JP7046396B2 - 注射可能な長時間作用性局所麻酔薬半固形製剤 - Google Patents
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Description
(A)グリセリド混合物であって、
(i)リシノール酸トリグリセリドと;
(ii)(a)より高い割合で長鎖脂肪酸を有するC12~C18脂肪酸トリグリセリドの混合物(SUP DM);(b)C12~C18脂肪酸グリセリドの混合物(G43/01);(c)トリグリセリド、ジグリセリドまたはモノグリセリドの混合物(WIT E85);および(d)C10~C18脂肪酸トリグリセリドの混合物(SUP D)からなる群から選ばれるグリセリド;或いは融点が37℃~75℃にある他の固形グリセリドと;を
比率(i):(ii)が10:1~6:3(w/w)であるように含むグリセリド混合物と;
(B)(i)鎮痛を少なくとも2日間提供する治療的有効量のブピバカインと;任意に(ii)コルチコステロイド、鎮痛剤または抗炎症剤と;を含む活性剤と;
を含む医薬組成物が提供され、
ただし、活性剤は0.01~60重量%の濃度でグリセリド混合物に溶解される;ただし、医薬組成物は、生体適合性で、生体侵食性で、均質で、且つ単相の半固形ゲルである;ただし、医薬組成物は半固形ゲルからなり、30℃での粘度が50~2000cPsである。
本明細書に記載される製剤は、薬物の治療濃度が迅速に達成され、且つ少なくとも72時間維持されるように、延長されたブピバカイン放出を提供する。延長された放出プロファイルの潜在的な利点は、痛みの迅速な緩和を達成し、痛みの部位でより高いレベルの活性薬物を経時的に維持し、痛みのより大幅の緩和を潜在的に提供し、手術後の痛みの緩和を72時間維持することである。
本明細書に記載される製剤には、顕著な初期バーストが見られない。一般的に、制御放出注射剤は、初期バースト(注射直後の薬物のより高い放出)に関連する。インビトロでの薬物放出と動物実験により、我々の生体侵食性半固形ゲル技術に基づく注射剤は、他の市販の注射剤制御放出技術に通常関連する注射後バーストの発生が少ないことが示された。例えば、NUTROPIN(登録商標)(注射用のrDNA由来ソマトロピン)の薬物放出プロファイルは、バーストが非常に大きいが、その後の薬物放出が非常に遅い。
技術的および科学的用語はいずれも、薬物送達分野の当業者によって一般的に使用および理解されるそれらの従来の定義に従って、本明細書で使用される。本明細書で用いられる専門用語は以下に定義される。
ヒマシ油は、本明細書に記載される半固形製剤の好ましいトリグリセリド成分である。ヒマシ油は、脂肪酸鎖の約90%がリシノール酸エステルであるトリグリセリドである。オレイン酸エステルとリノールエステル酸は他の重要な成分である。ヒマシ油は、一部の注射可能な医薬品で(他の水不溶性物質を乳化および可溶化するための)溶媒として使用されているが、エモリエント効果のために使用される眼科用製剤を含む局所製剤で最も広く使用されている。
ヒマシ油に添加されるゲル化剤の濃度は変更できる。例えば、ゲル化剤の濃度(重量%)は、約8~30重量%、好ましくは約10~20重量%の範囲であっても良い。
本明細書に記載される活性剤のヒマシ油半固形ゲル製剤は、ヒマシ油およびゲル化賦形剤と共に直接混合することによって、或いは既に形成された半固形ゲルと混合することによって調製できる。機械的混合プロセスを適切な温度、通常は60℃~90℃で行うことで、ゲル化賦形剤とヒマシ油を完全に溶融して溶液にし、任意の機械的手段で活性薬物を溶解または粉砕して、透明な溶液または均質な懸濁液にする。真空を適用して気泡を避けることができ、窒素を適用して活性薬物および送達ビヒクル成分の酸化を低減することができる。均質で均一な医薬組成物を達成した後、活性剤の半固形ゲル製剤を室温まで冷却することができる。
局所麻酔薬は、一時的な神経伝導ブロックを誘発し、外科的処置、歯科的処置、および創傷における疼痛緩和のための局所鎮痛効果をもたらす。
また、オレイン酸、リノール酸などの天然浸透成分、およびアゾン、プロピレングリコール、N-メチルピロリドンなどの合成成分を含む浸透促進剤、酸化防止剤、防腐剤のような薬学的に許容される薬剤、および着色剤または香味剤などの他の不活性剤を添加しても良い。
本明細書の局所麻酔薬半固形ゲル医薬組成物は、皮膚または粘膜などの既に開いている部位に局所的に適用すること、或いは注射器に充填して手術腔および創傷内の異なる層(腹膜の切開を横切り、皮膚の切開の真下など)に直接注射することができる。本医薬品は、通常中程度手術および大手術に伴う切開および深部内臓痛の両方の局所治療を可能にする。本医薬品は、痛みが最もヒトを衰弱させる手術後の最初の3日間、痛みを緩和させる。本製品には、腹部、婦人科、胸部、または整形外科などの中等度手術/大手術後の術後痛を管理するために広く使用される可能性がある。
本明細書に記載される本半固形製剤の例示的な組成物およびそれらの使用は、以下のものを含む:目の炎症の治療用の眼科薬であるロテプレドノールなどのコルチコステロイドを含有する組成物;開放隅角緑内障または高眼圧症の治療用のラタノプロストなどの緑内障薬;黄斑変性症および網膜血管新生の治療用のコンブレスタチンなどの抗血管新生剤;および眼への眼科用薬物の制御放出用のその他の組成物。
〔a. S701〕
SOFTIGEN(登録商標)701(S701)は、水酸化ナトリウムの存在下でヒマシ油をグリセロールでエステル交換することにより製造される。ヒマシ油(CO)はS701の出発物質である。S701は、投与部位のみで軽度/中程度の可逆的な炎症反応を引き起こすが、ラット、ウサギ、およびイヌの実験において、創傷治癒や瘢痕形成に影響しない。
COは、組成および粘度などの物理的特性に関して一致性のある材料である。ヒマシ油は持続可能な「デポ」ではなく、油の溶液である。注射すると、特に大量のボーラス(3~5mL)を使用すると、血管閉塞と潜在的な肺油微小塞栓症を引き起こす可能性がある。比較的に大量のヒマシ油の急速な放出または排出は安全性の問題になる恐れがある。
本明細書に記載される研究の1つの目的は、ヒマシ油を、可溶化薬物の放出を制御し、且つ周囲組織へのヒマシ油の放出を制御する安定なゲルに変換させることである。もう一つの目的は、薬物の急速な放出および/またはヒマシ油の排出を防ぐことである。
抗炎症剤の添加は効力を顕著に改善した。
〔a.純ヒマシ油におけるブピバカインの溶解度〕
ヒマシ油におけるブピバカインの溶解度は、成分を70~80℃の高温で混合することでブピバカインをヒマシ油に溶解させ、周囲温度に冷却される時に透明な油溶液になる清澄な溶液を形成することにより測定される。5%~20%の範囲のブピバカインはヒマシ油に容易に溶解できる。
8wt%のブピバカインの存在下でヒマシ油の半固形ゲル製剤を形成するために必要なゲル化剤の量は、70~80℃の高温で成分を混合しながら、室温に冷却後に均一で半透明または不透明なゲル製剤になる清澄な溶液を形成することにより測定される。表1の結果により、10%~30%の範囲のゲル化剤SUP DMは半透明または不透明な半固形ゲル製剤を形成できることが示された。
5%~15%の範囲のブピバカインは、ヒマシ油とSUP DM混合物の半固形脂質混合物に容易に溶解できる。最大で15%のブピバカインが最終の半固形ゲル製剤混合物に可溶であったが、長期保存中の潜在的な薬物結晶化を回避するために10%未満が選択された。
上記の実験的アプローチを使用して、ブピバカイン半固形ゲル製剤を形成するのに適切な他のヒマシ油適合性ゲル化剤を特定した。融点が42.5℃~46℃のC12~C18トリグリセリドの混合物であるSUP DMに加えて、他の固形または半固形トリグリセリドは、融点が42℃~45℃のC12~C18トリグリセリドの混合物であるSUPPOCIRE(登録商標)D(SUP D);融点が37.8℃~39.8℃のC12~C18トリグリセリドの混合物であるSUPPOCIRE(登録商標)CM(SUP CM);融点が39℃~42℃のC10~C18脂肪酸のトリグリセリドであるSOFTISAN(登録商標)378(S378);並びに融点が85℃~88℃の水添ヒマシ油を含む。これらは、ヒマシ油がブピバカインの存在下で半固形ゲル製剤を形成できるようにするゲル化剤としてもテストされた。
C12~C18トリグリセリドの混合物であるSUP Dの融点は42℃~45℃である。COとSUP Dの比率の研究は表3に示す。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約75℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した/渦巻いた。
C12~C18トリグリセリドの混合物であるSUP CMの融点は37.8℃~39.8℃である。COとSUP CMの比率の研究は表4に示す。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約75℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した/渦巻いた。
約1mLの熱溶液を5mLのプレフィルドシリンジに充填し、121℃で20分間蒸気滅菌した。それらは、10~20重量%のゲル化剤レベルで室温まで冷却した後、蒸気滅菌の有無にかかわらず、均一な不透明なゲルのように見え、21Gの針で注射可能であった。
C10~C18脂肪酸トリグリセリドの混合物であるS378の融点は39℃~42℃であり、且つ半固形の形態である。そのゲル化能は硬い固形のものよりも低く、他の固形トリグリセリドに比べてより高い量/濃度で使用された。40重量%のS378レベルでは、ゲル化の開始には約6:30分間かかったが、ゲル化の完了には36:00分間かかった。
水添ヒマシ油固形トリグリセリド(HCO)は、85~88℃の比較的に高い融点を有する。その融点が高いため、該ゲル化剤を完全に溶融し、ヒマシ油と均一に混合し、半固形ゲルを形成するためには、88℃以上に加熱する必要がある。
C8~C18トリグリセリドの混合物であるG43/01の融点は42℃~45℃である。COとG43/01の比率の研究は表7に示す。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約75℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した/渦巻いた。
COとCOMの比率の研究は表8に示す。該固形ベヘン酸グリセリルの融点は65~77℃である。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約80℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した/渦巻いた。
COとGELの比率の研究は表9に示す。該固形モノステアリン酸グリセリルの融点は54~64℃である。目標量の各成分をガラスバイアルに秤量し、水浴で約75℃に加熱し、全ての成分が完全に溶解して清澄な溶液を形成するまで混合した/渦巻いた。
トリグリセリド、ジグリセリドまたはモノグリセリドの混合物、例えば融点が42℃~44℃のWIT E85、および融点が37℃~39℃のWIT E76を、ゲル化剤としてテストし、ヒマシ油がブピバカインの存在下で半固形ゲル製剤を形成できるようにした。
約1mLの熱溶液を5mLのプレフィルドシリンジに充填し、121℃で20分間蒸気滅菌した。それらは、10~20重量%のゲル化剤レベルで室温まで冷却した後、蒸気滅菌の有無にかかわらず、均一な不透明なゲルのように見え、21Gの針で注射可能であった。
LANは「エステル」であり、構造的には「グリセリルエステル」に類似しており、トリグリセリドヒマシ油と適合性がある。その融点は38℃である。18重量%のLANでは、ゲル化の開始には約3:30分間かかったが、その粘度が高いせいで、ゲル化の完了には7:00分間かかった。
ロテプレドノール(クロロメチル17-エトキシカルボニルオキシ-11-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-3-オキソ-7,8,9,11,12,14,15,16-オクタヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキシレート)(ALREX(登録商標)またはLOTEMAX(登録商標))のエステル形態のロテプレドノールエタボネートは、眼科で使用されるコルチコステロイドである。該薬の眼への適用は、アレルギーによる(処方箋による)眼の炎症の他、慢性型角膜炎(例えばアデノウイルスまたはサイゲソンの角膜炎)、春の角結膜炎、松果体炎、および上強膜炎への治療を含む。該薬は眼内圧に殆ど影響を与えない。
ラタノプロスト(XALATAN(登録商標))は、眼内圧を低下させることにより緑内障または高眼圧症を治療するために使用される。
下記の半固形局所麻酔薬の半固形医薬組成物は、以下のように調製された:局所麻酔薬、ヒマシ油、およびゲル化剤をガラス容器に入れ、次いで約70℃~90℃に加熱し、ゲル化剤を完全に溶融して溶液にし、且つ活性薬物を送達ビヒクルに完全に溶解させ、混合中に透明な溶液を形成した。均質で均一な医薬組成物を達成した後、局所麻酔薬の半固形製剤を自然に周囲温度まで冷却した。該半固形製剤は半透明または不透明の柔らかいゲルになった。
Gel 001 SupDM12:CO/SUP DM /BUP (80/12/8)、
Gel 002 SupDM20:CO/SUP DM /BUP (72/20/8)、
Gel 003 SupDM30:CO/SUP DM /BUP (62/30/8)、
Gel 004 SupD:CO/SUP D /BUP (77/15/8)、
Gel 005 Wit E85:CO/ WIT E85 /BUP (77/15/8)、
Gel 006 G4301:CO/ G4301 /BUP (77/15/8)、
Gel 007 HCO:CO/ HCO /BUP (80/12/8)、
Gel 008 S378:CO/ S378 /BUP (52/40/8)、
Gel 009 Lan:CO/ LAN /BUP (74/18/8)、
Gel 010 Azone:CO/ SUP DM/BUP/アゾン(77.5/12/8/2.5)、
Gel 001 Lote:CO/ SUP DM/ロテプレドノール(77.8/ 19.5 /2.7)、
Gel 001 Lata:CO/ SUP DM/ラタノプロスト(80/15/5)。
ブピバカインヒマシ油ゲル製剤は、手術後最大で72時間、その部位で有効なブピバカインレベルを送達することにより、迅速でかつ持続的な疼痛緩和を達成することを目的とした。半固形ゲルは、通常の長さ10~15cmの外科用開口部に適した投与体積(最大で3~5mL)で同等のブピバカインレベルを送達し、且つ送達の終わりに、半固形脂質ゲルは溶解/侵食および吸収されると予期される。水性媒体が半固形ゲルに拡散すると、製剤表面のブピバカインが溶解することにより、即時かつ迅速な局所的な疼痛緩和がもたらされる。水性媒体が半固形脂質ゲルに浸透すると、半固形脂質は表面侵食とバルク侵食の両方で侵食され、徐々に周囲の水性媒体に溶解し、ブピバカインは徐々に拡散し、一定の期間にわたって持続的に周囲の水性媒体に放出される。
半固形ゲル製剤が水性環境に置かれると、水は半固形脂質マトリックス中に拡散し、製剤表面の活性剤は最初に周囲の水性媒体に徐々に溶解する。水性媒体が半固形脂質ゲルに浸透すると、半固形脂質は表面侵食とバルク侵食の両方で侵食され、徐々に周囲の水性媒体に溶解し、活性剤は徐々に拡散し、一定の期間にわたって持続的に周囲の水性媒体に放出される。
活性剤の放出速度は、半固形ゲルビヒクル成分および活性成分の両方によって影響され、治療効果の所望の持続期間に対応するために、各種の手段で調節することができる。
ブピバカインは、遊離塩基または塩の形態にすることができ、例えば塩酸ブピバカインは、MARCAINETM、SENSORCAINE(登録商標)およびVIVACAINE(登録商標)を含む各種の商品名で広く市販されている。ブピバカインの塩酸(HCl)塩は600mg/mL(BASF MSDSシート)の水溶解度を有するが、ブピバカインの遊離塩基形態は0.0977mg/mLの予測水溶解度を有する(DrugBankデータ)。さらに、薬物ブピバカインの水溶解度をさらに低下させる必要がある場合は、ブピバカインを脂肪酸および他の低溶解度酸との塩に変換することができる。
半固形製剤の粘度測定の目的は、本明細書に記載される半固形製剤が非常に低い粘度を有し、23Gから21Gの針を介して容易に注射できることを実証するためである。
半固形製剤の粘度は、コーンスピンドルCPE-51を使用して、較正されたブルックフィールドRVDV-I Prime CPモデル粘度計で測定された。まず、密封されたガラスバイアルに保存された半固形製剤サンプルを、サンプルが流動性のある粘稠な液体になるまで、オーブンで約40℃~50℃に加熱した。次に、約0.5グラムの各サンプルを、温めたサンプルカップの中央に量り取った。泡を可能な限り避けた。サンプルカップを粘度計に取り付け、トルク百分率が10%~100%になるように適切な回転速度で粘度を測定した。目標温度での粘度とトルク百分率を記録した。室温でのこれらの材料の柔らかいペーストの性質により、半固形製剤の粘度を30℃で測定し、その時点で半固形製剤は圧力下で流動性のある粘稠な液体/半固体になった。センチポアズ(cP)およびミリパスカル・秒(mPa・s)は、粘度のCGSおよびSI単位である。1cP = 1mPa・s。全ての半固形製剤の粘度は30℃で測定された。
(優れた生理化学的プロファイル-低粘度ゲル製剤)
ヒマシ油は、25℃で約700cP、30℃で451cPの粘度を有する液体である。
抗炎症剤を含むおよび含まないブピバカインヒマシ油ゲル製剤の粘度結果を表12にまとめる。全ての半固形製剤の粘度は30℃で測定された。
抗炎症剤を含むおよび含まないブピバカインヒマシ油ゲル製剤の粘度値は、161cPs~701cPsの範囲の低粘度特性を示し、それらの大部分は30℃で400cPs未満であった。ラノリンを除く全てのゲル化剤は、ワックス状の固体であり、脂肪酸の長いアルキル鎖から由来のワックス状の特性により、ゲル製剤の粘度を下げるために潤滑剤として機能する。活性成分ブピバカインは可塑剤としても機能し、ゲル製剤の粘度を下げることができる。非常に少量の抗炎症薬は、通常、ゲル製剤の粘度に影響を与えない。
CO/HCO/ブピバカイン(82/10/8)製剤は、高融点成分HCOの原因で、60℃で完全に溶融せず、その粘度は測定されなかった。しかし、該製剤は依然として21Gの針で注射可能である。
S701を使用して以前に開発された半固形製剤と共に、抗炎症剤を含むおよび含まない下記のブピバカインヒマシ油ゲル製剤を、胸部のきれいに剃った背部側面で皮下注射により各動物に投与した。
半固形S701+ BetV: S701/SUP A/BUP (78.95/13/8/0.05)、
Gel DM:CO/SUP DM/BUP (81/11/8)、
Gel DM + BetV:CO/SUP DM/BUP /BetV(80.95/11/8/0.05)。
体重が200g~250gの雄ラットを用いて、異なる半固形製剤のそれぞれによって誘発された神経伝導遮断の持続期間を評価した。ラットは毎日取り扱われ、検査の前にテストパラダイムに少なくとも60分間慣れた。感覚と運動の遮断を以下に説明するように調べた。感覚テストに加え、各時点で運動テストを行い、歩行姿勢と足の配置によってラットが後脚を動かす能力を調べた。施設、州、および連邦の動物福祉規制に準拠して、動物を取り扱い、世話をした。プロトコルはIACACによって承認された。
(1) 通常の外観。
(2) 無傷の背屈、しかしラットの尾を上げると爪先の開きに障害のある。
(3) 開く能力のない完全な足底屈曲。
(4) 3番の上で歩行障害もある。
各時点で足運動能力評価も採用した。両方の足について、動物を訓練された研究者によって背中に優しく抱いた。
手術直後の初日が非常に痛みを伴い、痛みの緩和とオピオイドの節制を確実にするために、強力な鎮痛効能が必要である。製品が初日に十分な鎮痛を提供しない場合は、オピオイド救急薬が必要である。
ヒマシ油ゲル製剤から放出されたブピバカインの薬力学的活性は、ラットの坐骨神経遮断モデルで評価した場合、単独のブピバカインヒマシ油溶液に比べて、より大きな鎮痛活性をもたらした(図5)。ブピバカインヒマシ油ゲル製剤の感覚機能の指標としてのホットプレート潜時-時間の関係は図5に示す。感覚遮断は、56℃ホットプレートで記録された足潜時応答時間を使用して評価された。
投与後2週間の時点で、手術部位の皮膚を検査して、創傷治癒への影響があるかどうかを観察した。創傷治癒に対するゲル製剤の悪影響は観察されず、手術部位は約2週間で良好に治癒した。製剤投与後、ブピバカインヒマシ油ゲル製剤ではわずかな浮腫と紅斑しか観察されなかった。
外科的切開のような急性損傷後の炎症反応は、ブピバカインを含む局所麻酔薬が知覚神経伝導を遮断する能力を損なう術後炎症をもたらす。後者は、炎症反応によって生成される酸性環境の結果であり、鎮痛剤が神経細胞膜に浸透することを妨げる。BET、BETV、MP、KETO、またはTAなどの抗炎症剤を配合することで外科的炎症反応を克服し、72時間まで痛みの軽減を最大化するために、抗炎症剤を含むブピバカインヒマシ油ゲル製剤を調製した。
ブピバカインCOゲル製剤は、オートクレーブによる熱処理および最終滅菌に対して、並びに-5℃、4℃、25℃、および40℃の各種の保管条件下で安定である。それらを調製し、ガラスのプレフィルドシリンジに充填し、得られた製剤をオートクレーブを使用して滅菌した(蒸気滅菌サイクル121℃x20分間)。ブピバカイン関連物質の総量は、製造および蒸気滅菌サイクル後、約0.10%であった。40℃で1か月保管した後、さらに0.1%のブピバカインが分解/酸化された。ブピバカインCOゲル製剤は、室温条件下で安定することが期待されている。さらに、上記の全ての保管条件下で1か月間、相分離、沈殿、薬物結晶化が発生しなかった。
Claims (21)
- (A)グリセリド混合物であって、(i)ヒマシ油と;(ii)融点が37℃~75℃のグリセリドと;を比率(i):(ii)が10:1~6:3(w/w)であるように含むグリセリド混合物と;
(B)(i)鎮痛を少なくとも2日間提供する治療的有効量のブピバカインと;任意に(ii)コルチコステロイド、鎮痛剤または抗炎症剤と;を含む活性剤と;を含む医薬製剤。
ただし、活性剤は0.01~60重量%の濃度でグリセリド混合物に溶解される;ただし、医薬組成物は、生体適合性で、生体侵食性で、均質的で、且つ単相の半固形ゲルである;ただし、医薬組成物は半固形ゲルからなり、30℃での粘度が50~2000cPsである。 - 活性剤はコルチコステロイド、鎮痛剤または抗炎症剤を含むことを特徴とする、請求項1に記載の医薬製剤。
- コルチコステロイドはグルココルチコステロイドであることを特徴とする、請求項2に記載の医薬製剤。
- 抗炎症剤は、ケトプロフェン、ナプロキセン、メロキシカム、COX-1阻害剤、およびCOX-2阻害剤からなる群から選ばれる非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)であることを特徴とする、請求項2に記載の医薬製剤。
- 融点が37℃~75℃のグリセリド(ii)が、融点が37℃~50℃のグリセリドである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 融点が37℃~75℃のグリセリド(ii)が、(a)融点が42.5℃~46℃のC 12 ~C 18 トリグリセリドの混合物;(b)42℃~45℃のC 12 ~C 18 トリグリセリドの混合物;(c)融点が37.8℃~39.8℃のC 12 ~C 18 トリグリセリドの混合物;(d)融点が39℃~42℃のC 10 ~C 18 脂肪酸のトリグリセリド;(e)融点が42℃~45℃のC 8 ~C 18 脂肪酸のグリセリド;(f)融点が54℃~64℃のモノステアリン酸グリセリド;(g)融点が37℃~40℃のC 12 ~C 18 脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドのグリセリド混合物;(h)融点が42℃~44℃のトリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物;および(i)融点37℃~39℃のトリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物からなる群より選ばれる、請求項1に記載の医薬製剤。
- 融点が37℃~75℃のグリセリド(ii)が、SUPPOCIRE(登録商標)DM(SUP DM)、SUPPOCIRE(登録商標)D(SUP D)、SUPPOCIRE(登録商標)CM(SUP CM)、SOFTISAN(登録商標)378(S378)、GELUCIRE 43/01(G43/01)、GELEOL TM 、GELUCIRE 39/01(G39/01)、WITEPSOL(登録商標)E85(WIT E85);およびWITEPSOL(登録商標)E76(WIT E76)からなる群より選ばれる、請求項1に記載の医薬製剤。
- 比率(i):(ii)が、8:1.0、8:1.1、8:1.2、8:1.3、8:1.4、8:1.5、8:1.6、8:1.7、8:1.8、8:1.9、8:2.0、8:2.1、8:2.2、8:2.3、8:2.4、または8:2.5(w:w)である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 融点が37℃~75℃のグリセリド(ii)の濃度(重量%)が、8~30重量%の範囲である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 融点が37℃~75℃のグリセリド(ii)の濃度(重量%)が、8~20重量%の範囲である、請求項9に記載の医薬製剤。
- 炎症の局所的な抑制のために抗炎症薬の濃度が、0.01~1重量%である、請求項2に記載の医薬製剤。
- グリセリド混合物はヒマシ油、およびSUP DMまたはSUP CMを含むことを特徴とする、請求項1~11のいずれかに記載の医薬製剤。
- インビトロで37℃で測定した場合、ブピバカインの80%未満が5日間内で半固形ゲルのデポから放出されることを特徴とする、請求項1~12のいずれかに記載の医薬製剤。
- インビトロで37℃で測定した場合、ブピバカインの60%未満が5日間内で半固形ゲルのデポから放出されることを特徴とする、請求項1~12のいずれかに記載の医薬製剤。
- 粘度は30℃で701cPs未満であることを特徴とする、請求項1~14のいずれかに記載の医薬製剤。
- インビトロで37℃で測定した場合、医薬組成物はブピバカインを少なくとも1週間放出することを特徴とする、請求項1~14のいずれかに記載の医薬製剤。
- インビトロで37℃で測定した場合、医薬組成物はブピバカインを少なくとも2週間放出することを特徴とする、請求項1~14のいずれかに記載の医薬製剤。
- グリセリド混合物は、37℃の生理的pHの緩衝液中で1mg/ml未満または0.1mg/ml未満の水溶解度を有することを特徴とする、請求項1~17のいずれかに記載の医薬製剤。
- 術後痛を治療するために用いられることを特徴とする、請求項1~18のいずれかに記載の医薬製剤。
- 医薬製剤の単回注射は、72時間の感覚遮断を提供するのに有効な量のブピバカインを含むことを特徴とする、請求項1~19のいずれかに記載の医薬製剤。
- 医薬製剤の単回注射は、実質的に限られた運動遮断を引き起こすことを特徴とする、請求項1~20のいずれかに記載の医薬製剤。
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