TW201717946A - 控制釋放調配物 - Google Patents

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費德烈克 提柏
馬克斯 強森
傑司特斯 貝魯斯卡斯
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凱慕路斯公司
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Abstract

本發明係關於可注射預調配物，其包含以下各項之低黏度混合物： a) 至少一種中性二醯基脂質及/或至少一種生育酚； b) 至少一種磷脂； c) 至少一種含氧有機溶劑； d) 至少一種5HT3拮抗劑； 其中該預調配物在與水性流體接觸時形成或能形成至少一種液晶相結構。該等組合物可另外包含極性溶劑及/或其他活性劑(例如類鴉片(opioid)激動劑及/或拮抗劑)。本文提供具體而言用於管控噁心及嘔吐(例如手術後噁心及嘔吐及/或療法誘導之噁心及嘔吐)之治療方法以及該等組合物之相應用途。本文亦提供包含該等調配物之投與裝置及包含該等裝置之套組。

Description

控制釋放調配物
本發明係關於包含脂質之調配物前體(預調配物)，其在暴露於水或水性介質(例如體液)時自發經歷至少一種相轉變，藉此形成控制釋放基質。具體而言，本發明係關於包含至少一種5HT3拮抗劑之預調配物。
許多生物活性劑(包括醫藥、營養素、維生素等等)具有「功能窗口」。換言之可觀察到該等藥劑在一系列濃度下提供一些生物效應。倘若適當身體部位中之濃度(例如局部地或如藉由血清濃度所展示)降至某一水準以下，則有益效應可能不歸因於該藥劑。類似地，通常存在上限濃度水準，高於該水準，藉由增加濃度不會獲得其他益處。在一些情形下，使濃度增加至高於特定水準可產生不合意或甚至危險的效應。 一些生物活性劑具有長生物半衰期及/或寬功能窗口且因此可偶爾投與，維持功能生物濃度達相當長之時段(例如6小時至若干天)。在其他情形下，清除率較高及/或功能窗口較窄，且因此在此窗口內維持生物濃度，需要少量的規則(或甚至連續)劑量。倘若非經口投與(例如非經腸投與)途徑係期望的或必須的，此則尤其困難。此外，在一些情況下，例如在裝配植入物(例如關節置換物或經口植入物)中，所期望作用區域可能無法進行重複投與。類似地，患者順從性可能限制可如何規則地及/或如何頻繁地投與。在該等情形下，單一投與必須在延長之時段內提供處於治療水準下之活性劑，且在一些情形下，在整個時段內均需要活性。 已使用各種方法且其經提議用於生物活性劑之持續釋放。該等方法包括緩釋、經口投與之組合物(例如包衣錠劑)、經設計用於逐漸吸收之調配物(例如經皮貼劑)及緩釋植入物(例如在皮膚下植入之「黏貼物」)。 已提出之逐漸釋放生物活性劑之一種方法係所謂的「積存」注射。在此方法中，生物活性劑係利用提供活性劑之逐漸釋放達數小時或數天之時段之載劑來調配。該等通常係基於在體內逐漸分散以釋放活性劑之降解基質。 可藉由簡單注射投與之尤其呈現成形式之控制釋放產物提供多個潛在優點。此一產物僅需要根據保健員進行最少施加，乃因該投與不頻發(每一事件可能僅發生一次，例如化學療法劑量或手術操作)。即用型產物另外不需要冗長製備、節約時間且降低錯誤可能性。 最常見之經確立積存注射方法依賴於聚合積存系統。此通常係生物可降解聚合物(例如聚(乳酸) (PLA)及/或聚(乳酸-共-乙醇酸) (PLGA))且可呈於有機溶劑中之溶液、混合有起始劑之預聚合物、經囊封聚合物粒子或聚合物微球體的形式。聚合物或聚合物粒子誘捕活性劑且逐漸降解從而藉由緩慢擴散及/或在吸收基質時釋放藥劑。該等系統之實例包括闡述於US 4938763、US 5480656及US 6113943中之彼等且可在長達數月之時段內遞送活性劑。 在US 5807573中提出更為確立之基於聚合物之積存系統之一種替代。此案件提出二醯基甘油、磷脂及視情況水、甘油、乙二醇或丙二醇之基於脂質之系統以提供呈逆轉微胞「L2 」相或立方液晶相之投與系統。由於此積存系統係自生理上耐受良好之二醯基甘油及磷脂形成，且不產生聚合系統之乳酸或乙醇酸降解產物，故此系統較不易在注射位點產生發炎。然而，具有高黏度之液晶相及L2 相亦可能太黏而不易於施加。 現已相對充分的確立在遞送生物活性劑中使用非層狀相結構(例如液晶相)。該等結構係在使兩親性化合物暴露於溶劑時形成，乃因兩親體具有聚集以形成極性及非極性區域之極性及非極性基團。該等區域可使極性及非極性化合物有效溶解。另外，藉由兩親體於極性及/或非極性溶劑中形成之許多結構具有帶有極性/非極性邊界之極其可觀區域，其他兩親性化合物可在該處經吸附及穩定。兩親體亦可經調配以在至少某種程度上保護活性劑免受侵襲性生物環境(包括酶)之影響，且藉此提供對活性劑穩定性及釋放之有利控制。 在兩親體/水、兩親體/油及兩親體/油/水相圖中形成非層狀區域係熟知現象。該等相包括液晶相，例如立方P、立方D、立方G及六角形相，其在分子層面上為流體但顯示顯著長程序；及L3 相，其包含雙層薄片之多重互連型雙連續網絡，該等雙層薄片為非層狀的但缺乏液晶相之長程序。端視兩親體薄片之曲率，該等相可闡述為正相(意味著曲率朝向非極性區域)或反相(意味著曲率朝向極性區域)。 非層狀液晶相及L3 相係熱力學上穩定之系統。換言之，其並非簡單地係將分離及/或重新形成為層、層狀相或諸如此類之介穩狀態，而係脂質/溶劑混合物之穩定熱力學形式。 尤其可作為積存或緩釋調配物之一類活性劑係5-HT3止吐劑。本文所用術語「止吐劑」涵蓋可有效治療及/或預防噁心及/或嘔吐之任一藥物。止吐劑可經投與來治療原發病，例如在(例如)噁心、嘔吐、IBS、胃腸炎及動暈症之情形下。 或者，止吐劑亦可用於預防療程之副作用。具體而言，噁心及嘔吐係尤其與化學療法、放射療法及內放射核素(endoradionulclide)療法相關之癌症治療之常見副作用。術語「化學誘導之噁心及嘔吐」 (CINV)在此上下文中用於指由中等致吐性化學療法(MEC)或高致吐性化學療法(HEC)引起之噁心及嘔吐。術語「治療誘導之噁心及嘔吐」 (TINV)在本文中用於指示由治療或預防性治療(例如本文所提及彼等中之任一者，包括化學療法、放射療法、內放射核素療法、手術及/或麻醉)之任一過程之不合意副作用引起之噁心及/或嘔吐。該等治療可用於任一目的，包括癌症療法。 除與噁心及嘔吐相關、具體而言與MEC及HEC相關之患者不適以外，該等副作用可造成嚴重併發症，例如脫水。老年患者尤其易受由該等副作用引起之併發症之影響。噁心及嘔吐通常嚴重到足以使患者推遲或甚至拒絕治療。倘若治療或藥物造成噁心及嘔吐作為副作用，則通常併行開具止吐劑。 已知可藉由投與5-HT3受體拮抗劑減少CINV。經批准供使用5-HT3受體拮抗劑之實例包括多拉司瓊(dolasetron)(Anzemet)、昂丹司瓊(ondansetron)(Zofran)、帕洛諾司瓊(palonosetron)(Aloxi)及格拉司瓊(granisetron)(Kytril)。現有產物通常係以靜脈內或經口方式而非作為緩釋「積存」投與。 然而，經研發用於治療CINV之效應之一種「積存」產品係Heron Therapeutics之SUSTOL® 。此產品含有於Biochronomer® 基質中之5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊，該基質係基於聚(原酸酯)之基於聚合物之基質，如(例如)US2014/323517 A1及US2014/296282 A1中所闡述。 然而，使用聚合基質存在缺點。例如，聚合基質往往具有高黏度，且因此通常要求高有機溶劑含量以使得能夠注射且其注射可能疼痛。另外，降解產物可使患者不舒適，例如在熟知PLGA系統之情形下。聚合積存系統往往亦展現「爆發」特性，即在投與後很大一部分活性劑在短時間段內自基質釋放，之後達成穩定之釋放速率。此自然意味著關於給藥需要悉心照護以避免達成不合意含量之「峰」濃度。亦並非總可使用聚合基質製備長持續時間積存產物，例如在需要兩種或更多種具有不同物理特徵之治療劑之情形下。 本發明者現已確立藉由提供包含5HT3受體拮抗劑之基於脂質之控制釋放基質，可調配緩釋「積存」止吐產物，從而解決現有止吐產物之各種缺陷。具體而言，在投與時形成積存產物之前體調配物具有易於投與之益處，且積存產物逐漸釋放止吐劑從而容許可較不頻繁的給藥。此外，已知本發明中特別感興趣之組份皆係生物上可耐受的且已知其滿足調節標準。此外，其可有效溶解具有眾多物理特徵之活性物。 本發明之前體調配物(「預調配物」)尤其適用於治療嘔吐(emesis)、噁心、嘔吐(vomiting)、化學療法及/或放射療法及/或內放射核種療法誘導之噁心及嘔吐、手術後噁心及嘔吐，視情況伴有疼痛、手術後疼痛及/或延長性手術後疼痛之延遲性噁心及嘔吐。此尤其適用於經歷化學療法(包括HEC及MEC)或患有癌症、動暈症、IBS、胃腸炎及/或相關病況之患者。本發明之預調配物亦可用於治療類鴉片依賴性並解決類鴉片依賴性治療中之問題噁心及嘔吐。
從第一態樣來看，本發明提供包含以下各項之低黏度混合物之預調配物： a) 至少一種中性脂質(例如二醯基脂質，例如二醯基甘油)； b) 至少一種磷脂； c) 至少一種含氧有機溶劑；及 d) 至少一種5HT3 拮抗劑。 通常，預調配物在與水性流體接觸時形成或能形成至少一種液晶相結構。 在所有實施例中，預調配物較佳係可注射的，據此預調配物意欲將具有適於注射之性質。該等性質可包括無菌性(例如藉由無菌過濾)、張力、黏度及使該等預調配物適於注射之其他因素。 在本發明之所有態樣中，較佳者係5HT3 拮抗劑之鹽。該等鹽將為生物上可耐受之鹽，包括鹵化物，例如氯化物或溴化物。尤佳5HT3 拮抗劑係格拉司瓊或其生物上可接受之鹽，尤其格拉司瓊氯化物。 在適用於本發明之所有態樣之一個實施例中，預調配物可進一步包含極性溶劑組份e)。 在適用於本發明之所有態樣之另一實施例中，預調配物可進一步包含類鴉片激動劑及/或拮抗劑組份f)。若存在，此組份尤佳包含丁基原啡因(buprenorphine)或其生物上可接受之鹽，尤其丁基原啡因氯化物。 所有類鴉片激動劑及/或拮抗劑皆可呈其游離鹼形式及/或呈鹽形式。適宜鹽將係醫藥上可耐受的且可包括鹵化物鹽(例如氯化物或溴化物)。在適用於本發明之所有態樣之一個實施例中，類鴉片激動劑及/或拮抗劑可呈游離鹼形式。 在適用於本發明之所有態樣之某些實施例中，預調配物可包含5HT3拮抗劑及至少一種類鴉片激動劑、部分激動劑及/或拮抗劑(包含那若松(naloxone))。在某些實施例中，預調配物將包含5HT3拮抗劑及至少一種類鴉片激動劑、部分激動劑及/或拮抗劑(包含丁基原啡因及/或那若松)。對於某些實施例尤佳者係包含格拉司瓊、丁基原啡因及那若松之預調配物。 從第二態樣來看，本發明提供利用5HT3拮抗劑治療有需要之人類或非人類哺乳動物個體之方法，該方法包含向該個體投與包含以下各項之低黏度混合物之預調配物； a) 至少一種中性脂質(例如二醯基脂質，例如二醯基甘油)； b) 至少一種磷脂； c)至少一種含氧有機溶劑；及 d) 至少一種5HT3 拮抗劑。 本發明之預調配物尤其適於治療、預防或部分地預防至少一種選自以下之病況：嘔吐、噁心、嘔吐、化學療法及/或放射療法及/或內放射核種療法誘導之噁心及/或嘔吐、手術後及/或延長性手術後噁心及嘔吐、疼痛、手術後及/或延長性手術後疼痛、經歷化學療法(包括HEC及MEC)之患者中之延遲性噁心及嘔吐、癌症、類鴉片依賴性、動暈症、IBS、胃腸炎及/或相關病況。 在一個實施例中，治療方法涉及每1天至28天之單一投與。在另一實施例中，該投與可為每1天至21天，例如每1天至14天或1天至7天，具體而言每3天至7天。 從第三態樣來看，本發明係關於以下各項之用途； a) 至少一種中性脂質(例如二醯基脂質，例如二醯基甘油)； b) 至少一種磷脂； c) 至少一種含氧有機溶劑；及 d) 至少一種5HT3 拮抗劑； 其用於製造低黏度預調配物藥劑，該藥劑用於活體內形成用以治療至少一種選自以下之病況之積存：嘔吐、噁心、嘔吐、化學療法及/或放射療法及/或內放射核種療法誘導之噁心及嘔吐、手術後及延長性手術後噁心及嘔吐、疼痛、手術後及/或延長性手術後疼痛、類鴉片依賴性、動暈症、IBS、胃腸炎及/或相關病況。 從第四態樣來看，本發明提供包含以下各項之低黏度混合物之預調配物： a) 至少一種中性脂質(例如二醯基脂質，例如二醯基甘油)； b) 至少一種磷脂； c) 至少一種含氧有機溶劑；及 d) 至少一種5HT3 拮抗劑； 其用於治療至少一種選自以下之病況：嘔吐、噁心、嘔吐、化學療法及/或放射療法及/或內放射核種療法誘導之噁心及嘔吐、手術後噁心及嘔吐、疼痛、手術後疼痛、延長性手術後疼痛、類鴉片依賴性、動暈症、IBS、胃腸炎及/或相關病況。 通常，預調配物在與水性流體接觸時形成或能形成至少一種液晶相結構； 從第五態樣來看，本發明提供預負載有經量測劑量之預調配物之可棄式投與裝置，該預調配物包含以下各項之低黏度混合物： a) 至少一種中性脂質(例如二醯基脂質，例如二醯基甘油)； b) 至少一種磷脂； c) 至少一種含氧有機溶劑；及 d) 至少一種5HT3 拮抗劑。 從第六態樣來看，本發明提供用於投與至少一種5HT3拮抗劑之套組，該套組含有經量測劑量之調配物，該調配物包含以下各項之低黏度混合物： a) 至少一種中性脂質(例如二醯基脂質，例如二醯基甘油)； b) 至少一種磷脂； c) 至少一種含氧有機溶劑；及 d) 至少一種5HT3 拮抗劑。
在過去的數年中，已揭示高度有效的基於脂質之控制釋放調配物，包括例如WO2005/117830之彼等之調配物，其包含適當混合物中之二醯基脂質及磷脂，以產生在投與後改變相之調配物。此使得可注射低黏度調配物並可在活體內產生較高黏度之儲庫式組合物，該組合物捕集活性劑並提供緩慢釋放效應。該等組合物主要依賴於脂質基質來控制活性劑釋放。 本發明者現已確立5HT3拮抗劑(具體而言格拉司瓊及相關化合物(例如鹽及其結構類似物))可自含脂質調配物以受控方式釋放。該等預調配物為已知止吐調配物提供優點。 本文所闡述之基於脂質之系統包含脂質組份(a)及(b)、有機單-醇性溶劑(c)、至少一種5HT3拮抗劑(d)及視情況極性溶劑(e)及視情況類鴉片激動劑及/或拮抗劑(f)。亦可存在其他添加劑，例如抗氧化劑。在一個實施例中，可存在硫醇化抗氧化劑(例如單-硫甘油)。該等添加劑(例如硫醇化抗氧化劑(例如單硫甘油))可以習用含量存在，例如小於5重量%，例如0.01重量%至5重量%，較佳0.1重量%至2.5重量%。 除非另有說明，否則所有量及重量百分比(wt.%)皆相對於預調配物。向患者投與預調配物。本發明者先前已報導在與水性體液接觸時，發生相變從而將低黏度預調配物轉化為高黏度液晶組合物或「積存組合物」。 本發明之預調配物較佳具有L2 相結構。較佳地，預調配物在投與後形成非層狀(例如液晶)相。 本發明者已在先前顯示當將活性物(例如利多卡因)調配在脂質基質中用於局部投與時，活性劑之負載對在暴露於過量水性流體時形成之相具有強效應(Barauskas等人Mol. Pharmaceutics , 2014, 11(3), 第895頁至第903頁)。二醯基脂質及磷脂之相對比例亦係決定所形成相之重要因素。在用於局部施加之組合物之情形下，重要的是在投與時形成之液晶相具有生物黏附性。已發現在暴露於水性流體時形成逆轉微胞立方(Fd3m 空間群)液晶相之預調配物對於局部投與而言最佳。 本發明之預調配物較佳地適於注射且在暴露於水性體液時將有利地經歷自低黏度液相至較高黏度相(例如液晶相或L3 「海綿」相)之相變。因此，預計可能干擾相性質之活性劑之高負載或脂質組份之比率無法用於本發明調配物中。然而，本發明者已意外的確立存在適宜組份及比率以容許5HT3拮抗劑之高負載(例如1.6%或更大)，如下文所論述。較佳者係在暴露於過量水性流體後，所形成之積存調配物包含不小於50重量%之液晶相及/或L3 「海綿」相。較佳液晶相係逆轉微胞立方(I2)Fd3m 相及逆轉六角形相(H2)或其組合。高度較佳者係短暫地或於平衡下形成I2及H2液晶相之預調配物。可藉由(例如)小角度X射線繞射(SAXD)確定該等及其他非層狀相之存在。 較佳者係在暴露於過量水性流體時，所形成之積存調配物包含不超過50重量%、較佳不超過40%、尤其不超過30%之逆轉微胞(L2)相。 本發明之特徵係預調配物應具有低黏度。此意味著預調配物應可藉助19號、較佳23號針在手動壓力下注射。預調配物較佳具有在20℃下0.1mPas至1000 mPas之黏度，較佳在20℃下在100 mPas至700 mPas之範圍內，例如在20℃下在100 mPas至400 mPas之範圍內。 本發明之預調配物通常經調配以進行非經腸投與。此投與通常將不為血管內方法但較佳將為皮下(s.c.)、腔內或肌內(i.m.)方法。通常，投與將藉由術語注射進行，該術語在本文中用於指示使調配物穿過皮膚之任一方法，例如藉由針、導管或無針(needle-less)(無針(needle-free))注射器。 較佳非經腸投與係藉由i.m或s.c.注射、最佳藉由深層s.c.注射來達成。本發明組合物之重要特徵係其可藉由i.m.及s.c.及其他途徑來投與而無毒性或顯著局部效應。其亦適於腔內投與。深層s.c.注射較一些當前積存調配物所使用之(深層) i.m.注射具有對於個體更不深入且更不疼痛之優點且其在本案中在技術上最為適宜，乃因其組合了易於注射與低局部副作用風險。 如先前所闡述，預調配物之特徵在於其可以非經腸方式(即藉由注射)投與且因此必須可注射。「可注射」意味著不僅預調配物能藉由注射投與(即具有適宜低之黏度)且預調配物本身適於藉由注射投與。術語「可注射」將由熟習此項技術之調配師瞭解。其暗指預調配物之特徵，包括(但不限於)：適當(即充分低)之黏度、適當釋放曲線(例如，低峰對穀(peak-to-through)血漿含量比)、調配物無菌性及適當生物相容性。儘管先前已闡述包含5HT3拮抗劑之局部調配物(Barauskas等人之Mol. Pharmaceutics , 2014, 11(3), 第895頁至第903頁)，但預料該等調配物可能無法滿足如本發明預調配物尤其在適當釋放曲線方面所要求之可注射預調配物之要求。組份 a) – 中性脂質 如本文所指示之組份「a」係中性脂質組份。中性脂質組份包含極性「頭部」基團以及一或多種、較佳兩種非極性「尾部」基團。通常，脂質之頭部及尾部部分將由酯部分接合，但此連接可藉助醚、醯胺、碳-碳鍵或其他連接來達成。較佳極性頭部基團係非離子基團且包括多元醇(例如甘油、二甘油)及糖部分(例如基於肌醇及葡萄糖苷基之部分)、糖衍生物(例如去水山梨醇)；及多元醇之酯，例如乙酸酯或琥珀酸酯。較佳極性基團係甘油及二甘油，尤其甘油。 在實施例中，本發明之組份a)可包含糖或糖衍生物之至少一種酯。該等酯包含為糖或糖衍生物之極性「頭部」基團，及至少一種非極性「尾部」基團，較佳長鏈尾部基團，例如脂肪酸尾部基團。在此實施例中，本發明之組份a)可包含單-酯、二-酯、三-酯、四-酯或其混合物。組份i)可包含糖之單-酯以及相應糖之至少一些二-酯。 適於此實施例之極性「頭部」基團之實例包括糖及糖衍生物。糖之實例包括單醣及二醣。衍生物之實例包括糖醇(例如己醣醇)及脫水糖醇(例如己糖醇酐)。脫水糖醇係一系列較佳頭部基團，尤其己糖醇酐，尤其衍生自阿洛糖醇(allitol)、阿卓糖醇(altritol)、山梨醇、古洛糖醇(gulitol)、艾杜糖醇(iditol)、半乳糖醇及塔羅糖醇(talitol)之彼等，及其環化形式。在此實施例中，去水山梨醇係尤其適宜之頭部基團。 在一態樣中，組份i)可包含去水山梨醇之至少一種脂肪酸酯。去水山梨醇酯包含去水山梨醇頭部基團及至少一種非極性尾部基團，較佳基於脂質之尾部基團。該等酯可為單-酯、二-酯或三-酯，且組份i)可包含兩種或更多種該等酯之混合物。在一個實施例中，組份i)將包含糖或糖衍生物、尤其去水山梨醇之單-脂肪酸酯、二-脂肪酸酯及三-脂肪酸酯之混合物。在所有該等糖酯中，「脂肪酸」或「脂肪醯基」較佳將為本文所提及之較佳基團，例如棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸及/或亞麻油酸。在此實施例中，組份i)可包含為單-醯基、二-醯基及三醯基去水山梨醇之混合物之SpanTM (購自Croda)，由其組成或基本上由其組成。 尤佳地組份i)係中性二醯基脂質，尤其中性二醯基甘油。二醯基甘油在存在於組份a)中時將包含甘油及兩個醯基鏈，如本文所指示。關於如本文所指示之該等基團及組份之結構及性質之較佳實施例將相應地適用。 在一個較佳實施例中，組份a)係二醯基脂質，因此其具有兩個非極性「尾部」基團。此通常優先使用單-醯基(「高極性可溶(lyso)」)脂質，乃因該等脂質在活體內之耐受性通常較差。該兩個非極性基團可具有相同或不同數量之碳原子且可各自獨立為飽和或不飽和的。非極性基團之實例包括C6-C32烷基及烯基，其通常作為長鏈羧酸之酯存在。該等通常藉由提及碳鏈中碳原子數及不飽和數來闡述。因此，CX:Z指示具有X個碳原子及Z個不飽和之烴鏈。實例具體而言包括己醯基(C6:0)、辛醯基(C8:0)、癸醯基(C10:0)、月桂醯基(C12:0)、肉豆蔻醯基(C14:0)、棕櫚醯基(C16:0)、植烷醯基(C16:0)、棕櫚油醯基(C16:1)、硬脂醯基(C18:0)、異-硬脂醯基(C18:0)、油醯基(C18:1)、反油醯基(C18:1)、亞油醯基(C18:2)、亞麻醯基(C18:3)、花生四烯醯基(C20:4)、山崳醯基(C22:0)及二十四醯基(C24:9)。因此，典型非極性鏈係基於天然酯脂質之脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、植烷酸、棕櫚炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、蓖麻油酸、亞麻油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十二酸或二十四酸或相應醇。較佳非極性鏈係棕櫚酸、硬脂酸、油酸及亞麻油酸，具體而言油酸。在一個較佳實施例中，組份a)包含具有C16至C18烷基、具體而言具有零個、一個或兩個不飽和之該等基團之組份。具體而言，組份a)可佔具有該等烷基之組份之至少50%。 在一個高度較佳之實施例中，二醯基脂質組份將包含至少一種二醯基甘油(DAG)、基本上由其組成或由其組成，因此具有兩個非極性「尾部」基團。該兩個非極性基團可具有相同或不同且可為上文所指示基團中之任一者。 可使用任一數量二醯基脂質之混合物作為組份a)。較佳地，此組份將包括C18脂質(例如具有一或多個C18:0、C18:1、C18:2或C18:3非極性基團之DAG)之至少一部分，例如甘油二油酸酯(GDO)及/或甘油二亞油酸酯(GDL)。高度較佳實例係包含至少50%、較佳至少80%且甚至包含實質上100% GDO之DAG。 由於GDO及其他二醯基甘油係衍生自天然來源之產物，故通常存在某一比例之具有其他鏈長度之「污染物」脂質等。在一個態樣中，本文所用GDO因此用於指示具有伴隨雜質之任一商業級別之GDO (即具有商業純度之GDO)。該等雜質可藉由純化來分離及去除，但若級別一致且性質可預料，很少需要此純化。然而，若需要，「GDO」可為基本上化學純之GDO，例如至少80%純、較佳至少85%純且更佳至少90%純之GDO。相應純度適用於本文所指示之其他組份。 生育酚係用作組份a)之所有或一部分之替代或其他高度較佳類別之化合物。如本文所用，術語「生育酚」用於指示非離子脂質生育酚(通常稱為維生素E)及/或其任何適宜鹽及/或類似物。適宜類似物將係提供相性質、沒有毒性且在暴露於水性流體時相改變之彼等，該等描述本發明組合物之性質。該等類似物作為於水中之純化合物通常將並不形成液晶相結構。生育酚類中之最佳者係具有以下結構之生育酚本身。顯然，具體而言倘若此係自天然來源純化，則可存在較小比例之非生育酚「污染物」，但此將不足以改變有利的相性質或毒性之缺乏。通常，生育酚將含有不大於10重量%之非生育酚類似物化合物、較佳不大於5重量%且最佳不大於2重量%。 生育酚 ( 維生素 E) 在所有實施例中，組份a)之較佳含量為20-54 wt.%，較佳20-45 wt.%，更佳25-40 wt.%。此範圍應理解為存於預調配物中之所有中性脂質(例如二醯基脂質，例如二醯基甘油)相對於全部預調配物之重量之合併重量。倘若組份a)包含二醯基甘油、由其組成或基本上由其組成，則該等範圍尤其適當。 a):b)之重量比通常為40:60至64:36，例如40:60至62:38或40:60至60:40，較佳45:55至55:45且更佳40:60至54:46。約50:50 (即48:52至52:48)之比率係高度有效的。組份 b) – 磷脂 本發明脂質基質中之組份「b」係至少一種磷脂。與組份a)一樣，此組份包含極性「頭部」基團及至少一個非極性「尾部」基團。組份a)與b)間之差異主要在於極性基團。因此，非極性部分可適宜地源於上文針對組份a)所考慮之脂肪酸或相應醇。與組份a)一樣，磷脂較佳將包含兩個非極性基團。具體而言，具有零個、一個或兩個不飽和之C16至C18醯基高度適宜作為之部分形成組份b)之化合物之非極性基團。通常情形將係磷脂將含有兩個非極性基團，但此組份之一或多種成份可具有一個非極性部分。倘若存在一個以上非極性基團，則該等基團可相同或不同。 較佳磷脂極性「頭部」基團包括磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯乙醇胺(PE)、鞘磷脂(SM)、磷脂醯絲胺酸(PS)及/或磷脂醯肌醇(PI)。最佳者係PC。尤佳地組份b)包含至少50 wt.% PC、更佳大於50wt.% PC、例如至少52wt.% (例如52wt.%至99wt.%)、至少55wt.%或至少60wt.%之PC，更佳至少70 wt.%之PC，尤其超過80 wt.%之PC，具體而言超過90 wt.%之PC。 在適用於本發明之所有態樣之一個實施例中，組份b)包含PC。較佳地，PC源於大豆，但可使用其他來源，包括純化及/或合成的二油醯基PC (DOPC)。較佳地，PC包含18:2脂肪酸作為主要脂肪酸組份(例如至少51%)以及16:0及/或18:1作為次要脂肪酸組份(例如大於3%但小於40%)。該等較佳地以介於1.5:1與6:1之間之比率存於PC中。具有約60%至65% 18:2、10%至20% 16:0、5%至15% 18:1 (且剩餘部分主要為其他16碳及18碳脂肪酸)之PC較佳且其通常為大豆PC。 較任一種二醯基甘油部分甚至更適宜之磷脂醯基膽鹼部分可源於天然來源。磷脂之適宜來源包括卵、心臟(例如牛)、腦、肝(例如牛)及植物來源(包括大豆)。該等來源可提供組份b之一或多種成份，其可包含任何磷脂混合物。可使用來自該等或其他來源之任一單一PC或PC混合物，但高度適宜者係包含大豆PC或卵PC之混合物。PC組份較佳含有至少50%大豆PC或卵PC，更佳至少75%大豆PC或卵PC，且最佳基本上純的大豆PC或卵PC。 在替代但同等較佳實施例中，PC組份可包含純化之合成二油醯基PC (DOPC)及/或棕櫚醯基油醯基PC (POPC)。合成PC之使用可提供增加之穩定性且因此將尤其優選長期儲存需要穩定及/或具有長活體內釋放時段之組合物。在此實施例中，PC組份較佳含有至少50%合成DOPC及/或POPC，更佳至少75%合成DOPC及/或POPC，且最佳基本上純合的成DOPC或POPC。任何剩餘PC較佳者係上述大豆或卵PC。 由於本發明之預調配物欲投與個體用於控制釋放至少一種活性劑，故重要的是該等組份係生物相容的。就此而言，用於本發明之預調配物中之較佳脂質基質係高度有利的，乃因磷脂(例如PC)及中性二醯基脂質(例如DAG)耐受性良好且可在活體內降解為天然存於哺乳動物體內之組份。 合成或高度純化之PC(例如二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC))可高度適當的作為組份b)之全部或一部分。合成二油醯基PC最佳係1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼，且其他合成PC組份包括DDPC (1,2-二癸醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DEPC(1,2-二芥醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DLOPC(1,2-二亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DLPC(1,2-二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DMPC(1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DOPC(1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DPPC(1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；DSPC(1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；MPPC(1-肉豆蔻醯基-2-棕櫚醯基-sn-丙三氧基3-磷酸膽鹼)；MSPC(1-肉豆蔻醯基-2-硬脂醯基-sn-甘油-3–磷酸膽鹼)；PMPC(1-棕櫚醯基-2-肉豆蔻醯基-sn-甘油-3–磷酸膽鹼)；POPC(1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；PSPC(1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；SMPC(1-硬脂醯基-2-肉豆蔻醯基-sn-甘油-3–磷酸膽鹼)；SOPC(1-硬脂醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)；及SPPC(1-硬脂醯基-2-棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)或其任一組合。 在一些情形下，例如不存在防腐劑(例如EDTA)、使用合成或高度純化之PC (例如DOPC)可為調配物中之活性劑提供較大穩定性。因此在一個實施例中，組份b)可包含(例如可包含至少75%)合成或高度純化之(例如純度＞90%) PC (例如DOPC)。在不存在螯合劑(例如EDTA)下可能尤其如此。在替代實施例中，組份b)可包含(例如包含至少75%)天然來源之PC，例如大豆PC或卵PC。在前體調配物中包括至少一種穩定組份(例如抗氧化劑、螯合劑等)之情形下將尤其如此。 組份a)及b)之尤其受青睞之組合係GDO與PC，尤其GDO與大豆PC及/或DOPC。適於該組合之每一組份之適當量係本文針對任一組合中之個別組份所指示之彼等量。倘若上下文容許，則此亦適用於本文所指示組份之任何組合。 組份b)之較佳含量為20wt.%至60 wt.%，較佳25wt.%至50 wt.%，更佳25wt.%至45 wt.%。此範圍應理解為相對於全部預調配物之重量的存於預調配物中之所有磷脂之合併重量。組份 c) – 含氧有機溶劑 本發明之預調配物之組份c)係含氧有機溶劑，較佳單-醇性溶劑。由於預調配物會在投與(例如活體內)後、 通常在與過量水性流體接觸時生成積存組合物，故期望此溶劑對於個體可耐受且能夠與水性流體混合，及/或將預調配物擴散或溶出至水性流體中。因此較佳者係具有至少中等水溶解性之溶劑。 最佳組份c)包含或由至少一種單-醇性溶劑亞碸或醯胺組成。尤佳單-醇性溶劑係乙醇、丙醇、異-丙醇及苄醇或其混合物。尤佳亞碸係二甲亞碸。尤佳醯胺係N-甲基-吡咯啶酮(NMP)。最佳組份c)包含至少一種選自乙醇、DMSO及/或NMP之溶劑或由其組成。最佳組份c)包含乙醇或由其組成。 在較佳實施例中，溶劑使得相對少的添加至包含a)及b)之混合物中(即較佳低於15%)得到一個或更多個數量級之大的黏度降低。如先前由本發明者所闡述，添加10%有機單-醇溶劑可較無溶劑組合物或較僅含有極性溶劑(例如水、或甘油)之積存使黏度降低兩個或更多個數量級。 預調配物中組份c)之量將對若干特徵具有相當大之效應。具體而言，黏度及釋放速率(及持續時間)將隨溶劑含量顯著改變。因此，溶劑之量將至少足以提供低黏度混合物，但可另外經確定以便提供期望之釋放速率。此量可藉由(例如)如WO2012/160213中所闡述之常規方法來確定。通常0.1wt.%至35 wt.%、具體而言1wt.%至30 wt.%、具體而言5wt.%至25 wt.%之量之溶劑將提供適宜釋放及黏度性質。此量將較佳為5wt.%至20 wt.%，且約15 wt.% (例如15wt.%±2wt.%)之量係高度有效的。 如上文所指示，本發明之預調配物中組份c)之量將至少足以提供組份a)、b)、c)及d)及視情況e)及/或f)之低黏度混合物(例如如本文所闡述之分子溶液或其他低黏度相)，且其將易於藉由標準方法針對組份之任一具體組合來確定。 可藉由諸如視覺觀察與偏光顯微術、X射線散射及繞射技術、核磁共振及低溫透射電子顯微術(cryo-TEM)之組合等技術分析相性質，來尋找溶液L2 或L3 相，或液晶相或如在cryoTEM之情形下該等相之分散片段。黏度可藉由標準方式進行直接量測。如上文所闡述，適當實際黏度係可有效注射器且具體而言無菌過濾之黏度。此將易於如本文所指示來評價。 組份a)、b)及c)之高度較佳之組合係大豆PC、GDO及乙醇。如上文所指示，適於該組合之每一組份之適當量係本文針對任一組合中之個別組份所指示之彼等量。 較佳地，極少組份c)含有鹵素取代之烴或組份c)皆不含該等烴，乃因該等烴往往具有較低生物相容性。 如本文所用組份c)可為單一溶劑或適宜溶劑之混合物但通常將具有低黏度。此係重要的，乃因本發明之較佳態樣中之一者係其提供具有低黏度之預調配物且適宜溶劑之一個作用係降低此黏度。此降低將為溶劑較低黏度之效應及在溶劑與脂質組合物之間之分子相互作用之效應的組合。如WO2012/160213中所闡述之本發明者之一個先前觀察係本文所闡述之具有低黏度之含氧溶劑與組合物之脂質部分具有高度有利的及意外的分子相互作用，藉此借助於添加少體積溶劑提供黏度之非線性降低。 「低黏度」溶劑組份c) (單一溶劑或混合物)之黏度通常應不超過18 mPas(在20℃下)。此較佳地不超過15 mPas、更佳不超過10 mPas且最佳不超過7 mPa(在20℃下)。組份 d) – 5HT3 拮抗劑 如先前所提及，已知5HT3拮抗劑係尤其有效之止吐劑。已知血清素與各種5HT3受體之相互作用負責起始嘔吐反射。5HT3受體拮抗劑因結合至5HT3受體及阻斷其他黏合劑(例如血清素)之作用而抑制此反應。 存於本發明之預調配物中之5HT3拮抗劑可為第一代或第二代5HT3拮抗劑。較佳地，此選自昂丹司瓊、托烷司瓊(tropisetron)、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊、阿洛司瓊、西蘭司瓊(cilansetron)及/或雷莫司瓊(ramosetron)或其混合物。 在本發明之所有態樣中尤佳之尤佳5HT3拮抗劑係具有以下結構之格拉司瓊： 格拉司瓊 本發明之預調配物可包含5HT3拮抗劑作為游離鹼或其鹽。較佳者係5HT3 拮抗劑之鹽形式。 5HT3 拮抗劑之鹽將包含5HT3 拮抗劑之陽離子及至少一種醫藥上可接受之陰離子，例如鹵離子、雙羥萘酸根、檸檬酸根或酒石酸根陰離子。尤佳鹽包括氯化物鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽及酒石酸鹽。最佳組份d)包含格拉司瓊或格拉司瓊之生物上可接受之鹽或由其組成。適用於所有實施例之尤佳鹽係格拉司瓊氯化物。 適於使用本發明之預調配物治療或預防之病況包括嘔吐、噁心、嘔吐、化學療法及/或放射療法及/或內放射核種療法誘導之噁心及嘔吐、手術後及延長性手術後噁心及嘔吐、疼痛、手術後及延長性手術後疼痛、經歷化學療法(包括HEC及MEC)之患者中之延遲性噁心及嘔吐、動暈症、IBS、胃腸炎及/或相關病況。 如本文將更詳細的解釋，端視意欲治療或預防之病況，本發明之積存組合物及相應前體調配物可經調配使得其在特定時間段內釋放活性劑。此可藉由改變組份a)至d)及視情況組份e)及f) (如下文所闡述)(若存在於預調配物中)之比例及性質來達成。 倘若意欲治療或預防之病況僅在短時段內需要治療有效量之5HT3受體拮抗劑，則積存前體可經調配以便在活體內生成積存，該積存將釋放活性劑達數天(例如小於72小時，小於48小時，例如約24小時)之時段。在該等情形下，積存組合物可釋放活性劑達24小時至72小時之時段。「治療有效」之含量在本文中用於指示高於該API之最小治療濃度之血漿API濃度。因此，提供治療有效量之活性劑達24小時至72小時之積存將在個體中提供高於API之最低治療量之血漿濃度達平均24小時至72小時之時段。 可能需要積存組合物釋放其活性劑達72小時或更短之時段之病況包括針對以下各項之治療或預防：非誘導性噁心及非誘導性嘔吐(即其中該等病況不為其他醫學治療之副作用)、經歷HEC、MEC、放射療法或內放射核種療法之患者中之噁心及嘔吐、手術後噁心及嘔吐、手術後疼痛、動暈症、IBS、胃腸炎及/或相關病況。 或者，可能需要積存組合物持續釋放活性劑達更長時段。例如，對於一些病況，可有利的提供可釋放治療有效量之活性劑達長達28天(例如1天至21天，在一些情形下1天至14天或1天至7天)之時段之積存組合物。為某些應用設想釋放活性劑達3天至21天(即提供治療有效量之API達3天至21天)、3天至14天或3天至7天之時段之積存組合物。 如上文所闡述可能需要持續釋放活性劑達較長時段(即3天至21天)之積存組合物之病況包括針對以下各項之治療或預防：延長性手術後疼痛、延長性手術後噁心及嘔吐、經歷化學療法(包括HEC及MEC、放射療法或內放射核種療法)之患者中之急性及延遲性化學療法誘導之噁心及嘔吐(CINV)，及/或相關病況。 適於納入調配物中之5HT3 拮抗劑之劑量及因此所用調配物之體積將取決於釋放速率及釋放持續時間，以及期望之治療水準、特定5HT3拮抗劑之活性，及所選具體活性物之清除速率。適用於本發明之所有態樣中之5HT3拮抗劑係格拉司瓊。 除非另有說明，否則5HT3拮抗劑之重量百分比係指關於游離鹼所計算者。5HT3拮抗劑通常將以預調配物之0.1wt.%至25 wt.%、較佳0.5wt.%至15 wt.%、尤其1wt.%至15 wt.%(例如1wt.%至10 wt.%)之量存在。該等範圍係格拉司瓊之尤佳負載。在所有實施例中，較佳地，預調配物中5HT3拮抗劑之負載大於1.5 wt.%，較佳≥ 1.6 wt.%。在一些實施例中，2.0wt%至5.0 wt%之含量尤佳。5HT3拮抗劑之負載當然將取決於積存產物之持續時間及欲治療之病況。除非另有指示，否則5HT3拮抗劑之所有負載在本文中皆係作為游離鹼來計算。 通常，每一劑量1mg至200 mg 5HT3拮抗劑之量可適於提供介於1天與28天之間之治療水準(作為5HT3拮抗劑游離鹼之量來計算)。此量將較佳地為1 mg至100 mg，尤其介於1 mg至50 mg之間。對於格拉司瓊，該量通常將為約1mg至100 mg，例如1mg至50 mg或2mg至40 mg，尤其3mg至30 mg或5mg至20 mg (例如對於1天至28天或1天至7天持續時間而言)。 較佳地，對於經設計用於釋放1天至28天、較佳用於釋放1天至14天(例如1天至7天)之積存，格拉司瓊之量在注射之間將為約0.2 mg/天至3 mg/天，較佳2 ± 0.5 mg/天(或2.1± 0.5 mg/天)。顯然，活性物之穩定性及釋放速率之線性將意味著負載對持續時間可不為線性關係。每5天投與之積存可具有(例如) 5mg至12.5 mg (例如7mg至12.5 mg)或7天積存具有10.5 mg至18 mg(例如12 mg至18 mg)活性物(尤其格拉司瓊)。 用於治療CINV之積存調配物可經調配以含有4 mg至20 mg 格拉司瓊達3天至7天之持續時間。相應預調配物可包含4 mg至20 mg格拉司瓊，例如6 mg至18 mg、8 mg至16 mg或10 mg至14 mg。 上文所指定5HT3拮抗劑之絕對量尤其適於人類個體。 一般而言，對於形成具有1天至7天釋放持續時間之積存之預調配物，針對給定哺乳動物(較佳人類)個體之5HT3拮抗劑之適當劑量為0.05mg/kg至30 mg/kg，較佳0.05mg/kg至15 mg/kg，例如0.1mg/kg至10 mg/kg。該等量對於格拉司瓊尤其適當。組份 e) – 極性溶劑 本發明者已確立對於本發明之某些組合物，使用醇溶劑與極性溶劑(例如二醇或水)之組合容許顯著改良某些基於脂質之控制釋放組合物之性質。具體而言，已觀察到添加二醇(例如丙二醇)或水可降低脂質/醇/活性劑調配物之黏度而不會不利地影響活性劑之釋放曲線，及/或容許醇之比例有所增加而不會不利地影響釋放曲線，及/或容許改良釋放曲線。極性溶劑亦可容許活性劑(例如組份d)及/或視情況f)之較高負載量而不會在暴露於水性流體時干擾積存之相性質。「不利地影響釋放曲線」意欲指示Cmax/Cave之比率有所增加及/或Cmax/Cmin之比率有所增加(例如增加至少1.2倍)。類似地，改良釋放曲線指示Cmax/Cave及/或Cmax/Cmin之比率有所降低(例如降低至少1.2倍)。存在極性溶劑亦可容許適宜載藥量，具體而言同時維持合意相性質，如本文所闡述。 儘管先前已表明脂質控制釋放組合物應實質上在不存在水下進行調配，以便避免轉化為高黏度液晶相，亦已確立少量及小心控制量之極性溶劑(例如水)可提供相當多的益處。具體而言，已顯示納入極性溶劑(較佳包含水)容許其他益處，包括調諧活性劑之初始釋放，改良一些活性劑(包括活性劑之各種鹽)之負載，且可提供較快積存形成。該等因素中之任一者在治療藥物遞送之情況下潛在地顯著改良患者健康及/或患者順從性。 在本發明之背景下，本發明者已確立當如本文所闡述之脂質遞送調配物包含如本文所闡述之極性溶劑時，使用5HT3 拮抗劑之鹽與該調配物之組合提供具體優點。具體而言，5HT3 拮抗劑之鹽及如本文所闡述之包含組份e)之本發明預調配物之組合可提供生成具有顯著延長之釋放持續時間之積存的預調配物。由於預調配物保持低黏度且與在任一情形下在注射後水接觸，可能無法易於預料組合5HT3 拮抗劑之鹽與包括組份e)之預調配物之顯著優點。此組合之優點係在下文實例及附圖中進行闡釋。不受限於理論，據信添加極性溶劑可改變預調配物之顯微結構，可能提供具有極性及非極性性質之結構域。此可有助於穩定高度極性之5HT3 拮抗劑鹽且藉此延遲釋放。 較佳5HT3 拮抗劑鹽包括所有在本文所論述之彼等，例如鹵化物鹽，具體而言溴化物或氯化物，且最佳氯化物。格拉司瓊氯化物係高度較佳之實例。 可投與止吐劑用於治療或預防眾多病況，包括嘔吐、噁心、嘔吐、化學療法及/或放射療法及/或內放射核種療法誘導之噁心及嘔吐、手術後及延長性手術後噁心及嘔吐、疼痛、手術後及延長性手術後疼痛、經歷化學療法(包括HEC及MEC)之患者中之急性及延遲性噁心及嘔吐、癌症、動暈症、IBS、胃腸炎及/或相關病況。 積存組合物之持續時間將取決於所治療或預防之病況。此在釋放其活性劑達24小時至72小時之時段之積存組合物之情形下可視為「短持續時間」，且在釋放達3天至28天之時段之情形下視為「延長性持續時間」。 在需要「短持續時間」積存產物之病況下，由積存產物產生之Cmax通常將高於延長性持續時間產物之Cmax。在「延長之」積存產物之情形下，患者通常將暴露於活性物質之較低峰濃度(Cmax)，但保持較長持續時間。 本發明者現已確立在包含5HT3拮抗劑(具體而言如本文所論述之其鹽)之預調配物中納入極性溶劑可產生相對於不存在極性溶劑時釋放更長之積存。因此，可藉由改變包括於預調配物中之極性溶劑之量調諧5HT3拮抗劑釋放之持續時間以與所述治療之性質相容。 因此，本發明之預調配物亦可含有極性溶劑組份e)。當存在時，適宜量通常將大於預調配物之1重量%，例如5wt.%至35 wt.%，具體而言8wt.%至30 wt.%，尤其10wt.%至30 wt.%。組份c)可以8wt.%至20 wt.%、尤其15 wt.% ± 5 wt.%之範圍存在。 組份e)較佳地係水、丙二醇或其混合物。在一個較佳態樣中，本發明之預調配物含有乙醇作為組份c)以及水及/或丙二醇作為組份e)。組份e)可包含水或由其組成。或者，組份e)可包含丙二醇或由其組成。尤佳組合係其中組份c)包含乙醇、基本上由其組成或由其組成且組份e)包含水、基本上由其組成或由其組成之預調配物。 較佳地，組份c)及e)之總量不超過50 wt.%，較佳不超過40 wt. %，更佳不超過35 wt.%，較佳10-40 wt.%，最佳10-35 wt.%。此範圍應理解為相對於全部預調配物之重量的存在於預調配物中之組份c)及e)之合併重量。 在本發明之組合物中組份c)及e)之比率亦將具有潛在優點。具體而言，藉由納入可與單-醇組份混溶之一些極性溶劑(尤其水)，可實質上消除可能因醇內容物而在注射位點造成之輕微感覺。因此，在一個實施例中，組份c):e)之比率(w/w)可在30:70至70:30、更佳40:60至60:40之範圍內。因此，在一個實施例中，在50:50至70:30之範圍內之c):e)比率(尤其對於乙醇:水)係適當的。約等量之組份c)及e)係高度適當的。倘若組份e)由水組成或基本上由水組成，則比率c)/e)較佳地≥ 1。 脂質基質態樣之高度較佳組合係大豆PC、GDO、乙醇及水/丙二醇或其混合物。脂質基質態樣之甚至進一步較佳之組合係大豆PC、GDO、乙醇及水。該等遞送系統可與5HT3拮抗劑之鹽、具體而言鹵化物鹽(例如氯化物鹽(包括格拉司瓊氯化物))一起有利地使用。如上文所指示，適於該組合之每一組份之適當量係本文針對任一組合中之個別組份所指示之彼等量。組份 f) – 類鴉片激動劑及 / 或拮抗劑 例如作為麻醉劑或在治療或用於類鴉片成癮之維持療法期間投與類鴉片受體激動劑及/或拮抗劑(「類鴉片」)可造成噁心及嘔吐作為副作用。若適當，在嘔吐可表現為疾病或治療(例如在手術及/或癌症治療中，包括本文所論述之所有治療及病況)之副作用之情形下，亦大量使用類鴉片。本發明者現已確立藉由在控制釋放基質中與止吐劑組合投與類鴉片激動劑及/或拮抗劑，可降低或消除類鴉片、疾病或治療之該等副作用。此較佳地與用於疼痛緩解之類鴉片或治療或維持類鴉片戒斷之症狀之益處組合。類鴉片及止吐劑較佳地在單一預調配物中組合且一起投與，而非經由分開注射進行投與。此容許類鴉片及止吐劑之持續且遞減之特性，此在許多情形下係適當特性。組合之藥劑亦容許方便投與及良好患者順從性。 本發明者已確立與止吐劑組合投與類鴉片存在若干優點。首先，與類鴉片激動劑及/或拮抗劑同時投與止吐劑可減少或實質上消除噁心及嘔吐之症狀。其次，由於止吐劑及類鴉片激動劑及/或拮抗劑之釋放速率係由緩釋基質控制，故由積存產物釋放之每一組份之相對量係同步的，在該意義上初始類鴉片釋放速率及止吐劑釋放速率在投與後不久係最高的，此時在許多情形下對抗嘔吐劑及止痛劑之需要將最高。類似地，在某一持續時間後，積存之類鴉片釋放將有所減少，且積存之止吐劑釋放將同樣有所減少，此對應於個體自根本原因(例如手術或一劑治療)之恢復。因此，除止吐劑以外含有類鴉片激動劑及/或拮抗劑之積存產物避免患者經歷超過預防噁心感覺所需要者之止吐劑量且同時給出止痛劑之遞減特性。 應瞭解，止吐劑及類鴉片激動劑及/或拮抗劑之所量測初始釋放曲線(在血漿中)可能不完全同步，乃因該等組份具有不同性質且因此二者達到Cmax 之時間可能不同。然而，如下文實例中所顯示，通常在24小時內，止吐劑及類鴉片均已達到Cmax 且顯示同步遞減之釋放曲線。在一個較佳實施例中，在注射後24小時內、較佳在12小時內達到5HT3拮抗劑之最大血漿含量(Cmax)。若存在，亦較佳在注射後24小時內、較佳在12小時內達到類鴉片激動劑及/或拮抗劑之最大血漿含量(Cmax)。 丁基原啡因係具有激動及拮抗性質之尤佳類鴉片。在本發明之所有態樣中可使用丁基原啡因游離鹼或丁基原啡因之任一生物上可接受之鹽。然而，最佳者係丁基原啡因游離鹼。尤佳5HT3拮抗劑係格拉司瓊。尤佳者係包含格拉司瓊或由其組成作為組份d)且包含丁基原啡因或由其組成作為組份f)之預調配物。最佳者係丁基原啡因游離鹼及格拉司瓊鹽(例如鹵化物鹽，尤其氯化物)之組合。 在實施例中，5HT3拮抗劑:類鴉片((d):(f))之比率可在5:95至95:5 (w/w)、例如15:85至85:15或25:75至75:25之範圍內。在一個態樣中，5HT3拮抗劑之相對量(重量%)大於類鴉片之量，即 (d):(f)之比率為51:49至95:5，例如55:45至95:5或60:40至90:10。 包含組份(f)之類鴉片激動劑及/或拮抗劑可以預調配物之至多10 wt.%之量存在。當存在時，適宜量可為預調配物之0.1 wt.%至10 wt.%，例如預調配物之0.1 wt.%至8 wt.%，尤其0.2wt.%至4.0 wt%。倘若存在一種以上類鴉片激動劑或拮抗劑作為組份(f)，則該等量亦適用於類鴉片激動劑或拮抗劑之總量。與5HT3拮抗劑一樣，除非另有指示，否則類鴉片激動劑及/或拮抗劑之量在本文中係作為游離鹼來計算。比率將顯然同樣地進行計算。 預調配物及積存產物中類鴉片之負載將取決於所治療之病況。然而，對於針對手術後及延長性手術後疼痛之治療或預防，或針對手術後或延長性手術後噁心及嘔吐之治療或預防，或針對經歷化學療法(包括HEC及MEC)之患者中之急性及延遲性噁心及嘔吐之治療，0.5mg至30 mg類鴉片(作為類鴉片游離鹼計算)係適當的，尤佳者係每一劑量(即每一注射)0.5mg至20 mg或0.5mg至12 mg之負載。該等量對於丁基原啡因而言尤佳。 對於具有1天至7天之釋放持續時間之產物而言，類鴉片之適當量為每天0.2mg至3 mg類鴉片，較佳每天0.5 mg至2 mg。因此，具有1天至3天之釋放持續時間之產物可包含0.2 mg至9 mg類鴉片，較佳0.5 mg至6 mg類鴉片。具有3天至7天之釋放持續時間之產物可包含0.6 mg至21 mg、較佳1.5 mg至14 mg類鴉片。具有5天至7天之釋放持續時間之產物可包含1mg至21 mg、較佳2.5mg至14 mg類鴉片。該等量對於丁基原啡因而言尤其適當。應瞭解，該等量適用於預調配物，該預調配物在與過量水性流體接觸時形成積存產物。 上文所指定類鴉片之絕對量尤其適於人類個體。 一般而言，對於具有1天至7天之釋放持續時間之積存，針對給定哺乳動物(較佳人類)個體之類鴉片之適當劑量為0.0003mg/kg至1.5 mg/kg (例如0.003 mg/kg至0.15 mg/kg或0.03 mg/kg至1.5 mg/kg)，較佳0.01 mg/kg至1 mg/kg，例如0.1 mg/kg至0.8 mg/kg。該等量對於丁基原啡因而言尤其適當。 術語「手術後治療」係指在投與後釋放治療有效量之活性劑達24小時至72小時之積存組合物。「延長性手術後」係指在投與後釋放治療有效量之活性劑達3天至28天(例如3天至14天或3天至7天)之積存組合物。 如關於極性溶劑組份e)所詳述，可藉由調節預調配物中極性溶劑之含量改變積存產物之持續時間。具體而言，如各圖中所指示，低含量之極性溶劑可產生具有較短持續時間且適於治療或預防手術後疼痛或手術後噁心及嘔吐之積存產物，而包含較大比例之極性溶劑之預調配物可產生具有較長持續時間且適於治療或預防延長性手術後疼痛或延長性手術後噁心及嘔吐的積存產物。 可使用具有適宜選擇含量之類鴉片、5HT3拮抗劑及視情況極性溶劑之單一預調配物來治療短期及延長性手術後疼痛。或者，可分開投與兩種預調配物；一種用於治療短期手術後疼痛且另一種用於治療延長性手術後疼痛。 據設想釋放治療量之5HT3拮抗劑及類鴉片激動劑及/或拮抗劑達24小時至72小時時段之積存產物，通常將產生高於釋放活性劑達3天至28天時段之積存之峰血漿濃度(Cmax)。在一些實施例中，因此可期望最小化患者所經歷之與高類鴉片含量相關之效應。亦可期望保護免受使用該等積存劑量過量(即藉助藥物轉用)之可能性。 此可藉由除5HT3拮抗劑及其他類鴉片激動劑及/或拮抗劑以外納入那若松來達成。已知可將那若松與其他類鴉片組合來阻斷高劑量下類鴉片之效應。 在一個實施例中，預調配物可包含5HT3拮抗劑作為組份d)，及那若松及另一類鴉片激動劑及/或拮抗劑作為組份f)。本發明之某些實施例之尤佳組合係格拉司瓊作為組份d)，且丁基原啡因及那若松作為組份f)。該等預調配物尤其適於治療或預防手術後疼痛及手術後噁心及嘔吐。 當那若松 (游離鹼) : 類鴉片激動劑及/或拮抗劑(游離鹼)均存在時，那若松(游離鹼) : 類鴉片激動劑及/或拮抗劑(游離鹼)之比率為1:7至1:2 (w/w)，較佳1:6至1:3。倘若組份f)由丁基原啡因及那若松組成，則該等比率尤其適宜。 包含5HT3拮抗劑作為組份d)及那若松及類鴉片及/或拮抗劑作為組份f)之預調配物較佳提供治療有效之活性劑釋放達24小時至72小時。此實施例中d)及f)之較佳比例係如上文各別部分中所闡述。 在另一實施例中，本發明之緩釋調配物可用於類鴉片管控或類鴉片戒斷中。此通常涉及以逐漸遞減之量向患者規則投與(例如每週)類鴉片。噁心及嘔吐亦係類鴉片管控之常見副作用。 在此實施例中，存在於預調配物(及相應緩釋積存)中之丁基原啡因之劑量通常將高於適於治療手術後及延長性手術後疼痛之積存。該積存亦將經調配以有效釋放丁基原啡因及5HT3拮抗劑達5天至14天、尤其約7天之時段。 在此實施例中，丁基原啡因之適宜量在注射之間將為1mg /天至5 mg /天，較佳在注射之間1 mg /天至4.6 mg /天。因此，對於具有7天之釋放持續時間之積存，用於類鴉片管控中之預調配物將包含7 mg至35 mg、較佳7 mg至32 mg之量之丁基原啡因。 在此實施例中，5HT3拮抗劑(尤其格拉司瓊)之適宜量在注射之間將為0.5 mg/天至3 mg/天。因此，對於具有7天之釋放持續時間之積存，用於類鴉片管控之預調配物將包含3.5 mg至21 mg、較佳5 mg至15 mg之量之5HT3拮抗劑。 現將藉由參照以下非限制性實例及附圖來進一步闡釋本發明。實例 實例 1 藉由以下產生格拉司瓊(GRN)及格拉司瓊鹽酸鹽(GRN(Cl))之預調配物(5 g)：在一個小瓶中對所有組份(表1)進行稱重，隨後藉由在環境溫度下豎轉式旋轉進行混合直至獲得澄清及均質溶液為止。在氮壓力下藉助無菌0.22 µm注射器過濾器過濾所得調配物。表 1. 調配物組成 (wt%) 。 縮寫：GRN = 格拉司瓊；GRN(Cl) = 格拉司瓊鹽酸鹽；GDO = 甘油二油酸酯；SPC =大豆磷脂醯膽鹼；BzOH = 苄醇；EtOH = 乙醇；WFI = 注射用水 根據表2藉由皮下注射將所得調配物投與Sprauge-Dawley大鼠(n = 6隻／組)。在投藥前及然後在投藥後1小時、6小時、1天、2天、5天及8天抽出藉由舌下放血收集之血液試樣用於藥物動力學分析。在收集後即刻將血液置於冰上並在30分鐘至60分鐘內離心(1,200×g，2-5℃，及10 min)。將血漿轉移至1.5 mL丙烯試管(微量離心管, Plastibrand, Buch & Holm)並儲存在低於-70℃下直至分析為止。使用HPLC、反相梯度HPLC方法以及UV檢測分析大鼠血漿中GRN之濃度。在HPLC分析前在固相萃取(SPE)管柱上純化血漿試樣。表 2. 包含 GRN 及 GRN(Cl) 之預調配物之投藥 *作為格拉司瓊游離鹼來計算 結果顯示於圖1中。調配物1A與調配物1B之比較顯示調配物1A(即不含極性溶劑)具有顯著更高之初始格拉司瓊釋放速率。另外，調配物1B產生遠遠更長之釋放持續時間，8天後存在可檢測含量之格拉司瓊。實例 2 根據實例1中所概述之程序使用格拉司瓊氯化物(GRN(Cl))作為API以及水作為極性溶劑產生預調配物(5 g)，其具有表3中所顯示之組成。表 3. 調配物組成 (wt%) 。 縮寫：GRN(Cl) = 格拉司瓊鹽酸鹽；GDO = 甘油二油酸酯；SPC =大豆磷脂醯膽鹼；EtOH = 乙醇；WFI = 注射用水 遵循針對實例1所闡述之程序，在大鼠中使用如表4中所闡述之劑量評估在皮下注射後格拉司瓊之釋放持續時間。表 4. 包含 GRN(Cl) 之預調配物之投藥 結果顯示於圖2中。所有調配物皆產生至少8天之格拉司瓊釋放持續時間。對於調配物2D (9 wt% GRN(Cl)對應於約90 mg/mL)，觀察到稍微更快之釋放。實例 3 根據實例1中所概述之程序製備包含格拉司瓊鹽酸鹽(GRN(Cl))之預調配物，其具有表5中所顯示之組成。該等調配物具有3.0wt%、3.5wt%或4.0 wt%之GRN(Cl)，其對應於約30mg/mL、35mg/mL或40 mg/mL活性成份。該等調配物在混合後係澄清且均質的且在室溫下長期儲存(＞ 1個月)後保持原樣。在20℃及25℃下使用配備有CAP01圓錐形軸之CAP 2000+高轉矩黏度計(Brookfield, MA)以剪切速率旋轉速度300 rpm (500 rpm，對於3E調配物)實施調配物3A至3D之黏度量測。將75 μl調配物置於夾持板與圓錐形軸之間，平衡10 s並量測15 s。黏度結果包括於表5中。表 5. 調配物組成 (wt%) 及黏度。 縮寫：GRN(Cl) = 格拉司瓊鹽酸鹽；SPC =大豆磷脂醯膽鹼；GDO = 甘油二油酸酯；EtOH = 乙醇；WFI = 注射用水實例 4 藉由以下製備包含格拉司瓊鹽酸鹽(GRN(Cl))之預調配物：首先混合脂質及溶劑以形成均質溶液，隨後添加GRN(Cl)粉末並藉由在環境RT下豎轉式旋轉連續混合，直至達成完全澄清且均質之調配物為止。最終組成顯示於表6中。該等調配物皆係澄清且均質之液體且具有介於0.5wt%至4.0 wt%之間之GRN(Cl)，其對應於約5mg/mL至40 mg/mL活性成份。表 6. 調配物組成 (wt%) 及 SPC/GDO 重量比。 縮寫：GRN(Cl) = 格拉司瓊鹽酸鹽；SPC =大豆磷脂醯膽鹼；GDO = 甘油二油酸酯；EtOH = 乙醇；WFI = 注射用水 將約100 mg於表6中之各別調配物注射至5 mL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS, pH 7.4)中並使其在環境溫度下在靜置小瓶中平衡8天，之後實施小角X射線繞射(SAXD)量測。使用同步加速器SAXD量測研究完全水合脂質試樣之奈米結構，其係在MAX IV實驗室(在1.5 GeV下操作之Max II電子加速器, Lund University, Sweden)在I911-4光束線下，使用含有總共981 × 1043個像素之1M PILATUS 2D檢測器(Dectris)來實施。 圖3顯示完全水合脂質/EtOH/WFI混合物之奈米結構之所獲得SAXD結果，其隨GRN(Cl)濃度及溫度而變化。SPC/GDO重量比經確定為50/50且EtOH/WFI為15/10。數據顯示獨立於溫度，在至多3.4 wt% GRN(Cl)下，所有完全水合調配物皆形成逆轉六角形及逆轉微胞立方Fd3m相之混合物。隨GRN(Cl)濃度增加，Fd3m相之晶格參數保持不變，而六角形相之晶格參數稍微增加。在4 wt% GRN(Cl)下，形成更膨脹六角形相及不同於Fd3m之相之混合物。值得注意的是，液晶結構在生理溫度(37-42℃)下及高於該溫度下在所有GRN(Cl)負載量下皆係穩定的。 對於具有經確定為50/50之SPC/GDO重量比且具有12/10及10/10之EtOH/WFI重量比之試樣獲得類似結果。 與利用50/50之SPC/GDO重量比形成之溫度穩定的液晶(LC)奈米結構相比，GRN(Cl)對在35/65之SPC/GDO重量比下製備之試樣上之液晶奈米結構之效應遠遠更顯著(圖4)。在25℃及至多1.0 wt%之GRN(Cl)下，形成單一Fd3m相；在1.5 wt%之GRN(Cl)下，開始出現3D六角形(P63/mmc對稱)相，發現其呈單一形式係適於2.5 wt% GRN(Cl)；在3.4wt%及4.0 wt%之GRN(Cl)下，3D六角形P63/mmc相幾乎完全喪失且轉變為逆轉微胞L2之無序溶液。此可藉由寬且無特徵之繞射峰明確顯示。值得注意的是，L2相或換言之逆轉微胞之無序排列在1 wt%之GRN(Cl)下已開始出現(自寬繞射峰之出現可見)，且在增加GRN(Cl)濃度時一直與液晶相一起共存。在升高之溫度(37℃及42℃)下，Fd3m液晶相在其完全轉變為L2之前可能僅容納0.5wt%至1.0 wt% GRN(Cl)。因此，在生理溫度及稍微高於生理溫度下，SPC/GDO 35/65 wt/wt組合物在液晶結構發生完全轉變之前無法容納超過0.5wt%至1.0 wt%之GRN(Cl)。此效應顯著限制該等組合物用於長效釋放格拉司瓊之有用性。實例 5 根據實例1中所概述之程序製備包含格拉司瓊鹽酸鹽(GRN(Cl))及丁基原啡因(BUP)之組合之預調配物，其具有表7中所顯示之組成。該等調配物在混合後係澄清且均質的且在溫度區間15℃至25℃下長期儲存(＞ 1個月)後保持原樣。調配物具有2 wt%之GRN(Cl)及介於0.4wt%至1.6 wt%之間之BUP，二者對應於約20 mg/mL GRN(Cl)及約4mg/mL至16 mg/mL BUP。表 7. 包含格拉司瓊及丁基原啡因之調配物組成 (wt%) 。 縮寫：GRN(Cl) = 格拉司瓊鹽酸鹽；BUP = 丁基原啡因；SPC =大豆磷脂醯膽鹼；GDO = 甘油二油酸酯；EtOH = 乙醇；WFI = 注射用水實例 6 根據實例1中所概述之程序製備包含昂丹司瓊鹽酸鹽(ONN(Cl))之預調配物，其具有表8中所顯示之組成。該等調配物具有介於2wt%至4 wt%之間之ONN(Cl)，其對應於約20mg/mL至40 mg/mL ONN(Cl)。表 8. 包含昂丹司瓊之調配物組成 (wt%) 。 縮寫：ONN(Cl) = 昂丹司瓊鹽酸鹽；SPC =大豆磷脂醯膽鹼；GDO = 甘油二油酸酯；EtOH = 乙醇；WFI = 注射用水實例 7 根據實例1中所概述之程序製備包含格拉司瓊鹽酸鹽(GRN(Cl))或GRN(Cl)及丁基原啡因(BUP)之組合之預調配物(約180 g)，其具有表9中所顯示之組成。表 9. 包含 GRN(Cl) 及 BUP 之調配物組成 (wt%) 。 1 在針對調配物之氯化物含量密度校正後， GRN(Cl) wt% 對應於 20.0 mg/mL GRN 游離鹼之濃度。 2 在針對調配物之密度校正後， BUP wt% 對應於 12.5 mg/mL BUP 游離鹼之濃度。 3 檸檬酸 (CA) 緩衝液 (20 mM), pH 4.5 使用表10中所闡述之劑量在大鼠中評估皮下注射格拉司瓊及丁基原啡因後之活體內釋放曲線。如實例1中所概述量化大鼠血漿中之GRN，而藉由ELISA分析EDTA大鼠血漿試樣中之BUP濃度。表 10. 包含 GRN(Cl) 或 GRN(Cl) 及 BUP 之預調配物之投藥。 結果顯示於圖5及圖6中。兩種調配物產生至少8天之格拉司瓊釋放持續時間以及類似藥物動力學(PK)特性(圖5)。調配物7B另外提供達至少8天之一致丁基原啡因釋放(圖6)。實例 8 根據實例1中所概述之程序製備包含格拉司瓊鹽酸鹽(GRN(Cl))及丁基原啡因(BUP)之組合且包括抗氧化劑單-硫甘油(MTG)之預調配物(150 g)，其具有表11中所顯示之組成。表 11. 包含 GRN(Cl) 、 BUP 及抗氧化劑 MTG 之調配物組成 (wt%) 。 1 在針對調配物之氯化物含量及密度校正後， GRN(Cl) wt% 對應於 20.0 mg/mL GRN 游離鹼之濃度。 2 在針對調配物之密度校正後， BUP wt% 對應於 12.5 mg/mL BUP 游離鹼之濃度。 3 單 - 硫甘油 實例 9 根據實例1中所概述之程序製備包含格拉司瓊鹽酸鹽(GRN(Cl))及丁基原啡因(BUP)之組合之預調配物(150 g)，其具有表12中所顯示之組成。表 12. 包含 GRN(Cl) 及 BUP 之調配物組成 (wt%) 。 1 在針對調配物之氯化物含量及密度校正後， GRN(Cl) wt% 對應於 20.0 mg/mL GRN 游離鹼之濃度。 2 在針對調配物之密度校正後， BUP wt% 對應於 6.25 mg/mL BUP 游離鹼之濃度。 實例 10 使用表13中所闡述之劑量在狗(米格魯犬(beagle))中皮下注射調配物7A及7B (實例7)後評估格拉司瓊及丁基原啡因之活體內釋放曲線。在第1天及第8天利用各別調配物對動物進行投藥。表 13. 包含 GRN(Cl) 或 GRN(Cl) 及 BUP 之預調配物之投藥。 使用經驗證生物分析方法測定狗血漿中之BUP。該分析方法採用液相層析以及串聯質譜檢測。該分析方法之量化下限為0.100 ng/mL。校正曲線在0.100ng/mL至50.0 ng/mL之範圍內。使用對照米格魯犬K2-EDTA血漿將高於量化上限之試樣稀釋至該範圍。 使用經驗證生物分析方法測定狗血漿中之GRN。該分析方法採用液相層析以及串聯質譜檢測。該分析方法之量化下限為0.05 ng/mL。校正曲線在0.05ng/mL至50.0 ng/mL之範圍內。使用對照米格魯犬K2-EDTA血漿將高於量化上限之試樣稀釋至該範圍。 結果顯示於圖7及圖8中。兩種調配物均產生至少7天之格拉司瓊釋放持續時間以及類似藥物動力學(PK)特性(圖7)。調配物7B亦提供達至少7天之一致丁基原啡因釋放(圖8)。另外，關於經2週劑量間隔之暴露(AUC)，格拉司瓊及丁基原啡因均指示劑量線性。
圖 1 展示調配物1A及調配物1B之格拉司瓊之平均血漿濃度。誤差槓表示標準偏差(n = 6)。圖 2 展示調配物2A至2D之格拉司瓊之平均血漿濃度。誤差槓表示標準偏差(n = 6)。圖 3 顯示來自以SPC/GDO重量比50/50及EtOH/WFI重量比15/10製備之完全水合脂質/EtOH/WFI混合物之試樣之SAXD結果(25℃、37℃及42℃)，其隨GRN(Cl)濃度(介於0與4 wt%之間)及溫度而變化。圖 4 顯示來自以SPC/GDO重量比35/65及EtOH/WFI重量比15/10製備之完全水合脂質/EtOH/WFI混合物之試樣之SAXD結果(25℃、37℃及42℃)，其隨GRN(Cl)濃度(介於0與4 wt%之間)及溫度而變化。圖 5 顯示在大鼠中對於調配物7A至7B之格拉司瓊之平均血漿濃度。誤差槓表示標準偏差(n = 6)。圖 6 顯示在大鼠中對於調配物7B之丁基原啡因之平均血漿濃度。誤差槓表示標準偏差(n = 6)。圖 7 顯示在狗中對於調配物7A至7B之格拉司瓊之平均血漿濃度。誤差槓表示標準偏差(n = 6)。圖 8 顯示在狗中對於調配物7B之丁基原啡因之平均血漿濃度。誤差槓表示標準偏差(n = 6)。

Claims (54)

  1. 一種可注射預調配物，其包含以下各項之低黏度混合物： a) 至少一種中性二醯基脂質及/或至少一種生育酚； b) 至少一種磷脂； c) 至少一種含氧有機溶劑； d) 至少一種5HT3 拮抗劑； 其中該預調配物在與水性流體接觸時形成或能形成至少一種液晶相結構。
  2. 如請求項1之預調配物，其中組份a)包含至少一種二醯基甘油。
  3. 如請求項1或2中任一項之預調配物，其中組份a)包含甘油二油酸酯、基本上由其組成或由其組成。
  4. 如請求項1至3中任一項之預調配物，其進一步包含極性溶劑組份e)。
  5. 如請求項1至4中任一項之預調配物，其中組份d)包含至少一種5HT3 拮抗劑或第二代5HT3 激動劑，其較佳選自昂丹司瓊(ondansetron)、托烷司瓊(tropisetron)、格拉司瓊(granisetron)、多拉司瓊(dolasetron)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、阿洛司瓊(alosetron)、西蘭司瓊(cilansetron)及/或雷莫司瓊(ramosetron)或其混合物。
  6. 如請求項5之預調配物，其中組份d)包含格拉司瓊或其生物上可接受之鹽或由其組成。
  7. 如請求項6之預調配物，其中組份d)包含格拉司瓊氯化物或由其組成。
  8. 如請求項1至7中任一項之預調配物，其包含0.1wt.%至25 wt.%格拉司瓊(作為格拉司瓊游離鹼計算)，較佳0.5wt.%至15 wt.%，最佳1wt.%至15 wt.%，尤其1wt.%至10 wt.%，例如1.6wt.%至10 wt.%。
  9. 如請求項1至8中任一項之預調配物，其中組份a)係以該預調配物之20wt.%至54 wt.%、較佳20wt.%至45 wt.%、最佳25wt.%至40 wt.%之量存在。
  10. 如請求項1至9中任一項之預調配物，其中組份a)包含GDO或由其組成。
  11. 如請求項1至10中任一項之預調配物，其中組份b)係以該預調配物之20wt.%至60 wt.%、較佳25wt.%至50 wt.%、最佳25wt.%至45 wt.%之量存在。
  12. 如請求項1至11中任一項之預調配物，其中組份a) : b) (w/w)之比率在40:60至64:36之範圍內，較佳在45:55至55:45之範圍內。
  13. 如請求項1至12中任一項之預調配物，其中組份c)包含磷脂醯膽鹼、較佳大豆PC或由其組成。
  14. 如請求項1至13中任一項之預調配物，其中組份c)係以該預調配物之1wt.%至30 wt.%、較佳5wt.%至20 wt.%、更佳7wt.%至18 wt.%之量存在。
  15. 如請求項1至14中任一項之預調配物，其中組份c)包含乙醇、苄醇、NMP、DMSO或其混合物或由其組成。
  16. 如請求項1至15中任一項之預調配物，其中組份e)係以該預調配物之5wt.%至35 wt.%、較佳8wt.%至30 wt.%、最佳10wt.%至30 wt.%之量存在。
  17. 如請求項1至16中任一項之預調配物，其中該極性溶劑組份e)包含水、丙二醇或水及丙二醇之混合物或由其組成。
  18. 如請求項1至17中任一項之預調配物，其進一步包含f)至少一種類鴉片(opioid)激動劑、部分激動劑及/或拮抗劑。
  19. 如請求項18之預調配物，其中組份f)包含丁基原啡因(buprenorphine)或其生物上可接受之鹽或由其組成。
  20. 如請求項1至19中任一項之預調配物，其中組份d)包含格拉司瓊或其生物上可接受之鹽或由其組成，且 其中組份f)包含丁基原啡因或其生物上可接受之鹽或由其組成。
  21. 如請求項1至20中任一項之預調配物，其中類鴉片(游離鹼) : 5HT3拮抗劑(游離鹼) (d):(f)之重量比在5:95至95:5之範圍內，較佳在15:85至85:15或25:75至75:25之範圍內。
  22. 如請求項1至21中任一項之預調配物，其中組份f)進一步包含那若松(naloxone)或其生物上可接受之鹽。
  23. 如請求項22之預調配物，其中那若松:類鴉片激動劑及/或拮抗劑之比率為1:7至1:2，較佳1:6至1:3。
  24. 如請求項23之預調配物，其中該類鴉片係丁基原啡因。
  25. 如請求項1至24中任一項之預調配物，其可藉助不大於19號、較佳23號之針在手動壓力下投與。
  26. 如請求項1至25中任一項之預調配物，其具有在20℃下1mPas至1000 mPas、較佳在20℃下100 mPas至700 mPas之黏度。
  27. 如任一前述請求項之預調配物，其適於非經腸投與。
  28. 一種積存產物，其係藉由使如請求項1至27中任一項之預調配物與水性流體接觸形成。
  29. 一種以下各項之用途， a) 至少一種中性二醯基脂質； b) 至少一種磷脂； c) 至少一種含氧有機溶劑；及 d) 至少一種5HT3拮抗劑； 其用於製造可注射低黏度預調配物藥劑，該藥劑用於活體內形成用以治療至少一種選自以下之病況之積存：嘔吐、疼痛、噁心、化學療法及/或放射療法及/或內放射核種(endoradionuclide)誘導之急性或延遲性噁心及嘔吐、手術後噁心及嘔吐、類鴉片依賴性、癌症、動暈症、IBS及/或相關病況。
  30. 如請求項29之用途，其包含至少一種如請求項1至27中任一項之調配物之用途。
  31. 如請求項29至30中任一項之用途，其包含藉由噴霧、i.m.、s.c.或深層s.c.注射進行投與。
  32. 如請求項29至31中任一項之用途，其包含藉助預填充之投與裝置進行投與。
  33. 如請求項29至32中任一項之用途，其包含藉助不大於19號、較佳23號之針進行投與。
  34. 如請求項29至33中任一項之用途，其包含每1天至14天、較佳每1天至7天、更佳每3天至7天進行單一投與。
  35. 如請求項29至34中任一項之用途，其中在遞送點選擇所投與劑量。
  36. 如請求項35之用途，其中該所選劑量係相對於個體之重量來選擇。
  37. 如請求項35或36之用途，其中該所投與劑量係藉助所注射體積來選擇。
  38. 一種可注射預調配物，其包含以下各項之低黏度混合物： a) 至少一種中性二醯基脂質； b) 至少一種磷脂； c) 至少一種含氧有機溶劑； d) 至少一種5HT3 拮抗劑； 其中該預調配物在與水性流體接觸時形成或能形成至少一種液晶相結構； 其用於治療至少一種選自以下之病況：嘔吐、疼痛、噁心、化學療法及/或放射療法及/或內放射核種誘導之急性或延遲性噁心及嘔吐、手術後噁心及嘔吐、類鴉片依賴性、癌症、動暈症、IBS及/或相關病況。
  39. 如請求項38之預調配物，其中該預調配物係如請求項1至27中任一項所主張。
  40. 一種可棄式投與裝置，其預負載有經量測劑量之預調配物，該預調配物包含以下各項之可注射低黏度混合物： a) 至少一種中性二醯基脂質； b) 至少一種磷脂； c) 至少一種含氧有機溶劑；及 d) 至少一種5HT3拮抗劑。
  41. 如請求項40之裝置，其為注射器及注射器筒。
  42. 如請求項40或41之裝置，其含有如請求項1至27之調配物。
  43. 如請求項40至42中任一項之裝置，其包含不大於19號、較佳不大於23號之針。
  44. 如請求項40至43中任一項之裝置，其在排定的投與之間含有約0.2mg/天至3 mg/天之格拉司瓊。
  45. 如請求項40至44中任一項之裝置，其含有不超過5 ml之總投與體積。
  46. 一種用於投與至少一種5HT3拮抗劑之套組，該套組含有經量測劑量之調配物，該調配物包含以下各項之可注射低黏度混合物： a) 至少一種中性二醯基脂質； b) 至少一種磷脂； c) 至少一種含氧有機溶劑；及 d) 至少一種5HT3拮抗劑。
  47. 如請求項46之套組，其包括投與裝置。
  48. 如請求項46或47之套組，其含有如本文所指示之較佳調配物。
  49. 如請求項46至48中任一項之套組，其含有如請求項43至48中任一項中所指示之預填充裝置。
  50. 如請求項46至49中任一項之套組，其含有不大於19號、較佳不大於23號之針。
  51. 如請求項46至50中任一項之套組，其在排定的投與之間含有約0.2 mg/天至3 mg/天之格拉司瓊。
  52. 如請求項46至51中任一項之套組，其含有不超過5 ml、較佳不超過3 ml、更佳不超過2 ml之總投與體積。
  53. 如請求項46至52中任一項之套組，其含有藉由噴霧、i.m、s.c.或深層s.c.注射投與之說明。
  54. 如請求項46至53中任一項之套組，其含有投與如請求項29至37中任一項中所闡述之藥劑之說明。
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