，所述酶触发的凝胶体系基于酪蛋白，它是一类分子量在20kDa-30kDa之间的磷蛋白类。通过添加一种天然组织酶——微生物谷氨酰胺转胺酶(MTGase)可在生理温度和pH值环境中将上述凝胶体系转变成水凝胶[《ColloidsSurf.，B》，2010年，第79期，第142-148页]。

基于酶激活的凝胶体系的另一个有趣的示例是基于高赖氨酸肽类在赖氨酰氧化酶或血浆胺氧化酶的激活作用下形成席夫碱基[《生物大分子》，2011年，第12期，第82-87页]。在赖氨酰氧化酶或血浆胺氧化酶的作用下，赖氨酸的ε-氨基的氧化作用导致形成醛类，该醛类将易于形成席夫碱基，而赖氨酸的另外一个ε-氨基最终形成水凝胶。

凝胶体系对引发剂产生反应

在另一个实施例中，所述凝胶体系在与一种引发剂(例如，一种分子或辐照)接触后产生反应而形成凝胶，该引发剂通过化学共价键使所述凝胶体系交联从而形成凝胶。

上述凝胶体系的非限制性示例在下列文献中进行了描述：i)US5410016；ii)《控制释放杂志》，2005年，第102期，第619-627页；iii)《Macromol.Res.》，2011年，第19期，第294-299页；iv)《Polym.Bull》，2009年，第62期，第699-711页；v)《J.Biomater.Sci.，Polym.Ed.》，2004年，第15期，第895-904页以及其中引用的参考文献。

在一个实施例中，通过自由基生成利用光引发促使所述凝胶体系发生交联反应，最好为可见光或长波长紫外线辐射。首选可聚合区域为丙烯酸酯类、二丙烯酸酯类、低聚丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯类、二甲基丙烯酸酯类、低聚甲基丙烯酸酯类或其他生物可接受的光聚合性基团。适用于上述体系的光引发剂可用于在自由基生成的作用下引发不含细胞毒性的大分子单体的聚合反应，并且在很短的时间内发生反应，通常数分钟之内，最好为数秒钟之内。作为可见光敏引发的首选引发剂的优先染料为乙基曙红、2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、其他苯乙酮衍生物和樟脑醌。就一切情况而言，大分子单体之间的交联反应由一种光敏自由基聚合引发剂引发，所述光敏自由基聚合引发剂例如，2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮或乙基曙红和三乙醇胺的混合物。

在另一个实施例中，所述凝胶体系在异型双功能交联剂或同型双功能交联剂的作用下发生交联反应，所述双功能交联剂，例如，二硫苏糖醇、戊二醛、二苯甲烷双马来酰亚胺、辛二酸二琥珀酰亚胺酯、双(硫代琥珀酰亚胺基)辛二酸酯、二甲基脂肪酸等，但不限于此。上述凝胶体系的一个示例是聚乙二醇基多元丙烯酸酯聚合物，根据报告，一旦添加引发剂DTT，该是聚乙二醇基多元丙烯酸酯聚合物即可形成一种水凝胶[《控制释放杂志》，2005年，第102期，第619-627页]。可通过控制所述聚合物的大小以及所添加引发剂的剂量来精确调整所述凝胶的特性并且所述凝胶可在生理温度和pH值环境下形成。上述凝胶体系的另一个示例是通过促使一种透明质酸(HA)衍生物与一种酰肼基团发生化学交联反应以及另一种透明质酸衍生物与一种醛发生化学交联反应，从而形成一种可缓慢水解的腙键，以此形成水凝胶[《Eur.J.Pharm.Biopharm.》，2008年，第68期，第57-66页]。该方法的优点在于可实现原位交联反应，无需使用引发剂、化学交联剂或其他引发交联的设备，例如，光源。

凝胶体系对水合作用产生反应

在另一个实施例中，所述凝胶体系对水合作用产生反应而形成凝胶。上述凝胶体系的示例是选自下列文献中所描述的那些凝胶体系：i)WO2006/075123，ii)《Adv.DrugDeliveryRev.》，2001年，第47期，第229-250页；iii)US2007/0092560以及此处引用的参考文献，但不限于此。在水合作用下，例如，与水流体(如血管外液、细胞外液、组织液或血浆等，但不限于此)接触，由溶解于生物相容性、含氧、低粘度有机溶剂中的中性二酰基脂类和/或生育酚和/或磷脂类构成的配方可形成一种液晶相结构。其他体系包括非水溶性高粘度液体载体材料，例如，乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)。经肠外注射之后，所述体系可与本发明中所述的固体颗粒混合，因此，发挥可注射造影剂的作用，在一种或多种成像方式中可见，包括X光成像。

含交联基团的凝胶体系

在另一个实施例中，还通过引入一种或多种可交联基团对上述提及的所有凝胶体系进行官能化，所述可交联基团，例如，丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙稀酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基醚、苯乙烯基、环氧化合物、马来酸衍生物、双烯、取代双烯、硫醇、乙醇、胺、羟胺、羧酸、酸酐、羧酸卤化物、醛、甲酮、异氰酸酯、丁二酰亚胺、酰肼、缩水甘油醚、硅氧烷、烷氧基硅烷、炔烃、叠氮化合物、2’-吡啶二巯基、苯甲酰甲醛、碘代、马来酰亚胺、亚氨酸酯、二溴丙酸甲酯以及如溴乙酸乙酯等卤代醋酸酯，但不限于此。

含螯合基团的凝胶体系

在另一个实施例中，所述凝胶体系由人们所熟知的螯合离子的螯合剂构成。本发明的文章中可使用现在已知或后来发现的任何离子螯合剂。金属离子(例如，Gd3+或Cu2+)螯合剂示例包括但不限于：扩展卟啉类和类卟啉衍生物、DOTA、DTPA、AngioMARKTM(一种主链-官能化DTPA螯合剂)、DTPA-BMA(DTP的一种中性二甲基酰胺衍生物)和HP-D03A(类DOTA大环化合物，其中一个螯合链臂被羟丙基基团取代)。其他螯合剂包括但不限于DPDP(TeslaScan^TM)和去铁胺(例如Fe³⁺和Zr⁴⁺)。

配方的其它成分

所述配方还可包括其它成分，如α-、β-和/或γ-环糊精和其衍生物。上述成分可与所述凝胶体系及纳米级微粒形成客体/主体复合物，因此，有助于形成凝胶并可能改变粒子渗漏情况[《Adv.DrugDeliveryRev.》，2008年，第60期，第1000-1017页]。在一个非常有趣的实施例中，所述凝胶体系基于PEG-PHB-PEG三嵌段聚合物、α-环糊精和PEG包膜固体纳米级微粒。在上述配方中，α-环糊精可与PEG-PHB-PEG三嵌段聚合物和PEG包膜固体纳米级微粒的PEG嵌段形成包合物，由于α-环糊精相互作用，加之PHB中间嵌段之间的疏水相互作用，从而形成一种固体纳米级微粒的保留力增强的强水凝胶，因而改变粒子渗漏情况。

所述配方还可包括在除X光成像之外的多种成像方式中可见的化合物或聚合物。

在一个实施例中，所述配方还包括一种含碘聚合物，例如，聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP-I)或选自下列文献中描述的一种聚合物：i)《Polym.Chem.》，2010年，第1期，第1467-1474页；ii)US3852341，iii)US4406878，iv)US5198136，v)“生物聚合物和聚合物疗法”，Ed.ChielliniE.，SunamotoJ.，MigliaresiC.，OttenbriteR.M.，CohnD.，NewYork，KluwerAcademicPublishers，2002，ISBN0-30646472-1，Print以及其中引用的参考文献。凝胶化之前，可将上述聚合物添加至形成凝胶的成分中并在体内充当造影剂的功能。上述聚合物可选择地或附加地与一种或多种形成凝胶的成分共价结合或粘附于根据本发明的微粒上。

在一个具体实施例中，所述配方由乙酸异丁酸蔗糖酯/6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)/乙醇组成。所述综合作用促使形成碘含量很高的稳定可注射配方，其中，碘可用来通过一种或多种成像方式(包括X光成像)提供良好的可视化效果。碘含量高(高HU-对比)对低敏成像技术尤为重要，如荧光透视检查等。可通过改变重量百分比(w％)来精确调整由乙酸异丁酸蔗糖酯/6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)/乙醇组成的所述配方的碘浓度，按照定义，用如碘等有利于X光造影的原子/分子重量除以该物质配方的总重量再乘以100，其中，将6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)添加到基质中。6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)的元素组成为C，34.96；H，3.61；I，42.62；O，18.81，基于此，可计算不同配方中的总体碘含量(w％)：乙酸异丁酸蔗糖酯/6，6’-(2，4，6三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)/乙醇(75∶5∶20)的总体碘含量(w％)＝2.13w％/2.67w％(注射前/后)(注射后，乙醇从该配方中溶出导致碘含量(w％)上升)；乙酸异丁酸蔗糖酯/6，6’-(2，4，6三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)/乙醇(70∶10∶20)的总体碘含量(w％)＝4.26w％/5.33w％(注射前/后)；乙酸异丁酸蔗糖酯/6，6’-(2，4，6三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)/乙醇(60∶20∶20)的总体碘含量(w％)＝8.52w％/10.66w％(注射前/后)；乙酸异丁酸蔗糖酯/6，6’-(2，4，6三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)/乙醇(55∶25∶20)的总体碘含量(w％)＝10.65w％/13.32w％(注射前/后)；乙酸异丁酸蔗糖酯/6，6’-(2，4，6三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)/乙醇(45∶35∶20)的总体碘含量(w％)＝14.92w％/18.65w％(注射前/后)；乙酸异丁酸蔗糖酯/6，6’-(2，4，6三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)/乙醇(30∶50∶20)的总体碘含量(w％)＝21.30w％/26.64w％(注射前/后)。

所述配方的碘浓度增加可与亨氏单位(HU)的观察对比度直接相关。下列对比度(HU)是以不同能量(80kV、100kV、120kV和140kV)观察得来的；下列配方全部为200mAs、2mm(col40x0.6mm)；a)乙酸异丁酸蔗糖酯/6，6’-(2，4，6三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)/乙醇(70∶10∶20)(4.26w％/5.33w％(注射前/后碘含量))：2500HU(80kV)、1800HU(100kV)、1500HU(120kV)和1300HU(140kV)；b)乙酸异丁酸蔗糖酯/6，6’-(2，4，6三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)/乙醇(55∶25∶20)(10.65w％/13.32w％(注射前/后碘含量))：5000HU(80kV)、4500HU(100kV)、3500HU(120kV)和3000HU(140kV)，c)乙酸异丁酸蔗糖酯/6，6’-(2，4，6三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)/乙醇(30∶50∶20)(21.30w％/26.64w％(注射前/后碘含量))：10500HU(80kV)、8800HU(100kV)、6200HU(120kV)和5900HU(140kV)。

所述形成凝胶配方还可包括药物制剂，包括前体药物(简称“药物”；广泛解释为能够调节哺乳动物生物过程的药剂)。药物活性剂示例包括小分子药物、质粒DNA(如，用于基因疗法)、mRNA、siRNA、碳水化合物、肽和蛋白质类。药物制剂的具体示例包括：a)化疗药物，如阿霉素、丝裂霉素、紫杉醇、氮芥类、依托泊苷、喜树碱、5-氟尿嘧啶等；b)放射增敏剂，如吉西他滨和用于光动力疗法(例如，维速达尔)的多拉达唑、卟啉或用于中子俘获治疗的10B团簇或157Gd；c)调控细胞凋亡、细胞周期或其他重要信号级联的肽类或蛋白质类；d)抗炎药物，如甲泼尼龙琥珀酸酯、倍他米松；e)抗焦虑肌松药物，如双氯芬酸、普立地诺；f)局麻药物，如利多卡因、布比卡因、二丁卡因、丁卡因、普鲁卡因；g)镇痛药物，如阿片类镇痛药、非甾体抗炎药(NSAIDs)；h)抗菌药物，如喷他脒、氮杂内酯；i)抗精神病药物，如氯丙嗪、奋乃静；j)抗震颤麻痹药物，如叔丁哌苯、普罗地平、甲磺酸苯扎托品、苯海索、左旋多巴、多巴胺；k)抗原虫药物，如阿的平、氯喹、氨酚喹、氯苯胍、伯氨喹、甲氟喹、奎宁；l)抗组胺药物，如苯海拉明、异丙嗪；m)抗抑郁药物，如血清素、丙咪嗪、阿米替林、多塞平、去郁敏；n)抗过敏制剂，如肾上腺素；o)抗胆碱能药物，如阿托品、盐酸双环胺、美噻吨、丙胺太林、毒扁豆碱；p)抗心律失常药物，如奎尼丁、普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔；q)前列腺素药物，如前列腺素、血栓素、前列腺环素，但不限于此。这些药物可配制为单一药物或两种或多种上述提及活性药物或作为前药联用。

抗肿瘤药物的其他示例包括：喜树碱衍生物，例如，盐酸依列替康、盐酸托泊替康、依喜替康、RFS-2000、勒托替康、BNP-1350、Bay-383441、PNU-166148、IDEC-132、BN-80915、DB-38、DB-81、DB-90、DB-91、CKD-620、T-0128、ST-1480、ST-1481、DRF-1042和DE-310等；紫杉烷衍生物，例如，多烯紫杉醇水合物、IND-5109、BMS-184476、BMS-188797、T-3782、TAX-1011、SB-RA-31012、SBT-1514和DJ-927；异环磷酰胺、盐酸尼莫司汀、卡波醌、环磷酰胺、达卡巴嗪、噻替派、白消安、马法兰、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、6-疏基嘌呤核苷、依诺他滨、盐酸吉两他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷磷酸盐、替加氟、去氧氟尿苷、羟基尿素、氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、巯嘌呤、磷酸氟达拉滨、放线菌素D、盐酸阿柔比星、盐酸伊达比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸吡柔比星、盐酸博来霉素、净司他丁斯酯、新制癌菌素、丝裂霉素C、硫酸博莱霉素、硫酸培洛霉素、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、硫酸长春碱、盐酸氨柔比星、吉非替尼、依西美坦、卡培他滨、TNP-470、TAK-165、KW-2401、KW-2170、KW-2871、KT-5555、KT-8391、TZT-1027、S-3304、CS-682、YM-511、YM-598、TAT-59、TAS-101、TAS-102、TA-106、FK-228、FK-317、E7070、E7389、KRN-700、KRN-5500、J-107088、HMN-214、SM-11355、ZD-0473等。

放射增敏剂的其他示例包括：镁5，10，15，20-四(4-磺酸苯基)-卟吩十二水合物、PYROA蛋白(构巢裸胞壳)、photosanIII、洛美沙星、氰美马嗪、噻洛芬酸等，但不限于此。

所述组合物中包含的药物为足够剂量，足以达到预期效果。纳入所述组合物的药物或生物活性剂的剂量取决于所需的释药态型、生物效应所需的药物浓度以及药物释放的所需周期。存在于所述组合物中的所述生物活性物质通常范围为：从约占所述组合物总重量的0.5％至约20％，更具代表性的是约占总重量的1％-15％。另一个最佳范围是约占总重量的2％-10％。就非常活跃的活性药剂而言，如生长因子，最佳范围为重量百分比小于1％以及小于0.0001％。

配方粘度

注射前配方粘度最好低于10000cP，尤其是在20℃时最好低于2000cP。或者注射前，所述配方粘度在5℃情况下通常低于2000cP。

注射后或在模仿人体环境的情况下，所述配方的有机凝胶体系最好形成在37℃时具有在2000-50000000cP之间的粘度的凝胶。更具体而言，所述水凝胶的粘度可以为大约2000cP、大约5000cP、大约10000cP、大约20000cP、大约30000cP、大约50000cP、大约75000cP、大约100000cP、大约125000cP、大约150000cP大约、大约200000cP、大约30000cP、大约800000cP、大约1000000cP、大约2000000cP、大约5000，000cP、大约10000000cP、大约20000000cP、大约30000000cP、大约40000000cP、大约50000000cP或它们形成的范围。更可取的是，在注射后，所述水凝胶粘度(例如，当存在于目标位置时)高于20000cP等，例如，范围为20000cP-1000000cP之间。具体而言，注射后所述配方最好基本上固体。

配方的应用

本发明还提供上文定义的所述配方，将其用作哺乳动物身体特定组织的标记，来用于X光成像，如计算机断层摄影(CT)。

在一个有趣的实施例中，通过肠道外给药将所述配方注射到人体或动物体的预定位置，其中，将记录人体或动物身体至少一个部分(包括该预定位置)的X光图像。

包括所述配方的试剂盒

本发明还包括一种试剂盒，该试剂盒包括注射器、体内注射针头或手术相关程序，如活组织检查(但不限于)，适应所述注射器的开口端以及上述定义的配方。在一个实施例中，所述配方保留在所述注射器之内。

可以以冻干粉针、悬浮液或溶液形式提供所述凝胶体系。可以采用一个或多个独立药瓶提供不同组分或者在所述注射器内部对其进行预混合。不同组分的示例包括，但不限于：所述凝胶体系和所述固体颗粒以及所述配方和一种或多种引发剂。

所述注射器可包括单筒注射器、多筒注射器(如MEDMIXSYSTEMSAG)或双室注射器(例如DebiotechS.A.)等，但不限于此。多筒注射器和双室注射器等可适用于(例如)含有两种成分的配方，其中一种成分是所述凝胶体系和造影剂的混合物，而另一种成分是引发剂或(例如)Ca²⁺的盐悬浮液(如果所述凝胶体系基于海藻酸)。

在一些实施例中，所述注射器的针头可以是适合于精细针穿刺活检的针头。适用于上述实施例的注射器和针头的非限制性示例如美国第7,871,383号专利、美国第20040162505号专利申请公开说明书以及其中引用的参考文献中所描述。上述注射器和针头优点在于其可用于需要对组织进行活组织检查、同时需要使用本发明的配方对该组织进行成像扫描的手术中。该试剂盒最好具有至少6个月的保质期，例如，当在室温(通常18-25℃)下或更低温度(2-10℃，例如，大约5℃)下贮藏时具有至少12个月的保质期。例如，所述保质期可在下列条件下确定其时间周期：可在25℃、相对湿度80％、1个大气压的压力下贮藏该试剂盒，而其粘度保持在初始粘度±5％之内。

一种记录动物身体或人体X光图像的方法

本发明还提供一种记录哺乳动物身体X光图像的方法，该方法包括以下步骤：

(a)提供一种配方，该配方包含一种注射前为均质液体的有机凝胶体系，该有机凝胶体系包含一种有机X光造影剂，例如，X光成像可检测到的碘化合物。

(b)为患者注射该配方，以及

(c)记录X光图像，例如，计算机断层扫描(CT)-图像或2DX光图像。

在一个实施例中，所述方法适用于对个体的靶组织进行联合放射治疗和X光成像，其中，步骤(c)中的图像显示靶组织的轮廓，并且所述方法还包括下列步骤：

(d)利用步骤(c)中获得的靶组织的轮廓来将体外放射治疗引导向靶组织。

所述靶组织通常是一种不良生长的细胞的组织。在一个实施例中，所述不良生长的细胞是肿瘤细胞，例如，恶性细胞，而个体患有癌症或面临癌症风险。在一个具体实施例中，所述不良生长的细胞与肺癌、前列腺癌、宫颈癌和卵巢癌有关。与不良细胞生长相关的其他类型的病情或疾病包括：宫外孕(异位妊娠)；良性脑肿瘤(例如，位于视神经附近的良性肿瘤)；小腺荷尔蒙分泌过剩；与神经压迫有关的下丘脑、骨和软骨组织；移植前可被杀死的血细胞；与大型扁桃体有关的疾病，例如急性扁桃体炎或增殖腺炎；睡眠窒息症、鼻气道阻塞鼾症或扁桃体周围脓肿；增生性或血管增生性眼疾。

在所述凝胶体系在添加引发剂后形成凝胶的实施例中，所述注射步骤(a)或(b)还可包括与引发剂混合的步骤。

根据本发明的所述配方可经肠道外注射，例如，经静脉注射、经肌肉注射、经脊柱注射、皮下注射、经动脉注射、心脏内注射、骨内注射、真皮内注射、脑池内注射、鞘内注射、大脑内注射、经皮给药、经粘膜注射、吸入给药、脑膜外注射、舌下含服、玻璃体内注射、经鼻腔给药、直肠内给药、阴道内给药或腹腔注射。例如，所述经肠道外给药可通过输液或注射。通常，所述配方被注射入预定位置(例如，靶组织)之内或附近，可选择性地同时进行靶组织的活组织检查。

可由一名本领域的技术人员来确定在步骤(c)中注射入哺乳动物身体或人体内的所述配方的剂量，同时应考虑检查的性质以及待成像扫描部位的尺寸。通常，至少应注射100μL配方。在各个不同的具体实施例中，所述方法包括，例如，注射100μL-20mL、200μL-10mL以及200μL-2mL。

在步骤(c)中，通常记录哺乳动物身体至少一个部分(包括所述预定位置)的X光图像。在一些具体实施例中，步骤(c)和(d)可同时进行，这样可实现图像记录和放射疗法治疗一体化并依次或同时进行。

将所述配方用作组织密封剂

本发明还提供如上文所定义的配方，用作组织密封剂，例如，用于活组织检查联合根据本发明的成像扫描而形成的针孔管道。

所述组织密封剂可包括一种有效剂量的止血剂，例如，可选自下列制剂：凝血因子、凝血剂、血小板激活剂、血管收缩剂和纤溶抑制剂，例如，肾上腺素、肾上腺素色素、胶原质、凝血酶、血纤蛋白、血纤蛋白原、氧化纤维素和壳聚糖。

本发明的具体实施例

如上所述，在一个实施例中，本发明是一种用于局部给药的X光造影剂组合物，其中，所述X光造影剂组合物展现出造影性能，其中，当将该X光造影剂组合物注射到人体或动物体内时，所述X光造影剂组合物中至少60％的给药剂量在注射点的10cm范围以内留存24小时以上。存在各种方式的注射形式和途径，例如，但不仅限于：经皮注射；使用窥镜(用来在体内导向的支气管窥镜、胃镜或任何其他软线系统)；喷射或直接在裸露的伤口上添加；与另一种上述系统相连；颅内注射；充满空气和流体的器官或腔体(例如，膀胱、胃)内或者在非自然或医学上创建的腔体内。

此外，存在各种确定剂量的方式，例如，但不仅限于：快速注射(“大剂量”)，注射时拉回以扎针，在靶部位缓慢注射(例如，少于5秒、60秒、120秒、5分钟、10分钟或少于20分钟)，搏动性注射，向前推针头，并以恒定的压力注射既定的一段时间。此外，存在各种可以使用的设备，例如，但不仅限于，针头，该针头在其末端具有一个或多个孔，形成多个较小的物体，弹性、多腔体系统。在一个实施例中，本发明具有凝胶化特性，且在注射之前为一种液体，具备在注射之后变成凝胶的能力。在一个具体实施例中，本发明具有凝胶化特性，且在注射之前为均质液体，具备在注射之后变成凝胶的能力。此外，在一个实施例中，本发明是一种非胶态X光造影剂，其作为均质液体X光造影剂组合物的一部分，一旦注射至患者或动物体内，即形成凝胶。在另一个具体实施例中，所述X光造影剂组合物在注射入人体或动物体内之前为一种液体，在注射入人体或动物体内之后，其粘度增加超过100厘泊(cP)，例如，超过1000、超过2000或超过5000厘泊(cP)。根据本发明的另一个具体实施例，所述X光造影剂组合物在注射入人体或动物体内之前为一种液体，在注射入人体或动物体内之后，其粘度增加超过10000厘泊(cP)。在另一个具体实施例中，在20℃时，本发明具有小于10000厘泊(cP)的粘度。

此外，从本发明的一个角度来看，所述X光造影剂组合物包含一种X光造影剂，该X光造影剂是所述X光造影剂组合物的一部分，并且该X光造影剂是一种有机物质。根据一个具体实施例，所述有机物质是造影“剂”，而所述X光造影剂组合物包含海藻酸和壳聚糖。在另一个具体实施例中，所述X光造影剂包含一种或多种天然聚合物、合成聚合物、低聚物、脂类、糖类、单糖、多糖、肽或它们的任意组合，正如之前所提及的，这些可作为造影“剂”。在本发明的另一个具体实施例中，所述X光造影剂包含一种或多种碘化聚合物、低聚物、脂类、单糖、双糖、多糖、肽或上述物质的衍生物或组合。而且，在一个实施例中，所述X光造影剂是一种无机酸或盐，如氯金酸。

在一个实施例中，本发明可包括用途广泛的微粒。用途之一可以是一种造影添加剂；另一个用途可以是增强对比效应，第三个目标可以是作为药物或其他物质的载体。根据本发明的一个具体实施例，所述X光造影组合物包括包含金(Au)的纳米颗粒。在另一个实施例中，所述X光造影组合物还包含1-1000nm的微粒，如2-500nm的纳米微粒，在一个具体实施例中，所述纳米微粒包括金(Au)作为优先X光衰减元素。在另一个实施例中，所述X光造影组合物包含纳米微粒，该纳米微粒可以是MRI、PET、超声、荧光、射频、可见光造影剂。而且，在一个具体实施例中，所述纳米微粒是一种MRI或PET造影剂，或上述成像方式的联合造影剂。

在一个实施例中，本发明可包括包覆有SH-PNIPAM(MW3500)的固体微粒。通过选择PNIPAM作为包膜材料，所述微粒可具备各种有趣的特性。与PEG相比，PNIPAM更加疏水，但是仍溶于水，其在水溶液中实现有效而简单的颗粒包膜，无需提前提取有机溶剂。此外，通过使用PNIPAM作为包膜物质，可形成一种纳米复合物，可将该纳米复合物冻干成粉末，无需诱导颗粒凝聚等，这是其他聚合物(如PEG)无法实现的。从多个角度来看，粉末形式的固体颗粒非常有利，例如，稳定性提高，易于贮藏，配制工艺简单。此外，通过将PNIPAM作为固体颗粒上的唯一聚合物，可让该固体颗粒悬浮在有机溶剂(例如，乙醇)中更长时间，而不会发生凝聚，由于该PNIPAM聚合物使得该固体颗粒的疏水性增加。通过将PNIPAM作为所述配方中的唯一聚合物添加至固体颗粒，与凝胶液(例如，乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB))的疏水性相互作用增强，导致形成具有非常高的颗粒保留率的可注射体系。为所述固体颗粒选择一种亲水性更强的包膜材料将引发所述固体颗粒从凝胶基质中释放，这可以成为一个优点或缺点，具体取决于所需要的配方属性。

如前所述，本发明可具有凝胶化特性，凝胶化作用可由各种因素引发，例如，但不仅限于：温度、水合作用、酶激活、离子浓度和/或pH值。在一个实施例中，所述X光造影剂组合物对35-40℃的温度产生反应而形成凝胶。在另一个实施例中，所述X光造影剂组合物对水合作用产生反应而形成凝胶。在另一个实施例中，所述X光造影剂组合物对1μM-500mM(例如，在1mM-200mM的范围内)范围内的离子浓度产生反应而形成凝胶。在一个实施例中，所述离子为二价阳离子，例如，钙离子。在一个实施例中，所述X光造影剂组合物对范围在6-8之间的pH值产生反应而形成凝胶。在另一个实施例中，所述X光造影剂组合物在与一种引发剂接触后产生反应而形成凝胶，而此处所述引发剂可以是很多不同的物质，例如，但不仅限于：可与其他分子发生交联反应的离子或化学活性化合物。

在一个实施例中，根据本发明的所述X光造影剂可包含：放射性化合物、顺磁性化合物、荧光化合物或铁磁化合物或者它们的任意混合物。

如前所述，所述X光造影剂组合物还可作为各种物质(例如，但不仅限于药物制剂)的一种载体。所述物质可以在所述组合物之内，或者包覆在所述纳米颗粒上/与所述纳米颗粒键合。所述物质还可以是其他类型的添加剂。物质的示例包括，但不仅限于：适合于化学疗法的物质、吉西他滨、顺氯氨铂、阿霉素、多拉达唑、激素类或抗体。在一个实施例中，所述X光造影剂组合物包含至少一种药剂物质。在一个具体实施例中，所述X光造影剂组合物包含1-1000nm的微粒，例如，2-500nm的纳米微粒，而且所述微粒包含至少一种药剂物质。

在一个实施例中，可使用一种聚合物作为凝胶和生物环境之间的稳定剂，因此，所述X光造影剂组合物还可包含一种用于增加人体或动物身体内的凝胶稳定性的分子，例如，界面活性分子、两亲分子、乳化剂。因此，在一个实施例中，所述X光造影剂组合物包含聚(乙二醇-b-己内酯)(PEG-PCL)、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)、聚(D，L-乳酸)(PLA)或者它们的混合物。在本发明的一个实施例中，将聚(D，L-乳酸)(PLA)添加至乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)凝胶中，从而降低所述囊封物质(例如，药物颗粒等)的突释。此外，在一个实施例中，所述X光造影剂组合物包含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)或者其衍生物。在本发明的一个实施例中，所述X光造影剂组合物包含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的碘化衍生物。此外，在本发明的另一个具体实施例中，所述X光造影剂组合物包含掺杂乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物。已对这种方法进行了稳定性评估，碘化乙酸异丁酸蔗糖酯/乙酸异丁酸蔗糖酯(iodo-SAIB/SAIB)的剂量比值为至少50w/w％。

碘化乙酸异丁酸蔗糖酯提供很高的X光对比度。该碘化乙酸异丁酸蔗糖酯化合物难溶于乙醇，是一种白色固体，而乙酸异丁酸蔗糖酯易溶于乙醇，是一种稠油。然而，乙醇和乙酸异丁酸蔗糖酯的混合物可很好地溶解碘化乙酸异丁酸蔗糖酯。这意味着乙酸异丁酸蔗糖酯可提高碘化乙酸异丁酸蔗糖酯的可溶性，这是一个非常有趣的特征，其提供一种可注射溶液，在注射(通过细针进行注射，比20号更细)之后形成一种可生物降解的、非晶碳水化合物玻璃基质，可作为一种高对比度的X光标记。当注入老鼠体内时，碘化乙酸异丁酸蔗糖酯/乙酸异丁酸蔗糖酯(iodo-SAIB/SAIB)提供很高的对比度并且具备理想的稳定特性。此外，所述凝胶为均质。在本发明的一个具体实施例中，所述X光造影剂组合物包含溶解于乙醇和乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的混合物中的乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物。

一种容纳并贮藏所述组合物的方式可以是保留于注射器内部。这意味着可能的保质期至少为6个月。本发明的一个实施例是一种试剂盒，该试剂盒包括注射器、体内注射针头或手术相关程序，如活组织检查(但不限于)，适应所述注射器的开口端以及根据本发明的一种配方。

在本发明的一个实施例中，所述X光造影剂组合物包括一种乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物并包含一种药剂物质。在另一个实施例中，所述X光造影剂组合物包括一种乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物并包含一种含有药剂物质的颗粒。在另一个具体实施例中，所述X光造影剂组合物包含溶解于乙醇和乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的混合物中的乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物并包含一种药剂物质。此外，在本发明的一个具体实施例中，所述X光造影剂组合物包含溶解于乙醇和乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的混合物中的乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物并包含一种含有药剂物质的颗粒。

本发明的预期用途是用于放射治疗或图像引导放射治疗，但不仅限于此，可以想出其他用途，例如，但不仅限于用于影像学检查、诊断、治疗和/或放射治疗质量评估的2DX光扫描。本发明可用作一种组织标记和/或用作一种药物控释组合物。

在一个实施例中，根据本发明的所述X光造影剂组合物用于注射0.01-5.0mL的剂量，在一个具体实施例中，所述X光造影剂组合物用于注射0.1-1.0mL的剂量。在一个实施例中，本发明可用作一种组织密封剂。

在一个实施例中，根据本发明的所述X光造影剂组合物，所述X光造影剂组合物经肠道外注射入哺乳动物体内的预定位置，并且记录哺乳动物身体至少一个部分(包括所述预定位置)的X光图像。此外，本发明的一个实施例可包括一种记录哺乳动物身体X光图像的方法，该方法包括以下步骤：

a.提供一种X光造影剂组合物，该X光造影剂组合物包含一种凝胶体系的有机X光造影剂；

b.将所述X光造影剂组合物注射入哺乳动物体内的预定位置；以及

c.记录身体至少一个部分(包括所述预定位置)的X光图像。

在另一个实施例中，本发明包括一种对哺乳动物的靶组织进行联合放射治疗和X光成像的方法，该方法包括下列步骤：

a.提供一种X光造影剂组合物，该X光造影剂组合物包含一种凝胶体系的有机X光造影剂；

b.将所述X光造影剂组合物注射入哺乳动物体内的预定靶组织；

c.记录身体至少一个部分的X光图像，其包括所述靶组织，从而提供靶组织的轮廓，以及

d.利用步骤(c)中获得的靶组织的轮廓来将体外放射治疗引导向靶组织。

步骤(c)和(d)可同时进行。

在另一个实施例中，本发明包括一种方法，该方法用于以局部给药方式将药物制剂输送至哺乳动物的靶组织，该方法包括下列步骤：

a.提供一种X光造影剂组合物，该X光造影剂组合物包含一种凝胶体系的有机X光造影剂；

b.将所述X光造影剂组合物注射入哺乳动物体内的预定靶组织；

c.记录身体至少一个部分的X光图像，其包括所述靶组织，从而提供靶组织的轮廓，以及

d.使用步骤b)中的还包括一种药物制剂的X光造影剂组合物将药物制剂输送至哺乳动物的预定靶组织。

步骤(c)和(d)可同时进行。

在本发明的一个具体实施例中，所述靶组织包括不良生长细胞，在另一个具体实施例中，所述靶组织包括肿瘤细胞。

附图详细说明

图1示出了形成凝胶的各种机理，包括对温度、离子、pH值、酶、引发剂和水合作用产生反应的凝胶体系。

图2示出了各种对温度产生反应的凝胶体系，这些凝胶体系可表现出溶胶-凝胶逆向相变。

图3示出了各种对粒子敏感的凝胶体系，这些凝胶体系在高浓度盐中形成凝胶。

图4示出了各种对pH敏感的凝胶体系，这些凝胶体系在特定的pH值区间内形成水凝胶。

图5示出了各种对酶敏感的凝胶体系，这些凝胶体系在存在特定酶的情况下形成水凝胶。

图6示出了使用乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)作为一种水合敏感凝胶体系。溶于如乙醇等有机溶剂的SAIB具有低粘度，适用于细针注射。在水合作用下，所述乙醇从所述基质中扩散出来，形成适用于造影剂囊封的高粘性疏水凝胶。

图7示出了各种碘-SAIB衍生物，其可用于X光衰减。

图8示出了2-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸(3)合成物的合成方案

图9示出了6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸-异丁酸-蔗糖(8)合成物的合成方案

图10示出了重量百分比分别为10w％、25w％或50w％(8)的碘化凝胶的CT对比度(w％是该原子/分子(在本例中为碘)的重量除以该物质的总重量再乘以100)，并且示出了一个含有MQ-H₂O的阴性对照组，图中示出了所述碘化凝胶和阴性对照组在不同能量(80kV、100kV、120kV和140kV)下在临床CT扫描仪中获得的可视化结果，全部为200mAs，2mm(col40x0.6mm)。

图11示出了金纳米粒子(AuNP)的合成与表征。A)使用种子生长法合成含PNIPAM包膜的AuNP的合成方案；B)通过紫外线-可见光进行AuNP表征分析；C)通过DLS进行AuNP表征分析；D)通过ζ-电位进行AuNP表征分析。

图12示出了含有PNIPAM包膜的AuNP的稳定性增强。A)冻干前(储备溶液)/后以及再悬浮于无水乙醇的、含有PNIPAM包膜的AuNP的紫外线-可见光表征(AuNP浓度范围为1.0-5.0mgAu/mL)；B)冻干前(储备溶液)/后以及再悬浮于无水乙醇的、含有PNIPAM包膜的AuNP的DLS表征(AuNP浓度范围为1.0-5.0mgAu/mL)。

图13示出了由SAIB/EtOH/PLA(75∶20∶5)+3.0w％含有PNIPAM₃₅₀₀或PEG₅₀₀₀包膜的AuNP构成的凝胶中含有PNIPAM₃₅₀₀和PEG₅₀₀₀包膜的AuNP的累积释放率。

图14示出了配方B(SAIB/8/EtOH(55∶25∶20))(250μL)在体外的超声检查图像。水下玻璃烧杯底部出现凝胶。

图15示出了配方B(SAIB/8/EtOH(55∶25∶20))(200μL)经皮下注射到健康NMRI老鼠体内的MicroCT图像。A)24小时p.i.记录的CT-图像；B)48p.i记录的CT-图像。

图16A)将SAIB/8/EtOH(65∶15∶20)经皮下注入免疫活性老鼠体内的MicroCT图像；B)将SAIB/8/EtOH(50∶30∶20)经皮下注入免疫活性老鼠体内的MicroCT图像；C)存在于皮下腔室(14周(14w))的SAIB/8/EtOH(50∶30∶20)的Ex体内可视化以及D)由SAIB/8/EtOH(50∶30∶20)构成的凝胶植入剂在植入免疫活性老鼠体内14周(14w)之后移除。

图17A)将SAIB/8/EtOH(50∶30∶20)经皮下注入老鼠体内的的系列MicroCT图像。采用较短时间间隔记录MicroCT扫描，以监测碘化凝胶的凝胶动力学；B)经皮下植入免疫活性老鼠体内的SAIB/8/EtOH(50∶30∶20)(50μL)的凝胶动力学；C)由SAIB/8/EtOH(65∶15∶20)或SAIB/8/EtOH(50∶30∶20)组成的碘化凝胶经皮下植入后(50μL)的14周(14w)降解情况。

图18示出了瘤内注射给一只陪伴犬(美国史特富郡梗，9岁，34kg)的配方B(SAIB/8/EtOH(55∶25∶20))的CT图，该狗两前腿之间存在大细胞瘤。

示例

示例1——碘化-SAIB凝胶形成和体外CT对比度

材料

除非另作说明，化学制品从Sigma-AldrichInc.公司(丹麦布隆德比)购买。分别分两步和四步对2-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸(3)和6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酰氧基-异丁酸-蔗糖(8)进行合成，如图7和图8所示。

合成

2-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸(3)。2，4，6-三碘苯氧基(1)(10.00g，21.2mmol)在N₂环境中溶解于干DMF(75mL)中。将溴乙酸叔丁酯(4.20mL，28.46mmol)和K₂CO₃(8.79g，63.6mmol)添加入该溶液中，隔夜在室温下搅拌。在真空下移除该溶剂，剩余的黄色油再溶解于乙酸乙酯(150mL)并使用MQ-H₂O(3×150mL)冲洗。采用MgSO₄对该有机相进行干燥，在真空中对其进行过滤和浓缩，形成一种淡黄色油——叔丁基2-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸(2)，用于接下来的步骤，无需进一步提纯。2溶解于CH₂Cl₂(60mL)中并添加三氟乙酸(30mL)。在室温下搅拌该混合物1小时，然后在真空中去除该溶剂，形成白色固体。从乙醇中对该粗制品进行再结晶，形成白色细针状的2-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸(3)(9.58g，85％(2步))。¹H-NMR(300MHz，MeOD)：δ6.58(s，2H)，2.95(s，2H)。MALDI-TOFMS(DHB+Na)：化学式：C₈H₅I₃NaO₃，计算质量：552.83；结果：553.08(M+Na⁺)。

6，6’-TBDPS-蔗糖(5)。蔗糖(4)(3.00g，8.76mmol)在N₂环境中溶解于干吡啶(54.0mL)中。将叔-丁基二苯氯硅烷(TBDPS-C1)(2.51mL，9.64mmol)和催化剂量DMAP(107.5mg，0.88mmol)加入该溶液中并在70℃对该混合物加热3小时。在冷却至室温后，加入TBDPS-Cl(2.51mL，9.64mmol)，隔夜在室温下搅拌该混合物。在真空中去除该溶剂，然后使用分级式梯度方法通过急骤层析对该粗制品进行提纯，始于：i)EtOAc，ii)EtOAc/Acetone/H₂O(100∶100∶1)以及iii)EtOAc/Acetone/H₂O(10∶10∶1)作为洗脱液，形成6，6’-TBDPS-Sucrose(5)白色固体(4.66g，65％)。R_f＝0.40(EtOAc/Acetone/H₂O(100∶100∶1))。MALDI-TOFMS(DHB+Na)：化学式：C₄₄H₅₇NaO₁₁Si₂，计算质量：841.08；结果：841.81(M+Na⁺)。

6，6’-TBDPS-异丁酸-蔗糖(6)。6，6’-TBDPS-蔗糖(5)(3.00g，3.66mmol)在N₂环境中溶解于干吡啶(45.0mL)中。将异丁酸酐(15.00mL，90.4mmol)加入该溶液中，隔夜在室温下搅拌该混合物。再加入异丁酸酐(5.0mL，15.06mmol)和一定剂量的催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)(50mg，0.41mmol)，然后将该混合物加热至70℃，加热6小时。在真空中去除该溶剂，然后使用己烷∶乙酸乙酯(EtOAc)(5∶1)作为洗脱液通过急骤层析对该粗制品进行提纯，生成透明粘性油6，6’-TBDPS-异丁酸-蔗糖(6)(4.54g，量化)。R_f＝0.48(己烷∶乙酸乙酯(5∶1))。MALDI-TOFMS(DHB+Na)：化学式：C₆₈H₉₄NaO₁₇Si₂，计算质量：1262.62；结果：1262.22(M+Na⁺)。

6，6’-OH-异丁酸-蔗糖(7)6，6’-TBDPS-异丁酸-异丁酸(6)(217.2g，0.175mmol)溶解于THF(940mL)中并在室温下搅拌。在THF(692mL)中加入四丁基氟化铵三水合物(TBAF·3H₂O)(221.1g，0.701mol)之后，向烧瓶中加入冰醋酸(42.1g，0.701mol)。在室温下搅拌该溶液15小时，然后加入庚烷(2085mL)和磷酸盐缓冲剂(0.5M，2111mL)(溶解于MQ-H₂O(6544mL)的H₂KPO₄(177.2g)和HK₂PO₄(343.3g)，pH7.0)。收集并使用另外两部分磷酸盐缓冲剂(0.5M，2111mL)来冲洗该有机相。使用分级式梯度方法通过急骤层析对该粗制品进行提纯，始于：己烷∶乙酸乙酯(7∶3)，然后己烷∶乙酸乙酯(6∶4)作为洗脱液，生成透明粘性油6，6’-OH-异丁酸-蔗糖(7)(106.1g，79％)。R_f＝0.21(己烷∶乙酸乙酯(3∶1))。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ5.75(d，J＝6.1Hz，1H)，5.50(d，J＝3.6Hz，1H)，5.40(d，J＝7.7Hz，1H)，5.31(t，J＝7.4Hz，1H)，5.18(t，J＝9.8Hz，1H)，4.87(t，J＝5.5Hz，1H)，4.70(dd，J＝10.4，3.7Hz，1H)，4.29(d，J＝11.9Hz，1H)，4.11(dd，J＝12.0，5.5Hz，1H)，3.69-3.44(m，4H)，2.64-2.49(m，6H)，1.13-0.96(m，36H)。MALDI-TOFMS(DHB+Na)：化学式：C₃₆H₅₈NaO₁₇，计算质量：785.83；结果：785.82(M+Na⁺)。

6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸-异丁酸-蔗糖(8)6，6’-OH-异丁酸-蔗糖(7)(800mg，1.05mmol)在N₂环境中溶解于干DMF(10.0mL)中。向该溶液中添加溶解于干DMF(10.0mL)中的2-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸(3)(1.67g，3.15mmol)、EDC·HCl(622mg，3.15mmol)和DMAP(769mg，6.29mmol)预混合混合物，然后发生反应，隔夜在室温下搅拌该混合物。在真空下移除该溶剂，剩余的黄色油再溶解于CH₂Cl₂(40mL)并使用MQ-H₂O(3×40mL)冲洗。采用MgSO₄对该有机相进行干燥，在真空中对其进行过滤和还原，生成淡黄色油。使用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱液通过急骤层析进行最终提纯，生成白色泡沫状固体6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸-异丁酸-蔗糖(8)(1.56g，83％)。R_f＝0.31(己烷∶乙酸乙酯(5∶1))。¹H-NMR(300MHz，MeOD)：δ8.05(s，2H)，8.04(s，2H)，5.68(d，J＝3.7Hz，1H)，5.56(d，J＝7.3Hz，1H)，5.54-5.48(m，1H)，5.43(t，J＝7.2Hz，1H)，5.37(t，J＝9.8Hz，1H)，5.03(dd，J＝10.2，3.7Hz，1H)，4.70-4.06(m，12H)，2.73-2.45(m，6H)，1.36-1.04(m，36H)。MALDI-TOFMS(DHB+Na)：化学式：C₅₂H₆₄I₆NaO₂₁，计算质量：1809.47；结果：1809.59(M+Na⁺)。

凝胶制备

按照下表所示的参数制备三种乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)配方(各600mg)，6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸-异丁酸-蔗糖的剂量不断增加。

SAIB溶液(90w/w，溶于乙醇)的比重不断减小并与8以及无水乙醇混合(见上表)。在球磨机均质器对该混合物进行均质处理60分钟(30s^-1)并以5000RPM的速度进行离心处理20秒，以便从所述配方中去除气泡。所有配方均为均质透明溶液，其粘度随着8的浓缩作用而增加——全部可通过25G皮下注射针注射。

通过在37℃将其注射入含有MQ-H₂O(5.0mL)的塑料小瓶中来制备配方A-C的碘化凝胶(500μL)。对该水溶液更换三次，并在CT可视化以及使用临床CT扫描仪进行HU对比度测量之前将所述凝胶贮藏于37℃环境中12天。

碘化凝胶在体外的CT对比度

采用临床CT扫描仪以不同能量(80kV、100kV、120kV和140kV)对形成的三种碘化凝胶(含有10w％、25w％或50w％8)以及包含MQ-H₂O的阴性对照组进行可视化扫描，全部为200mAs，2mm(col40x0.6mm)。所获得的亨氏单位(HU)的对比度随能量的变化如图10所示并列于下表中。所观察到的卓越对比度(范围在1.300-10.500HU之间)取决于8的w％和所采用的能量。

正如可从上面理解的，根据本发明的一个具体实施例，所述X光造影剂组合物在注射入人体或动物体内之前是一种液体，注射之前碘浓度超过1.5w％，例如，2-30w％，例如，3-25w％，例如，4-25w％。

示例2——含PNIPAM包膜的AuNP的合成及性能改良

材料

除非另作说明，化学制品从Sigma-AldrichInc.公司(丹麦布隆德比)购买。HAuCl₄×3H₂O购买自WakoChemicalsGmbH公司(德国诺伊斯)，而SH-PNIPAM(MW3500，PDI＝1.24)购买自PolymerSource(加拿大多瓦尔)。

AuNP合成、PNIPAM包膜及粒子表征

使用之前，使用王水清洗所有玻璃器皿。在剧烈搅拌下将柠檬酸钠(10mL，38.8mM)快速注入HAuCl₄*3H₂O(100mL，1.0mM)回流溶液中。观察到颜色从淡黄色立即变成酒红色，然后继续回流15分钟，之后，将溶液冷却至室温。将获得的AuNP晶种(20mL)添加至剧烈搅拌下的HAuCl₄*3H₂O(2500mL，0.296mM)沸腾溶液。随后，加入柠檬酸钠(11.2mL，38.8mM)并将混合物回流30分钟，导致明显的颜色变化，从酒红色变成紫色。再加入柠檬酸钠(100mL，38.8mM)作为稳定剂，对混合物继续加热1小时。将AuNP溶液冷却至室温，然后加入溶解于EtOH(5.0mL)的SH-PNIPAM₃₅₀₀(40mg，11.4μmol)(6分子pr/nm²AuNP表面面积)。隔夜在室温下搅拌反应产生的混合物(图11a)。使用MQ-H₂O强力清洗含PNIPAM包膜的AuNP，并通过离心分离作用(4.500RPM，45分钟/循环)浓缩至大约2.3mL(理论上65mgAuNP/mL)。对AuNP晶种、经柠檬酸稳定处理AuNP以及经提纯、浓缩的含PNIPAM包膜的AuNP均进行紫外线-可见光表征分析(图11b)、DLS表征分析(图11c)以及ζ-电位表征分析(图11d)，并测量ζ-电位。作为内标，使用溶于5％盐酸中的Au^3+-标准浓度(1000mg/mL)(掺杂0.5ppt铱)通过等离子体质谱法来确定浓度上升的含PNIPAM包膜的AuNP的[Au]浓缩。浓度上升的含PNIPAM包膜的AuNP溶解于王水中，用5％盐酸稀释，理论上生成666pptAu³⁺。含PNIPAM包膜的AuNP的浓度确定为64mgAu/mL。在5℃下贮藏含PNIPAM包膜的AuNP，以备日后使用。

含PNIPAM包膜的AuNP的冻干及在有机溶剂中的稳定性

使用MQ-H₂O将含PNIPAM包膜的AuNP(参见上文的“合成”)稀释至1.0、2.5或5.0mgAu/mL(各500μL)并在液氮中速冻2分钟。隔夜对这些样本进行冻干(p＜6.0x10^-2mbar)，形成深色粉末。将冻干的含PNIPAM包膜的AuNP再溶解于乙醇(0.50mL)中并搅动几秒钟。这些粒子在数秒钟之内再完全分散，形成深色溶液。通过紫外线-可见光(UV-Vis)(图12a)和DLS(图12b)来评估粒子形态。在冻干或乙醇溶解过程中未发现含PNIPAM包膜的AuNP存在聚合或不稳定迹象。可轻松贮藏该冻干粉剂，供日后使用。

示例3——基于粒子疏水性控制SAIB凝胶中的颗粒保留率

除非另作说明，化学制品从Sigma-AldrichInc.公司(丹麦布隆德比)购买。HAuCl₄×3H₂O购买自WakoChemicalsGmbH公司(德国诺伊斯)，SH-PNIPAM(MW3500，PDI＝1.24)购买自PolymerSource(加拿大多瓦尔)，MeO-PEG₅₀₀₀-SH购买自RappPolymereGmbH(德国图宾根)。

AuNP合成、PEG ₅₀₀₀ 包膜及粒子表征

按照示例2中针对含PNIPAM包膜的AuNP所描述的方式，使用SH-PEG₅₀₀₀作为颗粒包覆聚合物制备了聚乙二醇化(PEG)的AuNPs(PEG₅₀₀₀)。利用紫外线-可见光(λ＝539nm)和DLS(59.7±0.9nm)对聚乙二醇化粒子进行表征分析，其浓度采用等离子体质谱法(82.6mgAu/mL)来计算。

SAIB/EtOH/PLA中的AuNP的体外释放

按照下表所示的参数制备由SAIB/EtOH/PLA(75∶20∶5)+3.0w％PNIPAM₃₅₀₀或PEG₅₀₀₀包覆的AuNP组成的配方(各1000mg)。

使用球磨机均质器(45分钟，30s^-1)对所述凝胶成分进行混合和均质化处理，形成透明的均质溶液。将AuNP(PNIPAM₃₅₀₀或PEG₅₀₀₀)转移至无水乙醇中，与凝胶溶液混合并进行涡旋搅动。

通过在37℃下将所述配方(各3×200μL)注射入MQ-H₂O(针对PNIPAM-AuNP：10.0mL)或者含有PBS(针对PEG-AuNP)的玻璃小瓶来进行体外释放研究。随着时间的推移，去除等分试样并使用新鲜的水溶液代替。基于相应的粒子利用标准曲线表征紫外线-可见光吸光度，以此测量释放的AuNP的剂量(图13)。在最初的数小时内观察到囊封的亲水性聚乙二醇化粒子发生突释(20％)，而由于与凝胶基质的疏水性相互作用增强，更多的疏水性PNIPAM包覆的AuNP依然包封在乙酸异丁酸蔗糖酯非晶玻璃基质之内。

示例4——利用PNIPAM包覆的AuNP在体外形成碘-SAIB凝胶

材料

除非另作说明，化学制品从Sigma-AldrichInc.公司(丹麦布隆德比)购买。HAuCl₄×3H₂O购买自WakoChemicalsGmbH公司(德国诺伊斯)，而SH-PNIPAM(MW3500，PDI＝1.24)购买自PolymerSource(加拿大多瓦尔)。按照示例1所描述的方式对6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸-异丁酸-蔗糖(8)进行合成。

AuNP合成、PNIPAM包膜及粒子表征

按照示例2所描述的方式制备PNIPAM包覆的AuNP。

凝胶制备

按照下表中所述的参数制备一种由SAIB/8/EtOH(55∶25∶20)+3.0w％PNIPAM-AuNP组成的配方。

SAIB溶液(90w/w，溶于乙醇)的比重不断减小并与8混合(见上表)。在球磨机均质器对该混合物进行均质处理60分钟(30s^-1)并以5000RPM的速度进行离心处理20秒，以便从所述配方中去除气泡。用MQ-H₂O(1659μL)稀释含PNIPAM包膜的AuNP(141μL，64mgAuNP/mL)并冻干，以形成亮粉。将冻干的含PNIPAM包膜的AuNP重新分散于无水乙醇(52.8uL)中并与其他凝胶成分混合。

溶于MQ-H ₂ O的AuNP的体外释放

通过在37℃将其注射入含有MQ-H₂O(10.0mL)的玻璃小瓶中来制备含有3.0w％PNIPAM包覆的AuNP(配方F)的碘化凝胶。随着时间的推移，去除等分试样(1.0mL)并使用新鲜的MQ-H₂O代替。基于PNIPAM包覆的AuNP利用标准曲线表征紫外线-可见光吸光度，以此测量释放的AuNP的剂量。在整个试验过程中未发现含PNIPAM包膜的AuNP的释放。配方F是一种均质深色溶液，可通过25G皮下注射针注射。

示例5——使用体外超声成像对碘化-SAIB进行可视化扫描

材料

除非另作说明，化学制品从Sigma-AldrichInc.公司(丹麦布隆德比)购买。按照示例1所描述的方式对6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸-异丁酸-蔗糖(8)进行合成。

凝胶制备

按照示例1(配方B)所描述的方式制备一种由SAIB/8/EtOH(55∶25∶20)(350mg)组成的配方。将该碘化-SAIB凝胶(250μL)注射入盛放于玻璃烧杯中的MQ-H₂O(500mL)中，在进行超声成像可视化扫描之前可将该凝胶放置5天。利用下列参数使用超声扫描仪(BKMedical，Herlev，Denmark)进行碘化-SAIB凝胶超声成像。Res/Hz2/21Hz、BGain83％、动态范围：80dB，噪声抑制：10，噪音阈值：32。如图14所示，在超声成像下碘化-SAIB凝胶清晰可见。

示例6——碘化SAIB凝胶作为可注射体内CT造影剂——在免疫活性老鼠体内 的可视化研究

材料

除非另作说明，化学制品从Sigma-AldrichInc.公司(丹麦布隆德比)购买。按照示例1所描述的方式对6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸-异丁酸-蔗糖(8)进行合成。健康NMRI(海军医学研究所)雌鼠购买自Taconic(丹麦博鲁普)。

凝胶制备

按照示例1(配方B)所描述的方式制备一种由SAIB/8/EtOH(55∶25∶20)(900mg)组成的配方。

动物准备

在局麻情况下将配方B(SAIB/8/EtOH(55∶25∶20))经皮下注射至健康NMRI雌鼠(n＝3)体内。

可注射碘-SAIB凝胶的MicroCT成像

随着时间的推移通过计算机断层扫描(CT)对碘化凝胶进行可视化扫描。利用II系统(西门子医疗系统，美国马尔文)获得图像。使用配方B(SAIB/8/EtOH(55∶25∶20))获得卓越的CT对比度，如图15A-B所示(24hp.i和48p.i.记录CT图像)

示例7——碘化SAIB凝胶作为可注射体内CT造影剂——在免疫活性老鼠体内 的长期稳定性和可视化研究

材料

除非另作说明，化学制品从Sigma-AldrichInc.公司(丹麦布隆德比)购买。按照示例1所描述的方式对6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸-异丁酸-蔗糖(8)进行合成。健康NMRI(海军医学研究所)雌鼠购买自Taconic(丹麦博鲁普)。

凝胶制备

按照示例1所描述的方式制备由a)SAIB/8/EtOH(65∶15∶20)(750mg)and和b)SAIB/8/EtOH(50∶30∶20)(750mg)组成的配方。

动物准备

在局麻情况下将两种配方：a)SAIB/8/EtOH(65∶15∶20)和b)SAIB/8/EtOH(50∶30∶20)经皮下注射(各50μL)至健康NMRI雌鼠(n＝2×8老鼠)体内。

可注射碘-SAIB凝胶的MicroCT成像和注入后可视化

随着时间的推移通过计算机断层扫描(CT)对碘化凝胶进行可视化扫描。利用II系统(西门子医疗系统，美国马尔文)获得图像。使用两个配方：a)SAIB/8/EtOH(65∶15∶20)和b)SAIB/8/EtOH(50∶30∶20)获得卓越的CT对比度，如图16A-B所示。据发现，所获得的CT对比度与配方中碘化-SAIB(8)的配制剂量成比例。在注入14周后处死动物并从皮下腔室移除凝胶(图16C-D)。所述碘化凝胶为界限分明的凝胶，可轻松移除和转移，不会破坏凝胶。此外，它们足够柔软，可使用手术刀使其变形。

可注射碘-SAIB凝胶的凝胶动力学

通过在注射最初的几个小时之内进行多次显微CT扫描来监测由SAIB/8/EtOH(50∶30∶20)组成的碘化凝胶的凝胶动力学(图17A)。基于这些图像，随着时间的推移，计算所述碘化凝胶的总容积，如图17B所示。所述碘化凝胶的凝胶化由凝胶基质中的乙醇的流出引起，凝胶化发生于最初的两小时内，导致所述碘化凝胶的粘度迅速增加，并且由于所述凝胶的收缩，CT对比度提高大约35％。

可注射碘化-SAIB凝胶14周期间的降解状况

在14周期间通过显微CT扫描来监测由a)SAIB/8/EtOH(65∶15∶20)和b)SAIB/8/EtOH(50∶30∶20)组成的碘化凝胶的降解状况。基于这些图像，随着时间的推移，计算所述碘化凝胶的总容积，如图17C所示。经观察，这两种配方的降解状况不存在差异，两种配方均呈现稳定的降解状况。经观察，在最初的乙醇流出阶段之后，两种配方的容积损失为-0.09176μL/日，置信区间为95％。

示例8——碘化SAIB凝胶作为可注射体内CT造影剂——在患有自发性肿瘤的 犬体内的可视化研究

材料

除非另作说明，化学制品从Sigma-AldrichInc.公司(丹麦布隆德比)购买。按照示例1所描述的方式对6，6’-(2，4，6-三碘苯氧基)乙酸-异丁酸-蔗糖(8)进行合成。

凝胶制备

按照示例1(配方B)所描述的方式制备一种由SAIB/8/EtOH(55∶25∶20)(350mg)组成的配方。

动物准备

将配方B(SAIB/8/EtOH(55∶25∶20))经瘤内注射给一只陪伴犬(美国史特富郡梗，9岁，34kg)，该狗两前腿之间存在大细胞瘤。使用25G注射针以瘤内注射方式注射该碘化SAIB凝胶(500μL)。

犬体内可注射碘化-SAIB凝胶的CT成像

利用计算机断层(CT)扫描对该碘化-SAIB凝胶进行可视化扫描。利用单片西门子CT扫描仪(西门子医疗系统，美国马尔文)获得图像。使用配方B(SAIB/8/EtOH(55∶25∶20))获得卓越的CT对比度，如图18所示(24hp.i记录CT图像)。

Claims (49)

1.一种用于局部给药的X光造影剂组合物，其中，所述X光造影剂组合物展现出造影性能，其中，当将该X光造影剂组合物注射到人体或动物体内时，所述X光造影剂组合物中至少60％的给药剂量在注射点的10cm范围以内留存24小时以上。

2.根据权利要求1所述的X光造影剂组合物，其中，所述X光造影剂组合物在注射之前为一种液体，且具备在注射之后变成凝胶的能力。

3.根据权利要求1所述的X光造影剂组合物，其中，注射之前为均质液体的所述X光造影剂组合物在注射后能够变成凝胶。

4.根据权利要求1至3所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物在注射入人体或动物体内之前是一种液体，在注射到人体或动物体内之后，其粘度增加超过1000厘泊(cP)。

5.根据权利要求1至4所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物在注射入人体或动物体内之前是一种液体，在注射到人体或动物体内之后，其粘度增加超过10000厘泊(cP)。

6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物在20℃下的粘度低于10000厘泊(cP)。

7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物包含一种X光造影剂，该X光造影剂是所述X光造影剂组合物的一部分，并且该X光造影剂是一种有机物质。

8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂，其中所述X光造影剂包括一种或多种天然聚合物、合成聚合物、低聚物、脂类、糖类、单糖、多糖、肽或它们的任意组合。

9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂，其中所述X光造影剂包括一种或多种碘化聚合物、低聚物、脂类、单糖、双糖、多糖、肽或上述物质的衍生物或组合。

10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物在注射入人体或动物体内之前是一种液体，注射前碘浓度超过1.5w％，如2-30w％、3-25w％、4-25w％。

11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂，其中所述X光造影剂是一种无机酸或盐，如氯金酸。

12.根据权利要求1至2或4至11所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物还包含1-1000nm的微粒，例如，2-500nm的纳米微粒。

13.根据权利要求1至2或4至12所述的X光造影剂组合物，其中所述纳米微粒包括金(Au)。

14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物对35-40℃的温度产生反应形成凝胶。

15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物对水合作用产生反应形成凝胶。

16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物对1uM-500mM范围的离子浓度产生反应形成凝胶。

17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物对范围在6-8之间的pH值产生反应形成凝胶。

18.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物与一种引发剂接触后产生反应形成凝胶。

19.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物还包含放射性化合物、顺磁性化合物、荧光化合物或铁磁化合物或者它们的任意混合物。

20.根据权利要求12所述的X光造影剂组合物，其中所述纳米微粒为MRI、PET、超声、荧光、射频、可见光造影剂。

21.根据权利要求12所述的X光造影剂组合物，其中所述纳米微粒为一种MRI或PET造影剂。

22.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物还包含至少一种药剂物质。

23.根据权利要求12所述的X光造影剂组合物，其中所述微粒包含至少一种活性药剂物质。

24.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物还包含一种用于增加人体或动物身体内的凝胶稳定性的分子，例如，界面活性分子、两亲分子、乳化剂。

25.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物包含聚(乙二醇-b-己内酯)(PEG-PCL)、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)、聚(D，L-乳酸)(PLA)，或聚乳酸-乙醇酸共聚物(PGLA)，或者它们的混合物。

26.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物包含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)或者其衍生物。

27.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物包含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物。

28.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物包含掺杂乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物。

29.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物包含溶解于乙醇和乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的混合物中的乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物。

30.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物包含一种乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物并包含一种药剂物质。

31.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物包含一种乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物并包含一种含有药剂物质的颗粒。

32.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物包含溶解于乙醇和乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的混合物中的乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物并包含一种药剂物质。

33.根据前述权利要求中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物包含溶解于乙醇和乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的混合物中的乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)碘化衍生物并包含一种含有药剂物质的颗粒。

34.一种试剂盒，其包括注射器、体内注射针头或手术相关程序，如活组织检查(但不限于)，适应所述注射器的开口端以及根据前述权利要求中任一权利要求所述的一种配方。

35.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其用于放射治疗。

36.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其用于影像学检查、诊断、治疗和/或放射治疗质量评估。

37.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其用作组织标记。

38.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其用作一种药物控释组合物。

39.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其用于注射0.01-5.0mL的剂量。

40.根据权利要求39所述的X光造影剂组合物，其中剂量为0.1-1.0ml。

41.根据权利要求1至29中任一权利要求所述的X光造影剂组合物，其中所述X光造影剂组合物经肠道外注射入所述哺乳动物体内的预定位置，并且记录哺乳动物身体至少一个部分(包括所述预定位置)的X光图像。

42.一种记录哺乳动物身体X光图像的方法，该方法包括以下步骤：

a.提供一种X光造影剂组合物，该X光造影剂组合物包含一种凝胶体系的有机X光造影剂；

b.将所述X光造影剂组合物注射入哺乳动物体内的预定位置；以及

c.记录身体至少一个部分(包括所述预定位置)的X光图像。

43.一种对哺乳动物的靶组织进行联合放射治疗和X光成像的方法，该方法包括下列步骤：

a.提供一种X光造影剂组合物，该X光造影剂组合物包含一种凝胶体系的有机X光造影剂；

b.将所述X光造影剂组合物注射入哺乳动物体内的预定靶组织；

c.记录身体至少一个部分的X光图像，其包括所述靶组织，从而提供靶组织的轮廓，以及

d.利用步骤(c)中获得的靶组织的轮廓来将体外放射治疗引导向靶组织。

44.一种以局部给药方式将药物活性制剂输送至哺乳动物的靶组织的方法，该方法包括下列步骤：

a.提供一种X光造影剂组合物，该X光造影剂组合物包含一种凝胶体系的有机X光造影剂；

b.将所述X光造影剂组合物注射入哺乳动物体内的预定靶组织；

c.记录身体至少一个部分的X光图像，其包括所述靶组织，从而提供靶组织的轮廓，以及

d.使用步骤b)中的还包括一种活性药物制剂的X光造影剂组合物将活性药物制剂输送至哺乳动物的预定靶组织。

45.根据权利要求43和44中任一权利要求所述的方法，其中所述靶组织包括不良生长细胞。

46.根据权利要求43和44中任一权利要求所述的方法，其中所述靶组织包括肿瘤细胞。

47.根据权利要求43至46中任一权利要求所述的方法，其中步骤(c)和(d)可同时进行。

48.根据权利要求42至47中任一权利要求所述的方法，其中所述X光造影剂组合物包含权利要求1至33中任一权利要求所述的的特性。

49.根据权利要求42至48中任一权利要求所述的方法，其中所述X光造影剂组合物以根据权利要求34所述的试剂盒的形式提供。