KR20180085716A - 방출 조절 제제 - Google Patents

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KR20180085716A
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vomiting
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프레드릭 티버그
마르쿠스 존슨
저스타스 바라우스카스
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카무러스 에이비
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Abstract

본 발명은 하기의 저점도 혼합물을 포함하는 주사 가능한 예비-제제에 관한 것으로,
a) 적어도 하나의 중성 디아실 지질 및/또는 하나 이상의 토코페롤;
b) 적어도 하나의 인지질;
c) 적어도 하나의 산소 함유 유기 용매;
d) 적어도 하나의 5HT3　길항제;
상기 예비-제제는 수성 유체와의 접촉시 적어도 하나의 액정상 구조를 형성하거나 형성 할 수 있다.　이러한 조성물은 극성 용매 및/또는 더 나아가 활성제 예컨대, 오피오이드 효능제 및/또는 길항제를 추가로 포함 할 수 있다.　　　특히 수술 후 메스꺼움 및 구토 및/또는 치료 유발 메스꺼움 및 구토와 같은 메스꺼움 및 구토 관리를 위한 치료 방법 및 조성물의 상응하는 용도가 제공된다.　제제를 포함하는 투여 장치와 상기 장치를 포함하는 키트가 또한 제공된다.

Description

방출 조절 제제
본 발명은 체액과 같은 물 또는 수성 매질에 노출시 자발적으로 적어도 하나의 상전이를 겪어, 이로써 조절 방출 매트릭스를 형성하는 지질을 포함하는 제제 전구체(예비-제제)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 적어도 하나의 5HT3 길항제를 포함하는 예비-제제에 관한 것이다.
의약품, 영양소, 비타민 등을 포함하는 많은 생체활성제는 "작용성 창 (functional window)" 을 가지고 있다. 즉, 생체활성제들은 일부 생물학적 효과를 제공하기 위해 관측될 수 있는 농도의 범위가 있다는 것이다. 인체의 적절한 부위의 농도(예를 들면 국소로 또는 혈청 농도로 입증된 바와 같은 것)가 특정 수준 이하로 떨어지는 경우 유익한 효과는 제제에 기인하지 않을 수 있다. 유사하게, 농도를 증가함에 의해 더 이상의 이점이 유도되지 않는 상위 농도 수준이 일반적으로 있다. 일부 경우에서 농도를 특정한 수준 이상으로 증가하는 것은 바람직하지 않거나 또는 심지어 위험한 결과를 초래한다.
일부 생체활성제는 긴 생물학적 반감기 및/또는 넓은 작용성 창을 가지고 그리고 따라서 간헐적으로 투여될 수 있어, 실질적인 기간 (예를 들면 6시간에서 며칠)에 걸쳐 작용성 생물학적 농도를 유지한다. 다른 사례에서 청소능의 비율이 높고 및/또는 작용성 창이 좁고 그리고 따라서 이 창 내에 생물학적 농도를 유지하기 위해 소량의 규칙적인 (또는 심지어 연속적인) 복용량이 요구된다. 이것은 비-경구 투여 경로 (예를 들면 비경구 투여)가 바람직하거나 필요한 경우에 특히 어려울 수 있다. 더욱이, 일부 상황의 경우, 예컨대 임플란트 피팅 (예: 관절 치환술 또는 치아 임플란트)의 경우, 바람직한 생체활성제의 적용영역이 반복적인 투여로 접근할 수가 없는 경우가 있다. 유사하게 환자 순응도가 얼마나 정기적으로 및/또는 얼마나 자주 투여를 할 수 있는지를 제한 할 수 있다. 이러한 경우에 단일 투여가 활성이 필요한 동안 전체의 기간에 걸쳐 치료적 수준으로 활성제를 제공하는 것이 유리할 것이다.
생물학적 활성제의 지속 방출을 위해 다양한 방법이 사용되고 제안되어 왔다. 그러한 방법은 서방형으로 경구 투여되는 조성물, 예컨대 코팅된 정제, 점진적인 흡수를 위해 고안된 제제, 예컨대 경피 패치, 및 피하 이식 된 "스틱(sticks)"과 같은 서방형 임플란트를 포함한다.
생체활성제의 점진적 방출을 위해 제안된 한 가지 방법은 소위 "데포(depot)" 주사이다.　　　이 방법에서, 생체활성제는 수 시간 또는 수 일의 기간에 걸쳐 활성제의 점진적인 방출을 제공하는 캐리어(carrier)와 제제화된다.　　이들은 종종 활성제를 방출하기 위해 체내로 점진적으로 분산되는 퇴화 매트릭스(degrading matrix)를 기반으로 한다.
방출 조절(controlled-release) 제품, 특히 간단한 주입으로 투여 할 수 있는 기성품 형태의 제품은 많은 잠재적 장점을 제공한다.　　이러한 제품은 투여가 빈번하지 않기 때문에 (아마도 화학 요법 용량이나 외과 수술과 같은 이벤트 당 한 번만 발생), 의료 종사자의 최소 시간 부과만이 필요하다.　　즉시 사용 가능한 제품은 오랜 시간을 준비 할 필요가 없으므로 시간을 절약하고 오류 가능성을 줄인다.
데포 주사 방법의 가장 일반적인 확립된 방법은 폴리머 데포 시스템에 따른다.　　이것은 전형적으로 폴리(락트산) (PLA) 및/또는 폴리(락틱-코-글리콜산) (PLGA)와 같은 생분해성 폴리머이며, 유기 용매에 녹은 용액, 개시제와 혼합된 프리-폴리머(pre-polymer), 캡슐화된 폴리머 입자 또는 폴리머 미소 구체의 형태를 포함할 수 있다. 폴리머 또는 폴리머 입자는 활성제를 포획하고 점진적으로 분해되어 느린 확산 및/또는 매트릭스가 흡수될 때 작용제를 방출한다.　　이러한 시스템의 예는 US 4938763, US 5480656 및 US 6113943에 기재된 것들을 포함하며, 수개월 기간 동안에 걸쳐 활성제의 전달 할 수 있다.
보다 확립된, 다른 대안 방법인, 폴리머 기반의 데포 시스템이　미국 특허 US 5807573에 제안되었다.　이것은 디아실글리세롤(diacylglycerol), 인지질(phospholipid) 및 선택적으로 물, 글리세롤, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜의 지질 기반 시스템을 제안하여 역 미셀 시스템 "L2　" 상 (reversed micellar "L2" phase )또는 큐빅 지질 액정상(cubic liquid crystalline phase)으로 투여되는 시스템이다. 　이 데포 시스템은 생리학적으로 수용성인 디아실글리세롤과 인지질로 형성되고 폴리머 시스템의 젖산이나 글리콜산 분해 생성물을 생산하지 않기 때문에, 이 시스템이 주사 부위에서 염증을 일으키는 경향이 적습니다.　 그러나, 액정상은 점도가 높고 L2　상 또한 쉽게 적용하기에는 점성이 높다.
생체활성제의 전달에서 비-라멜라 상 구조 (예를 들어, 액정상)의 사용은 비교적 잘 확립되어 있다.　이러한 구조는 양친매성(amphiphilic) 화합물이 용매에 노출될때 형성되는데 이는 양친매성 화화물이 극성 및 비극성 영역을 형성하기 위해 모일 수 있는 극성 및 비극성 그룹을 모두 가지고 있기 때문이다. 이러한 영역은 극성 및 무극성 화합물 모두를 효과적으로 용해시킬 수 있다.　　또한, 극성 용매 및/또는 비극성 용매에서 양친매성 물질에 의해 형성된 많은 구조는 다른 양친매 화합물이 흡착되고 안정화 될 수 있는 극성/비극성 경계의 매우 상당할만한 영역을 갖게 된다.　양친매성 화합물은 활성제를 효소를 비롯한 공격적인 생물학적 환경으로부터 적어도 어느 정도까지 보호하도록 제제화될 수 있고, 이로써 활성제 안정성 및 방출에 대한 유리한 조절을 제공 할 수 있다.
양친매성/ 물, 양친매성/오일 및 양친매성/오일/물 상 다이어그램에서 비-라멜라(non-lamellar) 영역의 형성은 잘 알려진 현상이다.　이러한 단계는 큐빅 P, 큐빅 D, 큐빅 G 그리고 육각형 상과 같은 액정상, 이러한 상들은 분자 수준에서 액체이나 긴 영역에서 의미있는 정렬을 나타내며, 그리고 비-라멜라 구조이나 긴 영역의 액정상 정렬이 부족한 몇개의 상호 양방향 연속 네트워크를 포함하는 L3　상을 포함한다. 양친매성 시트의 곡률에 따라, 이들 상들은 정상 (비극성 영역을 향한 평균 곡률) 또는 역전 (극성 영역을 향한 평균 곡률)으로 기술 될 수 있다.
비-라멜라 액정과 L3　상은 열역학적으로 안정한 시스템이다.　　즉, 이들은 층, 층상 등으로 분리 및/또는 개질될 단순히 준안정 상태가 아니라 지질/용매 혼합물의 안정한 열역학적 형태이다.
데포(depot) 또는 서방형 제제로서의 특별한 잠재력을 갖는 활성제의 부류는 5-HT3 항구토제이다.　본 명세서에서 사용된 용어 "항구토제"는 메스꺼움 및/또는 구토를 치료 및/또는 예방하는데 효과적인 임의의 약물을 포함한다.　메스꺼움, 구토, 과민성 대장 증후군(IBS), 위장염 및 멀미와 같은 주요 질병을 치료하기 위해 구토 억제 약물을 투여 할 수 있다.
대안으로, 항구토제는 또한 치료 과정의 부작용에 대한 예방에 사용될 수 있다.　특히 메스꺼움과 구토는 암 치료의 일반적인 부작용이며, 특히 화학 요법, 방사선 요법 및 엔도라디오뉴클라이드(endoradionulclide) 요법과 관련이 있다.　 본 명세서에서 "화학적으로 유발된 메스꺼움 및 구토"(CINV)라는 용어는 중간 정도의 구토 화학 요법 (MEC) 또는 고도의 구토 화학 요법 (HEC)으로 인한 메스꺼움 및 구토를 나타내기 위해 사용된다.　　"치료로 유발된 메스꺼움 및 구토"(TINV)라는 용어는 본 명세서에서 화학 요법, 방사선 요법, 항암 요법, 엔도라디오뉴클라이드 (endoradionulclide) 요법, 수술 및/또는 마취를 포함하여 본원에서 언급된 임의의 치료 또는 예방 치료 과정의 바람직하지 않은 부작용으로서 유발되는 메스꺼움 및 구토를 나타내기 위해 사용된다. 이러한 치료법은 암 치료요법을 포함하여 어떠한 치료 목적 일 수 있다.
메스꺼움 및 구토와 관련된 환자의 불편함과는 별도로, 특히 MEC 및 HEC와 관련된 불편함 외에도 이러한 부작용은 심각한 합병증, 예를 들어 탈수증을 유발할 수 있다.　노인 환자는 특히 이러한 부작용으로 인해 합병증을 일으킬 수 있다.　메스꺼움과 구토는 종종 환자가 치료를 연기하거나 거부할 정도로 충분히 심각하다.　치료나 약물이 메스꺼움과 구토를 부작용으로 일으키는 경우, 구토 방지제가 종종 처방된다.
CINV는 5-HT3 수용체 길항제의 투여에 의해 감소 될 수 있는 것으로 알려져 있다.　사용을 위해 승인된 5-HT3 수용체 길항제의 예로는, 돌라세트론(안제메트), 온다세트론(조프란), 팔로노세트론(알록시), 그라니세트론(키트릴)이 있다.　기존 제품은 전형적으로 서방형 "데포"가 아닌 정맥 내 또는 구강으로 투여된다.
그러나, CINV의 효과를 치료하기 위해 개발된 "데포"제품은　헤론 테라퓨틱스(Heron Therapeutics)의　서스톨®(SUSTOL®)이 있다.　이 제품은 Biochronomer® matrix, 폴리(오르토 에스테르)를 기반으로 한 폴리머 기반의 매트릭스, 예를 들어 US 2014/323517 A1 및 US 2014/296282 A1 에 기재된 바와 같은, 안에 5 HT3 수용체 길항제인 그라니세트론이 포함되어 있다.
그러나, 폴리머 매트릭스를 사용하는 것에는 결점이 있다.　예를 들어, 폴리머 매트릭스는 높은 점도를 갖는 경향이 있으며, 따라서 종종 주사를 가능하게 하기 위해 높은 유기 용매 함량이 필요하고, 주사가 어려울 수 있다.　 또한, 파손된 제품은 잘 알려진 PLGA 시스템의 경우에서처럼 환자에게 불쾌감을 줄 수 있다.　폴리머 데포 시스템은 또한 "버스트 (burst)" 속성을 나타내는 경향이 있다. 즉, 안정한 방출 속도에 도달하기 전에 활성 물질의 상당 부분이 투여 후 짧은 시간 내에 매트릭스로부터 방출된다.　이는 당연히 바람직하지 않은 수준에 도달하는 "피크" 농도를 피하기 위해 치료 용량에 대한 주의가 필요하다는 것을 의미한다.　또한 상이한 물리적 특성을 갖는 2 개 이상의 치료제가 요구되는 경우, 폴리머 매트릭스를 사용하여 장기 지속성 데포 제품을 제조하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
본 발명자들은 5HT3 수용체 길항제를 포함하는 지질기반-방출제어 매트릭스를 제공함으로써 현존하는 항구토제의 다양한 단점들을 해소할 수 있는 서방형 "데포" 항구토제 제품을 제제화 할 수 있다는 것을 보였다. 특히, 투여시 데포 생성물을 형성하는 전구체 제제는 투여가 용이하다는 이점을 가지며, 데포 생성물은 점진적으로 제제을 방출하여 투여 빈도를 줄일 수 있다.　또한, 본 발명에서 특히 관심의 대상이 되는 성분은 모두 생체허용성을 지니며, 규제 기준을 충족시키는 것으로 알려져 있다.　　또한 다양한 물리적 특성을 가진 활성 물질을 용해하는데 효과적이다.
본 발명의 전구체 제제(“예비 제제”)은 구토, 메스꺼움, 구토, 화학 요법 및/또는 방사선 요법 및/또는 엔도라디오뉴클라이드(endoradionuclide) 요법, 메스꺼움 및 구토, 수술 후 메스꺼움 및 구토,　추가로 통증, 수술 후 통증 및/또는 연장된 수술 후 통증이 동반되는 지연성 메스꺼움 및 구토 치료를 위한 사용에 적합하다. 이것은 특히　화학 치료 요법을(HEC 및 MEC 포함) 받은 환자, 암,　멀미, 과민성 대장 증후군(IBS), 위장염 및/또는 관련 질병이　있는 환자에게　적용된다.　본 발명의 예비-제제은 아편 중독을 치료하기 위해 그리고 아편 중독 치료시 메스꺼움과 구토 유발의 문제를 해결하기 위해 사용될 수 있다.
발명의 요약
제 1 측면에서 볼 때, 본 발명은 하기의 저점도 혼합물을 포함하는 예비-제제를　제공한다:
a) 적어도 1종의 중성 지질(예를 들어, 디아실 글리세롤과 같은 디아실 지질);
b) 적어도 1종의 인지질;
c) 적어도 1종의 산소 함유 유기 용매; 및
d) 적어도 1종의 5HT3 길항제;
전형적으로, 예비-제제는 수성 체액와 접촉시 1종 이상의 액체 결정상 구조(liquid crystalline phase structure)를 형성하거나 형성 할 수 있다.
모든 실시 측면에서, 예비-제제는 바람직하게는 주사 가능한 것으로서, 예비-제제가 주사에 적합한 특성을 가질 것으로 의도된다.　이러한 성질에는 멸균(예 : 무균 여과), 장성(tonicity), 점도 및 주사용으로 적합하게 하는 다른 요소가 포함될 수 있다.
본 발명의 모든 측면에서,　5HT3 길항제는 염의 형태인 것이 바람직하다.　이들은 염화물 또는 브롬화물과 같은 할라이드를 비롯한 생물학적으로 허용가능한 염일 수 있다.　특히 바람직하게는 5HT　3　길항제는　그라니세트론 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염, 특히 그라니세트론 클로라이드일 수 있다.
본 발명의 모든 측면에 적용 가능한 일 구현 예에서, 예비-제제는 극성 용매 성분 e)를 추가로 포함 할 수 있다.
본 발명의 모든 측면에 적용 가능한 또 다른 구현 예에서, 예비-제제는 오피오이드 효능제 및/또는 길항제-성분 f)를 추가로 포함 할 수 있다.　추가로 포함하는 경우, 상기 성분은 부프레노르핀(buprenorphine) 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염, 특히 부프레노르핀 염산염(buprenorphine chloride)을 포함하는 것이 바람직하다.
모든 오피오이드 효능제 및/또는 길항제는 유리 염기 형태 및/또는 염 형태 일 수 있다.　　적합한 염은 약제학적으로 허용 될 수 있으며 염화물 또는 브롬화물과 같은 할라이드 염을 포함 할 수 있다.　본 발명의 모든 측면에 적용 가능한 일 구현 예에서, 오피오이드 효능제(들) 및/또는 길항제(들)는 유리 염기 형태 일 수있다.
본 발명의 모든 측면에 적용 가능한 특정 구현예에서, 예비-제제는 5HT3 길항제, 및 날록손을 포함하는 하나 이상의 오피오이드 효능제, 부분 효능제 및/또는 길항제를 포함할 수 있다.　특정 구현예에서, 예비-제제는 5HT3 길항제 및 부프레노르핀 및/또는 날록손을 포함하는 하나 이상의 오피오이드 효능제, 부분 효능제 및/또는 길항제를 포함할 수 있다.　특정 구현예에 예비-제제는 특히 바람직하게는 그라미세트론, 부프레노르핀 및 날록손을 포함할 수 있다.
제 2 측면에서 볼 때, 본 발명은　5HT3 길항제로 인간 또는 비인간 포유 동물 개체를 치료하는　방법을　제공하고, 상기 방법은 상기 대상에게 하기 저점도 혼합물을 포함하는 예비-제제를 투여하는 것을 포함한다;
a) 적어도 1종의 중성 지질(예를 들어, 디아실 글리세롤과 같은 디아실 지질);
b) 적어도 1종의 인지질;
c) 적어도 1종의 산소 함유 유기 용매; 및
d) 적어도 1종의 5HT3 길항제;
본 발명의 예비-제제는 특히 발작, 통증, 메스꺼움, 화학 요법 및/또는 방사선 요법 및/또는 엔도라디오뉴클레오타이드(endoradionucleotide)에 의해 유도된 메스꺼움과 구토, 수술 후 및/또는 수술 후 지연성 메스꺼움과 구토, 수술 후 및/또는 수술 후 지연성 통증, HEC와 MEC를 포함하는 화학 요법을 받은 환자에게서 나타나는 지연성 통증 및 구토, 암, 오피오이드 의존, 멀미, IBS, 위장염 및/또는 이와 관련된 증상에서 선택되는 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 부분적 예방에 적합하다.
일 구현예에서, 치료 방법은 1 내지 28 일마다 1회 투여를 포함한다.　다른 구현예에서, 상기 투여는 1 내지 21일 마다, 1 내지 14 일 또는 1 내지 7 일, 특히 3 내지 7 일 마다 일 수 있다.
제 3 측면에서 볼 때, 본 발명은 하기의 사용과 관계가 있고;
a) 적어도 1종의 중성 지질(예를 들면, 디아실 글리세롤과 같은 디아실 지질);
b) 적어도 1종의 인지질;
c) 적어도 1종의 산소 함유 유기 용매;　및
d) 적어도 1종의 5HT3 길항제;
이들은 발작, 통증, 메스꺼움, 화학 요법 및/또는 방사선 요법 및/또는 엔도라디오뉴클라이드(endoradionuclide)에 의해 유도된 급성 또는 지연성 메스꺼움과 구토, 수술 후 급성 또는 지연성 메스꺼움과 구토, 오피오이드 의존증, 암, IBS 및/또는 관련 증상에서 선택된 하나 이상의 증상의 치료를 위한 디포(depot)의 생체내 형성에 사용하기 위한 주사용 저점도 예비-조제약의 제조에 사용된다.
제 4 측면에서 볼 때, 본 발명은 하기의 저점도 혼합물을 포함하는 예비-제제를 제공한다:
a) 적어도 1종의 중성 지질(예를 들면, 디아실 글리세롤과 같은 디아실 지질);
b) 적어도 1종의 인지질;
c) 적어도 1종의 산소 함유 유기 용매;　및
d) 적어도 1종의 5HT3 길항제;
는 발작, 통증, 메스꺼움, 화학 요법 및/또는 방사선 요법 및/또는 엔도라디오뉴클라이드(endoradionuclide)에 의해 유도된 급성 또는 지연성 메스꺼움과 구토, 수술 후 급성 또는 지연성 메스꺼움과 구토, 오피오이드 의존증, 암, IBS 및/또는 관련 증상에서 선택된 하나 이상의 증상의 치료에 사용하기 위한 것이다.
전형적으로, 예비-제제는 수성 체액와의 접촉시 하나 이상의 액정상 구조를 형성하거나 형성할 수 있다;
제 5 측면에서 볼 때, 본 발명은 하기의 저점도 혼합물을 포함하는 예비-제제가 측정된 투여량으로 사전-충진된 일회용 투여 장치를 제공한다:
a) 적어도 1종의 중성 지질(예를 들면, 디아실 글리세롤과 같은 디아실 지질);
b) 적어도 1종의 인지질;
c) 적어도 1종의 산소 함유 유기 용매;　및
d) 적어도 1종의 5HT3 길항제;
제 6 측면에서 볼 때, 본 발명은　적어도 하나의 5HT3 길항제를 투여하기 위한　키트를　제공하며, 상기 키트는 하기의 저점도 혼합물을 포함하는 측정된 투여 량의 제제를 함유한다:
a) 적어도 1종의 중성 지질(예를 들면, 디아실 글리세롤과 같은 디아실 지질);
b) 적어도 1종의 인지질;
c) 적어도 1종의 산소 함유 유기 용매;　및
d) 적어도 1종의 5HT3 길항제.
본 발명의 상세한 설명
고도로 효과적인 지질-기반 제어-방출 제제가 WO2005/117830의 제제와 같은 제제를 포함하여 지난 몇 년간 공개되었으며, 이는 투여시에 상을 변화시키는 제제를 생성하기 위해 디아실 지질 및 인지질을 적절한 혼합물로 포함한다. 이것은 저점도 제형이 주사되고 생체 내에서 활성제를 "트랩"하여 느린 방출 효과를 제공하는 보다 고점도의 데포(depot) 조성물을 생성하게 한다. 이러한 조성물은 주로 활성제 방출을 조절하기 위해 지질 매트릭스에 의존한다.
본 발명자들은 5HT3 길항제, 특히 그라니세트론(granisetron) 및 관련 화합물(예를 들어, 이의 염 및 그 구조적 유사체)이 지질 함유 제제로부터 제어된 방식으로 방출될 수 있음을 확인하였다.　이러한 예비-제제는 공지된 항구토제에 이점을 제공한다.
본원에 기재된 지질-기반 시스템은 지질 성분 (a) 및 (b), 유기 모노 알콜 성 용매(c), 적어도 하나의 5HT3 길항제(d), 및 임의의 극성 용매 (e), 및 선택적으로 오피오이드 효능제 및/또는 길항제 (f)를 포함한다.　항산화제와 같은 추가의 첨가제가 또한 존재할 수있다.　일 구현예에서, 모노-티오글리세롤(mono-thioglycerol)과 같은 티올레이트 된 항산화제가 존재할 수 있다.　이러한 티올레이트 된 항산화제(예 : 모노-티오글리세롤)와 같은 첨가제는 통상적인 수준, 예컨대 5 중량 % 미만, 예를 들어 0.01 내지 5 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 2.5 중량 %로 존재할 수 있다.　
달리 명시하지 않는 한, 모든 양 및 중량 % (중량 %)는 예비-제제에 비례한다.　그것은 환자에게 투여되는 예비-제제이다.　본 발명자는 수성 체액과의 접촉시에 저점도 예비-제형물을 고점도 액체 조성물 또는 "데포 조성물"로 전환시키는 상 변화가 발생함을 이전에 보고 하였다.
본 발명에 따른 예비-제제는 바람직하게는 L　2　상 구조를 갖는다.　바람직하게는 예비-제제는 투여 후 비-라멜라(예를 들어, 액체 결정) 상을 형성한다.
리도카인과 같은 활성제가 국소 투여용 지질 매트릭스 중에 제형화 될 때, 활성제의 로딩은 과량의 수성 체액에 노출시 형성된 상에 강한 영향을 미친다는 것이 본 발명자들에 의해 이전에 밝혀졌다(Barauskas 등,　Mol. Pharmaceutics,　2014,　11　(3), pp 895-903).　디아실 지질과 인지질의 상대적 비율 또한 형성되는 상을 결정하는데 중요한 요소이다.　국소 도포용 조성물의 경우, 투여시 형성된 액정상은 생체 접착성인 것이 중요하다.　수성 체액에 노출시 역 미셀 큐빅(Fd3m 스페이스 군) 액정상을 형성하는 예비-제제는 국소 투여에 최적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 예비-제제는 바람직하게는 주사에 적합하고, 수성 체액에 노출시 낮은 점도의 액체상으로부터 액정상 또는 L3 "스펀지" 상과 같은 고 점도상으로의 유리한 상 변화가 일어날 수 있다.　따라서, 활성제의 높은 로딩 또는 위상 거동을 방해 할 수 있는 지질 성분의 비율은 본 발명의 제제에서 기능을 할 것으로 기대 될 수 없다.　그러나, 본 발명자들은 하기 논의된 바와 같이 5HT3 길항제(예, 1.6 % 이상)의 고부하를 허용하기 위해 적절한 성분 및 비가 존재한다는 것을 예상 외로 입증하였다.　과량의 수성 체액에 노출시 형성되는 데포 조성물은 50 중량 % 이상의 액정상 및/또는 L3 "스폰지"상을 포함하는 것이 바람직하다.　바람직한 액정상은 역 미셀 큐빅(I2)　Fd3m　상 및 역상 육각형상(H2) 또는 이들의 조합이다.　일시적으로 또는 평형 상태에서 I2 및 H2 액정 결정상을 모두 형성하는 예비-제제가 매우 바람직하다.　이들 및 다른 비-라멜라의 존재는 예를 들어 소각 X선 산란법(small-angle X-ray diffraction, SAXD)에 의해 결정될 수 있다.
과량의 수성 체액에 노출시 형성된 데포 조성물은 50 중량 % 이하, 바람직하게는 40 중량 % 이하, 특히 30 % 이하의 역미셀(L2) 상을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 기술적 특징은 예비-제제가 낮은 점도를 가져야 한다는 것이다. 이로써 예비 제제는 수동 압력 하에서 19 게이지, 바람직하게는 23 게이지 바늘을 통해 주입 가능해야 함을 의미한다.　예비-제제는 바람직하게는 20 ℃에서 0.1 내지 1000 mPas, 바람직하게는 20 ℃에서 100 내지 700mPas의 범위, 예를 들어 20 ℃에서 100 내지 400mPas의 범위의 점도를 갖는다.
본 발명의 예비-제제는 일반적으로 비경구로 투여되도록 제형화 된다.　이 투여는 일반적으로 혈관 내 방법이 아니지만 바람직하게는 피하(sc), 구강 내 또는 근육 내(im)일 것이다.　전형적으로 투여는 주사(injection)에 의한 것이고, 상기 용어 "주사(injection)"는 본원에서 바늘, 카테터 또는 바늘 없는(니들-프리) 주사기에 의한 것과 같이 제제가 피부를 통과하는 임의의 방법을 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
비경구 투여는 i.m. 또는 s.c. 주사에 의한 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 깊은 s.c. 주사에 의한 것일 수 있다.　본 발명의 조성물의 중요한 특징은 독성 또는 현저한 국소 효과 없이 i.m. 및 s.c. 및 다른 경로 모두에 의해 투여 될 수 있다는 것이다.　그것은 또한 강내 투여(intracavital administration)에 적합하다.　깊은 s.c. 주사는 현재의 데포 제제에 사용되는 (깊은) i.m. 주입보다 피험자에게 덜 깊고 덜 고통 스럽다는 이점을 가지고 있으며 현재의 경우 기술적인 측면에서 볼 때, 주사의 용이함과 국소적인 부작용(local side effects)의 위험성이 낮기 때문에 가장 적합하다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 예비-제제는 비경구적으로, 즉 주사에 의해 투여될 수 있고, 이에 따라 주사 가능해야 하는 것을 특징으로 한다.　본 발명에서 용어 "주사 가능(주사용)" 이란, 예비-제제가 주사에 의해 투여될 수 있는 것, 즉 적절하게 낮은 점도로 투여될 수 있을 뿐만 아니라 예비-제제 자체가 주사에 의해 투여되기에 적합하다는 것을 의미한다.　"주사 가능(주사용)"이라는 용어는 숙련된 기술자에 의해 이해될 것이다.　이는 적절한(즉, 충분히 낮은) 점도, 적절한 방출 프로파일 (예를 들어, low peak-to-through plasma level ratios), 제형 멸균 및 적절한 생체 적합성을 포함하되 이에 제한되지 않는 예비-제제의 특성을 의미한다.　5HT3 길항제를 포함하는 국소 제제가 공지되어 있지만 (Barauskas et al. Mol.　 Pharmaceutics,　2014,　11(3), 895-903), 이들은 특히 적절한 방출 프로파일의 측면에서 본 발명의 예비-제제에 요구되는 주사 가능한 예비-제제의 요건을 충족시킬 것으로 예상되지는 않을 것이다.
성분 a) - 중성 지질
본원에서 지시된 성분 "a"는 중성 지질 성분이다.　중성 지질 성분은 극성 "헤드" 그룹 및 하나 이상의, 바람직하게는 2 개의 비극성 "테일" 그룹을 포함한다.　일반적으로, 지질의 헤드 및 테일 부분은 에스테르 잔기에 의해 결합 될 것이나, 이러한 결합은 에테르, 아미드, 탄소-탄소 결합 또는 다른 부착에 의해 이루어질 수있다.　바람직한 극성 헤드 그룹은 비이온성이며, 글리세롤, 디글리세롤 및 당 잔기(예 : 이노시톨 및 글루코실 기반 잔기), 소르비탄과 같은 당 유도체;　에스테르와 같은 폴리올, 및 아세테이트 또는 석시네이트 에스테르와 같은 폴리올이다. 극성 그룹은 글리세롤 및 디글리세롤이 바람직하고, 글리세롤이 보다 바람직하다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 성분 a)는 당 또는 당 유도체의 하나 이상의 에스테르를 포함할 수있다.　상기 에스테르는 당 또는 당 유도체 인 극성 헤드 기, 및 지방산 말단 그룹과 같은, 바람직하게는 장쇄 테일 기의 하나 이상의 비극성 테일 기를 포함한다.　본 발명의 일 구현예에서, 성분 a)는 모노-에스테르, 디-에스테르, 트리-에스테르, 테트라-에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함 할 수있다.　성분 i)은 당의 모노-에스테르와 당 유도체의 적어도 일부 디-에스테르를 포함 할 것이다.
상기 구현예에 적합한 극성 "헤드" 기의 예는 당류 및 당 유도체를 포함한다.　당류의 예로는 모노사카라이드 및 디사카라이드를 포함한다.　유도체의 예는 헥시톨과 같은 당 알코올 및 헥시탄과 같은 탈수된 당 알콜을 포함한다.　탈수된 당 알콜은 바람직하게는 "헤드" 기, 특히 헥시탄, 특히 알리톨, 알트리톨, 소르비톨, 구리톨, 이디톨, 갈락티톨 및 탈리톨로부터 유도된 것들 및 이의 고리화된 형태를 포함한다.　본 발명의 구현예에서 극성 "헤드"기는 가장 바람직하게는 소르비탄이다.
본 발명의 일 구현예에서, 성분 i)는 소르비탄의 적어도 1종의 지방산 에스테르를 포함할 수있다.　소르비탄 에스테르는 소르비탄 헤드 기 및 적어도 1종의 비극성 테일 기, 바람직하게는 지질-기반 테일 기를 포함한다.　이러한 에스테르는 모노-, 디- 또는 트리-에스테르 일 수 있고, 성분 (i)은 2종 이상의 이러한 에스테르의 혼합물을 포함 할 수 있다.　　일 구현예에서, 성분 i)은 당 또는 당 유도체, 특히 소르비탄의 모노-, 디- 및 트리- 지방산 에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다.　모든 이들 당 에스테르에서, "지방산" 또는 "지방산 아실" 기는 바람직하게는 본 명세서에서 언급된 바람직한 기, 예컨대 팔미틴산, 스테아르산, 이소-스테아르산, 올레산 및/또는 리놀레산일 것이다.　일 구현예에서, 성분 i)은 모노-, 디- 및 트리아실소르비탄의 혼합물인 스판　TM(Croda로부터 입수 가능함)을　포함하거나, 구성되거나, 본질적으로 구성될 수 있다.
성분 i)은 중성 디아실 지질, 특히 중성 디아실 글리세롤 인 것이 보다 바람직하다.　디아실 글리세롤은 성분 a)에 존재할 때, 본원에서 지시된 바와 같이 글리세롤 및 2 개의 아실 사슬을 포함할 것이다.　본원에서 지시 된 바와 같은 이들 기 및 성분의 구조 및 성질에 관한 바람직한 실시 양태가 이에 상응하여 적용될 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 성분 a)는 2 개의 비극성 "테일" 기를 갖는 점에서 디아실 지질이다.　일반적으로 모노-아실( "lyso") 지질은 생체 내에서 잘 견디지 못하기 때문에 일반적으로 바람직하다.　　　2 개의 비극성 그룹은 동일하거나 상이한 탄소 원자 수를 가질 수 있고, 각각 독립적으로 포화되거나 불포화 될 수 있다.　비극성 "테일" 기의 예는 전형적으로 장쇄 카복실산의 에스테르로 존재하는 C6-C32 알킬 및 알케닐 기를 포함한다. 이들은 때로는 탄소 원자의 수 및 탄소 사슬 내에 불포화의 수를 참조하여 설명된다. 따라서, CX:Z는 X 탄소 원자 및 Z 불포화를 갖는 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예는 특히 카프로일(C6:0), 카프릴로일(C8:0), 카프릴(C10:0), 라우로일 (C12:0), 미리스토일 (C14:0), 팔미토일 (C16:0), 피타노일 (C16:0), 팔미트레오일(C16:1), 스테아로일 (C18:0), 이소-스테아로일 (C18:0), 올레오일 (C18:1), 엘라이도일 (C18:1), 리놀레오일(C18:2), 리놀레노일 (C18:3), 아라키도노일 (C20:4), 베헤노일 (C22:0) 및 리그노세로일 (C24:9) 기이다. 따라서, 전형적인 무극성 사슬은 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 피탄산, 팔미톨산, 스테아르산, 이소-스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 베헨산 또는 리그노세르산을 포함하는 천연 에스테르 지질의 지방산, 또는 상응하는 알코올에 기반된다. 바람직한 무극성 사슬은 팔미트산, 스테아르산, 이소-스테아르산, 올레산 및 리놀레산, 특히 올레산이다. 바람직한 일 구현예에서, 성분 a)는 C16-C18 알킬기를 갖는 성분, 특히 0, 1 또는 2 개의 불포화 기를 포함한다. 특히, 성분 a)는 이러한 알킬기를 갖는 성분을 50 % 이상 포함 할 수있다.　
매우 바람직한 일 구현예에서, 디아실 지질 성분은 하나 이상의 디아실 글리세롤(DAG)을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 하나 이상의 디아실 글리세롤 (DAG)로 구성되며, 따라서 2 개의 비극성 "테일" 기를 갖는다.　2 개의 비극성 기는 동일하거나 상이 할 수 있으며, 상기 표시된 그룹 중 임의의 그룹 일 수 있다.
임의의 디아실 지질의 혼합물을 성분 a)로 사용할 수있다.　상기 성분은 바람직하게는, 글리세롤 디올레이트 (GDO) 및/또는 글리세롤 디글리놀레이트 (GDL)와 같은 C18 지질(예를 들어, 하나 이상의 C18:0, C18:1, C18:2 또는 C18:3 비극성 기를 갖는 DAG)의 적어도 일 부분을 포함할 수 있다. 가장 바람직한 예로는, 적어도 50 %, 바람직하게는 적어도 80 %, 심지어 실질적으로 100 %의 GDO를 포함하는 DAG이다.
GDO 및 다른 디아실 글리세롤은 천연 공급원으로부터 유래된 생성물이기 때문에, 일반적으로 다른 사슬 길이를 갖는 "오염성" 지질의 특정 비율이 있다. 따라서 일 양태에서, 본원에서 사용되는 GDO는 부수적인 불순물(즉, 상업적 순도의 GDO)을 갖는 임의의 상업 등급의 GDO를 나타내기 위해 사용된다. 이러한 불순물은 정제에 의해 분리되고 제거될 수 있지만 등급이 일정하고 속성을 예측할 수 있는 경우에는 거의 필요하지 않다. 그러나, 필요하다면, "GDO"는 본질적으로 화학적으로 순수한 GDO, 예를 들어 80 % 이상, 바람직하게는 85 % 이상, 보다 바람직하게는 90 % 이상의 순수한 GDO 일 수 있다.　해당 순도는 여기에 표시된 다른 구성 요소에 적용된다.
성분 a)의 전부 또는 일부로서 사용하기 위한 대안적 또는 부가적으로 매우 바람직한 부류의 화합물은 토코페롤이다.　본원에서 사용된 용어 "토코페롤"은 종종 비타민 E로 알려진 비이온성 지질 토코페롤 및/또는 이의 임의의 적합한 염 및/또는 유사체를 나타내는데 사용된다. 본 발명에서 적절한 유사체는 체액에 노출시 상-거동, 독성의 결여 및 상 변화를 제공하는 유사체 일 것이다.　상기 유사체는 일반적으로 수중에서 순수 화합물로서 액정상 구조를 형성하지 않을 것이다.　상기 토코페롤은 토코페롤 그 자체로서 아래 화학식 1의 구조를 가지는 것이 가장 바람직하다.　분명히, 특히 상기 토코페롤이 천연 자원에서 정제 된 경우, 비 토코페롤 "오염물"이 적은 비율로 존재할 수 있지만, 이것은 유리한 상-행동 또는 독성의 결핍을 변화시키기에 충분하지 않을 것이다.　전형적으로, 토코페롤은 비-토코페롤-유사체 화합물을 10 중량 % 이하, 바람직하게는 5 중량 % 이하, 가장 바람직하게는 2 중량 % 이하로 포함할 것이다.
<화학식 1>
Figure pct00001
모든 구현예에서, 성분 a)의 바람직한 수준은 20 내지 54 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%, 보다 바람직하게는 25 내지 40 중량% 일 수 있다.　상기 범위는 전체 예비-제제의 중량에 대해 예비-제제에 존재하는 모든 중성 지질 (예 : 디아실 글리세롤과 같은 디아실 지질)의 총 중량으로 해석되어야한다.　이러한 범위는 성분 a)가 디아실 글리세롤을 포함하거나, 필수적으로 구성되는 경우에 특히 적합하다.
a) : b)의 중량비는 전형적으로 40:60 내지 62:38 또는 40:60 내지 60:40과 같이 40:60 내지 64:36이고, 바람직하게는 45:55 내지 55:45, 보다 바람직하게는 40:60 내지 54:46일 수 있다.　약 50:50의 비율(즉, 48:52 ~ 52:48)은 매우 효과적이다.
성분 b) - 인지질
본 발명의 지질 매트릭스 중의 성분 "b"는 적어도 1종의 인지질이다.　성분 a)와 마찬가지로, 이 성분은 극성 "헤드"기와 적어도 하나의 비극성 "테일"기를 ㅍ포함한다.　성분 a)와 b)의 차이는 주로 "극성" 기에 있다.　따라서, 비극성 부분은 성분 a)에 대해 상기에서 고려된 지방산 또는 상응하는 알콜로부터 적절히 유도 될 수 있다.　성분 a)에서와 같이, 인지질은 바람직하게 두 개의 비극성 기를 포함 할 것이다.　특히 0, 1 또는 2 개의 불포화를 갖는 C16 내지 C18 아실 그룹은 성분 b)의 화합물의 비극성 기를 형성하는 잔기로서 매우 적합하다.　전형적으로, 인지질은 2 개의 비극성 기를 함유할 것이지만, 이 성분의 하나 이상의 성분은 하나의 비극성 잔기를 가질 수 있다.　하나 이상의 비극성 기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이 할 수 있다.
바람직한 인지질 극성 "헤드" 기는 포스파티딜 콜린(PC), 포스파티딜 에탄올 아민(PE), 스핑고 미엘린(SM), 포스파티딜 세린(PS) 및/또는 포스파티딜 이노시톨(PI)을 포함할 수 있고,　가장 바람직하게는 PC일 수 있다.　성분 b)는 적어도 50 중량%의 PC, 보다 바람직하게는 50 중량% 이상의 PC, 예컨대 52 중량% (예 : 52 내지 99 중량%), 55 중량% 또는 60 중량%, 　보다 바람직하게는 70 중량% 이상의 PC, 특히 80 중량% 이상의 PC, 특히 90 중량% 이상의 PC를 포함할 수 있다.
본 발명의 모든 측면에 적용할 수 있는 일 구현예에서, 성분 b)는 PC를 포함한다.　바람직하게는 정제 및/또는 합성 디올레일 PC(DOPC)를 포함하는 다른 공급원이 사용될 수 있지만, PC는 콩 유래인 것이 바람직하다.　바람직하게는 PC는 2 차 지방산 성분으로서 16:0 및/또는 18:1을 갖는 1차 지방산 성분(예 : 51 % 이상) (예 : 3 % 초과 40 % 미만)으로 18:2 지방산을 포함한다. 이들은 바람직하게 1.5 : 1 내지 6:1의 비율로 PC에 존재한다.　PC는 대략 60-65 % 18:2, 10-20 % 16:0, 5-15 % 18:1, 나머지는 주로 다른 16 개의 탄소 및 18 개의 탄소 지방산을 갖는 것이 바람직하며 콩 PC의 전형적인 것이다.
포스파티딜 콜린 부분은 임의의 디아실 글리세롤 부분보다 더욱 적합하게는 천연 공급원으로부터 유도될 수 있다.　적절한 인지질 원에는 달걀, 심장(예 : 소), 뇌, 간(예 : 소) 및 콩를 포함한 식물 공급원을 포함한다. 이러한 공급원은 임의의 인지질의 혼합물을 포함할 수 있는 성분 b)의 1종 이상의 성분을 제공할 수 있다. 이들 또는 다른 공급원으로부터 임의의 단일 PC 또는 PC들의 혼합물이 사용될 수 있지만, 콩 PC 또는 달걀 PC를 포함하는 혼합물이 매우 적합하다.　PC 성분은 바람직하게는 적어도 50 %의 콩 PC 또는 달걀 PC, 보다 바람직하게는 적어도 75 %의 콩 PC 또는 달걀 PC, 및 가장 바람직하게는 본질적으로 순수한 콩 PC 또는 달걀 PC가 바람직하다.
대안적인 그러나 동등하게 바람직한 구현예에서, PC 성분은 정제된 합성 디 올레일 PC (DOPC) 및/또는 팔미토일 올레오일 PC (POPC)를 포함할 수 있다.　합성 PC의 사용은 증가된 안정성을 제공할 수 있는 것으로 여겨지므로, 장기간 보관에 안정적인 것을 요하고 및/또는　생체 내에서　긴 방출 시간을　필요로 하는 조성물에 특히 바람직할 것이다.　일 구현예에서, PC 성분은 바람직하게는 적어도 50 %의 합성 DOPC 및/또는 POPC, 보다 바람직하게는 적어도 75 %의 합성 DOPC 및/또는 POPC 및 가장 바람직하게는 본질적으로 순수한 합성 DOPC 또는 POPC를 함유한다.　나머지 PC는 상기와 같이 콩 또는 달걀 PC가 바람직하다.
본 발명의 예비-제제는 하나 이상의 활성제의 제어된 방출을 위해 대상에게 투여되기 때문에, 성분들이 생체 적합성인 것이 중요하다.　이와 관련하여, 인지질 (예 : PC) 및 중성의 디아실 지질(예 : DAG)　모두가 내약성이 우수하고 생체 내에서 포유 동물의 몸에 자연적으로 존재하는 성분으로 분해되기 때문에 본 발명의 예비-제제에 사용하기에 바람직한 지질 매트릭스는 매우 유리하다.
합성 또는 고순도 PC, 예컨대 디올레오일 포스파티딜 콜린(DOPC)은 성분 b)의 전부 또는 일부로서 아주 적절하다.　　합성 디올레일 PC는 가장 바람직하게는 1,2-디올레오일-Sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC)이고, 다른 합성 PC 성분은 DDPC (1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린);　DEPC(1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린);　DLOPC(1,2-디실레놀-sn-글리세로-3-포스포콜린);　DLPC(1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린);　DMPC(1,2-디미리스토일-Sn-글리세로-3-포스포콜린);　DOPC(1,2-디올오일-sn-글리세로-3-포스포콜린);　DPPC(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린);　DSPC(1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린);　MPPC(1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린);　MSPC(1-미리스토일-2-스테아로 일-sn-글리세로-3-포스포콜린);　PMPC(1-팔미토일-2-미리스토일-Sn-글리세로-3-포스 포콜린);　POPC(1-팔미토일-2-올레오일-Sn-글리세로-3-포스포콜린);　PSPC(1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린);　SMPC (1-스테아로일-2-미리스토일-Sn-글리세로-3-포스포콜린);　SOPC(1-스테아로일-2-올레오일-Sn-글리세로-3-포스포콜린);　및 SPPC(1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 상황에서, 예컨대 EDTA와 같은 보존제의 부재에서, 합성 또는 고순도 PC(예를 들면, DOPC)의 사용은 제제에서 활성제에 더 큰 안정성을 제공 할 수 있다.　따라서, 일 구현예에서, 성분 b)는 합성 또는 고순도(예를 들면, 순도> 90 %) PC들 (예를 들면, DOPC)를 포함할 수 있다(예: 적어도 75 %를 포함 할 수 있다).　이것은 적어도 하나의 안정화 성분 특히 EDTA와 같은 킬레이트제(chelating agents)의 부재시에 일어날 수 있다.　다른 구현예에서, 성분 b)는 콩 PC 또는 달걀 PC와 같은 자연적으로 유도된 PC를 포함 할 수 있다(예를 들어, 적어도 75 % 포함).　이것은 적어도 하나의 안정화 성분(항산화제, 킬레이터 등)이 전구체 제제에 포함되는 경우 특히 그러할 것이다.
성분 a) 및 b)의 특히 바람직한 조합은 PC와의 GDO, 특히 간장 PC 및/또는 DOPC를 갖는 GDO이다.　조합에 적합한 각 성분의 적절한 양은 임의의 조합에서 개별 성분에 대해 본 명세서에서 나타낸 이들 양이다. 이는 문맥상 허용되는 경우 본 명세서에 명시된 성분의 임의의 조합에도 또한 적용된다.
성분 b)의 바람직한 수준은 20 내지 60 중량%, 바람직하게는 25 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 45 중량%이다.　이 범위는 전체 예비-제제의 중량에 대한 예비-제제에 존재하는 모든 인지질의 조합된 중량으로 해석되어야한다.
성분 c) - 산소 함유 유기 용매
본 발명의 예비-제제의 성분 c)는 산소를 함유하는 유기 용매, 바람직하게는 모노 알콜성 용매이다.　예비-제제는　전형적으로 투여(예를 들어, 생체 내)에 따라,　과량의 수성 체액과의 접촉에 의해 데포 조성물을 생성하기 위한 것이므로,　이 용매는 대상체에 내성이 있고 수성 체액과 혼합할 수 있고 및/또는 상기 예비-제제로부터 수성 체액 내로 확산 또는 용해될 수 있는 것이 바람직하다.　따라서, 적어도 중간 정도의 수용해도를 갖는 용매가 바람직하다.
가장 바람직하게는 성분 c)는 1종 이상의 모노 알콜성 용매, 설폭사이드 또는 아마이드를 포함하거나 또는 이들로 구성된다.　특히 바람직한 모노 알콜성 용매는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 벤질 알코올 또는 이들의 혼합물이다.　특히 바람직한 설폭사이드는 디메틸 설폭사이드이다.　특히 바람직한 아미드는 N-메틸-피롤리 돈(NMP)이다.　가장 바람직하게는 성분 c)는 에탄올, DMSO 및/또는 NMP로부터 선택된 1종 이상의 용매를 포함하거나 이로부터 이루어진다.　가장 바람직하게는 성분 c)는 에탄올을 포함하거나 이로부터 구성된다.
바람직한 구현예에서, 용매는 a) 및 b)를 포함하는 조성물(즉, 바람직하게는 15 % 미만)에 대한 비교적 작은 첨가가 한 자릿수 또는 그 이상의 큰 점도 감소를 제공하도록 한다.　본원에서 기재된 바와 같이, 10 % 유기 모노 알콜 용매를 첨가하면 용매 없는 조성물 또는 물 또는 글리세롤과 같은 극성 용매만을 함유하는 데포에 비해 점도가 2배 이상 감소할 수 있다.
예비-제제 내의 성분 c)의 양은 몇몇 특징에 상당한 영향을 미칠 것이다.　　 특히, 점도 및 방출 속도(및 지속 시간)는 용제 수준에 따라 크게 변할 것이다.　　 따라서, 용매의 양은 저점도 혼합물을 제공하기에 적어도 충분하지만, 원하는 방출 속도를 제공하도록 추가로 결정될 것이다.　이는 통상적인 방법, 예를 들어 WO2012/160213에 개시된 바와 같이 결정될 수 있다.　전형적으로, 0.1 내지 35 중량%, 특히 1 내지 30 중량%, 특히 5 내지 25 중량%의 수준으로 적절한 방출 및 점도 특성을 제공할 것이다.　이는 바람직하게는 5 내지 20 중량 %이고 약 15 중량 % (예를 들어, 15±2 중량 %)의 양이 매우 효과적이다.
상기 한 바와 같이, 본 발명의 예비-제제 중 성분 c)의 양은 성분 a), b)의 저점도 혼합물(예를 들어, 본원에 기재된 분자 용액 또는 다른 저-점성 상)을 제공하기에 적어도 충분할 것이다), c) 및 d), 및 선택적으로 e) 및/또는 f)를 포함하며, 표준 방법에 의해 임의의 특정 성분 조합에 대해 용이하게 결정될 것이다.
위상 거동은 편광 현미경, X선 산란 및 회절 기술, 핵 자기 공명 및 용액, L2 또는 L3 상 또는 액정상 상들의 분산된 파편을 찾기 위한 저온 전송 전자 현미경(cryo-TEM)과 함께 육안으로 관찰하여 분석 될 수있다. 점도는 표준 방법으로 직접 측정 할 수 있다.　전술한 바와 같이, 적절한 실용적인 점도는 효과적으로 주사되고 특히 살균 여과 될 수 있는 점도이다.　이것은 여기에 명시된 대로 쉽게 평가된다.
성분 a), b) 및 c)에 대해 매우 바람직한 조합은 콩 PC, GDO 및 에탄올이다.　상기 한 바와 같이, 조합에 적합한 각 성분의 적절한 양은 임의의 조합으로 개별 성분에 대해 본원에서 지시된 양이다.
이들은 보다 낮은 생체 적합성을 갖는 경향이 있기 때문에, 성분 c)는 할로겐 치환된 탄화수소를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 것이 바람직하다.
본원에서 사용 된 성분 c)는 단일 용매 또는 적합한 용매의 혼합물 일 수 있지만 일반적으로 저점도이다.　이는 본 발명의 바람직한 양상 중 하나는 점도가 낮은 예비-제제를 제공하고 적합한 용매의 한가지 역할은 이러한 점도를 감소시키는 것이기 때문에 중요하다.　이러한 감소는 용매의 저점도 효과와 용매와 지질 조성 사이의 분자 상호 작용의 효과의 조합일 것이다.　　WO2012/160213에 기재된 바와 같이, 본 발명자들의 한 가지 이전 관찰은 본원에 기술된 저점도의 산소 함유 용매는 조성물의 지질 부분과 매우 유리하고 예기치 않은 분자 상호 작용을 가지기 때문에 소량의 용매를 첨가하여 점도의 비선형 감소를 제공한다는 것이다.
"저점도" 용매 성분 c)(단일 용매 또는 혼합물)의 점도는 전형적으로 20 ℃에서 18 mPas 이하여야 한다.　　　이는 20 ℃에서 바람직하게는 15 mPas 이하, 보다 바람직하게는 10 mPas 이하, 가장 바람직하게는 7 mPas 이하이다.
성분 d) - 5HT 3 길항제
상기에서 언급한 바와 같이, 5HT3 길항제는 특히 효과적인 항구토제(anti-emetics)로 알려져 있다.　세레토닌과 다양한 5HT3 수용체의 상호 작용이 구토반사(vomiting reflex)를 일으키는 것으로 알려져 있다.　5HT3 수용체 길항제는 5HT3 수용체에 결합하고 세레토닌과 같은 다른 결합제의 작용을 차단함으로써이 반응을 억제한다.
본 발명의 예비-제제에 존재하는 5HT3 길항제는 제 1 세대 또는 제 2 세대 5HT3 길항제 일 수있다.　바람직하게는 이것이 온단세트론(ondansetron), 트로피세트론(tropisetron), 그라니세트론(granisetron), 돌라세트론(dolasetron), 팔로노세트론(palonosetron), 알로세트론(alosetron), 실란세트론(cilansetron) 및/또는 라모세트론(ramosetron) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 모든 측면에서 특히 바람직한 5HT3 길항제는 하기 구조를 갖는 그라니세트론gsranisetron)이다:
Figure pct00002
Granisetron
본 발명의 예비-제제는 5HT3 길항제를 유리 염기 또는 그의 염으로 포함 할 수 있다.　5HT3의 염 형태　길항제 바람직하다.
5HT3 길항제의 염은 5HT3 길항제의 양이온 및 적어도 1종의 약제학상 허용되는 음이온, 예컨대 할라이드, 파모에이트, 시트레이트 또는 타르트레이트 음이온을 포함할 것이다. 보다 바람직하게는 클로라이드, 시트레이트, 파모에이트 및 타르트레이트 염을 포함한다. 가장 바람직하게는 성분 (d)는 그라미세트론 또는 그라미 세트론의 생물학적으로 허용되는 염을 포함하거나 구성된다. 모든 실시 양태에 적용 가능한 특히 바람직한 염은 그라미세트론 클로라이드이다.
본 발명의 예비-제제를 사용하는 치료 또는 예방에 적합한 증상은　구토, 메스꺼움, 구토, 화학 요법 및/또는 방사선 요법 및/또는 엔도라디오뉴클라이드 요법에 의해 유도된 메스꺼움 및 구토, 수술 후 및 수술 후 지연성 메스꺼움 및 구토, 통증, 수술 후 및 수술 후 지연성 통증,　HEC 및 MEC를 포함한 화학 요법을 받는 환자의 구토,　멀미, IBS, 위장염 및/또는 관련 질환일 수 있다.
본 명세서에서 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 치료 또는 예방이 의도되는 증상에 따라, 본 발명의 데포 조성물 및 상응하는 전구체 제제는 특정 시간에 활성제를 방출하도록 제제화 될 수있다.　이는 예비-제제에 존재한다면 성분 a) -d) 및 임의로 성분 e) 및 f) (하기에 기재됨)의 비율 및 성질을 변화시킴으로써 달성 될 수 있다.
치료 또는 예방법이 의도된 증상(condition)이 단시간 동안 5HT3 수용체 길항제의 치료적 유효량만을 필요로하는 경우, 데포 예비 중합체는 활성 작용제(들)을 방출할 생체 내 데포를 생성하도록 제제화 될 수 있다. 72시간 미만, 48시간 미만, 예컨대 약 24 시간과 같은 며칠의 기간이다.　이러한 경우, 데포 조성물은 24 내지 72 시간에 걸쳐 활성제(들)를 방출 할 수 있다.　"치료 효과적(therapeutically effective)"수준은 본원에서 API의 혈장 농도가 그 API에 대한 최소 치료 농도 이상임을 나타내기 위해 사용된다.　따라서, 24-72 시간 동안 치료 유효량의 활성제를 제공하는 데포(depot)는 평균 24-72 시간의 기간 동안 환자의 API의 최소 치료 수준 이상의 혈장 농도를 제공 할 것이다.
데포 조성물이 활성제를 72 시간 이내에 방출해야하는 조건은 다음과 같은 치료 또는 예방 조치를 포함한다: 유발되지 않은 메스꺼움 및 비유도적 구토(즉, 이러한 증상이 다른 의학적 처치의 부작용이 아닌 경우) HEC, MEC, 방사선 치료 또는 엔도라디오뉴클라이드 요법을 받는 환자의 메스꺼움 및 구토, 수술 후 메스꺼움, 구토, 수술 후 통증, 멀미, IBS, 위장염 및/또는 관련 증상.
대안적으로, 데포 조성물은보다 긴 기간 동안 활성제(들)의 지속 방출을 제공하도록 요구될 수있다. 예를 들어, 일부 조건에 있어서, 치료 유효량의 활성제(들)을 28 일까지, 예를 들어 1 내지 21 일 동안, 어떤 경우에는 1 내지 14 일, 또는 1 내지 7일 동안 방출할 수 있는 데포 조성물을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 특정 용도에 대하여는 3 내지 21일(3 내지 21 일 동안 치료적 유효량의 API를 제공), 3 내지 14 일 또는 3 내지 7 일에 걸쳐 활성제를 방출하는 데포 조성물이 고려될 수 있다.
상기 데포 조성물이 장기간, 즉 전술한 바와 같이 3 내지 21 일 동안 활성제 (들)의 지속 방출을 제공하도록 요구될 수 있는 증상은 다음의 증상에 대한 치료 또는 예방을 포함한다: 연장된 수술 후 통증, 연장된 수술 후 메스꺼움 및 구토, HEC 및 MEC를 포함한 화학 요법을 받는 환자에서 급성 및 지연성 화학 요법 유발 구역 및 구토 (CINV), 방사선 치료 또는 엔도라디오뉴클라이드 치료 및/또는 관련 증상.
제제에 포함시키기에 적합한 5HT3 길항제의 투여량, 및 따라서 사용된 제형의 부피는 방출 속도 및 방출 지속 시간뿐만 아니라 원하는 치료 수준, 특정 5HT3 길항제의 활성 및 선택된 특정 활성제의 제거 속도에 의해 좌우될 것이다. 본 발명의 모든 측면에서 사용하기 적합한 5HT3 길항제는 그라미세트론이다.
달리 명시하지 않는 한, 5HT3 길항제의 중량 백분율은 유리 염기의 관점에서 계산된 것을 의미한다.　5HT3 길항제는 전형적으로 예비-제제의 0.1 내지 25 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 15 중량%, 특히 1 내지 15 중량%, 예컨대 1 내지 10 중량%의 양으로 존재할 것이다.　상기 범위는 그라니세트론에 특히 적합하다.　모든 실시 양태에서 예비-제제 중 5HT3 길항제의 로딩은 1.5 중량% 초과, 바람직하게는 1.6 중량% 초과인 것이 바람직하다.　일부 실시 양태에서 2.0 내지 5.0 중량%의 수준이 특히 바람직하다.　　5HT3 길항제의 로딩은 데포 제품의 지속 시간 및 치료가 요구되는 증상에 달려 있다.　5HT3 길항제에 대한 모든 로딩은 다르게 표시되지 않는 한 유리 염기로서 계산된다.
전형적으로, 용량 당 1 내지 200 mg 5HT3 길항제의 양이 1 내지 28 일(5HT3 길항제 유리 염기의 양으로 계산)의 치료 수준을 제공하는 데 적합할 것이다.　바람직하게는 1 내지 100mg, 특히 1 내지 50mg 일 것이다.　그라니세트론의 경우, 일반적으로 1 ~ 50 mg 또는 2 ~ 40 mg, 특히 3 ~ 30 mg 또는 5 ~ 20 mg (예 : 1 ~ 28 일 또는 1 ~ 7 일 기간 )일 수 있다.
1 일에서 28 일, 바람직하게는 1 일에서 14 일, 1일에서 7일에 걸쳐 방출되도록 설계된 데포의 경우, 그라미세트론의 양은 주사 투여 간격 당 약 0.2 내지 3 mg, 바람직하게는 하루 2 ± 0.5 mg (또는 2.1 ± 0.5 mg / 일)이 바람직할 수 있다. 분명히, 방출 속도의 활성 및 선형성의 안정성은 지속 시간에 대한 하중이 선형 관계가 아닐 수도 있음을 의미한다. 5 일마다 투여되는 데포는 예를 들어 5 내지 12.5 mg (예를 들어, 7 내지 12.5 mg) 또는 7 일 데포는 10.5 내지 18 mg의 활성제 (예를 들어, 12 내지 18 mg), 특히 그라니세트론을 포함할 수 있다.
CINV 치료에 사용하기 위한 데포 제제는 3 내지 7 일 동안 4 내지 20mg의 그라니세트론을 함유하도록 제제화 될 수있다.　상응하는 예비-제제는 4 내지 20 mg의 그라니세트론, 예컨대 6 내지 18 mg, 8 내지 16 mg 또는 10 내지 14 mg을 포함할 수 있다.
상기　특정된　5HT3 길항제의 절대 수준은 특히 인간을 대상으로 할 때에 적합하다.
일반적으로, 1일 내지 7일의 방출 지속 시간을 갖는 데포를 형성하는 예비-제제의 경우, 주어진 포유 동물 (바람직하게는 인간) 대상체에 대한 5HT3 길항제의 적절한 투여량은 0.05 내지 30 mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 15 mg/kg, 예컨대 0.1 내지 10 mg/kg이다.　상기 수준은 특히 그라니세트론에 적합하다.
　
성분 e) - 극성 용매
본 발명자들은 본 발명의 특정 조성물에 대해, 디올 또는 물과 같은 극성 용매와 조합된 알콜 용매의 사용이 특정 지질-기반 방출 제어 조성물의 성능을 현저하게 개선시킬 수 있음을 입증하였다.　특히, 프로필렌 글리콜 또는 물과 같은 디올의 첨가는 활성제의 방출 프로파일에 악영향을 미치지 않고 지질 / 알콜 / 활성 제제의 점도를 감소시키고 및/또는 알콜의 비율을 허용하는 것으로 관찰되었다. 방출 프로파일에 악영향을 미치지 않고 증가될 수 있고 및/또는 방출 프로파일을 개선시킬 수 있다.　
극성 용매는 또한 수성 체액에 노출시 데포의 상 거동을 파괴하지 않으면서 활성제(예를들어, 성분 d) 및/또는 임의로 f) 보다 높은 로딩 수준을 허용 할 수 있다. "방출 프로파일에 악영향을 미침으로써"는 Cmax / Cave의 비율이 증가하고 및/또는 Cmax / Cmin의 비율이 증가됨을 나타내기 위한 것이다 (예를 들어, 적어도 1.2 배 증가).　유사하게 방출 프로파일의 개선은 Cmax / Cave 및/또는 Cmax / Cmin의 비율이 감소됨을 나타낸다(예를 들어, 적어도 1.2 배만큼 감소됨).　극성 용매의 존재는 또한 특히 바람직한 위상 거동을 유지하면서 적절한 약물 부하 수준을 허용 할 수 있다.
지질 제어 방출 조성물이 고-점도 액체 상으로의 전환을 피하기 위해 실질적으로 물의 부재하에 제제화되어야 한다는 것이 이전에 제안되었지만, 작고 정교하게 조절된 양의 물과 같은 극성 용매는 상당한 이점을 제공할 수 있다.　특히, 극성 용매(바람직하게는 물을 포함함)의 함유는 활성제의 초기 방출의 조절, 활성제의 다양한 염을 포함하는 일부 활성제의 로딩에 대한 개선을 포함하는 추가의 이점을 허용하고, 보다 신속한 데포 형성을 제공할 수 있다.　이러한 요인 중 하나는 잠재적으로 치료 약물 전달, 환자 건강 및/또는 환자 순응의 맥락에서 상당한 개선을 제공할 수 있다.
본 발명에서, 본 발명자는 본원에 기재된 바와 같은 지질 전달 제제와 조합 된 5HT3 길항제의 염의 사용이 그 제제가 본원에 기재된 바와 같은 극성 용매를 포함할 때 특별한 이점을 제공한다는 것을 확증 하였다. 특히, 5HT3 길항제의 염 및 본원에 기재된 바와 같은 성분 e)를 포함하는 본 발명의 예비-제제의 배합물은 현저히 연장된 방출 지속 시간을 갖는 데포를 생성시키는 예비-제제를 제공 할 수 있다. 예비-제제는 저-점도를 유지하고 어떠한 경우에도 주사시 물과 접촉하기 때문에, 성분 (e)를 포함하는 예비-제제와 5HT3 길항제의 염을 결합시키는 중요한 이점은 쉽게 예상될 수 없다. 상기 조합의 이점은 하기의 실시예 및 첨부된 도면에 예시되어있다.　이론에 구애됨이 없이, 극성 용매의 첨가는 예비-제제의 현미경 구조의 변화를 야기할 수 있으며, 아마도 극성 및 비극성 성질의 도메인을 제공 할 것으로 여겨진다.　이것은 고 극성 5HT3 길항제 염을 안정화시켜 방출을 지연시키는데 도움을 줄 수 있다.
바람직한 5HT3 길항제 염은 할라이드 염, 특히 브롬화물 또는 염화물, 가장 바람직하게는 염화물과 같은 본원에서 논의된 모든 것들을 포함한다. 그라니세트론 클로라이드는 매우 바람직한 예이다.
항구토제(anti-emetics)는 구토, 화학 요법 및/또는 방사선 요법 및/또는 엔도라디오뉴클라이드 요법에 의해 유도된 메스꺼움 및 구토, 수술 후 및 연장된 수술 후 메스꺼움, 구토, 및 통증, 수술 후 및 연장된 수술 후 통증, 급성 및 지연성 메스꺼움, HEC 및 MEC를 포함하는 화학 요법을 받는 환자에서 구토, 암, 멀미, UBS, 위장염 및/또는 관련 증상과 같은 광범위한 증상의 치료 또는 예방을 위해 투여될 수 있다.
데포 성분의 지속 시간은 어떤 증상이 치료되거나 예방되는지에 달려 있다.　이는 24 ~ 72 시간에 걸쳐 활성 성분(들)을 방출하는 데포 조성물의 경우, "단기간(short duration)"으로, 그리고 방출량이 3~28일 이상인 경우 "연장된 지속시간(extended duration)으로 볼 수 있다.
"단기간" 데포 제품을 요구하는 조건에서 데포 제품에 의해 생성된 Cmax는 일반적으로 연장된 기간 제품의 Cmax보다 높다.　"연장된" 데포 제품의 경우 환자는 일반적으로 활성 물질의 낮은 피크 농도 (Cmax)에 노출되지만 더 오랜 기간 동안 노출된다.
본 발명자들은 이제 5HT3 길항제(특히 본 명세서에서 논의된 바와 같은 그의 염)를 포함하는 예비-제제 물에 극성 용매를 포함시키는 것이 극성 용매가 존재하지 않을 때보다 더 긴 방출원을 생성시킨다는 것을 확증했다.　따라서, 5HT3 길항제의 방출 지속시간은 예비 제제에 포함된 극성 용매의 양을 변화시킴으로써 문제의 치료법의 특성과 양립할 수 있도록 조정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 예비-제제는 극성 용매인 성분 e)를 함유할 수 있다.　극성 용매를 함유하는 경우, 적합한 양은 전형적으로 예비-제제의 1 중량% 초과, 예를 들어 5-35 중량%, 특히 8-30 중량%, 특히 10-30 중량% 일 것이다.　성분 c)는 8-20 중량%, 특히 15 중량%　±　5 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
성분 e)는 바람직하게는 물, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 혼합물일 수 있다.　바람직한 일 측면에서, 본 발명의 예비-제제는 성분 e)로서 물 및/또는 프로필렌 글리콜과 함께 성분 c)로서 에탄올을 함유한다.　성분 e)는 물을 포함하거나 물로 이루어질 수 있다.　대안적으로, 성분 e)는 프로필렌 글리콜을 포함하거나 프로필렌 글리콜로 이루어질 수 있다.　특히 바람직한 조합은 성분 c)가 에탄올을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 에탄올로 이루어지고, 성분 e)가 물을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 물로 구성된 예비-제제이다.
바람직하게는, 성분 c) 및 e)의 총 수준은 50 중량% 이하, 바람직하게는 40 중량% 이하이다.　보다 바람직하게는 35 중량% 이하, 바람직하게는 10-40 중량%, 가장 바람직하게는 10-35 중량%일 수 있다.　상기 범위는 전체 예비-제제의 중량에 대한 예비-제제에 존재하는 성분 c) 및 e)의 합한 중량으로 해석되어야 한다.
성분 c) 및 e)의 비율은 또한 본 발명의 조성물에서 잠재적 이점을 가질 것이다.　특히, 모노 알콜 성분과 혼화성인 일부 극성 용매 (특히 물)를 함유시킴으로써, 주사 부위에서 알코올 함량으로 야기될 수 있는 작은 감각을 실질적으로 제거 할 수 있다.　따라서, 일 구체예에서, 성분 c) e) (w/w)의 비는 30:70 내지 70:30,보다 바람직하게는 40:60 내지 60:40의 범위일 수있다.　일 실시예에 의하면, 50:50 내지 70:30 범위 (특히 에탄올: 물)의 c) : e)의 비율이 바람직할 수 있다. 대략 같은 양의 성분 c) 및 e)가 보다 바람직하다.　성분 e)가 물로 구성되거나 필수적으로 구성되는 경우, 비율 c) / e)는 바람직하게는 ≥ 1 일 수 있다.
지질 매트릭스 측면에 대한 매우 바람직한 조합은 콩 PC, GDO, 에탄올 및 물 / 프로필렌 글리콜 또는 이들의 혼합물이다.　지질 매트릭스 측면에 대한 더욱 바람직한 조합은 콩 PC, GDO, 에탄올 및 물이다.　이러한 전달 시스템은 5HT3 길항제의 염, 특히 염화물 염(그라니세트론 클로라이드 포함)과 같은 할라이드 염과 함께 유리하게 사용될 수 있다.　상술한 바와 같이, 조합에 적합한 각 성분의 적절한 양은 임의의 조합으로 개별 성분에 대해 본원에서 지시된 양일 수 있다.
　
성분 f)-오피오이드 효능제 및/또는 길항제
마취제 또는 오피오이드 중독 치료 또는 유지 요법과 같은 오피오이드 수용체 효능제 및/또는 길항제( "오피오이드")의 투여는 메스꺼움 및 구토를 부작용으로 유발할 수 있다.　또한, 오피오이드는 수술 및/또는 암 치료와 같은 질환 또는 치료의 부작용으로서 구토가 예상되는 상황에서 많이 사용되며, 여기에서 논의된 모든 치료 및 조건을 적절하게 포함한다.　본 발명자들은 이제 제어 방출 매트릭스에서 항구토제와 조합하여 오피오이드 효능제(opioid agonist) 및/또는 길항제를 투여함으로써 오피오이드 효능제, 질병 또는 치료의 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있음을 확증했다.　이것은 바람직하게는 통증 경감 또는 오피오이드 금단 증상의 치료 또는 유지를 위한 오피오이드 효능 제제의 이점과 함께 사용하는 것이 바람직하다.　오피오이드 및 항구토제는 바람직하게는 별도의 주사를 통해 투여되기보다는 하나의 예비-제제에서 혼합되어 함께 투여된다.　이것은 많은 상황에서 적절한 프로파일인 것으로, 오피오이드와 항구토제 모두의 지속적이고 점점 가늘어지는 프로파일을 허용한다.　병용된 약물은 또한 용이한 투여 및 우수한 환자 순응을 가능하게 한다.
본 발명자들은 항구토제와 함께 오피오이드를 투여하는 것에 대하여 몇 가지 이점이 있음을 밝혀냈다.　첫째, 오피오이드 효능제 및/또는 길항제와 동시에 항구토제를 투여하면 메스꺼움 및 구토 증상을 감소시키거나 실질적으로 제거할 수 있다. 두 번째로, 항염제 및 오피오이드 효능제 및/또는 길항제 모두의 방출 속도는 서방형 매트릭스에 의해 조절되기 때문에, 데포 제품에 의해 방출되는 각 성분의 상대적인 양은, 오피오이드 방출 속도 및 구토 방지 방출 속도는 투여 직후 가장 높으며, 많은 경우에 구토 및 진통제의 필요성이 가장 높을 것이다.　비슷하게,　특정 기간 후, 데포의 오피오이드 방출은 낮을 것이고, 데포로부터의 방제 제제의 방출은 수술 또는 투여량과 같은 근본적인 원인으로부터의 환자의 회복에 상응하여 더 낮을 것이다.　따라서, 구토 방지제 이외에 오피오이드 효능제 및/또는 길항제를 둘다 함유하는 데포 제품은 구역질의 감각을 예방하는데 필요한 수준을 초과하는 항구토제의 수준을 경험하는 환자를 피하면서 동시에 진통제의 테이퍼링 프로파일(tapering profile)을 제공한다.
항구토제 및 오피오이드 효능제 및/또는 길항제의 측정된 초기 방출 프로파일(혈장 내)은 이들 성분이 상이한 특성을 가지므로　Cmax　에 도달하는 시간이 서로 다를 수 있기 때문에 정확하게 동기화되지 않을 수 있음을 알　수 있다. 그러나, 아래의 예에서 볼 수 있듯이, 일반적으로 24 시간 내에 제세동 방지제와 오피오이드는 모두 C　max를　달성하고 동시 테이퍼링 릴리스 프로파일을 보여준다.　하나의 바람직한 실시 측면에서, 5HT3 길항제의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 주사 후 24 시간 이내에, 바람직하게는 12 시간 이내에 도달된다.　만약 존재한다면, 오피오이드 효능제 작용제 및/또는 길항제의 최대 혈장 농도 (Cmax)는 바람직하게는 주사 후 24 시간 이내에, 바람직하게는 12 시간 이내에 도달된다.
작용성 및 길항성 모두를 갖는 특히 바람직한 오피오이드 효능제는 부프레 노르핀(buprenorphine)이다.　부프레노르핀 유리 염기 또는 임의의 생물학적으로 허용 가능한 부프레노르핀의 염이 본 발명의 모든 측면에서 사용될 수 있다.　그러나, 부프레노르핀 유리 염기가 가장 바람직하다.　특히 바람직한 5HT3 길항제는 그라니세트론이다.　특히 바람직한 것은 성분 d)로서 그라니세트론을 포함하거나 이것으로 이루어지며, 성분 f)로서 부프레노르핀을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 예비-제제이다.　할로겐 염, 특히 염화물과 같은 부프레노르핀 유리 염기 및 그라니세트론 염의 조합이 가장 바람직하다.
일 실시 양태에서　, 5HT3 길항제 : 오피오이드 효능제 ((d) :( f))의 비는 5:95 내지 95:5 (w/w), 예를 들어 15:85 내지 85:15 또는 25:75 내지 75:25 일 수 있다. 일 측면에서, 5HT3 길항제(중량 %)의 상대적인 양은 오피오이드의 양보다 많으며, 즉 (d) :( f)의 비는 51:49 내지 95:5, 예컨대 55:45 내지 95:5 또는 60:40 내지 90:10 일 수 있다.
성분 (f)를 포함하는 오피오이드 효능제(들) 및/또는 길항제는 예비-제제의 10 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.　존재하는 경우, 적합한 수준은 0.1 내지 10 중량%의 예비-제제, 예를 들어 0.1 내지 8 중량%의 예비-제제, 특히 0.2 내지 4.0 중량% 일 수 있다.　이러한 수준은 하나 이상의 오피오이드 효능제 또는 길항제가 성분 (f)로서 존재하는 오피오이드 효능제 또는 길항제의 총량에도 적용 가능하다.　5HT3 길항제와 같이, 다르게 지시되지 않는 한, 오피오이드 효능제 및/또는 길항제의 양은 유리 염기로서 본원에서 계산된다.　비율도 마찬가지로 계산된다.
예비 제제 및 데포 제품에서의 오피오이드 로딩은 치료되는 상태에 따라 달라질 것이다.　그러나, 수술후 및 연장된 수술 후 통증에 대한 치료 또는 예방, 또는 수술 후 또는 연장된 수술 후 메스꺼움 및 구토에 대한 치료 또는 예방, 또는　HEC 및 MEC를 포함하는 화학 요법을 받는 환자에서의　급성 및　지연성 메스꺼움 및 구토에 대한 치료를 포함하고,　0.5 내지 30mg 오피오이드 양(오피오이드 유리 염기로 계산됨)의 수준이 적당하며, 특히 투여 당 0.5 내지 20mg 또는 0.5 내지 12mg의 로딩이 바람직하다.　이러한 수준은 특히 부프레노르핀에 바람직하다.
1 내지 7 일의 방출 지속 기간을 갖는 생성물에 대해, 적절한 수준의 오피오이드 효능제는 1 일당 0.2 내지 3 mg, 바람직하게는 1 일당 0.5 내지 2 mg이다.　따라서, 1-3 일의 방출 지속 시간을 갖는 생성물은 0.2 내지 9 mg의 오피오이드 효능제, 바람직하게는 0.5 내지 6 mg의 오피오이드 효능제를 포함할 수 있다.　3-7 일의 방출 지속 시간을 갖는 생성물은 0.6 내지 21 mg, 바람직하게는 1.5 내지 14 mg의 오피오이드 효능제를 포함 할 수 있다.　5 내지 7 일의 방출 지속 기간을 갖는 생성물은 1 내지 21 mg, 바람직하게는 2.5 내지 14 mg의 오피오이드 효능제를 포함 할 수 있다.　이 수준은 특히 부프레노르핀에 적절하다.　이들 수준은 과량의 수성 체액와 접촉하여 데포 생성물을 형성하는 예비-제제에 적용 가능하다는 것을 알 수 있을 것이다.
상기 특정된 오피오이드의 절대 수준은 특히 인간을 대상으로 할 때 적합하다.
일반적으로, 1 내지 7 일의 방출 지속 시간을 갖는 데포의 경우, 주어진 포유 동물 (바람직하게는 인간) 대상체에 대한 오피오이드 효능제 투여량은 0.0003 내지 1.5 mg/kg (예를 들어, 0.003 내지 0.15 또는 0.03 내지 1.5 mg/kg) , 바람직하게는 0.01 내지 1 mg/kg, 예컨대 0.1 내지 0.8 mg/kg 일 수 있다.　이 수준은 특히 부프레노르핀에 적절하다.
용어 "수술 후 치료(post-operative treatment)"는 투여 후 24-72 시간 동안 치료 유효량의 활성제의 방출을 제공하는 데포 조성물을 의미한다.　"수술 후 확장치료(Extended post-operative)"은 투여 후 3-28 일, 예를 들어 3-14 일 또는 3-7 일 동안 치료 유효량의 활성제의 방출을 제공하는 데포 조성물을 의미한다.
극성 용매 성분 e)에 관해서 상세히 설명 된 바와 같이, 예비-제제 내의 극성 용매의 수준을 조절함으로써 데포 생성물의 지속 시간을 변화시킬 수 있다.　특히, 도면에 나타낸 바와 같이, 낮은 수준의 극성 용매는 수술 후 통증 또는 수술 후 메스꺼움 및 구토에 대한 치료 또는 예방에 적합한 더 짧은 지속 시간을 갖는 데포 제품을 생성 할 수 있지만, 극성 용매의 비율은 연장된 수술 후 통증에 대한 치료 또는 예방, 또는 연장된 수술 후 메스꺼움 및 구토에 적합한, 보다 긴 지속 시간을 갖는 데포을 생성 할 수 있다.
적절하게 선택된 수준의 오피오이드, 5HT3 길항제 및 선택적으로 극성 용매를 갖는 단일 예비-제제는 수술 후 단기 및 장기 통증을 치료하는데 사용될 수 있다.　대안적으로, 2 개의 분리된 예비-제제가 투여될 수 있다;　하나는 단기 수술 후 통증을 치료하기 위한 것이고 다른 하나는 장기간의 수술 후 통증을 치료하는 것이다.
치료량의 5HT3 길항제 및 24 시간 내지 72 시간에 걸친 오피오이드 효능제 및/또는 길항제의 방출을 제공하는 데포 제품은 일반적으로 데포보다 높은 피크 혈장 농도 (Cmax)를 초래할 것으로 예상된다. 3-28 일의 기간 동안 활성 약제의 방출을 제공한다.　따라서, 일부 실시 측면에서, 높은 오피오이드 효능제 수준과 관련된 환자가 겪는 영향을 최소화하는 것이 바람직 할 수있다.　또한 이러한 데포를 사용하여 과다 복용 가능성을 방지하기 위해, 즉 약물 전환을 통해 예방하는 것이 바람직 할 수 있다.
이것은 5HT3 길항제 및 다른 오피오이드 효능제 및/또는 길항제에 더하여 날록손(naloxone)을 포함시킴으로써 달성될 수있다.　날록손을 다른 오피오이드와 병용하여 고용량의 오피오이드의 효과를 차단하는 것으로 알려져 있다.
일 실시 양태에서, 예비-제제는 성분 (d)로서 5HT3 길항제, 및 성분 (f)로서 날록손 및 또 다른 오피오이드 효능제 및/또는 길항제를 포함할 수있다.　본 발명의 특정 구현예에 대한 특히 바람직한 조합은 성분 d)로서 그라니세트론 및 성분 f)로서 부프레노르핀 및 날록손이다.　이러한 예비-제제은 특히 수술 후 통증 및 수술 후 메스꺼움 및 구토에 대한 치료 또는 예방에 적합하다.
둘 모두 존재하는 경우, 날록손 (유리 염기) : 오피오이드 효능제 및/또는 길항제 (유리 염기)의 비는 1:7 내지 1:2 (w/w), 바람직하게는 1:6 내지 1:3 일 수 있다. 이러한 비율은 성분 f)가 부프레노르핀 및 날록손으로 구성된 경우에 특히 바랍직하다.
성분 (d)로서의 5HT3 길항제, 및 성분 (f)로서의 날록손 및 오피오이드 및/또는 길항제 모두를 포함하는 예비-제제는 바람직하게는 24 내지 72 시간 동안 활성제의 치료적으로 유효한 방출량을 제공한다.　이 실시 측면에서 d) 및 f)의 바람직한 비율은 상기에서 각각 기술된 바와 같다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 서방형 제제은 오피오이드 효능제 투여 또는 오피오이드 효능제 방출에서 사용될 수 있다.　이것은 전형적으로 환자에게 점차적으로 가늘어지는 수준에서 오피오이드의 정기적 투여 (예를들어, 매주)를 제공하는 것을 포함한다.　메스꺼움과 구토는 오피오이드 관리의 흔한 부작용이다.
상기 실시 양태에서, 예비-제제 (및 상응하는 서방 방출 데포)에 존재하는 부프레노르핀의 투여량은 일반적으로 수술 후 및 연장 된 수술 후 통증을 치료하기에 적합한 데포보다 더 높을 것이다.　데포는 또한 5-14 일, 특히 약 7 일 동안 부 프레노르핀 및 5HT3 길항제의 효과적인 방출을 제공하도록 제제화 될 것이다.
상기 실시 양태에서, 적절한 수준의 부프레노르핀은 투여 기간 동안 1 내지 5mg/일, 바람직하게는 투여 기간 동안 1 내지 4.6mg/일 일 수 있다.　
따라서, 오피오이드 관리에 사용하기 위한 예비-제제는 7 일의 방출 지속 기간을 갖는 데포에 대해 7 내지 35 mg의 부프레노르핀, 바람직하게는 7 내지 32 mg의 양을 포함할 것이다.
이 실시 측면에서, 적절한 수준의 5HT3 길항제 (특히 그라니세트론)는 투여기간 동안 0.5 내지 3mg/일 일 것이다.　따라서, 오피오이드 관리에 사용하기 위한 예비-제제는 7 일의 방출 지속시간을 갖는 데포를 위한 5HT3 길항제 3.5 내지 21mg, 바람직하게는 5 내지 15mg의 양을 포함할 것이다.
이하의 비 제한적인 실시예 및 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 추가로 예시할 것이다.
도 1　은 제제1A 및 제제 1B에 대한 그라니세트론(granisetron)의 평균 혈장 농도를 보여준다.　오차 막대는 표준 편차 (n = 6)를 뜻한다.
도 2　는 제제 2A-2D에 대한 그라니세트론(granisetron)의 평균 혈장 농도를 나타낸다.　오차 막대는 표준 편차 (n = 6)를 뜻한다.
도 3　은 SPC / GDO 중량비 50/50 및 EtOH / WFI 중량비 15/10에서 제조된 완전 수화된 지질/ EtOH/WFI 혼합물의 샘플로부터의 GRN(Cl) 농도 (0 내지 4 wt%) 와 온도에 따라 표시한 SAXD 결과 (25, 37 및 42 ℃)를 나타낸다.
도 4　는 SPC / GDO 중량비 35/65 및 EtOH / WFI 중량비 15/10에서 제조된 완전 수화된 지질/ EtOH/WFI 혼합물의 샘플로부터의 GRN(Cl) 농도 (0 내지 4 wt%) 와 온도에 따라 표시한 SAXD 결과 (25, 37 및 42 ℃)를 나타낸다.
도 5　는 제제 7A-7B에 대한 쥐의 그라니세트론(granisetron)의 평균 혈장 농도를 나타낸다.　오차 막대는 표준 편차 (n = 6)를 뜻한다.
도 6　은 제제 7B에 대한 쥐의 부프레노르핀(buprenorphine)의 평균 혈장 농도를 나타낸다.　오차 막대는 표준 편차 (n = 6)를 뜻한다.
도 7　은 제제 7A-7B에 대한 개에서의 그라니세트론(granisetron)의 평균 혈장 농도를 나타낸다.　오차 막대는 표준 편차 (n = 6)를 뜻한다.
도 8　은 제제 7B에 대한 개에서의 부프레노르핀(buprenorphine)의 평균 혈장 농도를 나타낸다.　오차 막대는 표준 편차 (n = 6)를 뜻한다.
실시예
실시예 1
모든 성분(표 1)의 무게를 측정 후, 한 바이알(vial)에 넣어 엔드오버엔드 혼합기를 사용하여 투명하고 균질한 용액을 얻을 때까지 상온에서 혼합하여 그라니세트론(GRN)과 그라니세트론 염산염 (GRN(Cl)) 예비 제제 (5 g)를 만들었다. 만들어진 제제는 질소 압력하에서 멸균된 0.22 μμm 주사기 필터를 거쳐 여과시켰다.
제제 조성물 (wt%).
제제 GRN GRN(Cl) GDO SPC BzOH EtOH WFI
1A 4.0 - 34.2 34.2 20.0 7.6 -
1B - 4.0 32.6 32.6 - 15.8 15.0
약어: GRN = 그라니세트론(granisetron); GRN(Cl) = 그라니세트론 염산염(granisetron hydrochloride); GDO = 글리세롤 디올레에이트(glycerol dioleate); SPC = 대두 포스파티딜콜린 (soy phosphatidylcholine); BzOH = 벤질 알코올(benzyl alcohol); EtOH = 에탄올(ethanol); WFI = 주사를 위한 물 (water for injection)
생성된 제제를 표 2에 따라 스프래그-돌리(Sprauge-Dawley)종 쥐(그룹당 n = 6)에 피하 주사하여 투여 하였다. 약물 동태학적 분석을 위한 혈액 샘플은 설하 출혈에 의한 방법으로 각각 투여 전, 이어서 투여 후 1 시간, 6 시간, 1 일, 2 일, 5 일 및 8 일 후에 채혈하였다. 　혈액을 채취 후 즉시 얼음에 놓고 30 분에서 60 분 이내에 원심 분리 (1,200 × g, 2 ~ 5 ℃분) 하였다.　플라스마는 1.5-mL 프로필렌 시험관 (마이크로원심분리 튜브, 플라스티브랜드, 부크 앤 홈(Buch & Holm))으로 옮겨져 분석 될 때까지 -70 ℃ 이하로 저장되었다.　쥐의 혈장에서 GRN의 농도는 HPLC, UV 검출을 이용한 역상 그래디언트 HPLC를 이용하여 분석되었다.　혈장 샘플을 HPLC 분석 전에 고상 추출 (SPE) 컬럼에서 정제하였다.
GRN및 GRN(Cl)을 포함하는 예비 제제의 투여량
그룹 번호 동물 수 치료 (제제) 투여 경로 GRN *의 투여량
(mg / kg) 		투여량
(mL / kg)
1 6 1A sc 40 1.0
2 6 1A sc 13.2 0.33
3 6 1B sc 35.8 1.0
4 6 1B sc 11.8 0.33
* 그라니세트론 유리 염기로서 계산 됨
해당 결과는 도. 1 에 나타내었다. 제제 1A와 제제 1B의 비교에서 제제 1A의, 즉, 극성 용매를 함유하지 않은 제제의, 그라니세트론 초기 방출 속도가 현저히 높다는 것을 보여준다.　 또한, 제제 1B는 훨씬 더 긴 방출 지속 시간을 나타내었으며, 8 일 후에 검출 가능한 수준의 그라니세트론 이 존재하였다.
실시예2
표 3에 나타낸 조성물을 갖도록, 극성 용매인 물과 함께 API로서 그라니세트론 염산염(GRN(Cl))을 이용하여, 실시예 1에 기술한 방법으로 예비-제제(5 g)을 제조하였다.
제제 조성물 (wt%).
제제 GRN(Cl) GDO SPC EtOH WFI
2A 2.00 31.50 31.50 15.00 20.00
2B 4.00 30.50 30.50 15.00 20.00
2C 6.00 29.50 29.50 15.00 20.00
2D 9.00 28.00 28.00 15.00 20.00
약어: GRN(Cl) = 그라니세트론 염산염(granisetron hydrochloride); GDO = 글리세롤 디올레에이트(glycerol dioleate); SPC = 대두 포스파티딜콜린 (soy phosphatidylcholine); EtOH = 에탄올(ethanol); WFI = 주사를 위한 물 (water for injection)
실시예 1에 기술된 절차에 따라, 쥐에 피하 주사후 그라니세트론의 방출 시간을 표. 4에 기재된 투여량을 사용하여 평가하였다.
GRN(Cl)을 포함하는 예비 제제의 투여량
그룹 번호 동물 수 치료 (제제) 투여 경로 GRN *의 투여량
(mg / kg) 		투여량(mL / kg)
1 6 2A sc 20.0 1.0
2 6 2B sc 40.0 1.0
3 6 2C sc 60.0 1.0
4 6 2D sc 90.0 1.0
해당 결과를 도 2에 나타내었다. 모든 제제는 최소 8 일간의 그라니세트론 방출 시간을 나타냈다. 제제 2D (약 90 mg / mL에 상응하는 9 wt% GRN (C1))의 경우 다소 빠른 초기 방출이 관찰되었다.
실시예 3
표 5에 나타낸 조성비율을 갖도록 그라니세트론 염산염(GRN (Cl))을 포함하는 예비-제제를 실시 예 1에 개략된 절차에 따라 제조하였다. 상기 제제는 대략 30, 35 또는 40 mg/mL의 활성 성분을 함유하는 것에 대응하는 3.0, 3.5 또는 4.0 wt%의 GRN (Cl)을 포함하고 있다. 제제는 혼합 후 투명하고 균질하였으며 실온 (> 1 개월)에서 장기간 보관 한 후에도 그대로 유지되었다. 제제 3A-3D의 점도 측정은 20 와 25 °C에서 전단율 회전 속도 300 rpm (3E 제제는 500 rpm)에서 CAP01 원뿔 스핀들을 갖는 CAP 2000+ 고토크 점도계(high torque viscometer) (브룩 필드, 매사추세츠 주)에서 수행하였다. 상기 제제의 75 l를 원뿐 스핀들과 지지판사이에 넣고 10초 동안 평형을 이루고 15초 동안 측정 하였다. 점도 결과는 표. 5에 나타내었다.
제제 조성물 (wt%) 및 점도
제제 GRN(Cl) SPC GDO EtOH WFI Viscosity (cP)
20°°C 25°°C
3A 3.0 38.5 38.5 10.0 10.0 286.6 229.1
3B 3.5 37.25 37.25 12.0 10.0 200.0 162.6
3C 4.0 35.5 35.5 15.0 10.0 122.8 97.2
3D 4.0 33.0 33.0 15.0 15.0 153.2 118.8
약어: GRN(Cl) = 그라니세트론 염산염(granisetron hydrochloride); SPC = 대두 포스파티딜콜린 (soy phosphatidylcholine); GDO = 글리세롤 디올레에이트(glycerol dioleate); EtOH = 에탄올(ethanol); WFI = 주사용수(water for injection)
실시예 4
우선 지질과 용매를 균일하게 섞고, GRN (Cl) 분말을 첨가 하여 상온에서 엔드오버엔드 혼합기를 이용하여 전체적으로 투명하고 균일한 제제제 만들어질 때까지 계속 혼합하여 그라니세트론 염산염(GRN (Cl))를 포함하는 예비-제제를 제조하였다. 최종 조성물은 표. 6에 나타내었으며, 상기 제제는 모두 투명하고 균일한 액체이고 약 5 내지 40 mg/ml의 활성 성분에 해당하는 GRN(Cl) 0.5-4.0 wt%를 함유하였다.
제제 조성물 (wt%) 및 SPC/GDO 중량비.
제제 GRN(Cl) SPC GDO EtOH WFI SPC/GDO 중량비
4A 1.0 39.5 39.5 10 10 50/50
4B 2.0 39.0 39.0 10 10 50/50
4C 3.0 38.5 38.5 10 10 50/50
4D 0.5 37.3 37.3 15 10 50/50
4E 1.0 37.0 37.0 15 10 50/50
4F 1.5 36.8 36.8 15 10 50/50
4G 2.0 36.5 36.5 15 10 50/50
4H 2.5 36.3 36.3 15 10 50/50
4I 3.0 36.0 36.0 15 10 50/50
4J 3.4 35.8 35.8 15 10 50/50
4K 4.0 35.5 35.5 15 10 50/50
4L 1.0 34.5 34.5 15 15 50/50
4M 2.0 34.0 34.0 15 15 50/50
4N 3.0 33.5 33.5 15 15 50/50
4O 4.0 33 33 15 15 50/50
4P 1.0 38.5 38.5 12 10 50/50
4Q 2.0 38.0 38.0 12 10 50/50
4R 3.0 37.5 37.5 12 10 50/50
4S 3.5 37.3 37.3 12 10 50/50
4T 0.5 26.1 48.4 15 10 35/65
4U 1.0 25.9 48.1 15 10 35/65
4V 1.5 25.7 47.8 15 10 35/65
4X 2.0 25.5 47.5 15 10 35/65
4Y 2.5 25.4 47.1 15 10 35/65
4Z 3.0 25.2 46.8 15 10 35/65
4AA 3.4 25.1 46.5 15 10 35/65
4AB 4.0 24.9 46.1 15 10 35/65
약어: GRN(Cl) = 그라니세트론 염산염(granisetron hydrochloride); SPC = 대두 포스파티딜콜린 (soy phosphatidylcholine); GDO = 글리세롤 디올레에이트(glycerol dioleate); EtOH = 에탄올(ethanol); WFI = 주사용수 (water for injection)
표 6의 각각의 상기 제제 약 100mg을 5mL 인산염 완충 식염수 (PBS, pH 7.4)에 주사하고 8일 동안 정지 상태의 바이알에서 실온에서 평형을 이룰때까지 놔둔 후, 소각 X선 회절 (SAXD) 측정을 실시하였다. 완전히 수화된 지질 샘플의 나노 구조는 싱크로트론 SAXD 측정하였다. 총 981 x 1043 픽셀을 갖는 1M PILATUS 2D 검출기(Dectris)를 사용하여 MAX IV 실험실(1.5 GeV 에서 동작하는 Max II 전자 가속기, 룬드대학교, 스웨덴) 에서 I911-4 빔라인에서 수행하였다.
도 3은 완전 수화된 지질/EtOH/WFI 혼합물의 나노 구조의 SAXD 결과를 GRN (Cl) 농도 및 온도에 따라 도시하였다. SPC/GDO 중량비는 50/50, EtOH / WFI는 15/10으로 고정되었다. 데이타는 완전히 수화된 모든 제제는 온도에 상관없이 GRN (Cl)의 3.4 wt%까지 역미셀 및 역미셀 큐빅 Fd3m 상 혼합물을 형성했음을 보여준다. GRN(Cl) 농도가 증가함에 따라 Fd3m상에 대한 격자 파라미터가 변화가 없는 반면, 육각형 상에 대해서는 약간 증가 하였다. GRN(Cl) 4wt %에서는 좀더 부풀린육각형 상과 Fd3m과는 다른 어떤 상의 혼합물이 형성된다. 특히, 실시예에서 사용된 GRN(C1) 농도 수준에서 액정 구조는 생리적 온도 (37-42 ℃) 이상에서 안정적이다.
50/50에 고정된 SPC/GDO 중량비 및 12/10 과 10/10의 EtOH/WFI 중량비를 갖는 샘플에 대해서도 유사한 결과가 얻어졌다.
SPC/GDO 중량비가 50/50인 조건에서 형성된 온도 안정적인 액정 나노 구조와 달리, SPC/ GDO 중량비가 35/65에서 제작된 샘플에서의 액정 나노구조에서의 GRN(Cl)의 효과는 훨씬 더 두드려졌다(도 4). 25 ℃에서 GRN(Cl)의 최대 1.0 wt%까지는 단일 Fd3m상이 형성되고; GRN(Cl) 1.5 wt%에서는 3D 육각형 (P63/mmc 대칭) 상이 나타나기 시작하여, 2.5 wt% GRN(Cl)에서 시작하여 단일 형태로 나타난다. 3.4 및 4.0 wt%의 GRN (Cl)에서 3D 육방 P63/mmc상은 거의 완전히 없어지며 역미셀 L2의 무질서 용액으로 변화된다. 이것은 넓고 특징없는 회절 피크에 의해 명확하게 보여진다. 주목할만하게, L2 상, 또는 다시 말해, GRN(Cl) 농도가 증가함에 따라 역미셀의 무질서한 배열이 GRN(Cl) (광 회절 피크의 출현으로 볼 수 있음) 1 wt%에서 이미 나타나기 시작하고 액정상과 함께 공존한다. 높은 온도(37 ℃ 및 42 ℃)에서, Fd3m 액정상은 L2로 완전히 변형되기 전에 오직 0.5-1.0 wt%의 GRN(Cl)만을 수용 할 수 있다. 따라서, SPC/GDO 35/65 중량/중량(wt/wt) 조성은 액정 구조의 완전한 변형 전에 생리학적 온도보다 약간 높은 경우, GRN(Cl)의 0.5 내지 1.0 wt%를 초과 하여 수용 할 수 없다. 이 효과는 그라니세트론의 장기간 방출에 대한 상기 조성물의 유용성을 상당히 제한한다.
실시예 5
그라니세트론 염산염(GRN(Cl))과 부프레노르핀(BUP)의 배합물을 포함하는 예비-제제는 표 7에 나타낸 조성물을 갖도록 실시예1에서 걔략된 절차에 따라 제조하였다. 제제는 혼합 후 투명하고 균질하였으며 15~25°C 온도에서 (> 1 개월)에서 장기간 보관 한 후에도 그대로 유지되었다. 상기 제제는 GRN(Cl) 약 20 mg/mL 및 BUP 약 4-16 mg/mL에 상응하는 GRN(Cl) 2 wt% 및 0.4-1.6 wt% BUP를 갖는다.　
그라니세트론 및 부프레노르핀을 포함하는 제제조성물 (wt%)
Formulation GRN(Cl) BUP SPC GDO EtOH WFI
5A 2.0 2.0 33.0 33.0 15.0 15.0
5B 2.0 2.0 35.5 35.5 15.0 10.0
5C 2.0 1.6 37.2 37.2 12.0 10.0
5D 2.0 0.4 37.8 37.8 12.0 10.0
5E 2.0 2.0 37.0 37.0 12.0 10.0
5F 2.0 2.0 38.0 38.0 10.0 10.0
5G 2.0 1.6 38.2 38.2 10.0 10.0
5H 2.0 0.4 38.8 38.8 10.0 10.0
약어: GRN(Cl) = 그라니세트론 염산염(granisetron hydrochloride); BUP = 부프레노르핀(buprenorphine); SPC = 대두 포스파티딜콜린 (soy phosphatidylcholine); GDO = 글리세롤 디올레에이트(glycerol dioleate); EtOH = 에탄올(ethanol); WFI = 주사용수 (water for injection)
실시예 6
온단세트론 염산염(ONN (Cl))를 포함하는 예비-제제는 표. 8에 나타낸 조성에 따라 실시예 1에 개략된 절차에 따라 제조된다. 제제는 약 20-40 mg/mL ONN (Cl) 에 상응하는 2-4 wt%의 ONN (Cl)을 갖는다.
온단세트론(ondansetron)을 포함하는 제제 조성물 (wt%).
제제 ONN(Cl) SPC GDO EtOH WFI
6A 2.0 35.5 35.5 15.0 10.0
6B 4.0 33.0 33.0 15.0 15.0
약어: ONN(Cl) = 온단세트론 염산염(ondansetron hydrochloride); SPC = 대두 포스파티딜콜린(soy phosphatidylcholine); GDO = 글리세롤 디올레에이트(glycerol dioleate); EtOH = 에탄올(ethanol); WFI = 주사용수
실시예 7
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표. 9에 나타낸 조성을 갖는 그라니세트론 염산염(GRN(Cl)) 혹은 그라니세트론 염산염(GRN(Cl)) 과 부프레노르핀(BUP)의 혼합물을 포함하는 예비-제제 (대략 180 g) 를 제조하였다.
GRN(Cl) 및BUP를 포함하는 제제 조성물 (wt%)
제제 GRN(Cl) 1) BUP 2) SPC GDO EtOH CA buffer (20 mM) pH 4.5 3) WFI
7A 2.34 - 37.83 37.83 12.00 10.00 -
7B 2.34 1.30 37.18 37.18 12.00 - 10.00
1) GRN(Cl) wt%는 제제의 염화물 함유 밀도에 대한 보정 후, GRN유리 염기 20.0 mg/mL 농도에 해당된다.
2) BUP wt% 는 제제의 밀도에 대한 보정 후, BUP가 없는 염기 12.5 mg/mL 농도에 해당된다.
3) 시트르산(CA) 완충액 (20 mM), pH 4.5
피하 주사 후 그라니세트론 및 부프레노르핀의 의 생체 내 방출 프로파일을 표. 10에 기재된 투여 량을 사용하여 쥐에서 평가하였다. 쥐 혈장에서 GRN의 정량화는 실시예 1에 개략된 것처럼 분석하였으며, 반면 EDTA 쥐 혈장 샘플내의 BUP 농도는 ELISA에 의해 분석되었다.
GRN(Cl) 또는 GRN(Cl) 및 BUP를 포함하는 예비 제제의 투여량
그룹 번호 동물 수 시험 항목 (제제) 투여 경로 투여량 (mL / kg) GRN의 투여량
(mg / kg) 		BUP의 투여량
(mg / kg)
1 6 제형 7A sc 0.67 13.4 -
2 6 제형 7B sc 0.67 13.4 8.38
해당 결과는 도 5 및 도 6에 나타나 있다. 두 제제 모두 유사한 약물동력학(PK) 프로파일을 가지고 최소 8일간 그라니세트론을 방출하였다. (도. 5) 또한 제제 7B는 최소 8일간 일관된 부프레노르핀 방출을 보였다(도 6).
실시예 8
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표 11에 나타낸 조성을 갖는 그라니세트론 염산염(GRN(Cl)) 과 부프레노르핀(BUP)의 혼합물을 포함하고 산화방지제인 모노-티올글리세롤(MTG)을 포함하는 예비-제제 (대략 150 g) 를 제조하였다.
GRN(Cl), BUP 및 산화방지제 MTG 를 포함하는 제제 조성물 (wt%).
Formulation GRN(Cl) 1) BUP 2) SPC GDO EtOH WFI MTG 3)
8A 2.34 1.30 36.93 36.93 12.00 10.00 0.50
1) GRN(Cl) wt%는 염화물 함유량 및 제제의 밀도에 대한 보정 후, GRN유리 염기 20.0 mg/mL 농도에 해당된다.
2) BUP wt% 는 제제의 밀도에 대한 보정 후, BUP가 없는 염기 12.5 mg/mL 농도에 해당된다.
3) 모노-티오글리세롤(Mono-thioglycerol)
실시예 9
실시예 1에 개략된 절차에 따라, 표 12에 나타낸 조성을 갖는 그라니세트론 염산염(GRN(Cl)) 과 부프레노르핀(BUP)의 혼합물을 포함하는 예비-제제 (대략 150 g) 를 제조하였다.
GRN(Cl) 및BUP를 포함하는 제제 조성물 (wt%)
제제 GRN(Cl) 1 BUP 2 SPC GDO EtOH WFI
8A 2.34 0.65 37.50 37.50 12.00 10.00
1GRN(Cl) wt%는 염화물 함유량 및 제제의 밀도에 대한 보정 후, GRN 유리 염기 20.0 mg/mL 농도에 해당된다.
2BUP wt% 는 제제의 밀도에 대한 보정 후, BUP가 없는 염기 6.25 mg/mL 농도에 해당된다.
실시예 10
제제 7A 와 7B (실시예 7)를 피하 주사 후 그라니세트론 및 부프레노르핀의 의 생체 내 방출 프로파일을 표. 13에 기재된 투여 량을 사용하여 개(비글 종)에서 평가하였다. 각각의 제제를 1일과 8일에 동물에게 투여하였다.
GRN(Cl) 또는 GRN(Cl) 및 BUP 를 포함하는 예비 제제의 투여량
그룹 번호 동물 수 시험 항목 (제제) 관리 경로 투여량
(mL) 		GRN의 투여량
(mg) 		BUP의 투여량
(mg)
1 6 Formulation 7A s.c. 0.64 12.8 -
2 6 Formulation 7A s.c. 1.28 25.6 -
3 6 Formulation 7B s.c. 0.64 12.8 8.0
4 6 Formulation 7B s.c. 1.28 25.6 16.0
개 혈장에서 BUP를 측정하기 위해 검증된 생체분석방법을 사용하였다. 분석방법은 탠덤 질량 분광 검출법을 이용한 액체 크로마토그래피를 사용하였다. 상기 분석방법의 최저 정량화 한계는 0.100 ng/mL였다. 보정 곡선의 범위는 0.100 에서 50.0 ng/mL였다. 최고 정량화 한계 이상의 샘플들은 대조 비글견의 K2-EDTA 혈장을 사용하여 범위내로 희석하였다.
개 혈장에서 GRN를 측정하기 위해 검증된 생체분석방법을 사용하였다. 분석 방법은 탠덤 질량 분광 검출을 이용한 액체 크로마토 그래피를 사용했습니다.　상기 분석방법의 최저 정량화 한계는 0.05 ng / mL이었다.　보정 곡선의 범위는 0.05 ~ 50.0 ng / mL입니다.　였다. 최고 정량화 한계 이상의 샘플들은 대조 비글견의 K2-EDTA 혈장을 사용하여 범위내로 희석하였다.　
해당 결과를 도 7 및 도 8에 나타내었다. 두 제제 모두 유사한 약물 동력학적 (PK) 프로파일을 갖고 최소 7 일간의 그라니세트론 방출을 나타냈다(도 7). 제제 7B는 또한 적어도 7 일에 걸쳐 일관된 부프레노르핀 방출을 보였다(도 8). 또한 2주간의 투여 간격 동안 노출 (AUC)과 관련하여 그라니세트론과 부프레노르핀 모두 투여 용량의 선형성이 나타났다.

Claims (57)

  1. 아래의 저점도 혼합물을 포함하는 주사형 예비-제제:
    a) 적어도 1종의 중성 디아실 지질 및/또는 1종 이상의 토코페롤;
    b) 적어도 1종의 인지질;
    c) 적어도 1종의 산소 함유 유기 용매;
    d) 적어도 1종의 5HT3 길항제;
    상기 예비-제제은 수성 체액와의 접촉에 의해 적어도 1종의 액정상 구조를 형성하거나 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 성분 a)는 적어도 1종의 디아실 글리세롤을 포함하는, 예비-제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 성분 a)는가 글리세롤 디올레이트를 포함하거나, 글리세롤 디올레이트로 필수적으로 구성되거나 또는 글리세롤 디올레이트로 이루어지는, 예비-제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, e) 극성 용매를 더 포함하는, 예비-제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 d)는 적어도 1종의 5HT3 길항제 또는 2세대 5HT3 길항제, 바람직하게는 온단세트론(ondansetron), 트로피세트론(tropisetron), 그라니세트론(granisetron), 돌라세트론(dolasetron), 팔로노세트론(palonosetron), 알로세트론(alosetron), 시란세트론(cilansetron) 및/또는 라모세트론(ramosetron) 또는 이들의 혼합물인, 예비-제제.
  6. 제5항에 있어서, 성분 d)는 그라니세트론(granisetron) 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는, 예비-제제.
  7. 제6항에 있어서, 성분 d)는 그라니세트론 염산염을 포함하거나 그라니세트론 염산염으로 이루어지는 것인, 예비-제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 25 중량% 의 그라니세트론(그라니세트론 프리 베이스로 계산), 바람직하게는 0.5 내지 15 중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 15 중량%, 특히 1 내지 10 중량%, 예컨대 1.6 내지 10 중량%인 것인, 예비-제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 a)는 예비 제제의 총 중량에 대하여 20 내지 54 중량%, 바람직하게는 20 내지 45 중량%, 가장 바람직하게는 25 내지 40 중량%dml 양으로 존재하는, 예비-제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 a)는 GDO를 포함하거나 GDO 로 이루어지는 것인, 예비-제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 b)는 예비 제제의 총 중량에 대하여 20 내지 60 중량%, 바람직하게는 25 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 25 내지 45 중량%dml 양으로 존재하는 것인, 예비-제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, a):b)의 중량비(w/w)는 40:60 내지 64:36, 바람직하게는 45:55 내지 55:45인 것인, 예비-제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 c)는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 바람직하게는 콩 PC를 포함하거나, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 바람직하게는 콩 PC로 이루어지는 것인, 예비-제제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 c)는 예비-제제의 총 중량에 대하여 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 7 내지 18 중량%의 양으로 존재하는 것인, 예비-제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 c)는 에탄올, 벤질 알콜, NMP, DMSO 또는 이들의 혼합물을 포함하거나, 에탄올, 벤질 알콜, NMP, DMSO 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 것인, 예비-제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 e)는 예비 제제의 총 중량에 대하여, 5 내지 35 중량%, 바람직하게는 8 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것인, 예비-제제.
  17. 제1항 내지 제16항에 있어서, 상기 극성 용매인 성분 e)는 물, 프로필렌 글라이콜, 또는 물과 프로필렌 글라이콜의 혼합물을 포함하거나, 물, 프로필렌 글라이콜, 또는 물과 프로필렌 글라이콜의 혼합물로 이루어지는 것인, 예비-제제.
  18. 제1항 내지 제17항에 있어서, 적어도 1종의 오피오이드 효능제, 부분 효능제 및/또는 작용제인 성분 f)를 더 포함하는, 예비-제제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 성분 f)는 부프레노르핀(byprenorphine) 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 부프레노르핀(byprenorphine) 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 것인, 예비-제제.
  20. 제1항 내지 제19항에 있어서, 상기 성분 d)는 그라니세트론 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 성분 f)는 부프레노르핀 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 부프레노르핀 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 것인, 예비-제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오피로이드(유리 기질):5HT3 작용제(유리 기질) (d):(f)의 중량비는 5:95 내지 95:5, 바람직하게는 15:85 내지 85:15 또는 25 :75 내지 75:25인, 예비-제제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 f)는 날록손(naloxone) 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 것인, 예비-제제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 날록손: 오피오이드 효능제 및/또는 길항제의 비율은 1:7 내지 1:2, 바람직하게는 1:6 내지 1:3인 것인, 예비-제제.
  24. 제23항에 있어서, 상기 오피오이드는 부프레노르핀인 것인, 예비-제제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 수동 압력하에서 19 게이지 이하, 바람직하게는 23 게이지로 주사할 수 있는, 예비 제제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 20 ℃에서 1 내지 1000mPas, 바람직하게는 20 ℃에서 100 내지 700mPas의 점도를 갖는 예비-제제.
  27. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여에 적합한, 예비-제제.
  28. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 예비 제제를 수성 체액와 접촉시킴으로써 형성되는 데포(depot) 생성물.
  29. 5HT3 길항제를 필요로하는 인간 또는 비인간 포유동물 개체를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에 저점도 혼합물을 포함하는 주사형 예비-제제를 투여하는 것을 포함하는 치료방법;
    a) 적어도 1종의 중성 디아실 지질;
    b) 적어도 1종의 인지질;
    c) 적어도 1종의 산소 함유 유기 용매; 및
    d) 적어도 1종의 5HT3 길항제;
  30. 제29항에 있어서, 상기 치료방법은 구토, 통증, 메스꺼움, 화학 요법 및/또는 방사선 요법 및/또는 endoradionucleotide에서 유도된 통증과 구토, 수술 후 통증과 구토, 오피오이드 의존, 암, 멀미, IBS 및/또는 관련 상태에서 선택되는 적어도 하나의 증상에 대한 치료방법인, 방법.
  31. 제29항 또는 30항에 있어서, 제1항 내지 제27항의 예비-제제 중 적어도 1종의 예비-제제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  32. 제29 내지 31항 중 어느 한 항에 있어서, 분무, 근육주사(i.m.), 피하주사(s.c.) 또는 깊은 피하주사(s.c)에 의한 투여를 포함하는, 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 미리 채워진 투여 장치에 의해 투여되는 것을 포함하는, 방법.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 19 게이지 이하, 바람직하게는 23 게이지 이하의 바늘을 통한 투여를 포함하는, 방법.
  35. 제29항 내지 34항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 14일 마다, 바람직하게는 1 내지 7일 마다, 보다 바람직하게는 3 내지 7일 마다 1회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 전달 지점(point of delivery)에 따라 선택되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 투여량은 개체의 체중에 따라 상대적으로 결정되는 것인, 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 투여량이 주입된 부피에 따라 결정되는 것인, 방법.
  39. 다음의 용도:
    a) 적어도 1종의 중성 디아실 지질;
    b) 적어도 1종의 인지질;
    c) 적어도 1종의 산소 함유 유기 용매;　및
    d) 적어도 1종의 5HT3 길항제;
    데포(depot)의 생체내 형성에 사용하기 위한 주사용 저점도 예비-조제약의 제조에 있어서 용도로, 상기 데포(depot)는 발작, 통증, 메스꺼움, 화학 요법 및/또는 방사선 요법 및/또는 엔도라디오뉴클라이드(endoradionuclide)에 의해 유도된 급성 또는 지연성 메스꺼움 및 구토, 수술 후 메스꺼움 및 구토, 마약성 진통제 의존, 암, 멀미, IBS 및/또는 관련 증상에서 선택된 하나 이상의 증상의 치료를 위한 것인, 용도.
  40. 제39항에 있어서, 제1항 내지 제27항의 예비-제제 중 적어도 1종의 사용을 포함하는, 용도.
  41. 저점도 혼합물을 포함하는 주사용 예비-제제:
    a) 적어도 1종의 중성 디아실 지질;
    b) 적어도 1종의 인지질;
    c) 하나 1종의 산소 함유 유기 용매;
    d) 적어도 1종의 5HT3 길항제;
    상기 예비-제제는 수성 체액와의 접촉시 적어도 1종의 액체 결정상 구조를 형성하거나 형성 할 수 있고;
    발작, 통증, 메스꺼움, 화학 요법 및/또는 방사선 요법 및/또는 엔도라디오뉴클라이드에 의해 유도된 급성 또는 지연성 메스꺼움 및 구토, 수술 후 메스꺼움 및 구토, 마약성 진통제 의존, 암, 멀미, IBS 및/또는 관련 증상에서 선택된 하나 이상의 증상의 치료를 위한 용도인, 주사용 예비-제제.
  42. 제41항에 있어서, 상기 예비-제제가 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 기재된 예비-제제인 것인, 주사용 예비-제제.
  43. 아래의 주사용 저점도 혼합물을 포함하는, 측정된 투여량으로 사전 충진된 일회용 투여장치:
    a) 적어도 1종의 중성 디아실 지질;
    b) 적어도 1종의 인지질;
    c) 적어도 1종의 산소 함유 유기 용매;　및
    d) 적어도 1종의 5HT3 길항제.
  44. 제43항에 있어서, 장치가 시린지 및 시린지 배럴인 장치.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 제제를 함유하는, 장치.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 19 게이지 이하, 바람직하게는 23 게이지 이하의 바늘을 포함하는, 장치.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 예정된 투여 간격 사이에 1일 약 0.2 내지 3 mg 의 그라니세트론을 함유하는 것인, 장치.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 총 투여량이 5 ml 이하인 것인, 장치.
  49. 적어도 1종의 5HT3 길항제의 투여를 위한 키트로서, 상기 키트는 하기 주사용 저점도 혼합물을 포함하는 제제의 측정된 투여량을 포함하는 키트:
    a) 적어도 1종의 중성 디아실 지질;
    b) 적어도 1종의 인지질;
    c) 적어도 1종의 산소 함유 유기 용매; 및
    d) 적어도 1종의 5HT3 길항제;
  50. 제49항에 있어서, 상기 키트는 투여 장치를 포함하는 키트.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 본원에 기재된 바람직한 제제를 함유하는 키트.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 기재된 사전 충진된 장치를 함유하는 키트.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 19게이지 이하, 바람직하게는 23 게이지 이하의 바늘을 포함하는 키트.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 예정된 투여 간격 사이에 1일 약 0.2 내지 3 mg 의 그라니세트론을 함유하는 키트.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 총 투여량이 5 ml 이하, 바람직하게는 3 ml 이하, 보다 바람직하게는 2 ml 이하인 것을 포함하는 키트.
  56. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 분무, 근육주사(i.m.), 피하주사(s.c.) 또는 깊은 피하주사(s.c)에 의한 투여를 포함하는, 키트.
  57. 제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 제29항 내지 제38항 중 어느 한 항에 기재된 치료방법에 사용하기 위한 키트.
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