KR20130080435A - 국소마취의 생체 점착성 조성물 - Google Patents

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요나스 구스타프손
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Abstract

본 발명은 국소 투여에 적합한 하나 이상의 염기 형태의 국소마취제를 포함하는 생체 점착성 겔 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 과량의 수분을 가진 투여 부위에서 팽창할 수 있는 비등방성 유기 상작용을 가진다.

Description

국소마취의 생체 점착성 조성물{BIOADHESIVE COMPOSITIONS OF LOCAL ANAESTHETICS}
본 발명은 국소 투여를 위한 국소 마취제를 포함하는 신규한 지속성 있는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 임상조건과 임상절차에 관련하여 통증 감소를 위해 사용될 수 있다.
국소마취제는 통상적으로 통각통증(nociceptive pain)을 억제하기 위해 사용되며, 일반적으로 국소주사로 투여된다. 국소주사를 위한 약학적 조성물은 1 내지 2%의 농도의 국소마취제를 포함하는 것이 일반적이다.
국소투여를 위한 약학적 조성물의 제제에 있어, 더 높은 농도의 국소 마취제를 포함하는 것이 바람직하다.
아미드계 국소 마취제(예, ATC 코드 N01BB)는 pKa 8 정도의 약염기이다. 따라서, 중성 pH의 수용액에서 이러한 국소마취제는 대부분 이들의 산 형태로 존재한다. 그러나, 산 형태는 전하를 띄기 때문에 생체막을 통과하기에 적합하지 않다. 국소투여를 위한 약학적 조성물에 있어서, 국소마취제는 쉽게 생체막을 통과할 수 있는 이의 염기 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이것은 약학적 조성물의 pH를 조절함으로써 국소마취제의 pKa와 비슷하거나 또는 바람직하게는 더 높게(즉, pH 8 이상 또는 더 높은) 달성될 수 있다.
그러나, 염기 형태의 국소 마취제는 수용액에서 낮은 용해도 및 안정성과 관련된 문제점을 야기한다.
이 문제점은 리도카인 염기 및 프릴로카인 염기의 공융 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 개시한 EP0833612에서 검토하였다. 이 혼합물은 실온에서 오일 형태로 존재하기 때문에 에멀젼으로 제형화될 수 있다. 이 공융 혼합물은 리도카인 염기 및 프릴로카인 염기에 의해 예증된 바와 같이, 단지 다른 적당한 녹는점을 가진 약간의 국소마취제와 함께 얻어질 수 있다. EP1629852는 국소마취제가 산성 pH에서 용액 상태로 유지되고 pH 5.5 및 7 사이의 pH에서 국소 마취제 용액이 되도록 단지 사용 직전에 높은 pH의 완충액으로 혼합되는 시스템을 기재한다. 이 pH 간격에서, 국소 마취제의 오직 적은 부분만이 막을 쉽게 투과할 수 있는 염기 형태로 존재한다. 신체의 피부 또는 표면에 국소 마취를 적용하기에 적합할 수 있는 국소 지질 기반 전달 시스템에 대한 많은 선행기술이 있고, 이러한 시스템은 JP2006335651 및 미국특허출원 번호 US20080139392 및 US20090247494에 기재되어 있다. 그러나, 이러한 적용들은 많은 특정 필요조건이 투여, 무균성, 안정성, 안전성 및 유효성을 충족시키는데 필요한 신체 내부에서 지속성이 있는 마취효과에 대해 특히 효과적인 국소마취제 조성물의 어느 특정 안내를 제공하지 못한다.
본 발명의 목적은 체내에서 유용한 충분히 높은 농도 및 높은 pH에서 하나 이상의 국소마취제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고자 함이다.
본 발명을 기재하기 전에, 본 명세서에 사용된 전문용어는 단지 특정 실시예를 설명하기 위해 사용되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 첨부된 청구항 및 이의 등가물에 한정되지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서와 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형식 "a", "an" 및 "the"는 문맥의 전후 관계를 명확히 구술하지 않아도 복수형 지시대상을 포함하는 것을 주목해야 한다.
또한, 용어 "약(about)"은 정해진 값의 +/- 2 %, 바람직하게는 +/- 5 %, 가장 바람직하게는 +/- 10 % 수치값의 편차를 나타내기 위해 사용된다.
본 발명은 일반적으로 적어도 투여 부위에서 점막과 같이 과량의 수분을 가진 투여 부위에서 조성물을 팽창시킬 수 있는 비등방성 유기 상작용을 갖는 하나 이상의 국소마취제의 마취적으로 유효량의 안정화된 수성의 약학적 생체 점착성 겔 조성물에 관한 것이다. 본 약학적 조성물은 약 15 내지 약 70 중량%의 긴사슬 지방산 및 약 5 내지 약 60 중량%의 유리 긴사슬 지방산의 모노글리세리드 또는 디글리세리드, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조성물의 비등방성 유기 상작용(anisotropic organic phase behaviour)은 조성물이 비등방성(anisotropic), 유방성(lyotropic), 액정상(liquid crystalline phase)을 포함하는 것을 의미한다. 팽창 능력을 위해서, 본 조성물은 육방정상(hexagonal phase) 또는 층상(lamellar phase) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명과 관련하여, 본 조성물은 과량의 수분에서 팽창할 수 있고, 점막에 적합한 생체 점착성을 향상시킬 수 있도록 설계되어 질 수 있다. 대안적으로, 본 조성물은 과량의 수분 없이 국소부위에 적합하게 팽창된 형태로 투여될 수 있다.
본 조성물은 많은 국소마취제에 대해 마취적으로 효과적인 조성물을 제공하기 위해 바람직하게 또는 필수적으로 가용화제를 더 포함할 수 있다. 일반적인 측면에서, 이 조성물은 침전 또는 분해 없이 안정성, 또한 하기의 고온멸균(종래의 고압멸균(autoclavation))을 유지하고, 실온에서 15게이지(Gauge) 만큼의 가느다란 캐뉼라 또는 약 1 내지 2mm의 내부 직경을 갖는 팁을 가진 투여 장치를 갖는 주사기와 같은 종래의 침습성 장치와 함께 투여될 수 있는 적당하게 점성인 국소마취제, 가용화제, 모노글리세리드 및/또는 디글리세리드, 지방산 및 물의 안정된 시스템에 의도적으로 적응된다. 본 조성물은 투여 부위에서 점착성 겔 특성을 확립할 수 있으며, 그래서 지속성이 있는 마취효과는 겔 조성물에서 마취제 성분의 방출로부터 유지될 수 있다. 본 발명의 조성물은 신체 표면 위에 종래의 국소 사용에 유용하지만, 경부 및 자궁에 의해 예시된 바와 같이, 신체 내부의 제어된 지속성이 있는 마취효과를 제공하는데 특히 적합하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용된 국소마취제는 어느 국소마취제 일 수 있다. 바람직하게는, 국소마취제는 ATC 코드 N01BB 아미드계 국소마취제 또는 ATC 코드 N01BA 에스테르계 국소마취제 일 수 있다. 가장 바람직하게는 아미드계 국소마취제는 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 로피바카인, 부피바카인 및 레보부피바카인으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 에스테르계 국소마취제는 벤조카인, 테트라카인 및 클로로프로카인으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 제제에 사용된 국소마취제는 염기 또는 상응하는 산의 형태일 수 있다. 만약 산 형태의 국소마취제가 사용된다면, 약학적 조성물의 pH는 적정량의 염기, 예를 들어, NaOH(ag)를 첨가함으로써 조정될 수 있다. 또한, 제제에서 국소마취제는 염산과 같은 염(salt)의 형태 또는 수화물과 같은 용매화물의 형태일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 지속성 있는 국소마취제, 예를 들어, 로피바카인, 부피바카인, 레보부피바카인을 포함한다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 단시간 작용하는 국소마취제, 예를 들어, 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인을 포함한다.
본 발명의 중요한 특징은 충분한 양의 국소마취제가 비하전(uncharged) 염기 형태로 존재하는 값으로 조정된 약학적 조성물의 최종 pH값이다. 이 특징은 국소마취제의 조직으로의 침투를 촉진시키는데 중요하고, 따라서 마취 효과를 발휘할 수 있다. 충분한 양의 국소마취제가 이의 염기 형태(국소마취제의 pKa보다 더 높거나 또는 근사치)로 있을 정도로 pH가 충분히 높은 것은 비하전(uncharged) 염기 형태의 증진된 침투로 인해 생리적 pH(7.4) 이상의 이점이다.
따라서, 본 약학적 조성물의 pH 값은 본 조성물의 최종 pH값이 국소마취제의 pKa-1.0보다 높거나 같고, 바람직하게는 본 조성물의 최종 pH값이 국소마취제의 pKa-0.5보다 높거나 같고, 보다 바람직하게는 조성물의 최종 pH값이 국소마취제의 pKa보다 높거나 같도록 적당한 산 또는 염기로 조정된다.
만약 조성물이 2개 이상의 국소 마취제를 포함하는 경우, 본 조성물의 최종 pH값은 가장 낮은 pKa 값을 가지는 국소 마취제의 pKa 값에 관련하여 조정될 수 있다.
국소마취제에 대한 pKa 의 예
국소마취제 pK a
리도카인 7.9
프릴로카인 7.9
메피바카인 7.6
로피바카인 8.1
부피바카인 8.1
레보부피바카인 8.1
본 발명의 조성물의 모노 또는 디글리세리드(또는 이들의 혼합물)은 긴사슬 지방산(일반적으로 C16 내지 C22)의 글리세리드이다. 상기 지방산은 바람직하게는 하나의 불포화를 포함하고, 가장 바람직하게는 올레산 및 리시놀레산 중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 조성물은 글리세롤 모노올레이트(모노올레인) 및 글리세롤 디올레이트를 포함한다. 이러한 지질의 많은 상업적 상품은 완전히 순수하지 않으며, 상업적 모노올레이트는 낮은 수준의 디올레인 및 트리올레인을 포함할 수 있다. 이러한 상품들은 일반적으로 본 발명에 적용가능한 것으로 간주된다.
지방산은 바람직하게는, 긴사슬 불포화 지방산으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 올레산 및 리시놀산, 가장 바람직하게는 올레산 일 수 있다.
대안적으로, 지방산은 긴사슬 포화 지방산 중에서 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 지방산은 팔미트산 및 스테아르산 중에서 선택된다.
본 발명의 조성물에서 적합한 가용화제는 Tween 20 및 Tween 80과 같은 폴리소르베이트; Span 20 및 Span 80과 같은 소르비탄 지방산 에스테르계; 크레모포EL 및 글리세롤 포르말과 같은 크레모포를 포함한다. 바람직하게는, 가용화제는 폴리소르베이트계 또는 폴리옥시에틸화 피마자유이다.
본 조성물에서 모노글리세리드 또는 디글리세리드 및 유리 지방산의 총 량은 조성물 총 중량에 대하여 50 중량% 이상, 바람직하게는 50 내지 75 중량%가 적당하다. 본 조성물의 수분 함유량은 일반적으로 50 중량% 이하이고, 바람직하게는 30 중량% 이하이며, 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량%이다. 모노글리세리드 및/또는 디글리세리드는 바람직하게는 20 내지 50 중량%로 존재한다. 지방산은 바람직하게는 15 내지 70 중량%, 바람직하게는 25 내지 50 중량%로 존재한다.
특정 실시예에서, 본 조성물은 층상(lamellar phases) 및/또는 육방정상(hexagonal phases)을 포함하는 40℃에서 반고형 또는 고형 겔을 제공하고, 상기 조성물은 3 내지 10 중량%의 로피바카인; 40 내지 70 중량%의 글리세롤 모노올레이트; 15 내지 30 중량%의 올레산 또는 리시놀레산; 및 10 내지 20 중량%의 폴리소르베이트계 또는 폴리옥시에틸화 피마자유계(크레모포)가용화제를 포함한다. 물은 10 내지 20 중량%로 포함한다. Tween 80은 적당한 가용화제이다. 바람직하게는, 본 조성물은 모노올레이트 : 올레산의 비율이 40:60(40/60)의 주어진 농도 범위 내에서 변하는 비율을 가진다.
층상 및/또는 육방정상을 포함하는 40℃에서 고형 겔을 제공하는 일 실시예에서, 본 조성물은 약 3%의 로피바카인; 약 42 내지 56%의 글리세롤 모노 올레산; 약 14 내지 29 중량%의 올레산 및 약 10 중량%의 폴리소르베이트 가용화제(예, Tween 80) 및 약 14 내지 약 18 중량%의 물을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 층상을 포함하는 안정한 겔을 확립한 본 조성물은 5 내지 10 중량%의 폴리소르베이트 가용화제(예, Tween 20) 또는 소르비탄 지방산 에스테르(예, Span 20 또는 Span 80) 또는 크레모포계 가용화제(예, 크레모포EL) 및 14 내지 20 중량%의 물과 함께 10 중량%의 로피바카인을 포함한다.
본 발명의 더 바람직한 실시예는 하기를 포함하는 약학적 조성물이다;
(a) 프릴로카인, 리도카인 및 테트라카인으로부터 선택된 국소마취제 1 내지 20 중량%;
(b) 중간사슬 모노글리세리드 및 글리세롤 모노올레이트로부터 선택되는 하나 이상의 지질 10 내지 30 중량%;
(c) 올레산 및 리시놀레산으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 15 내지 50 중량%; 및
(d) 글리세롤 포르말 0 내지 30 중량%.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 하기를 포함하는 약학적 조성물이다;
(a) 프릴로카인, 리도카인 및 테트라카인으로부터 선택된 국소마취제 1 내지 20 중량%;
(b) 중간사슬 모노글리세리드 및 글리세롤 모노올레이트로부터 선택되는 하나 이상의 지질 10 내지 30 중량%
(c) 올레산 및 리시놀레산으로부터 선택되는 하나 이상의 지방산 15 내지 50 중량%; 및
(d) Tween 80 0 내지 30중량%, 바람직하게는 0 내지 10중량%.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 수성의 환경에서 장시간 마취효과를 지속할 수 있는 생체 점착성 겔 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 제조방법은 긴사슬 불포화 지방산의 모노글리세리드, 유리 긴사슬 지방산 및 국소마취제에 대한 가용화제를 혼합하는 단계; 상기 단계의 혼합물에 국소마취제를 첨가하는 단계; 상기 단계의 혼합물에 염기성 pH(pH 약 8.0 내지 8.5)에서 물을 첨가하는 단계; 및 이에 의해 과량의 수분을 가진 투여 부위에서 팽창할 수 있는 등방성 유기 상작용을 가지는 겔 조성물을 얻는 단계를 포함한다. 출발 혼합물에 첨가되는 국소마취제는 고형 또는 출발 혼합물의 성분에 적당히 용해될 수 있다. 바람직하게는, 모노글리세리드 및 지방산 모두 결과 조성물의 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 50 내지 75 중량% 포함될 수 있고, 물의 함량은 결과 조성물의 5 내지 20 중량%이다. 모노글리세리드는 바람직하게는 글리세롤 모노올레이트이고, 지방산은 바람직하게는 올레산이다. 가용화제는 바람직하게는, 폴리소르베이트계 또는 폴리옥시에틸화 피마자유이고, 국소마취제는 바람직하게는 로피바카인이다. 서술한 제조방법은 일반적으로 앞서 예시된 조성물 중 어느 것을 생성할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 점막조직에 구강, 비강, 질 내, 자궁경부 내, 자궁경부, 자궁 내 및 직장 내 투여와 같은 국소투여를 위해 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 건강한, 병든 및/또는 상처난 피부에 경피 투여를 위해 제형화 될 수 있다. 경피투여는 용기, 손, 또는 패치, 붕대 및 상처 드레싱으로 또는 함께 직접 만들 수 있다.
본 약학적 조성물은 주사로 투여될 수 있다. 주사는 어플리케이터(applicator)를 추가로 제공할 수 있다. 상기 어플리케이터는 튜브의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 다양한 임상조건과 임상절차에 관련하여 통증 감소를 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 단계를 포함하는 임상조건과 임상절차에 관련하여 통증을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 임상조건은 상처치유(특히 화상, 피부궤양, 치질, 대상포진(herpes zoster)); 헤르페스 바이러스 감염 특히, 구순포진(herpes labilalis) 및 음부포진(herpes genitalis)에 의해 예시되나, 이에 한정되지 않는다.
상기 임상절차는 산과(obstetric) 절차(예, 분만), 부인과 절차(예, 자궁내장치(intra uterine devices, IUD)의 시술, 자궁경수술(hysteroscopy), 체외수정, 자연적 및 법적 유산) 및 일반적인 질내 검사, 치과 절차 및 외과 절차(예, 피부이식)에 의해 예시되나, 이에 한정되지 않는다.
본 제조방법은 어느 점막조직에 구강, 비강, 눈, 질 내, 자궁경부 내, 자궁경부, 자궁 내 및 직장 내로 투여될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 제조방법은 건강한, 병든 및/또는 상처 난 피부에 경피 투여를 포함할 수 있다. 경피투여는 용기, 손, 또는 패치, 붕대 및 상처 드레싱으로 또는 함께 직접 만들 수 있다.
투여는 주사로 될 수 있다. 주사는 어플리케이터를 추가로 제공할 수 있다. 상기 어플리케이터는 튜브의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 생체 점착성 약학적 조성물은 점막 점착성(mucoadhesion)으로 서술된 과정에서 일반적으로 점액을 분비하는 표면에 부착할 수 있다. 이 과정은 점액을 분비하는 표면에서 약학적 조성물의 퍼짐, 습윤 및 팽창을 포함하고, 약학적 조성물의 성분과 점액층 사이의 친밀한 접촉으로 개시한다. 상호확산 및 상호침투는 약학적 조성물의 성분과 점액 접촉의 더 큰 영역을 만드는 겔 네트워크 사이에서 일어난다. 얽힘(entanglements)과 이차화학결합은 약학적 조성물의 성분과 뮤신 분자 사이에서 형성된다. 상호작용에 포함되는 점액의 성분은 뮤신 분자이다. 이들은 점액(mucus)의 점탄성 특성의 역할을 하는 고분자량의 당단백질이다. 뮤신은 올리고당 단위에서 시알산 잔기때문에 생리적 pH에서 음전하를 띈다. 수소결합은 점액접착 과정에서 형성될 수 있는 이차화학결합 형태의 가장 중요한 점으로 종종 고려된다. 관련될 수 있는 다른 형태의 결합은 이온성 결합 및 반데르발스 상호작용을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 체내 국소 투여에 적합한 매우 낮은 수준으로 미생물이 생존 가능한 안정화된 국소마취 생성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 제조방법은 적어도 5%의 가용화제로 용해시킨 1 내지 10 중량%의 국소마취제 조성물, 추가로 적어도 50 중량%의 모노글리세리드 또는 디글리세리드 또는 이의 혼합물을 긴사슬 유리 지방산과 함께 포함하는 조성물을 제조하는 첫번째 단계를 포함한다. 바람직하게는, 모노글리세리드 및 지방산은 모두 결과 조성물에서 50 중량% 이상, 바람직하게는 50 내지 75 중량%를 포함하고, 및 물의 함량은 결과 조성물에서 50 중량% 이하, 바람직하게는 5 내지 20 중량%이다. 가장 바람직하게는, 모노글리세리드는 글리세롤 모노올레이트이고, 지방산은 올레산이다.
본 제조방법의 다음 단계는 본 조성물을 포함하는 밀봉된 용기를 준비하는 단계; 본 조성물이 있는 용기를 약 10분 동안 120℃ 이하, 바람직하게는 115℃ 이하, 가장 바람직하게는 약 105℃에서 고압멸균(autoclavation)하는 단계; 및 마지막으로 겔 특성을 유지하고, 미생물 생존 가능성이 매우 낮은 수준으로 체내 국소 투여에 적합한 국소마취제 생성물을 얻는 단계를 포함한다.
앞서 설명한 또는 구체화된 비등방성, 유방성, 액정상작용을 가진 겔 조성물은 이 제조방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은, 15분 동안 121℃에서 고압멸균하는 조건보다 덜 가혹한 조건에서 허용가능한 생성물로 멸균될 수 있는 반면, 임상기관에 의해 예상/요구 되지 않는다면 이것은 잠재적인 위험 저하 생성물에 대한 위험을 유의하게 감소시키는 상당한 이점이 있다. 시스템 성분은 본 제조방법의 조건 하에 항균 효과에 상승적으로 기여할 것으로 예상된다.
상기 부문에서 일반적으로 기재되고 특정 실시예에서 설명된대로, 본 발명의 조성물은 비록 가혹한 멸균과정을 받았더라도 우수한 안정성을 나타낸다. 조성물은 일반적으로 층상 및/또는 육방정상을 포함하고, 또는 어떤 실시예서는 점막과 같은 수성의 환경에서 층상 겔 작용을 가진다. 본 조성물은 생체 점착성 특성을 가진 적당한 점착성 또는 반고형 또는 고형이다. 그래서 이들은 투여 부위에서 바람직한 예정된 마취효과를 발휘하기 위해서 올바르게 유지된다. 이러한 및 다른 이점은 하기의 실시예에서 설명될 것이다.
도 1은 약학적 조성물로부터 로피바카인의 체외 방출을 나타낸 도이다. 표 14에 따른 조성물. -□- 시료 1; -■- 시료 2; -△- 시료 3; -▲- 시료 4; -◇- 시료 5; -◆- 시료 6; -○- 시료 7; -●- 시료 8; -*- 시료 9.
도 2는 다른 물 농도를 가진 3% 로피바카인 층상 겔 제형에 대한 점막 점착성 측정을 나타낸 도이다.
실시예
지방산 및 글리세롤 모노올레이트/글리세롤 디올레이트/글리세롤 트리올레이트의 존재 하에 형성된 집합체 구조는 국소마취제를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법으로 연구되었다. 상 구조의 범위는 이러한 시스템과 함께할 수 있다.
재료
마취제
로피바카인(염기형태)-염산 로피바카인은 Chemos GmbH, Regenstauf, Germany로부터 공급되었다. HCl을 물에 용해 시키고 pH를 1M NaOH를 첨가하여 pH>8으로 조정한 다음, 침전된 염기를 여과하여 모았다.
테트라카인(염기형태)-Sigma-Aldrich (≥98 %)
벤조카인(염기형태)-Sigma (99 %)
리도카인(염기형태)-Apoteket Produktion & Laboratorier (Eur. Kval. E.)
지질
GMO (글리세롤 모노올레이트)-Danisco, RYLO MG19 Pharma (녹는점 ~ 40 ℃)
Technical GMO-Aldrich (총 불순물: 20-40 % 디글리세리드, 20-40 % 트리글리세리드).
MCM (중간사슬 모노글리세리드)-AarhusKarlshamn Sweden AB, Karlshamn, Sweden
GDO (글리세롤 모노올레이트)-Danisco, Rylo DG19 Pharma
GMS (글리세롤 모노올레이트)-Danisco, Rylo MG19 Pharma
GML (글리세롤 모노올레이트)-Danisco, Rylo MG13 WA Pharma
유기산
올레산-Aldrich (puriss)
리시놀레산-Aldrich (tech. 80 %)
팔미트산-Sigma (Sigma grade)
스테아르산-Sigma (99 %)
제형에 사용된 다른 부형제
글리세롤 포르말 -Fluka (≥98.0 %)
비-이온성 계면활성제, Tween 80 (Polysorbate 80) -Sigma-Aldrich
비-이온성 계면활성제, Tween 20 (Polysorbate 20) -Sigma-Aldrich
비-이온성 계면활성제. Span 80 (sorbitan fatty acid ester 80) - Sigma-Aldrich
비-이온성 계면활성제. Span 20 (sorbitan fatty acid ester 20) - Sigma-Aldrich
수산화나트륨(aq)- 1-5 M
약학적 조성물의 제조방법
다른 부형제의 혼합 순서(모든 겔 제형에 대한 일반적 절차)
i. 지질의 용해(오직 글리세롤 모노 및/또는 디올레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노리놀레이트)
ii. 지질 및 유기산의 혼합
iii. 만약 필요하면, 다른 부형제의 첨가: 글리세롤 포르말 또는 Tween 80
iv. 로피바카인의 첨가
v. 완전히 용해될 때까지 용액 교반
vi. 특정 량의 물(약 10 %)을 부드럽게 교반하면서 수산화 나트륨 용액을 가함으로써 용액에 가하였다. 로피바카인을 포함하는 용액의 pH는 pH 8.5로 조정되었다.
vii. 어떤 경우에, 여분의 물 첨가에 의한 겔 작용을 연구하기 위하여 증류수(순수 Milli-Q water)를 더 첨가 하였다.
실시예 1. 유방성상(lyotropic phases)을 이용한 제형
이 연구법의 실행 가능성을 확립하기 위해서 유방성상 시스템을 이용한 표 2에서의 개시 실험을 수행하였다. 글리세롤 모노올레이트(GMO), 올레산 및 물을 혼합하여 겔(매우 정육면체상 같은)을 형성하였다. 로피바카인과 GMO, 올레산 및 물을 혼합하여 제형을 제조하였고, 백색 겔을 형성하였다.
유방성상 시스템에 대한 개시 시험. 물의 첨가는 국소마취제를 포함하는 조성물에 대해 pH 8.5로 조정하기 위한 NaOH(aq)의 첨가를 나타낸다.
로피바카인 (%) GMO (%) 올레산
(%) 		글리세롤 포르말(%) 증류수 (%) pH 상태
- 45 45 - 10 5 겔
- 35 35 - 30 2.6 겔
- 25 25 - 50 1 겔
8 41 41 10 - 맑은 점성용액
5 32.5 32.5 30 - 맑은 점성용액
8 21 21 50 - 맑은 용액
5 42.5 42.5 - 10 맑은 점성용액 (pH 9)
5 37.5 37.5 - 20 백색 겔(pH 9)
5 32.5 32.5 - 30 백색 겔(pH 9)
실시예 2. GMO 및 올레산을 갖는 제형
본 조성물의 다른 부형제의 범위는 제형에 있어 로피바카인의 양에 결합된다. 다른 로피바카인의 농도를 포함하는 제형은 표 3에 나타내었다. 표는 제형 내 로피바카인의 농도를 증가시킨 후에 분류되었다. 성분의 다른 조합은 로피바카인이 용해된 겔 제형을 제공하였다. 제형의 상작용은 겔 제형에서 층상 및 정육면상을 구별하기 위해 교차 편광판(cross-polarizers)을 이용하여 연구되었다.
[표 3A]
Figure pct00001

pH는 pH 9에 가까운 더 높은 pH가 점성을 증가시키는 제형의 점성에 대한 극적인 영향을 가진다는 것을 유의해야 한다. 바람직한 겔 작용을 갖는 로피바카인 제형을 얻기 위한 도구로 pH와 제형에 첨가된 물의 양 모두 사용될 수 있다. 제형 내 물의 함량은 점막 표면에 적용하는 동안 더 쉽게 적용될 낮은 점도의 제형을 얻기 위해 다소 낮을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 제형의 점도는 제형이 점막 표면에 부착될 수 있을 만큼 충분히 높아야 한다. 제형이 점막 표면에 부착될 때, 이것은 더 수분을 흡수하고 더 딱딱한 겔을 형성하여 점막 표면에서의 점착을 더 촉진시 킬 것이다. 더 높은 물의 농도로 증가된 겔 강도는 로피바카인의 농도는 같지만 변화하는 물의 량을 가진 제형을 제조함으로써 확인되었다. 점성 용액으로 존재하는 더 낮은 농도의 물(10%)을 갖는 시료 보다 높은 농도의 물(50% 까지)을 갖는 시료는 훨씬 더 딱딱하다.
[표 3B]
Figure pct00002

실시예 3. GMO를 다른 지질로 대체한 제형
제형은 하기에 상술한 바와 같이, GMO를 기술적(technical) GMO 및 다른 지질로 대체하여 제조되었다. 제형에 있어서, 다른 부형제의 조성물 범위는 로피바카인의 량과 연결되었다. 제조된 제형의 함량은 표 4 내지 표 6에 기재되었다. 모든 연구된 지질은 층상 및 정육면상 구조의 겔 제형을 형성할 수 있는 가능성을 제공하였다. 이 연구에서 사용된 모든 지질은 겔을 형성할 수 있는 가능성을 제공했기 때문에, 이것은 제형에 사용될 성분의 선택에 있어 순응성을 가능하게 한다.
로피바카인, 지질-기술적(technical) GMO, 유기산-올레산. 인-시츄(in-situ) 겔을 위해 연구된 제형
로피바카인 (%) Technical GMO (%) 올레산(%) 글리세롤 포르말(%) 물(%) NaOH (M) 상태
9 29 44 9 9 1 맑은 용액
9 25 38 9 18 2.4 탁한(층상) 겔
9 25 38 9 18 0.7 탁한 (층상 아님) 겔
9 22 33 9 27 0.7 탁한 (층상) 겔
10 15 23 5 48 1.2 탁한 (부분 층상) 겔
표 5 및 표 6에서 GDO는 다른 상표의 GMO를 함께 사용하였다.
GMO-글리세롤 모노올레이트 (Rylo MG 19, min. 96 % 모노글리세리드, max. 4 % 디글리세리드)
GDO-글리세롤 디올레이트 (Rylo DG 19 Pharma, min. 94 %, 디글리세리드, max. 1 % 모노글리세리드, 트리글리세리드 max. 5 %)
로피바카인
(%) 		GMO/GDO 40/60 (%) 올레산 (%) Tween 80 (%) 물
(%) 		NaOH (M) 상태
2.8 26.9 40.4 9.4 20.4 1.98-2.20 층상 및 정육면상의 혼합 용액
9.5 25.3 37.8 9.8 17.6 1.47-2.13 층상 및 정육면상의 혼합 용액

로피바카인
(%)
GMO/GDO 60/40 (%)
올레산
(%)
Tween 80 (%)
물(%)
NaOH (M)
상태
2.9 27.4 41.1 9.5 19.1 0.7 층상 및 정육면상의 혼합 용액
9.3 24.8 36.9 9.5 19.4 1.2 층상 및 정육면상의 혼합 용액
로피바카인(%) GDO (%) 올레산(%) Tween 80 (%) 물(%) NaOH (M) 상태
2.9 28.2 42.3 9.8 16.8 1.9
-2.37		 층상 및 정육방상의 혼합의 용액
9.7 25.6 25.6 9.8 16.7 1.65
-2.68		 층상 및 정육방상의 혼합의 용액
실시예 4. 본래의 로피바카인 제형으로부터 올레산의 대체
제형은 올레산을 리시놀레산으로 대체하여 제조되었다. 지질(GMO 또는 레시틴)은 리시놀레산과 혼합한 다음, 글리세롤 포르말 및 로피바카인을 첨가한 제형을 평가하였다. 표 7 및 8 참조. 제형에서 다른 부형제의 성분 범위는 로피바카인의 량과 연관된다. 리시놀레산은 제형에 성공적으로 이용되었다. 이 실시예에서 나타낸 결과와 (다른 지질을 연구한)실시예 3에 나타낸 결과를 조합해 볼 때, 로피바카인과 지질 및 유기산의 다른 조합이 사용될 수 있고, 여전히 겔화 작용을 갖는 제형을 얻는, 순응성 있는 제형의 제조방법이 개발되었음을 나타낸다.
로피바카인, 지질-GMO, 유기산-리시놀레산. 인-시츄(in-situ) 겔을 위해 연구된 제형
로피바카인(%) GMO (%) 리시놀레산 (%) 글리세롤
포르말(%) 		증류수(%) 상태
9 29 44 9 9 맑음, 낮은 점성
9 25 38 9 18 맑음, 약간 점성
9 20 30 9 32 층상 겔
10 32 48 0 10 맑음, 낮은 점성
10 28 42 0 20 맑음, 낮은 점성
10 24 36 0 30 층상
변화하는 농도의 로피바카인과 다른 지방산 및 다른 물의 농도를 갖는 로피바카인 제형
시료 No. GMO (%) 유리지방산 (%) Tween 80
(%) 		물
(%) 		진한
NaOH (M)
농도 		결과
3 % 로피바카인,
리시놀레산
11-44 37,2 24,8 8,9 26,5 1,47 층상용액
40 ℃에서 점성 적음
3 % 로피바카인,
팔미틴산
11-45b 59,7 15,0 10,7 11,4 0,90 층상. 탁한용액
40 ℃에서 점성 적음
11-45 61,2 15.3 77,0 9,2 1,00 층상, 탁한 용액
11-46 37,7 25.1 9,0 25,5 0,79 층상 용액/겔
40℃에서 고형
11-47 23,5 35.2 8,5 30,4 1,05 층상, 탁한 용액/겔
11-47c 25,1 37.6 9,1 25,3 0,78 층상
용액/겔,탁함
11-47b 29,3 44,0 10,6 12,9 1,73 고형, 층상 아님
8 % 로피바카인,
팔미틴산
11-48b 57,5 14,5 11,6 8,4 1,28 층상, 탁한 용액
40 ℃에서 점성 적음
11-48c 58,6 14,8 11,8 6,7 1,50 층상, 탁한 용액
11-49 32,5 21.6 8,6 28,7 0,85 부드러운 크림(층상)
12 % 로피바카인,
팔미틴산
11-48 60,9 15.3 12,1 - - 로피바카인 용해안됨
3 % 로피바카인,
스테아르산
11-51 38,9 25,9 9,2 23,1 1,14 부드러운 크림(층상)
11-55 23,2 34,5 8,5 31,4 1,63 고형 백색 크림(층상)
11-56 9,1 35,5 6,4 47,2 1,91 고형 백색 크림(층상)
11 %
로피바카인,
스테아르산
11-54 40,5 26,9 10,7 11,2 1,31 고형 크림(층상)
표 8로부터 적합한 성분은 하기를 포함한다:
올레산
3% 로피바카인: 14-29 % 올레산을 갖는 층상 겔(10 % Tween 80, 물 농도: 15-17 %)
3% 로피바카인: 7% 올레산을 갖는 층상 및 정육면상의 혼합(10 % Tween 80, 물 농도: 13-14%)
3% 로피바카인: 40% 올레산을 갖는 층상 및 정육면상의 혼합(10 % Tween 80, 물 농도: 17%)
10% 로피바카인: 38-42% 올레산을 갖는 층상 겔(10 % Tween 80, 물 농도: 10-25%)
리시놀레산
3% 로피바카인: 25% 리시놀레산을 갖는 층상 및 정육면상의 혼합물(10 % Tween 80, 물 농도: 27 %)
팔미트산
3% 로피바카인: 25-35 % 팔미트산을 갖는 층상 겔(10 % Tween 80, 물 농도: 25-30 %)
8% 로피바카인: 15% 팔미트산을 갖는 층상 및 정육면상의 혼합물(10 % Tween 80, 물 농도: 7-8 %)
12% 로피바카인: 15% 팔미트산 침전(10 % Tween 80)
스테아르산
3% 로피바카인: 백색 크림, 25 내지 35% 스테아르산을 갖는 층상 및 정육면상의 혼합물(10 % Tween 80, 물 농도: 23 내지 47 %)
11% 로피바카인: 고형 백색 크림, 27% 스테아르산을 갖는 층상 및 정육면상의 혼합물(10 % Tween 80, 물 농도: 11 %)
실시예 5. 변화하는 농도 및 다른 가용화제를 갖는 로피바카인 제형
겔 제형의 상 안정성을 증진시키기 위해서 계면활성제 Tween 80을 로피바카인, GMO 및 올레산을 갖는 제형에 가하였다. Tween 80을 갖는 제형의 증진된 안정성을 확인하기 위해서, Tween 80을 갖는/가지지 않는 두 개의 겔을 완충액(pH 7.4, 0.9 % NaCl)에 첨가하였다. Tween 80을 포함하는 겔은 완충용액에서 용해되지 않은 반면, Tween 80을 포함하지 않는 겔은 완충용액에서 용해되었다. 이것은 Tween 80이 겔 제형을 안정하게 하는 능력이 있음을 암시한다. Tween 80을 갖는 제형은 표 9A에 나타내었으며, 이것은 층상 타입의 겔 제형을 형성할 수 있음을 보여준다. 표 9B는 다른 가용화제의 유효성을 설명한다. 제형 제조법에 Tween 80이 존재할때, 글리세롤 포르말을 제외하는 것이 가능하다는 것을 확인하였다.
[표 9A]
변화하는 로피바카인 농도, Tween 80의 농도 및 물의 농도를 갖는 로피바카인 제형(모든 시료에서 GMO/올레산의 비율은 40/60이다.)
Figure pct00003
[표 9B]
10 중량%의 로피바카인과 다른 가용화제를 함께 갖는 제형(모든 시료에서 GMO/올레산의 비율은 40/60이다.)
Figure pct00004

표 9B로부터 적합한 성분은 하기를 포함한다:
Tween 80
3% 로피바카인: 10-20% Tween 80을 갖는 층상 겔(물 농도: 17 %)
10% 로피바카인: 10-20 % Tween 80을 갖는 층상 겔(물 농도: 17-25%)
10% 로피바카인: 30% Tween 80을 갖는 침전(물 농도: 16-20%)
15% 로피바카인: 10% Tween 80을 갖는 층상 아닌 용액(물 농도: 16-20%)
15% 로피바카인: 10% Tween 80을 갖는 침전(물 농도: 17%)
농도 범위:
3 -10% 로피바카인(15 % 로피바카인 침전)
10-20 % Tween 80
> 17 % 물 농도
Tween 20
10% 로피바카인: 5 % Tween 20을 갖는 층상 겔(물 농도:17%)
Span 20
10% 로피바카인: 10 % Span 20을 갖는 층상 겔(물 농도:17%)
Span 80
10% 로피바카인: 10 % Span 80을 갖는 층상 겔(물 농도:19%)
크레모포EL(폴리옥실35 피마자유)
10% 로피바카인: 10 % 크레모포EL 을 갖는 층상 겔(물 농도:14%)
실시예 6. 유방성상을 이용한 다른 국소마취제를 갖는 제형
이 연구에서, 3개의 부가적인 국소마취제는 로피바카인과 유사한 제형과정(즉, 지질 및 유기산을 혼합한 다음, 다른 부형제(글리세롤 포르말, Tween 80), 로피바카인 및 물을 첨가함)으로 연구되었다.
표 10에서, 리도카인(5% 및 10%)을 갖는 제형을 나타낸다. 리도카인은 로피바카인과 유사한 pKa를 가지므로, 제형 제조방법을 리도카인 겔 제형으로 변경하였다. 글리세롤 포르말은 제외되지만, 여전히 층상 겔을 얻을 수 있다는 것을 유의해야 한다.
리도카인, 지질-GMO, 유기산-올레산. 인-시츄(in-situ) 겔을 위해 연구된 제형
리도카인 (%) GMO (%) 올레산(%) 물(%) NaOH (M) 상태
10 34 51 5 맑은 용액
5 34 51 10 2.4 층상 겔
테트라카인 및 벤조카인은 물의 존재하에 가수분해 될 수 있는 에스테르기를 포함하는 2개의 국소마취제이다. 테트라카인 및 벤조카인을 갖는 제형의 경우, 제형에 존재하는 물의 양을 최소화 하는 것이 바람직하다. 테트라카인은 로피바카인과 유사한 pKa를 가지고, 로피바카인과 유사한 제형으로 용이하게 제형화 될 수 있다. 표 11에서 나타내었다. 테트라카인을 포함하는 층상 형태의 겔이 형성되었다.
테트라카인, 지질-GMO, 유기산-올레산. 인-시츄(in-situ) 겔을 위해 연구된 제형
테트라카인 (%) GMO (%) 올레산(%) 글리세롤
포르말(%) 		물(%) NaOH (M) 상태
10 28 42 10 10 2.3 맑은 용액
10 23 35 10 22 3 층상, 점성(pH 8.5)
10 29 43 10 8 2 층상 겔
실시예 7. 점막 점착
몇몇 시료는 적신 행주 위에 점막 점착의 질적 평가를 위해 선택되었다. 행주 위에서, 겔이 표면에 존재하거나 행주에 스며드는, 겔의 2개 타입의 작용으로 구분되었다. 겔이 표면에 존재하였을 때는 매우 잘 부착되었고, 행주를 기울였을 때도 미끄러지지 않았다. 행주에 스며든 시료는 일반적으로 행주 표면에 남아 있었던 시료보다 점성이 낮았다. 표 12에서, 점막 점착 시험 결과를 요약하였다.
로피바카인 (%) 리피드(%) 올레산
(%) 		글리세롤 포르말(%) 물(%) 상태 점막 점착
GMO
10 21 49 10 10 맑은 용액 행주에 스며듦
10 18 42 10 20 맑은, 점성의 용액 행주에 스며듦
10 29 44 0 17 맑은, 층상 겔 행주에 스며듦
15 26 39 10 10 맑은 용액
(pH 8)		 행주의 표면에 유지
16 13 52 9 9 맑은, 약간 점성 행주에 스며듦
18 22 50 10 0 맑은 용액 행주의 표면에 유지
점막 점착 시험에 사용된 제형. 결과는 도 2에 나타내었다.
로피바카인(%) Tween (%) GMO (%) 올레산(%) 물(%) NaOH (M) 상태
3 10 52 25 10 2.5 점성용액
3 10 50 25 12 2.1 점성 용액
3 10 49 24 14 1.9 점성 용액
3 10 48 23 16 1.6 겔(층상)
- 10 47 24 16 2.5 겔(층상)
3% 로피바카인 제형의 점막 점착 측정은 두 개의 클램프 홀더 사이에 50 mM 인산완충액(pH 5.0)에 미리 적셔 놓은 다공성 셀루로오스 기질 단편을 올려 놓음으로써, Slip & Peel tester (SP2000 Imass, USA)로 수행되었다. 2ml의 3% 로피바카인 제형(또는 1ml의 16% 물 농도를 갖는 3% 로피바카인 제형 및 위약 제형)을 완전히 적신 기질에 적용시켰고, 제형은 측정 시작 전에 30분 동안 기질에 팽창을 허용하였다.
측정을 시작할 때, 기질의 표면을 모두 평평하게 만든 다음, 12.5 mm/s 의 속도로 분리하였다. 도 2에서 나타난 바와 같이, 표면의 분리 동안, 점착력은 거리의 기능으로서 기록하였다. 각 제형에 대한 최대 기록된 점착력을 제형 내 물 농도와 함께 서로 연관시키는 것은 불가능하다. 대신, 각 영역 아래의 영역을 분석함으로써, 시료에서 점막 점착 정도를 측정하기 위해 다른 방법을 사용하였다. 이 영역은 접착력의 중요성을 나타낸다(즉, 큰 영역은 점막 점착의 큰 정도를 가진 제형을 나타낸다). 변화하는 정도의 물 농도를 갖는 3% 로피바카인 제형의 점막 점착 정도를 시각화 하기 위해서 도 2의 힘-거리 곡선 아래 영역을 측정하였다. 이 영역의 측정결과는 더 많은 물 농도를 갖는 제형이 로피바카인 제형과 다공성 셀롤로오스 기질 사이의 더 높은 정도의 점막 점착에 상응하는 더 큰 영역을 가진다는 것을 설명한다.
실시예 7의 결과는 수성 투여 부위에서 팽창하고, 생체 점착성(점막 점착성) 특성을 확립한 본 발명의 능력을 확인하였다. 이것은 제어된 시간 동안 마취효과를 발휘하기 위하여 조성물의 임상 수행에 대한 중요한 특징이다.
실시예 8. 약학적 조성물로부터 로피바카인의 체외 방출
상기 기재된 바와 같이 제조된 표14에 따른 약학적 조성물로부터 로피바카인의 방출을 오랜시간 동안 측정하였다.
약학적 조성물로부터 로피바카인의 방출
성분 (w/w) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
로피바카인 10% 15% 10% 15% 10% 5% 5% 5% 8%
GMO 28% 26% 12% 19% 21% 30% 22% 16% 31%
Na-oleate 42% 39% 18% 46% 49% 45% 33% 24% 46%
글리세롤 포르말 10% 10% 10% 10% 10% 10% 10% 5% 0%
물 10% 10% 50% 10% 10% 10% 30% 50% 15%
도 1의 표시 -□- -■- -△- -▲- -◇- -◆- -○- -●- -*-
결과는 도 1에 나타내었다. 로피바카인의 안정된 방출은 다른 약학적 제제로부터 관찰될 수 있었다. 방출률은 조성물 내 로피바카인의 농도와 본질적으로 관련됨을 확인하였다.
실시예 9. 약학적 조성물의 멸균
본 발명에 따른 조성물이 필수 특징의 침전 또는 손실 없이 고압멸균으로 충분히 안정될 수 있게 하기 위해서, 고압멸균을 125/140℃ 및 115/121℃에서 밸브를 갖는 CertoClav RO 122250(Austria)에서 수행하였다.
모든 제형은 40/60 GMO/올레산 및 10% Tween 80을 포함한다. 고압멸균을 125/140℃ 및 115/121℃에서 밸브를 갖는 CertoClav RO 122250 (Austria)에서 수행하였다.
로피바카인
농도(%) 		물 농도(%) 멸균 조건 멸균 전 상태 멸균 후 상태
3 10 110 ℃, 10분 노란 점성의 용액 노란 점성의 용액
3 10 110 ℃, 15분 노란 점성의 용액 노란 점성의 용액
3 10 121 ℃, 15분 노란 점성의 용액 노란 점성의 용액
5 10 110 ℃, 10분 노란 점성의 용액 노란 (조금 더 어두운) 점성 용액
5 10 110 ℃, 15분 노란 점성의 용액 노란 (조금 더 어두운) 점성 용액
5 10 121 ℃, 15분 노란 점성의 용액 노란 (조금 더 어두운) 점성 용액
10 10 110 ℃, 10분 노란 점성의 용액 노란 (조금 더 어두운) 점성 용액
10 10 110 ℃, 15분 노란 점성의 용액 노란 (조금 더 어두운) 점성 용액
10 10 121 ℃, 15분 노란 점성의 용액 주황색 점성 용액
10 15.5 121 ℃, 15분 노란, 고형 겔
(층상)		 주황색, 고형 겔 (층상)
표 15의 결과는 본 조성물이 충분히 안정하였다는 것을 확인하였다.
실시예 10. 다른 고압멸균 조건에 따른 멸균
조성물(308 mg/g 글리세롤 모노올레이트, 432 mg/g 올레산, 100 mg/g Tween 80, 30 mg/g 로피바카인, 100 mg/g 2.57 M NaOH)에 Geobacillus searothermophilus (ATCC 7953)의 포자를 다른 양으로 첨가하였다.
생존 미생물의 수
고압멸균 조건 첨가된 포자량(CFU/ml)
101 102 103 104
105 ℃ /10분 <5 <5 <5 <5
110 ℃ /10분 <5 <5 <5 <5
115 ℃ /10분 <5 <5 <5 <5
표 16의 결과는 본 발명에 따른 조성물이 105℃ 만큼 낮은 온도에서 세균포자를 줄이는 놀라운 효과를 보이는 것을 나타낸다.
비록 특정 실시예에서 상세히 언급되어 있지만, 이는 단지 설명을 목적으로 예시할 뿐 첨부된 청구의 범위에 한정되지 않는다. 특히, 다양한 치환, 변경 및 수정은 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 사상 및 범주에서 벗어남 없이 구성될 수 있는 것으로, 발명가에 의해 예상된다.
실시예 11. XRD를 통한 조성물의 추가 연구
본 발명에 따른 조성물은 이들의 상작용을 연구하기 위하여 XRD를 통한 조사를 하였다.
XRD 분말 패턴(PANalytical X'Pert PRO, The Netherlands)은 3050/60 theta/theta 고니오미터(측각기) 및 PW3064 스피닝 단계로 얻을 수 있었다. CuKa radiation (λ=1.5418Å)는 모든 실험에 사용되었고, 발전기는 45 kV 및 35　mA에서 작용되었다. 분말을 회전하는 시료 홀더 중앙에 놓고, 2θrange 0.5-25°에서의 회절은 size 0.033° 단계로 얻을 수 있었다.
XRD로 분석한 로피바카인 제형 상작용
시료 No. GMO
(%)		 올레산
(%)		 Tween 80
(%)		 로피바카인
(%)		 물 (%) 진한
NaOH (M)		 XRD 결과



11-42		 GMO
(28,0)		 올레산
(42,1)		 Tween 80
(10,0)		 3,1 16,8 1,50 상, 교질입자 용액의 혼합물+
육방정상 또는 층상 (약한)


11-63		 GMO/GDO 60/40 (24,8) 올레산
(36,9)		 Tween 80
(10,4)		 9,3 19,4
(-21.6)		 1,46-1.79 상 분리, 교질 입자 용액 + 육방정상
11-64 GMS
(29,5)		 올레산
(44,0)		 Tween 80
(10,9)		 3,0 13,1
(-15.1)		 2,13-2.15 층상

11-67		 GML (26,3) 올레산
(39,3)		 Tween 80
(9,5)		 9,9 14,1
(15.0)		 1,57-1.73 교질입자 용액 + 육방정상
네 가지 연구된 제형은 모두 수성의 환경에서 팽창능력을 가지는 육방 및/또는 층상을 포함한다.

Claims (28)

  1. (a) 마취적으로 유효량의 하나 이상의 국소마취제;
    (b) 15 내지 70 중량%의 긴사슬 지방산의 모노글리세리드 또는 디글리세리드 또는 이들의 혼합물; 및
    (c) 5 내지 60 중량%의 유리 긴사슬 포화 또는 불포화 지방산을 포함하는 수성의 안정화된 생체 점착성 겔 약학적 조성물로서, 여기서, 조성물은 과량의 수분을 가진 투여 부위에서 팽창할 수 있는 비등방성 유기 상작용을 갖는 것을 특징으로 하는, 수성의 안정화된 생체 점착성 겔 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 0 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 하나 이상의 가용화제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항 내지 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 국소마취제는 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 12 중량%, 가장 바람직하게는 2 내지 20 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 국소마취제는 아미드계 ATC 코드 N01BB의 국소마취제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 아미드계 국소마취제는 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 로피바카인, 부피바카인 및 레보부피바카인으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 국소마취제는 에스테르계 ATC 코드 N01BA 의 국소마취제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 에스테르계 국소마취제는 벤조카인, 테트라카인 및 클로로프로카인으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 국소마취제는 지속성이 있는 국소마취제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 지속성이 있는 국소마취제는 로피바카인, 부피바카인 및 레보부피바카인으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 국소마취제는 로피바카인인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 국소마취제는 단시간 작용하는 국소마취제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    단시간 작용하는 국소마취제는 리도카인, 프릴로카인 및 메피바카인으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 모노글리세리드 또는 디글리세리드 및 유리 지방산의 총 중량은 조성물의 50 중량% 이상, 바람직하게는 50 내지 75 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 물의 함량은 30 중량% 이하, 바람직하게는 5 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 모노글리세리드 및/또는 디글리세리드는 20 내지 50 중량%로 존재하는 약학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 모노글리세리드는 글리세롤 모노올레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지방산은 15 내지 70 중량%, 바람직하게는 25 내지 50 중량%로 존재하는 약학적 조성물.
  17. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산은 긴사슬 불포화 지방산, 바람직하게는 단일 불포화지방산, 가장 바람직하게는 올레산 및 이시놀레산 중에서 선택되는 약학적 조성물.
  18. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산은 긴사슬 포화 지방산 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 지방산은 팔미트산 및 스테아르산으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  19. 제 2 항에 있어서, 가용화제는 비-이온성 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 또는 소르비탄 지방산에스테르, 글리세롤 포르말, 폴리옥시에틸화 피마자유(크레모포EL과 같은)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 가용화제는 폴리소르베이트계 또는 폴리옥시에틸화 피마자유인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에 대한 최종 pH값이 국소마취제의 pKa-1보다 높거나 같고, 바람직하게는 본 조성물에 대한 최종 pH값이 국소마취제의 pKa-0.5보다 높거나 같고, 보다 바람직하게는 조성물에 대한 최종 pH값이 국소마취제의 pKa보다 높거나 같은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서, 3 내지 10 중량%의 로피바카인; 40 내지 70 중량%의 글리세롤 모노올레이트; 15 내지 30 중량%의 올레산 또는 리시놀레산; 및 10 내지 20 중량%의 가용화제를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 체온에서 본질적으로 반고형 또는 고형인 10 내지 20 중량%의 물을 포함하는 약학적 조성물.
  24. (a) 긴사슬 불포화 지방산의 모노글리세리드, 유리 긴사슬 지방산 및 국소마취제에 대한 가용화제의 혼합물을 제공하는 단계;
    (b) 상기 (a)단계의 혼합물에 국소마취제를 첨가하는 단계;
    (c) 상기 (b)단계의 혼합물에 염기성 pH에서 물을 첨가하는 단계; 및
    (d) 과량의 수분을 갖는 투여 부위에서 팽창할 수 있는 등방성 유기상 작용을 갖는 겔 조성물을 얻는 단계를 포함하는,
    수성의 환경에서 장시간 마취효과를 발휘할 수 있는 생체 점착성 겔 약학적 조성물의 제조방법.
  25. (a)적어도 5%의 가용화제로 용해시킨 1 내지 10 중량%의 국소마취제 조성물, 추가로 적어도 50 중량%의 모노글리세리드 또는 디글리세리드 또는 이의 혼합물을 긴사슬 유리 지방산과 함께 포함하는 조성물을 제공하는 단계;
    (b)본 조성물을 포함하는 밀봉된 용기를 준비하는 단계;
    (c)본 조성물이 있는 용기를 약 10분 동안 120℃ 이하에서 고압멸균 (autoclavation)하는 단계; 및
    (d)겔 특성을 유지하고, 미생물 생존 가능성이 매우 낮은 수준으로 체내 국소 투여에 적합한 국소마취제 생성물을 얻는 단계를 포함하는,
    체내 국소 투여에 적합한 매우 낮은 수준의 생존 가능한 미생물을 가진 안정화된 국소마취제 생성물의 제조방법.
  26. 제 24 항 및 25 항에 있어서, 모노글리세리드 및 지방산과 함께 결과 조성물의 50 중량% 이상, 바람직하게는 50 내지 75 중량%를 포함하고; 및 물의 함량은 결과 조성물의 5 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  27. 제 24 항 내지 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 모노글리세리드는 글리세롤 모노올레이트이고, 지방산은 올레산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제 24 항 내지 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제는 폴리소르베이트, 소르비탄 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸화 피마자유이고, 국소마취제는 로피바카인인 것을 특징으로 하는 제조방법.


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