JP2018528964A - 制御放出製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質及び／又は少なくとも１つのトコフェロールと、ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ₃アンタゴニストとの低粘度混合物を含む注射可能な予備製剤であって、前記予備製剤は、水性流体との接触により、少なくとも１つの液晶相構造を形成するか又は形成することができる、注射可能な予備製剤に関する。このような組成物は、更に、極性溶媒並びに／又はオピオイドアゴニスト及び／若しくはアンタゴニストなどの更なる活性剤を含んでいてもよい。特に、術後悪心および嘔吐及び／又は療法誘発性悪心および嘔吐などの悪心および嘔吐の処置のための治療方法、並びに前記組成物の相応の使用を提供する。前記製剤を含む投与デバイス及び前記デバイスを含むキットも提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、水又は水性媒体（例えば、体液）に曝露されることにより、自発的に少なくとも１つの相転移を起こし、それによって制御放出マトリックスを形成する脂質を含む製剤前駆体（予備製剤）に関する。特に、本発明は、少なくとも１つの５ＨＴ３アンタゴニストを含む予備製剤に関する。

薬剤、栄養剤、ビタミン剤などを含む多くの生物活性剤は、「機能発現枠」を有する。すなわち、これらの薬剤が何らかの生物学的効果をもたらすことが確認できる濃度範囲が存在する。身体の適切な部分における濃度（例えば、局所的に又は血清濃度によって示されるような）がある一定の値を下回ると、その薬剤による有益な効果がなくなる。同様に、概して、濃度値には上限があり、その値を超えて濃度を高くしても更なる利点は得られない。場合によっては、特定の値を超えて濃度を高めると、不所望な作用又は危険でさえある作用を引き起こす。

生物活性剤によっては、生物学的半減期が長く、且つ／又は機能発現枠が広いため、間隔をおいて投与し、かなりの期間（例えば、６時間から数日間）にわたって機能的な生物学的濃度を維持し得る。別の場合では、クリアランス速度が速く、且つ／又は機能発現枠が狭いため、生物学的濃度をこの枠の範囲内に維持するためには、少量での定期的（又は、持続的）投与が必要である。これは、非経口経路での投与（例えば、腸管外投与）が望ましい又は必要とされる場合、特に困難であり得る。更に、インプラント（例えば、関節置換又は口腔インプラント）の嵌合におけるなど、状況によっては、反復投与に際して、所望の作用の領域にアクセスできなくなる場合もある。また、患者のコンプライアンスによって、投与の定期性及び／又は頻度が制限される場合もある。このような場合、単回投与により、長時間に渡って、また場合によっては、活性が必要とされる全期間に渡って、治療濃度で活性剤を供給しなければならない。

生物活性剤の放出を持続させるために、様々な方法が使用され、提案されてきた。このような方法としては、例えばコーティング錠などの徐放性経口投与組成物、例えば経皮パッチなどの徐々に吸収されるようにデザインされた製剤、及び皮膚の下に埋め込まれる「スティック」などの徐放性インプラントが挙げられる。

生物活性剤の徐放を提案している１つの方法は、いわゆる「デポー」注射である。この方法では、長時間又は幾日にも渡って、活性剤の徐放をもたらす担体を用いて生物活性剤を製剤化する。これらの担体は、身体内で徐々に分散し活性剤を放出する分解マトリックスをベースとする場合が多い。

簡単な注射により投与可能な、特に既製の形態の制御放出製品には、多くの潜在的な利点がある。そのような製品は、頻繁に投与することはなく（化学療法における投与又は外科的手術のように、おそらく発症毎に１度のみ投与する）、医療従事者にかかる時間的負担は必要最小限となる。すぐに使用できる製品は、さらに、長時間の準備を必要とせず、時間の節約になり、且つエラーの可能性を低減する。

最も一般的な確立されたデポー注射法は、ポリマーデポーシステムを利用する。これは、典型的には、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び／又は乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）などの生分解性ポリマーであり、有機溶媒中の溶液、開始剤と混合したプレポリマー、封入ポリマー粒子又はポリマーマイクロスフェアの形態であってもよい。ポリマー又はポリマー粒子は、活性剤が封入されており、徐々に分解され、ゆっくりと拡散されることにより、且つ／又はマトリックスが吸収されるにつれ、活性剤を放出する。このようなシステムの例としては、特許文献１（米国特許第４９３８７６３号明細書）、特許文献２（米国特許第５４８０６５６号明細書）及び特許文献３（米国特許第６１１３９４３号明細書）に記載されているものが挙げられ、最長で数カ月という期間にわたり活性剤を送達し得る。

より確立された、ポリマーをベースとするデポーシステムに代わるものの１つが、特許文献４（米国特許第５８０７５７３号明細書）において提案されている。これは、ジアシルグリセロール、リン脂質（phospolipid）及び任意に、水、グリセロール、エチレングリコール又はプロピレングリコールからなる脂質をベースとするシステムを提案しており、逆ミセル「Ｌ₂」相又はキュービック液晶相の投与システムを提供する。このデポーシステムは、生理学的に十分に許容されるジアシルグリセロール及びリン脂質から形成され、ポリマーシステムの乳酸又はグリコール酸分解産物を生成しないため、このシステムは、注射部位で炎症を引き起こしにくい。しかしながら、液晶相は粘性が高く、また、Ｌ₂相も粘性が高く使用が容易でない場合もある。

生物活性剤の送達における非ラメラ相構造（例えば、液晶相）の使用は、現在比較的確立されている。このような構造は、両親媒性化合物が溶媒に曝露された際に形成される。これは、両親媒性物質は、極性基及び非極性基の両方を有し、これらがクラスター化し極性領域及び非極性領域を形成するためである。これらの領域は、極性化合物及び非極性化合物のいずれも効果的に可溶化することができる。さらに、極性溶媒及び／又は非極性溶媒中で両親媒性物質により形成される構造の多くは、他の両親媒性化合物が吸着及び安定化し得るかなり広い極性／非極性境界領域を有する。両親媒性物質はまた、酵素を含めた侵食性の生物学的環境から、少なくともある程度、活性剤を保護するように処方し得るため、活性剤の安定性及び放出を有利に制御することができる。

両親媒性物質／水、両親媒性物質／油及び両親媒性物質／油／水の相図における非ラメラ領域の形成は、周知の現象である。このような相としては、キュービックＰ相、キュービックＤ相、キュービックＧ相、及びヘキサゴナル相など、分子レベルでは流体であるが、著しい長距離秩序を示す液晶相と、非ラメラ状であるが液晶相の長距離秩序を欠く二分子層シートの多重に相互連結されたバイコンティニュアスネットワークを含むＬ₃相とが挙げられる。両親媒性物質シートの曲率に応じて、これらの相は、正（平均曲率が非極性領域を指向する）又は逆（平均曲率が極性領域を指向する）と表現し得る。

非ラメラ液晶相及びＬ₃相は、熱力学的に安定な系である。すなわち、それらは単に、層やラメラ相などに分離及び／又は再構成される準安定状態にあるのではなく、脂質／溶媒混合物の熱力学的に安定した形態である。

デポー又は徐放性製剤として特定の潜在力を有する活性剤クラスのものとしては、５−ＨＴ３制吐剤がある。本明細書で使用する用語「制吐剤」は、悪心及び／若しくは嘔吐の治療並びに／又は予防に有効な任意の薬物を包含する。制吐剤は、例えば、悪心、嘔吐、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃腸炎及び動揺病の場合など、基礎疾患の治療のために投与し得る。

また、制吐剤は、治療の過程における副作用の予防にも使用し得る。特に、悪心および嘔吐は、癌治療の一般的な副作用であり、特に、化学療法、放射線療法及び内部放射性核種療法（endoradionulclide therapy）に伴うものである。ここで使用する「化学療法誘発性悪心および嘔吐」（ＣＩＮＶ）という用語は、中等度催吐性化学療法（ＭＥＣ）又は高度催吐性化学療法（ＨＥＣ）に起因する悪心および嘔吐を指す。本明細書で使用する「治療誘発性悪心および嘔吐」（ＴＩＮＶ）という用語は、化学療法、放射線療法、内部放射性核種療法、手術及び／又は麻酔を含む、本明細書で言及するもののいずれかのような、治療的処置又は予防的処置の任意の過程の望ましくない副作用として生じる悪心及び／又は嘔吐を指す。そのような処置は、癌治療を含めた任意の目的のためのものであり得る。

悪心や嘔吐に伴う（特にＭＥＣやＨＥＣに伴う）患者の不快感以外に、これらの副作用は深刻な合併症（例えば、脱水症）を引き起こす可能性がある。高齢患者は、これらの副作用に起因する合併症が特に起こりやすい。悪心や嘔吐は、患者が治療を延期又は拒否さえするほど耐え難いものである場合が多い。治療又は薬物が副作用として悪心や嘔吐を引き起こす場合、制吐薬も同時に処方されることが多い。

５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの投与によりＣＩＮＶを軽減させ得ることが知られている。使用が認可された５−ＨＴ３受容体アンタゴニストの例としては、ドラセトロン（Anzemet）、オンダンセトロン（Zofran）、パロノセトロン（Aloxi）及びグラニセトロン（Kytril）が挙げられる。既存の製品は、典型的には、徐放性「デポー」としてではなく、静脈内投与又は経口投与される。

しかしながら、ＣＩＮＶの影響に対処するために開発された１つの「デポー」製品に、Heron TherapeuticsのSUSTOL（登録商標）がある。この製品は、例えば、特許文献５（米国特許出願公開第２０１４／３２３５１７号明細書）及び特許文献６（米国特許出願公開第２０１４／２９６２８２号明細書）に記載されているように、ポリ（オルトエステル）をベースとするポリマーベースのマトリックスであるBiochronomer（登録商標）マトリックス中に５−ＨＴ３受容体アンタゴニストグラニセトロンを含有する。

しかしながら、ポリマーマトリックスを使用することには欠点がある。例えば、ポリマーマトリックスは、粘度が高い傾向にあるため、注射を可能にするために高含量の有機溶媒を必要とすることが多く、注入に際し痛みを伴う場合がある。更に、周知のＰＬＧＡ系の場合のように、分解生成物が、患者に不快感を引き起こす場合もある。ポリマーデポーシステムはまた、安定した放出速度に達する前に、「バースト」プロファイルを呈する傾向があり、すなわち、活性剤の相当な部分が投与後短時間にマトリックスから放出される。これは、当然、「ピーク」濃度が望ましくないレベルに達することを避けるため、投薬に関し細心の注意が必要であることを意味する。また、例えば、異なる物理的特性を有する２種類以上の治療薬が必要とされる場合など、ポリマーマトリックスを使用して長時間持続性デポー剤を調製することは常に可能であるとは限らない。

米国特許第４９３８７６３号明細書 米国特許第５４８０６５６号明細書 米国特許第６１１３９４３号明細書 米国特許第５８０７５７３号明細書 米国特許出願公開第２０１４／３２３５１７号明細書 米国特許出願公開第２０１４／２９６２８２号明細書

本発明者らは、５ＨＴ３受容体アンタゴニストを含む脂質ベースの制御放出マトリックスを提供することにより、既存の制吐剤の種々の欠点に対処する徐放性「デポー」制吐剤を処方することができることを立証している。特に、投与時にデポー剤を形成する前駆体製剤は、投与が容易であるという利点を有し、このデポー剤は、制吐剤を徐々に放出し、投薬回数の減少を可能にする。さらに、本発明において特に重要な成分は、生物学的許容性があることがよく知られており、規制基準を満たすことが知られている。それらは、広範囲の物理的特性を有する活性物質を可溶化する上でさらに効果的である。

本発明の前駆体製剤（「予備製剤」）は、催吐、悪心、嘔吐、化学療法及び／又は放射線療法及び／又は内部放射性核種療法誘発性悪心および嘔吐、術後悪心および嘔吐、遅発性悪心および嘔吐（疼痛、術後疼痛及び／又は長期術後疼痛を伴う場合もある）の治療における使用に特に好適である。これは特に、化学療法（ＨＥＣ及びＭＥＣを含む）を受けている患者、又は癌、動揺病、ＩＢＳ、胃腸炎及び／又は関連症状を有する患者において言える。本発明の予備製剤はまた、オピオイド依存症の治療や、オピオイド依存症治療における悪心や嘔吐の問題への対処にも使用し得る。

本発明は、第１の態様において、
ａ）少なくとも１つの中性脂質（例えば、ジアシルグリセロールなどのジアシル脂質）と、
ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ₃アンタゴニストと、
の低粘度混合物を含む予備製剤を提供する。

典型的には、予備製剤は、水性流体との接触により、少なくとも１つの液晶相構造を形成するか又は形成することができる。

全ての実施形態において、予備製剤は、好ましくは注射可能であり、これは、予備製剤が、注射に好適な特性を有することを意図するものである。そのような特性としては、無菌性（例えば、除菌濾過による）、張性、粘性及び予備製剤を注射に好適なものにする他の要素が挙げられる。

本発明の全ての態様において、５ＨＴ₃アンタゴニストの塩が好ましい。これらの塩は、塩化物又は臭化物などのハロゲン化物を含む生物学的に許容される塩であろう。特に好ましい５ＨＴ₃アンタゴニストは、グラニセトロン又は生物学的に許容されるその塩、特にグラニセトロンクロライドである。

本発明の全ての態様に適用可能な一実施形態において、予備製剤は、極性溶媒成分ｅ）をさらに含んでいてもよい。

本発明の全ての態様に適用可能な別の実施形態において、予備製剤は、オピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニスト―成分ｆ）をさらに含んでいてもよい。この成分が存在する場合、ブプレノルフィン又は生物学的に許容されるその塩、特に塩化ブプレノルフィンを含むことが特に好ましい。

全てのオピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、それらの遊離塩基の形態及び／又は塩の形態であってもよい。好適な塩は、薬学的に許容されるものであり、塩化物又は臭化物などのハロゲン化物塩を含んでいてもよい。本発明の全ての態様に適用可能な一実施形態において、オピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、遊離塩基の形態であってもよい。

本発明の全ての態様に適用可能な特定の実施形態において、予備製剤は、５ＨＴ３アンタゴニスト、並びにナロキソンを含む少なくとも１つのオピオイドアゴニスト、パーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニストを含んでいてもよい。特定の実施形態では、予備製剤は、５ＨＴ３アンタゴニスト並びにブプレノルフィン及び／若しくはナロキソンを含む少なくとも１つのオピオイドアゴニスト、パーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニストを含む。特定の実施形態に特に好ましいのは、グラニセトロン、ブプレノルフィン及びナロキソンを含む予備製剤である。

本発明は、第２の態様において、５ＨＴ３アンタゴニストを用いた、治療を必要とするヒト対象又は非ヒト哺乳類対象の治療方法であって、前記方法が、
ａ）少なくとも１つの中性脂質（例えば、ジアシルグリセロールなどのジアシル脂質）と、
ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ₃アンタゴニストと
の低粘度混合物を含む予備製剤を前記対象に投与することを含む、治療方法を提供する。

本発明の予備製剤は、催吐、悪心、嘔吐、化学療法及び／若しくは放射線療法及び／若しくは内部放射性核種療法誘発性悪心並びに／又は嘔吐、術後及び／又は長期術後悪心および嘔吐、疼痛、術後及び／又は長期術後疼痛、ＨＥＣやＭＥＣを含む化学療法を受けている患者における遅発性悪心および嘔吐、癌、オピオイド依存症、動揺病、ＩＢＳ、胃腸炎並びに／或いは関連症状から選択される少なくとも１つの症状の治療、予防又は部分的予防に特に適している。

一実施形態において、治療方法は、１〜２８日毎に１回投与することを含む。別の実施形態において、前記投与は、１〜１４日毎又は１〜７日毎、特に３〜７日毎など、１〜２１日毎であってもよい。

本発明は、第３の態様において、催吐、悪心、嘔吐、化学療法及び／若しくは放射線療法及び／若しくは内部放射性核種療法誘発性悪心および嘔吐、術後及び長期術後悪心および嘔吐、疼痛、術後及び／若しくは長期術後疼痛、オピオイド依存症、動揺病、ＩＢＳ、胃腸炎並びに／又は関連症状から選択される少なくとも１つの症状の治療のためのデポーのインビボ形成において使用するための低粘度予備製剤薬の製造における、
ａ）少なくとも１つの中性脂質（例えば、ジアシルグリセロールなどのジアシル脂質）と、
ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ₃アンタゴニスト
の使用に関する。

本発明は、第４の態様において、
催吐、悪心、嘔吐、化学療法及び／若しくは放射線療法及び／若しくは内部放射性核種療法誘発性悪心および嘔吐、術後悪心および嘔吐、疼痛、術後疼痛、長期術後疼痛、オピオイド依存症、動揺病、ＩＢＳ、胃腸炎並びに／又は関連症状から選択される少なくとも１つの症状の治療に使用する、
ａ）少なくとも１つの中性脂質（例えば、ジアシルグリセロールなどのジアシル脂質）と、
ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ₃アンタゴニストと
の低粘度混合物を含む予備製剤を提供する。

典型的には、予備製剤は、水性流体との接触により、少なくとも１つの液晶相構造を形成するか又は形成することができる；
本発明は、第５の態様において、
ａ）少なくとも１つの中性脂質（例えば、ジアシルグリセロールなどのジアシル脂質）と、
ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ₃アンタゴニストと
の低粘度混合物を含む測定された投与量の予備製剤を予め充填した使い捨て投与デバイスを提供する。

本発明は、第６の態様において、少なくとも１つの５ＨＴ３アンタゴニストを投与するためのキットを提供するものであって、前記キットが、
ａ）少なくとも１つの中性脂質（例えば、ジアシルグリセロールなどのジアシル脂質）と、
ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ₃アンタゴニストと
の低粘度混合物を含む測定された投与量の製剤を含む。

図１は、製剤１Ａ及び製剤１Ｂに関するグラニセトロンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。 図２は、製剤２Ａ〜２Ｄに関するグラニセトロンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。 図３は、ＧＲＮ（Ｃｌ）濃度（０〜４重量％）及び温度の関数として、ＳＰＣ／ＧＤＯ重量比５０／５０及びＥｔＯＨ／ＷＦＩ重量比１５／１０で調製した完全に水和した脂質／ＥｔＯＨ／ＷＦＩ混合物のサンプルのＳＡＸＤによる結果（２５℃、３７℃及び４２℃）を示す。 図４は、ＧＲＮ（Ｃｌ）濃度（０〜４重量％）及び温度の関数として、ＳＰＣ／ＧＤＯ重量比３５／６５及びＥｔＯＨ／ＷＦＩ重量比１５／１０で調製した完全に水和した脂質／ＥｔＯＨ／ＷＦＩ混合物のサンプルのＳＡＸＤによる結果（２５℃、３７℃及び４２℃）を示す。 図５は、製剤７Ａ〜７Ｂに関して、ラットにおけるグラニセトロンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。 図６は、製剤７Ｂに関して、ラットにおけるブプレノルフィンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。 図７は、製剤７Ａ〜７Ｂに関して、犬におけるグラニセトロンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。 図８は、製剤７Ｂに関して、犬におけるブプレノルフィンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。

投与により相が変化する製剤を生成するようにジアシル脂質及びリン脂質を適切な混合物に含む国際公開第２００５／１１７８３０号のもののような製剤を含め、非常に効果的な脂質ベースの制御放出製剤がここ数年にわたって開示されている。これにより、低粘度の製剤を注入することが可能となり、インビボでより高粘度のデポー組成物を生成させることができ、このデポー組成物は、活性剤を「トラップ」し、徐放性効果をもたらす。このような組成物は、主として脂質マトリックスに依存して活性剤の放出を制御する。

本発明者らは、５ＨＴ３アンタゴニスト、特にグラニセトロン及び関連化合物（例えば、その塩及びその構造類似体）を、脂質含有製剤から制御しながら放出させることができることを今では実証している。このような予備製剤は、公知の制吐剤製剤に利点を提供する。

本明細書に記載の脂質ベースの系は、脂質成分（ａ）及び（ｂ）、有機モノアルコール溶媒（ｃ）、少なくとも１つの５ＨＴ３アンタゴニスト（ｄ）、並びに随意、極性溶媒（ｅ）、並びに随意、オピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニスト（ｆ）を含む。抗酸化剤などの更なる添加剤も含まれていてもよい。一実施形態においては、モノチオグリセロールなどのチオール化抗酸化剤が含まれていてもよい。このような添加剤、例えばチオール化抗酸化剤（例えば、モノチオグリセロール）などは、従来の濃度、例えば５重量％未満、例としては０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜２．５重量％含まれていてもよい。

別段の指定がない限り、量及び重量パーセント（重量％）は全て、予備製剤に対するものである。これは、患者に投与する予備製剤である。本発明者らは、水性体液との接触により、低粘度予備製剤を高粘度液晶組成物又は「デポー組成物」に転換する相変化が生じることを既に報告している。

本発明に係る予備製剤は、好ましくはＬ₂相構造を有する。好ましくは、予備製剤は、投与後に非ラメラ（例えば、液晶）相を形成する。

リドカインなどの活性物質を、局所投与のために脂質マトリックス中に配合する場合、活性剤の添加量は、過剰の水性流体への曝露により形成される相に強い影響を及ぼすことを本発明者らは既に立証している(Barauskasら、Mol. Pharmaceutics, 2014, 11(3), pp895-903)。ジアシル脂質とリン脂質の相対的比率もまた、形成される相を決定する重要な要素である。局所適用のための組成物の場合、投与により形成される液晶相が生体接着性であることが重要である。水性流体への曝露時に逆ミセルキュービック（Ｆｄ３ｍ空間群）液晶相を形成する予備製剤が、局所投与に最適であることが分かっている。

本発明の予備製剤は、好ましくは注射に好適であり、水性体液への曝露により、低粘度液相から高粘度相、例えば液晶相又はＬ３「スポンジ」相へと有利に相変化する。従って、本発明の製剤では、相挙動を妨害し得る高比率の脂質成分又は高添加量の活性剤の働きは期待できない。しかしながら、本発明者らは、下記の如く、意外にも、５ＨＴ３アンタゴニストの高添加量（例えば、１．６％以上）を可能にするのに適した成分及び比率が存在することを立証した。過剰の水性流体への曝露により形成されるデポー製剤は、５０重量％以上の液晶相及び／又はＬ３「スポンジ」相を含むことが好ましい。好ましい液晶相は、逆ミセルキュービック（Ｉ２）Ｆｄ３ｍ相及び逆ヘキサゴナル相（Ｈ２）又はそれらの組み合わせである。過渡的又は平衡状態のＩ２及びＨ２の両方の液晶相を形成する予備製剤が非常に好ましい。これら及び他の非ラメラ相の存在は、例えば、小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）により確認することができる。

過剰の水性流体への曝露により形成されるデポー製剤は、逆ミセル（Ｌ２）相を５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下、特に３０重量％以下含むことが好ましい。

本発明の特徴は、予備製剤が低粘度でなければならないことである。これは、予備製剤は、１９ゲージ、好ましくは２３ゲージの針により手動圧力下で注入可能でなければならないことを意味する。予備製剤は、好ましくは、粘度が、２０℃で０．１〜１０００ｍＰａｓ、好ましくは２０℃で１００〜７００ｍＰａｓの範囲、例えば２０℃で１００〜４００ｍＰａｓの範囲である。

本発明の予備製剤は、一般に、非経口的に投与されるように製剤化される。この投与は一般に血管内法ではなく、好ましくは皮下（s.c.）、腔内又は筋肉内（i.m.）である。典型的には、投与は注射によるものであり、本明細書で使用する注射という用語は、例えば針、カテーテル又はニードルレス（ニードルフリー）注射器により、製剤が皮膚を通過する任意の方法のことを示す。

好ましい非経口投与は、筋肉内又は皮下注射、最も好ましくは深皮下注射によるものである。本発明の組成物の重要な特徴は、筋肉内や皮下及び毒性又は著しい局所的影響のない他の経路によっても投与できることである。この組成物はまた、腔内投与にも好適である。深皮下注射は、いくつかの既存のデポー製剤に使用される（深）筋肉内注射よりも深くなく、対象にとって痛みが少ないという利点を有すると共に、注射の容易さと局所的副作用のリスクの低さとを兼ね備えているため、本件において技術的に最も好適である。

前述の如く、予備製剤の特徴は、非経口的に、すなわち注射により投与し得るため、注射可能でなければならないことである。「注射可能」とは、予備製剤が、注射により投与することができる、すなわち適切に低い粘度であるだけでなく、予備製剤自体が注射による投与に好適であることを意味する。熟練の調剤師であれば、「注射可能」という用語を理解するであろう。この用語は、適切な（すなわち、十分に低い）粘度、適切な放出プロファイル（例えば、最高最低間の血漿中濃度比）、製剤の無菌性及び適切な生体適合性を含むがこれらに限定されない予備製剤の特性を示唆する。５ＨＴ３アンタゴニストを含む局所製剤はこれまでに説明されているが（Barauskasら、Mol. Pharmaceutics, 2014, 11(3), pp895-903）、これらが、特に、適切な放出プロファイルの点で、本予備製剤が必要とする注射可能な予備製剤の要件を満たすことは予測されないであろう。

＜成分ａ）‐中性脂質＞
本明細書に記載する成分「ａ」は、中性脂質成分である。中性脂質成分は、極性「頭部」基及び１つ以上、好ましくは２つの非極性「尾部」基も含む。一般に、脂質の頭部及び尾部は、エステル部分によって連結されるが、この連結は、エーテル、アミド、炭素−炭素結合又は他の連結によるものであってもよい。好ましい極性頭部基は、非イオン性であり、グリセロール、ジグリセロール及び糖部分（イノシトール及びグルコシルをベースとする部分など）などのポリオール、ソルビタンなどの糖誘導体、並びに酢酸エステル又はコハク酸エステルのようなポリオールのエステルが挙げられる。好ましい極性基は、グリセロール及びジグリセロール、特にグリセロールである。

一実施形態において、本発明の成分ａ）は、糖又は糖誘導体の少なくとも１つのエステルを含んでいてもよい。このようなエステルは、糖又は糖誘導体である極性「頭部」基、及び少なくとも１つの非極性「尾部」基、好ましくは脂肪酸尾部基などの長鎖尾部基を含む。この実施態様において、本発明の成分ａ）は、モノエステル、ジエステル、トリエステル、テトラエステル又はそれらの混合物を含んでいてもよい。成分ｉ）は、糖のモノエステルを、対応する糖の少なくともいくらかのジエステルと共に含んでいてもよい。

この実施形態に好適な極性「頭部」基の例としては、糖及び糖誘導体が挙げられる。糖の例としては、単糖類及び二糖類が挙げられる。誘導体の例としては、ヘキシトールなどの糖アルコール類及びヘキシタンなどの無水糖アルコール類が挙げられる。無水糖アルコール類は、好ましい一連の頭部基、特にヘキシタン、とりわけアリトール、アルトリトール、ソルビトール、グリトール、イジトール、ガラクチトール及びタリトールから誘導されたもの、並びにそれらの環化形態である。この実施形態では、ソルビタンが特に好適な頭部基である。

一態様において、成分ｉ）は、ソルビタンの少なくとも１つの脂肪酸エステルを含み得る。ソルビタンエステルは、ソルビタン頭部基及び少なくとも１つの非極性尾部基、好ましくは脂質ベースの尾部基を含む。このようなエステルは、モノエステル、ジエステル又はトリエステルであってもよく、成分ｉ）は、このようなエステルの２つ以上の混合物を含んでいてもよい。一実施形態において、成分ｉ）は、糖又は糖誘導体、特にソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ジ脂肪酸エステル及びトリ脂肪酸エステルの混合物を含む。これらの糖エステルの全てにおいて、「脂肪酸」基又は「脂肪アシル」基は、好ましくは、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸及び／又はリノール酸など、本明細書でいう好ましい基である。この実施形態において、成分ｉ）は、モノアシルソルビタン、ジアシルソルビタン及びトリアシルソルビタンの混合物である、Span（商標）（Crodaから入手可能）を含むか、それから成るか又は本質的にそれから成っていてもよい。

成分ｉ）が、中性ジアシル脂質、特に中性ジアシルグリセロールであることが特に好ましい。ジアシルグリセロールは、成分ａ）に含まれる場合、本明細書に記載されているように、グリセロール及び２つのアシル鎖を含む。本明細書に記載されているようなこれらの基や成分の構造及び性質に関する好ましい実施形態がそれぞれ適用される。

好ましい一実施形態において、成分ａ）は、２つの非極性「尾部」基を有するジアシル脂質である。これは、モノアシル（「リゾ」）脂質の使用よりも一般的に好ましい。というのも、モノアシル（「リゾ」）脂質は、通常インビボで耐容性が低いためである。２つの非極性基は、同一又は異なる数の炭素原子を有していてもよく、それぞれ独立に飽和又は不飽和であってもよい。非極性基の例としては、典型的には長鎖カルボン酸のエステルとして存在するＣ６〜Ｃ３２アルキル及びアルケニル基が挙げられる。これらは、炭素鎖における不飽和の数及び炭素原子の数により記載されることが多い。従って、ＣＸ：Ｚは、Ｘ個の炭素原子及びＺ個の不飽和を有する炭化水素鎖を示す。例としては、特に、カプロイル（Ｃ６：０）、カプリロイル（Ｃ８：０）、カプリル（Ｃ１０：０）、ラウロイル（Ｃ１２：０）、ミリストイル（Ｃ１４：０）、パルミトイル（Ｃ１６：０）、フィタノイル（Ｃ１６：０）、パルミトレオイル（Ｃ１６：１）、ステアロイル（Ｃ１８：０）、イソステアロイル（Ｃ１８：０）、オレオイル（Ｃ１８：１）、エライドイル（Ｃ１８：１）、リノレオイル（Ｃ１８：２）、リノレノイル（Ｃ１８：３）、アラキドノイル（Ｃ２０：４）、ベヘノイル（Ｃ２２：０）及びリグノセロイル（Ｃ２４：９）基が挙げられる。従って、典型的な非極性鎖は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、フィタン酸、パルミトール酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸若しくはリグノセリン酸を含む、天然エステル脂質の脂肪酸又は対応するアルコールをベースとする。好ましい非極性鎖は、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸及びリノール酸、特にオレイン酸である。好ましい一実施形態において、成分ａ）は、Ｃ１６〜Ｃ１８のアルキル基、特に０個、１個又は２個の不飽和を有するそのような基を有する成分を含む。特に、成分ａ）は、このようなアルキル基を有する成分を少なくとも５０％含み得る。

非常に好ましい一実施形態において、ジアシル脂質成分は、少なくとも１つのジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を含むか、本質的にそれから成るか又はそれから成るため、２つの非極性「尾部」基を有する。この２つの非極性基は、同一であっても異なっていてもよく、上記の基のいずれであってもよい。

任意の数のジアシル脂質の混合物を、成分ａ）として使用してもよい。好ましくは、この成分は、グリセロールジオレエート（ＧＤＯ）及び／又はグリセロールジリノレエート（ＧＤＬ）など、Ｃ１８脂質の少なくとも一部（例えば、１つ以上のＣ１８：０、Ｃ１８：１、Ｃ１８：２又はＣ１８：３の非極性基を有するＤＡＧ）を含む。非常に好ましい例は、少なくとも５０％、好ましくは少なくとも８０％、さらには実質的に１００％のＧＤＯを含むＤＡＧである。

ＧＤＯ及び他のジアシルグリセロールは天然源由来の生成物であるため、一般に、一定の割合で他の鎖長などを有する「混入物」脂質が存在する。よって、一態様において、本明細書で使用するＧＤＯは、随伴不純物を含む任意の商用グレードのＧＤＯ（すなわち、商業的純度のＧＤＯ）を示すのに使用される。これらの不純物は、精製により分離除去し得るが、グレードが一貫しており、特性が予測可能である場合、ほとんど必要とされない。しかしながら、必要に応じて、「ＧＤＯ」は、少なくとも８０％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、より好ましくは少なくとも９０％純粋なＧＤＯなど、本質的に化学的に純粋なＧＤＯであってもよい。対応する純度が、本明細書に記載の他の成分に適用される。

成分ａ）の全部又は一部として使用するための代替又は追加の非常に好ましいクラスの化合物は、トコフェロールである。本明細書において使用する用語「トコフェロール」は、非イオン性脂質トコフェロール（ビタミンＥとしてよく知られている）並びに／又はそれらの任意の好適な塩及び／若しくは類似体を示すのに使用される。好適な類似体は、本発明の組成物を特徴づける、相挙動、無毒性及び水性流体への曝露による相変化をもたらすものである。このような類似体は一般に、水中において純粋な化合物として液晶相構造を形成しない。トコフェロールの最も好ましいものは、下記構造を有するトコフェロール自体である。特にこのトコフェロールが天然源から精製される場合、明らかに、非トコフェロール「混入物」がわずかな割合で含まれることがあるが、これは有益な相挙動又は無毒性を変えるほど十分なものではない。典型的には、トコフェロールは、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、最も好ましくは２重量％以下の非トコフェロール類似体化合物を含む。

全ての実施形態において、成分ａ）の好ましい濃度は、２０〜５４重量％、好ましくは２０〜４５重量％、より好ましくは２５〜４０重量％である。この範囲は、予備製剤全体の重量に対して予備製剤に含まれる全ての中性脂質（例えば、ジアシルグリセロールなどのジアシル脂質）の合計重量として解釈されるものとする。これらの範囲は、成分ａ）がジアシルグリセロールを含むか、それから成るか又は本質的にそれから成る場合に特に適切である。

ａ）：ｂ）の重量比は、典型的には、４０：６０〜６４：３６であり、例えば、４０：６０〜６２：３８又は４０：６０〜６０：４０、好ましくは４５：５５〜５５：４５、より好ましくは４０：６０〜５４：４６である。約５０：５０（すなわち４８：５２〜５２：４８）の比率が非常に効果的である。

＜成分ｂ）‐リン脂質＞
本発明の脂質マトリックス中の成分「ｂ」は、少なくとも１つのリン脂質である。成分ａ）と同様に、この成分は、極性「頭部」基と少なくとも１つの非極性「尾部」基を含む。成分ａ）とｂ）の差異は、主に極性基にある。従って、非極性部分は、成分ａ）について上記において検討した脂肪酸又は対応するアルコールから適切に誘導してもよい。成分ａ）と同様に、リン脂質は、好ましくは２つの非極性基を含む。特に、０個、１個又は２個の不飽和を有するＣ１６〜Ｃ１８アシル基は、成分ｂ）の化合物の非極性基を形成する部分として非常に好適である。典型的には、リン脂質は２つの非極性基を含むが、この成分の１つ以上の構成物質は、１つの非極性部分を有していてもよい。２つ以上の非極性基が含まれる場合、これらは同一であっても異なっていてもよい。

好ましいリン脂質極性「頭部」基としては、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）及び／又はホスファチジルイノシトール（ＰＩ）が挙げられる。最も好ましいのはＰＣである。成分ｂ）は、少なくとも５０重量％のＰＣ、より好ましくは５０重量％を超えるＰＣ、例えば少なくとも５２重量％（例えば５２〜９９重量％）、少なくとも５５重量％又は少なくとも６０重量％のＰＣ、より好ましくは少なくとも７０重量％のＰＣ、特に８０重量％を超えるＰＣ、とりわけ９０重量％を超えるＰＣを含むのが特に好ましい。

本発明の全ての態様に適用可能な一実施形態において、成分ｂ）は、ＰＣを含む。好ましくは、ＰＣは、大豆に由来するが、精製及び／又は合成ジオレオイルＰＣ（ＤＯＰＣ）を含む他の供給源を使用してもよい。好ましくは、ＰＣは、第１脂肪酸成分として１８：２脂肪酸（例えば少なくとも５１％）を、第２脂肪酸成分として１６：０及び／又は１８：１（例えば３％超４０％未満）と共に含む。これらは、好ましくは、１．５：１〜６：１の比率でＰＣに含まれる。約６０〜６５％の１８：２、１０〜２０％の１６：０、５〜１５％の１８：１を有し、残りは主に他の１６炭素及び１８炭素脂肪酸であるＰＣが好ましく、大豆ＰＣの典型である。

ホスファチジルコリン部分は、任意のジアシルグリセロール部分よりもさらに好適には、天然源に由来し得る。好適なリン脂質源としては、卵、心臓（例えばウシ）、脳、肝臓（例えばウシ）及びダイズを含む植物源が挙げられる。そのような供給源は、リン脂質の任意の混合物を含み得る成分ｂの１つ以上の構成物質を提供し得る。これらの又は他の供給源からの単一のＰＣ又はＰＣの混合物を使用してもよいが、大豆ＰＣ又は卵ＰＣを含む混合物が非常に好適である。ＰＣ成分は、好ましくは、少なくとも５０％の大豆ＰＣ又は卵ＰＣ、より好ましくは少なくとも７５％の大豆ＰＣ又は卵ＰＣ、最も好ましくは本質的に純粋な大豆ＰＣ又は卵ＰＣを含む。

代替であるが同様に好ましい実施形態において、ＰＣ成分は、精製合成ジオレオイルＰＣ（ＤＯＰＣ）及び／又はパルミトイルオレオイルＰＣ（ＰＯＰＣ）を含んでいてもよい。合成ＰＣの使用は、安定性を向上させ得るため、長期保存に対する安定性を必要とする及び／又はインビボでの放出期間が長い組成物にとって特に好ましい。この実施形態において、ＰＣ成分は、好ましくは少なくとも５０％の合成ＤＯＰＣ及び／又はＰＯＰＣ、より好ましくは少なくとも７５％の合成ＤＯＰＣ及び／又はＰＯＰＣ、最も好ましくは本質的に純粋な合成ＤＯＰＣ又はＰＯＰＣを含む。残りのＰＣは、好ましくは上記のように大豆又は卵のＰＣである。

本発明の予備製剤は、少なくとも１つの活性剤を制御放出するよう対象に投与するものであるため、成分が生体適合性であることが重要である。この点において、本発明の予備製剤における使用に好ましい脂質マトリックスは非常に有益である。というのも、リン脂質（例えばＰＣ）及び中性ジアシル脂質（例えばＤＡＧ）のいずれも良好な耐容性を有し、哺乳類の体内に天然に存在する成分にインビボで分解されるためである。

合成ＰＣ又は高純度ＰＣ（例えば、ジオレオイルホスファチジル（phosphatidy）コリン（ＤＯＰＣ）など）は、成分（ｂ）の全部又は一部として非常に適している。合成ジオレオイルＰＣは、最も好ましくは１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンであり、他の合成ＰＣ成分としては、１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＤＰＣ）、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＯＰＣ）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＭＰＰＣ）、１−ミリストイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＭＳＰＣ）、１−パルミトイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＭＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＳＰＣ）、１−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＳＭＰＣ）、１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＳＯＰＣ）及び１−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＳＰＰＣ）又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

いくつかの状況、例えばＥＤＴＡなどの保存剤が含まれない場合、合成又は高純度ＰＣ（例えばＤＯＰＣ）の使用により、製剤中の活性剤をより安定したものにし得る。従って、一実施形態において、成分ｂ）は、合成又は高純度（例えば、純度＞９０％）ＰＣ（例えば、ＤＯＰＣ）を含んでいてもよい（例えば、少なくとも７５％含んでいてもよい）。これは、特に、ＥＤＴＡなどのキレート剤が含まれない場合に言える。別の実施形態において、成分ｂ）は、大豆ＰＣ又は卵ＰＣなどの天然由来のＰＣを含んでいてもよい（例えば、少なくとも７５％含んでいてもよい）。これは、特に、少なくとも１つの安定化成分（例えば、抗酸化剤、キレート剤など）が前駆体製剤に含まれる場合に言える。

成分ａ）及びｂ）の特に望ましい組み合わせは、ＧＤＯとＰＣ、特にＧＤＯと大豆ＰＣ及び／又はＤＯＰＣである。その組み合わせに好適な各成分の適切な量は、任意の組み合わせの個々の成分について本明細書に記載している量である。これは、状況が許す限り、本明細書に記載する成分の任意の組み合わせにも適用される。

成分ｂ）の好ましい濃度は、２０〜６０重量％、好ましくは２５〜５０重量％、より好ましくは２５〜４５重量％である。この範囲は、予備製剤全体の重量に対する予備製剤中に含まれる全てのリン脂質の合計重量として解釈されるものとする。

＜成分ｃ）‐酸素含有有機溶媒＞
本発明の予備製剤の成分ｃ）は、有機酸素含有溶媒、好ましくはモノアルコール溶媒である。予備製剤は、投与後に（例えば、インビボで）、典型的には過剰の水性流体との接触により、デポー組成物を生成するものであるため、この溶媒は、対象に許容され、また水性流体と混合することができ且つ／又は予備製剤から水性流体中に拡散若しくは溶解することができることが望ましい。従って、少なくとも中程度の水溶性を有する溶媒が好ましい。

最も好ましくは、成分ｃ）は、少なくとも１つのモノアルコール溶媒、スルホキシド又はアミドを含むか又はそれから成る。特に好ましいモノアルコール溶媒は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びベンジルアルコール又はそれらの混合物である。特に好ましいスルホキシドは、ジメチルスルホキシドである。特に好ましいアミドは、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。最も好ましくは、成分ｃ）は、エタノール、ＤＭＳＯ及び／又はＮＭＰから選択される少なくとも１つの溶媒を含むか又はそれから成る。最も好ましくは、成分ｃ）は、エタノールを含むか又はそれから成る。

好ましい一実施形態において、溶媒は、ａ）及びｂ）を含む混合物に比較的少量（すなわち、好ましくは１５％未満）添加することにより、粘度を１桁以上大きく低下させるようなものである。本発明者らが先に説明しているように、１０％有機モノアルコール溶媒を添加することにより、無溶媒組成物、又は水などの極性溶媒若しくはグリセロールのみを含むデポーよりも２桁以上、粘度を低下させ得る。

予備製剤における成分ｃ）の量は、いくつかの特徴に大きな影響を及ぼす。特に、粘度及び放出速度（及び放出持続時間）は、溶媒濃度により著しく変化する。従って、溶媒の量は、少なくとも低粘度混合物を提供するのに十分な量であるが、さらに、所望の放出速度となるように決定する。これは、例えば国際公開第２０１２／１６０２１３号に記載されているような常法によって決定し得る。典型的には、濃度０．１〜３５重量％、特に１〜３０重量％、とりわけ５〜２５重量％の溶媒により、好適な放出特性及び粘度特性が得られる。これは、好ましくは５〜２０重量％であり、約１５重量％（例えば１５±２重量％）の量が非常に有効である。

上記のように、本発明の予備製剤における成分ｃ）の量は、成分ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）並びに任意にｅ）及び／又はｆ）の低粘度混合物（例えば、本明細書に記載の分子溶液又は他の低粘度相）を提供するのに少なくとも十分な量であり、且つ、その量は、標準法により成分の任意の特定の組み合わせに関して容易に決定される。

相挙動は、溶液、Ｌ₂若しくはＬ₃相又は液晶相、或いは低温ＴＥＭの場合のように、そのような相の分散フラグメントを観察するための偏光顕微鏡法、Ｘ線散乱・回折技術、核磁気共鳴及び低温透過型電子顕微鏡法（低温ＴＥＭ）を併用し、視覚観察などの技術により分析し得る。粘度は、標準的な手段により直接測定し得る。上述の如く、適切な実用粘度は、効果的に注射でき、特に滅菌濾過できるものである。これは、本明細書に示すように容易に決定される。

成分ａ）、ｂ）及びｃ）の非常に好ましい組み合わせは、大豆ＰＣ、ＧＤＯ及びエタノールである。上記のように、この組み合わせに好適な各成分の適切な量は、任意の組み合わせで、個々の成分に関して本明細書に記載している量である。

成分ｃ）の殆ど又は全部がハロゲン置換炭化水素を含まないことが好ましく、これは、ハロゲン置換炭化水素の生体適合性が低い傾向があるからである。

本明細書で使用する成分ｃ）は、単一の溶媒又は好適な溶媒の混合物であってもよいが、一般に低粘度である。これは重要なことである。というのも、本発明の好ましい態様の１つは、低粘度の予備製剤を提供するものであり、好適な溶媒の一役割はこの粘度を低下させることであるためである。この低下は、溶媒のより低い粘度の影響と、溶媒と脂質組成物との間の分子相互作用の影響との組み合わせによるものである。国際公開第２０１２／１６０２１３号に記載されているように、本発明者らの以前の観察では、本明細書に記載の低粘度の酸素含有溶媒は、組成物の脂質部分との非常に有益かつ予想外の分子相互作用を有するため、少量の溶媒の添加で粘度を非直線的に低下させる。

「低粘度」溶媒成分ｃ）（単一溶媒又は混合物）の粘度は、典型的には２０℃で１８ｍＰａｓ以下であるべきである。これは、好ましくは２０℃で１５ｍＰａｓ以下、より好ましくは１０ｍＰａｓ以下、最も好ましくは７ｍＰａｓ以下である。

＜成分ｄ）−５ＨＴ３アンタゴニスト＞
前述のように、５ＨＴ３アンタゴニストは、特に効果的な制吐剤であることが知られている。セレトニンと種々の５ＨＴ３受容体との相互作用が嘔吐反射を引き起こす原因であることが知られている。５ＨＴ３受容体アンタゴニストは、５ＨＴ３受容体に結合し、セレトニンなどの他の結合剤の作用を遮断することによってこの反応を抑制する。

本発明の予備製剤に含まれる５ＨＴ３アンタゴニストは、第一世代又は第二世代の５ＨＴ３アンタゴニストであってもよい。これは、好ましくは、オンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、シランセトロン及び／若しくはラモセトロン又はそれらの混合物から選択される。

本発明の全ての態様において特に好ましい、とりわけ好ましい５ＨＴ３アンタゴニストは、下記構造を有するグラニセトロンである：

本発明の予備製剤は、５ＨＴ３アンタゴニストを遊離塩基又はその塩として含んでいてもよい。５ＨＴ₃アンタゴニストの塩形態が好ましい。

５ＨＴ₃アンタゴニストの塩は、５ＨＴ₃アンタゴニストのカチオンと、ハロゲン化物アニオン、パモ酸アニオン、クエン酸アニオン又は酒石酸アニオンなどの少なくとも１つの薬学的に許容されるアニオンとを含む。特に好ましい塩としては、塩化物塩、クエン酸塩、パモ酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。最も好ましくは、成分ｄ）は、グラニセトロン又はグラニセトロンの生物学的に許容される塩を含むか又はそれから成る。全ての実施形態に適用可能な特に好ましい塩は、グラニセトロンクロライドである。

本発明の予備製剤を用いた治療又は予防が適切な症状としては、催吐、悪心、嘔吐、化学療法及び／若しくは放射線療法及び／若しくは内部放射性核種療法誘発性悪心および嘔吐、術後及び長期術後悪心および嘔吐、疼痛、術後及び長期術後疼痛、ＨＥＣ及びＭＥＣを含む化学療法を受けている患者における遅発性悪心および嘔吐、動揺病、ＩＢＳ、胃腸炎並びに／又は関連症状が挙げられる。

本明細書においてより詳細に説明するように、治療又は予防の対象である症状によって、デポー組成物及び本発明の対応する前駆体製剤は、特定の期間にわたって活性剤を放出するように処方し得る。これは、成分ａ）〜ｄ）並びに随意、予備製剤に含まれる場合、成分ｅ）及びｆ）（後述）の比率及び性質を変化させることにより実現し得る。

治療又は予防の対象である症状が、治療有効量の５ＨＴ３受容体アンタゴニストを短時間しか必要としない場合、デポー前駆体（precusor）は、数日間（例えば７２時間未満）、４８時間未満（例えば約２４時間）にわたって活性剤を放出するインビボデポーを生成するように処方してもよい。このような場合、デポー組成物は、２４〜７２時間の期間にわたって活性剤を放出し得る。本明細書において使用する「治療有効」濃度とは、ＡＰＩの血漿濃度が、そのＡＰＩの最低治療濃度を上回ることを示す。従って、治療有効量の活性剤を２４〜７２時間供給するデポーは、平均して２４〜７２時間、対象においてＡＰＩの最低治療濃度を超える血漿濃度をもたらす。

デポー組成物が７２時間以下に渡ってその活性剤の放出を必要とし得る状況としては、非誘発悪心及び非誘発嘔吐（すなわち、これらの症状が他の治療の副作用ではない場合）、ＨＥＣ、ＭＥＣ、放射線療法若しくは内部放射性核種療法を受けている患者における悪心および嘔吐、術後悪心および嘔吐、術後疼痛、動揺病、ＩＢＳ、胃腸炎並びに／又は関連症状に対する治療又は予防が挙げられる。

また、デポー組成物は、より長期間に渡って活性剤を持続放出させることが必要な場合もある。例えば、症状によっては、最高２８日間、例えば１〜２１日間、場合によっては１〜１４日間、又は１〜７日間にわたって治療有効量の活性剤を放出できるデポー組成物を提供することが有益な場合もある。特定の用途に対しては、３〜２１日間（つまり、３〜２１日間、治療有効量のＡＰＩを供給する）、３〜１４日間又は３〜７日間にわたってその活性剤を放出するデポー組成物が想定される。

デポー組成物が、長期間、すなわち上記の如く３〜２１日間、活性剤を持続放出させることを必要とし得る症状としては、治療又は予防の対象である長期術後疼痛、長期術後悪心および嘔吐、ＨＥＣ及びＭＥＣを含む化学療法、放射線療法若しくは内部放射性核種療法を受けている患者における急性及び遅延性化学療法誘発性悪心および嘔吐（ＣＩＮＶ）並びに／又は関連症状が挙げられる。

製剤中に含有させるのに好適な５ＨＴ₃アンタゴニストの用量、従って、使用する製剤の量は、放出速度や放出持続時間並びに所望の治療濃度、特異的５ＨＴ３アンタゴニストの活性及び選択された特定の活性物質のクリアランス速度によって決まる。本発明の全ての態様における使用に好適な５ＨＴ３アンタゴニストは、グラニセトロンである。

別段の指定がない限り、５ＨＴ３アンタゴニストの重量％とは、遊離塩基に換算して計算されたものである。５ＨＴ３アンタゴニストは、典型的には、予備製剤の０．１〜２５重量％、好ましくは０．５〜１５重量％、特に１〜１５重量％、例えば１〜１０重量％の量で含まれる。これらの範囲は、グラニセトロンの特に好ましい添加量である。全実施形態において、予備製剤中の５ＨＴ３アンタゴニストの添加量は、１．５重量％より多く、好ましくは≧１．６重量％以上であることが好ましい。実施形態によっては、２．０〜５．０重量％の濃度が特に好ましい。もちろん、５ＨＴ３アンタゴニストの添加量は、デポー剤の持続時間及び治療すべき症状によって決まる。別段の指示がない限り、５ＨＴ３アンタゴニストの全ての添加量は、本明細書においては遊離塩基として計算される。

典型的には、投与量あたり１〜２００ｍｇの５ＨＴ３アンタゴニストの量が、１〜２８日間にわたって治療濃度を提供するのに適している（５ＨＴ３アンタゴニスト遊離塩基の量として計算）。これは、好ましくは１〜１００ｍｇ、特に１〜５０ｍｇである。グラニセトロンの場合、この濃度は、典型的には約１〜１００ｍｇ、例えば１〜５０ｍｇ又は２〜４０ｍｇ、特に３〜３０ｍｇ又は５〜２０ｍｇである（例えば、１〜２８日又は１〜７日間の持続時間）。

好ましくは、１〜２８日間にわたり放出するように、好ましくは１〜１４日（例えば１〜７日など）にわたり放出するようにデザインされたデポーの場合、次の注射までの間、グラニセトロンの量は、１日あたり約０．２〜３ｍｇ、好ましくは１日あたり２±０．５ｍｇ（又は１日あたり２．１±０．５ｍｇ）である。明らかに、活性剤の安定性及び放出速度の直線性は、持続時間に対する添加量が、直線関係ではない場合もあることを意味する。活性剤、特にグラニセトロンを、５日毎に投与されるデポーは、例えば、５〜１２．５ｍｇ（例えば７〜１２．５ｍｇ）含む場合もあり、また７日デポーは、１０．５〜１８ｍｇ（例えば１２〜１８ｍｇ）含む。

ＣＩＮＶの治療に使用するデポー製剤は、持続時間３〜７日間用に、４〜２０ｍｇのグラニセトロンを含有するように処方し得る。これに対応する予備製剤は、例えば６〜１８ｍｇ、８〜１６ｍｇ又は１０〜１４ｍｇなど、４〜２０ｍｇのグラニセトロンを含んでいてもよい。

上記の５ＨＴ３アンタゴニストの絶対量は、ヒト対象に特に好適である。

一般に、１日〜７日の放出持続時間を有するデポーを形成する予備製剤の場合、所定の哺乳動物（好ましくはヒト）対象に対する５ＨＴ３アンタゴニストの適切な投与量は、０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜１５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇなどである。これらの濃度はグラニセトロンに特に適している。

＜成分ｅ）‐極性溶媒＞
本発明者らは、本発明の特定の組成物について、ジオール又は水などの極性溶媒と組み合わせてアルコール溶媒を使用することにより、特定の脂質ベースの制御放出組成物の性能を著しく向上させ得ることを立証した。特に、ジオール（プロピレングリコールなど）又は水の添加により、活性剤の放出プロファイルに悪影響を及ぼすことなく脂質／アルコール／活性剤製剤の粘度を低下させることが分かっており、且つ／又はアルコールの割合を、放出プロファイルに悪影響を及ぼすことなく増加させることができ、且つ／又は放出プロファイルを改善することができる。極性溶媒はまた、水性流体への曝露によりデポーの相挙動を乱すことなく、活性剤（例えば、成分ｄ）及び／又は場合によりｆ）のより高い添加濃度を可能にもし得る。「放出プロファイルに悪影響を及ぼす」とは、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）／平均血中濃度（Ｃａｖｅ）の比率が増加すること、及び／又はＣｍａｘ／最低血中濃度（Ｃｍｉｎ）の比率が増加すること（例えば、少なくとも１．２倍の増加）を意味する。同様に、放出プロファイルの改善とは、Ｃｍａｘ／Ｃａｖｅ及び／又はＣｍａｘ／Ｃｍｉｎの比率が低下（例えば、少なくとも１．２倍低下）することを意味する。また、極性溶媒の存在により、本明細書に記載の如く、特に所望の相挙動を維持しながら、好適な薬物添加濃度が可能にもなり得る。

脂質制御放出組成物は、高粘度の液晶相への転換を避けるために、実質的に水の非存在下で処方すべきであることが以前から示唆されているが、慎重に調整された少量の水等の極性溶剤は大きな利点をもたらし得ることも立証されている。特に、極性溶媒（好ましくは水を含む）を含有することにより、活性剤の初期放出の調整、活性剤の様々な塩を含むいくつかの活性剤の添加量に対する改善を含めた更なる利点を可能にすることが示されており、またデポー形成がより速くなる場合もある。これら要素のいずれも、潜在的に、治療薬の送達、患者の健康状態及び／又は患者コンプライアンスといった観点から有意な改善をもたらす。

本発明の観点から、本発明者らは、本明細書に記載の脂質送達製剤と組み合わせて５ＨＴ₃アンタゴニストの塩を使用することにより、その製剤が本明細書に記載の極性溶媒を含む場合、特定の利点が得られることを立証した。特に、５ＨＴ₃アンタゴニストの塩と、本明細書に記載の成分ｅ）を含む本発明の予備製剤との組み合わせにより、放出持続期間が著しく延長されたデポーを生成する予備製剤を提供し得る。予備製剤は低粘度のままであり、いずれの場合も注射により水と接触することになるため、５ＨＴ₃アンタゴニストの塩と成分ｅ）を含む予備製剤とを組み合わせるという有意な利点は容易には予期できない。この組み合わせの利点は、本明細書における下記実施例及び添付図面に例示している。理論に束縛されるものではないが、極性溶媒の添加は、予備製剤の微細構造に変化を引き起こし、おそらく極性及び非極性性質のドメインを提供すると考えられている。これは、高度に極性の５ＨＴ₃アンタゴニスト塩を安定化させることにより放出を遅延させるのに役立ち得る。

好ましい５ＨＴ₃アンタゴニスト塩には、本明細書で論じたもの全て、例えばハロゲン化物塩、特に臭化物又は塩化物、及び最も好ましくは塩化物などが含まれる。グラニセトロンクロライドは、非常に好ましい例である。

制吐剤は、催吐、悪心、嘔吐、化学療法及び／若しくは放射線療法及び／若しくは内部放射性核種療法誘発性悪心および嘔吐、術後及び長期術後悪心および嘔吐、疼痛、術後及び長期術後疼痛、ＨＥＣ及びＭＥＣを含む化学療法を受けている患者における急性及び遅発性悪心および嘔吐、癌、動揺病、ＩＢＳ、胃腸炎並びに／又は関連症状を含む広範囲の症状の治療又は予防のために投与し得る。

デポー組成物の持続時間は、どの症状を治療又は予防するかによって決まる。これは、デポー組成物が２４〜７２時間にわたって活性剤を放出する場合「短期持続時間」、また放出が３〜２８日間にわたる場合「長期持続時間」と考え得る。

「短期持続時間」デポー剤を必要とする症状では、デポー剤により生じるＣｍａｘは、一般に、長期持続時間のデポー剤のＣｍａｘよりも高い。「長期」デポー剤の場合、患者は、典型的には、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）の低い活性物質であるが、より長い時間曝露される。

本発明者らは、５ＨＴ３アンタゴニスト（特に、本明細書に記載のその塩）を含む予備製剤に極性溶媒を含有させることで、極性溶媒が不在である場合に比べてより長時間放出されるデポーが生成されることを立証している。従って、５ＨＴ３アンタゴニストの放出の持続時間は、予備製剤に含まれる極性溶媒の量を変化させることにより、目的とする治療の性質と適合するように調整することができる。

従って、本発明の予備製剤は、極性溶媒、成分ｅ）も含有していてもよい。存在する場合、好適な量は、典型的には、予備製剤の１重量％より多く、例えば、５〜３５重量％、特に８〜３０重量％、とりわけ１０〜３０重量％などである。成分ｃ）は、８〜２０重量％、特に１５重量％±５重量％の範囲で存在し得る。

成分ｅ）は、好ましくは水、プロピレングリコール又はそれらの混合物である。１つの好ましい態様において、本発明の予備製剤は、成分ｅ）としての水及び／又はプロピレングリコールと共に、成分ｃ）としてエタノールを含む。成分ｅ）は、水を含んでいてもよいし、水から成っていてもよい。また、成分ｅ）は、プロピレングリコールを含んでいてもよいし、プロピレングリコールから成っていてもよい。特に好ましい組み合わせは、成分ｃ）がエタノールを含むか、本質的にそれから成るか又はそれから成り、成分ｅ）が水を含むか、本質的にそれからなるか又はそれからなる予備製剤である。

好ましくは、成分ｃ）及びｅ）の合計濃度は、５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下、より好ましくは３５重量％以下、好ましくは１０〜４０重量％、最も好ましくは１０〜３５重量％である。この範囲は、予備製剤全体の重量に対する予備製剤中に含まれる成分ｃ）及びｅ）の合計重量として解釈されるものとする。

成分ｃ）とｅ）の比率はまた、本発明の組成物において潜在的な利点も有する。特に、モノアルコール成分との混和性を有するある種の極性溶媒（特に水）を含有させることにより、注射部位でアルコール含有量により生じるわずかな感覚を実質的に排除することができる。従って、一実施形態において、成分ｃ）：ｅ）（ｗ／ｗ）の比率は、３０：７０〜７０：３０、より好ましくは４０：６０〜６０：４０の範囲内であり得る。一実施形態においては、適切なｃ）：ｅ）の比率は、５０：５０〜７０：３０（特にエタノール：水の場合）である。ほぼ等量の成分ｃ）とｅ）が非常に適している。成分ｅ）が水から成るか又は本質的にそれから成る場合、ｃ）／ｅ）の比率は、好ましくは≧１である。

脂質マトリックスの態様の非常に好ましい組み合わせは、大豆ＰＣ、ＧＤＯ、エタノール及び水／プロピレングリコール又はそれらの混合物である。脂質マトリックスの態様のさらにより好ましい組み合わせは、大豆ＰＣ、ＧＤＯ、エタノール及び水である。これらの送達システムは、５ＨＴ３アンタゴニストの塩、特にハロゲン化物塩、例えば塩化物塩（グラニセトロンクロライドを含む）などと共に有利に使用し得る。上記のように、前記組み合わせに好適な各成分の適量は、任意の組み合わせで、個々の成分に関して本明細書に記載している量である。

＜成分ｆ）‐オピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニスト＞
例えば、麻酔薬として又はオピオイド中毒の治療若しくは維持療法中に、オピオイド受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニスト（「オピオイド」）の投与により、副作用として悪心や嘔吐が起こり得る。オピオイドはまた、必要に応じて、本明細書に記載の治療及び症状の全てを含めた、手術及び／若しくは癌治療などの治療又は疾患の副作用として催吐が予想される状況においても多用されている。本発明者らは、制御放出マトリックスにおいて制吐剤と併用してオピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストを投与することにより、オピオイド、疾患若しくは治療のこれらの副作用を低減又は排除することが可能であることを立証している。これは、好ましくは、疼痛緩和又はオピオイド離脱症状の治療若しくは維持のためのオピオイドの利点を併せ持つ。オピオイド及び制吐剤は、好ましくは、別々の注射により投与されるのではなく、単一の予備製剤中に併用され、共に投与される。これにより、オピオイドと制吐剤の両方の持続的かつ先細りのプロファイルが可能となり、これは多くの状況において適切なプロファイルである。この併用薬剤により、容易な投与及び良好な患者コンプライアンスも可能となる。

本発明者らは、制吐剤と共にオピオイドを投与することにはいくつかの利点があることを立証した。第１に、オピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストと同時に制吐剤を投与することにより、悪心や嘔吐の症状を軽減又は実質的に排除し得る。第二に、制吐剤並びにオピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストの放出速度が、徐放性マトリックスにより制御されるため、多くの場合、抗催吐や鎮痛の必要性が最も高い投与直後に、初期オピオイド放出速度と制吐剤放出速度のいずれもが最も高いという点において、デポー剤により放出される各成分の相対量は同期化される。同様に、ある一定の持続期間後、デポーのオピオイド放出は低下し、手術又は治療用量などの根本原因から対象が回復するに従って、デポーからの制吐剤の放出も同様に低下する。従って、制吐剤に加えてオピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストの両方を含有するデポー剤は、悪心の感覚を防止するために必要とされる以上の量の制吐剤を患者が被ることを回避し、同時に鎮痛のテーパ状プロファイルを付与する。

当然のことながら、制吐剤並びにオピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストの測定された初期放出プロファイル（血漿中）は、正確には同期しない可能性があり、これは、これらの成分が、異なる特性を有するため、Ｃ_maxに達する時間が両者で異なり得るからである。しかしながら、以下の実施例に示すように、典型的には２４時間以内に、制吐剤とオピオイドはいずれもＣ_maxに達し、同期したテーパ状放出プロファイルを示す。好ましい一実施形態において、５ＨＴ３アンタゴニストは、注射後２４時間以内に、好ましくは１２時間以内に最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達する。オピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストも、存在する場合、好ましくは、注射後２４時間以内、好ましくは１２時間以内に最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達する。

アゴニスト及びアンタゴニストの両方の特性を有する特に好ましいオピオイドは、ブプレノルフィンである。ブプレノルフィン遊離塩基又は任意の生物学的に許容されるブプレノルフィン塩は、本発明の全ての態様において使用し得る。しかしながら、ブプレノルフィン遊離塩基が最も好ましい。特に好ましい５ＨＴ３アンタゴニストはグラニセトロンである。特に好ましいのは、成分ｄ）としてグラニセトロンを含むか又はグラニセトロンから成り、成分ｆ）としてブプレノルフィンを含むか又はそれから成る予備製剤である。最も好ましいのは、ブプレノルフィン遊離塩基と、グラニセトロン塩、例えばハロゲン化物塩、特に塩化物との併用である。

一実施形態において、５ＨＴ３アンタゴニスト：オピオイド（（ｄ）：（ｆ））の比率は、５：９５〜９５：５（ｗ／ｗ）、例えば１５：８５〜８５：１５又は２５：７５〜７５：２５の範囲であり得る。一態様において、５ＨＴ３アンタゴニストの相対量（重量％）は、オピオイドの量より多く、すなわち（ｄ）：（ｆ）の比率は、５１：４９〜９５：５、例えば５５：４５〜９５：５又は６０：４０〜９０：１０である。

成分（ｆ）を含むオピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、予備製剤の最高１０重量％までの量、含まれていてもよい。存在する場合、好適な濃度は、予備製剤の０．１〜１０重量％、例えば予備製剤の０．１〜８重量％、特に０．２〜４．０重量％であり得る。これらの濃度はまた、複数のオピオイドアゴニスト又はアンタゴニストが成分（ｆ）として含まれている場合、オピオイドアゴニスト又はアンタゴニストの総量にも適用できる。５ＨＴ３アンタゴニストと同様に、別段の指定がない限り、オピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストの量は、本明細書において遊離塩基として計算される。勿論、比率も同様に計算される。

予備製剤及びデポー剤中のオピオイドの添加量は、治療する症状によって決まる。しかしながら、術後及び長期術後疼痛の治療若しくは予防、或いは、術後若しくは長期術後悪心および嘔吐の治療又は予防、或いは、ＨＥＣ及びＭＥＣを含む化学療法を受けている患者における急性及び遅発性悪心および嘔吐の治療の場合、０．５〜３０ｍｇの量のオピオイド（オピオイド遊離塩基として計算）が適切であり、特に好ましいのは、１回の投与、すなわち１回の注射につき０．５〜２０ｍｇ又は０．５〜１２ｍｇの添加量である。これらの量は、ブプレノルフィンの場合、特に好ましい。

放出持続時間が１〜７日である製品の場合、適切な量のオピオイドは、１日当たり０．２〜３ｍｇのオピオイド、好ましくは１日当たり０．５〜２ｍｇである。従って、放出持続時間が１〜３日である製品は、０．２〜９ｍｇのオピオイド、好ましくは０．５〜６ｍｇのオピオイドを含有し得る。放出持続時間が３〜７日である製品は、０．６〜２１ｍｇ、好ましくは１．５〜１４ｍｇのオピオイドを含有し得る。放出持続時間が５〜７日である製品は、１〜２１ｍｇ、好ましくは２．５〜１４ｍｇのオピオイドを含有し得る。これらの量は、ブプレノルフィンに特に適している。当然ながら、これらの量は、過剰の水性流体との接触によりデポー剤を形成する予備製剤に適用可能である。

上記に特定したオピオイドの絶対量は、ヒト対象に特に好適である。

一般に、放出持続時間が１〜７日であるデポーの場合、所定の哺乳類（好ましくはヒト）対象に対するオピオイドの適切な投与量は、０．０００３〜１．５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．００３〜０．１５又は０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１〜０．８ｍｇ／ｋｇなどである。これらの量は、ブプレノルフィンに特に適している。

「術後治療」という用語は、投与後２４〜７２時間、治療有効量の活性剤が放出されるデポー組成物を指す。「長期術後」とは、投与後３〜２８日間、例えば３〜１４日間又は３〜７日間など、治療有効量の活性剤が放出されるデポー組成物を指す。

極性溶媒成分ｅ）に関して詳述したように、デポー剤の持続時間は、予備製剤中の極性溶媒の量を調整することにより変え得る。特に、図に示されているように、少量の極性溶媒は、術後疼痛若しくは術後悪心および嘔吐の治療又は予防に好適であり持続時間の短いデポー剤を生成し得るが、極性溶媒の割合が高い予備製剤は、長期術後疼痛若しくは長期術後悪心および嘔吐の治療又は予防に好適であり持続時間の長いデポー剤を生成し得る。

好適に選択された量のオピオイド、５ＨＴ３アンタゴニスト及び随意、極性溶媒を含む単一の予備製剤を使用して、短期術後疼痛及び長期術後疼痛のいずれも治療し得る。或いは、２つの別個の予備製剤を投与してもよく、１つは短期術後疼痛を治療するためのものであり、もう１つは長期術後疼痛を治療するためのものである。

治療量の５ＨＴ３アンタゴニスト並びにオピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストを２４〜７２時間にわたって放出するデポー剤は、一般に、３〜２８日間にわたって活性剤を放出するデポーよりも高いピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が得られることが想定される。従って、いくつかの実施形態において、高オピオイド量に伴い患者が被る作用を最小にすることが望ましい場合がある。また、このようなデポーを使用した、すなわち薬物転用による、過剰摂取の可能性を防ぐことが望ましい場合もある。

これは、５ＨＴ３アンタゴニスト並びに他のオピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストに加えて、ナロキソンを含有させることにより実現できる。ナロキソンは、他のオピオイドと併用し、高用量でのオピオイドの影響を阻害し得ることが知られている。

一実施形態において、予備製剤は、成分ｄ）として５ＨＴ３アンタゴニスト、並びに成分ｆ）としてナロキソンと別のオピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストとの両方を含み得る。本発明の特定の実施形態の特に好ましい組み合わせは、成分ｄ）としてのグラニセトロンと、成分ｆ）としてのブプレノルフィン及びナロキソンである。そのような予備製剤は、術後疼痛及び術後悪心および嘔吐の治療又は予防に特に好適である。

両方が含まれる場合、ナロキソン（遊離塩基）：オピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニスト（遊離塩基）の比率は、１：７〜１：２（ｗ／ｗ）、好ましくは１：６〜１：３である。これらの比率は、成分ｆ）がブプレノルフィンとナロキソンから成る場合に特に好適である。

成分ｄ）として５ＨＴ３アンタゴニスト、並びに成分ｆ）としてナロキソンとオピオイド及び／又はアンタゴニストとの両方を含有する予備製剤は、好ましくは、活性剤を２４〜７２時間、治療上有効に放出する。この実施形態におけるｄ）及びｆ）の好ましい割合は、上記各セクションに記載されている通りである。

別の実施形態において、本発明の徐放性製剤は、オピオイドマネジメント又はオピオイド離脱に使用し得る。この場合、典型的には、徐々に量を減らして患者にオピオイドを定期投与（例えば毎週）することを伴う。悪心および嘔吐は、オピオイドマネジメントの一般的な副作用でもある。

この実施形態では、予備製剤（及び対応する徐放性デポー）中に含まれるブプレノルフィンの用量は、典型的には、術後及び長期術後疼痛の治療に好適なデポーよりも多い。このデポーはまた、５〜１４日間、特に約７日間、ブプレノルフィン及び５ＨＴ３アンタゴニストを有効に放出するように処方される。

この実施形態において、ブプレノルフィンの好適な量は、次の注射までの間、１〜５ｍｇ／日、好ましくは次の注射までの間、１〜４．６ｍｇ／日である。従って、オピオイドマネジメントに使用するための予備製剤は、放出持続時間が７日間であるデポーの場合、７〜３５ｍｇ、好ましくは７〜３２ｍｇの量のブプレノルフィンを含有する。

この実施形態において、５ＨＴ３アンタゴニスト（特にグラニセトロン）の好適な量は、次の注射までの間、０．５〜３ｍｇ／日である。従って、オピオイドマネジメントに使用するための予備製剤は、放出持続時間が７日間であるデポーの場合、３．５〜２１ｍｇ、好ましくは５〜１５ｍｇの量の５ＨＴ３アンタゴニストを含有する。

以下の非限定的な実施例及び添付図面を参照し、本発明をさらに説明する。

［図面の簡単な説明］
図１は、製剤１Ａ及び製剤１Ｂに関するグラニセトロンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。
図２は、製剤２Ａ〜２Ｄに関するグラニセトロンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。
図３は、ＧＲＮ（Ｃｌ）濃度（０〜４重量％）及び温度の関数として、ＳＰＣ／ＧＤＯ重量比５０／５０及びＥｔＯＨ／ＷＦＩ重量比１５／１０で調製した完全に水和した脂質／ＥｔＯＨ／ＷＦＩ混合物のサンプルのＳＡＸＤによる結果（２５℃、３７℃及び４２℃）を示す。
図４は、ＧＲＮ（Ｃｌ）濃度（０〜４重量％）及び温度の関数として、ＳＰＣ／ＧＤＯ重量比３５／６５及びＥｔＯＨ／ＷＦＩ重量比１５／１０で調製した完全に水和した脂質／ＥｔＯＨ／ＷＦＩ混合物のサンプルのＳＡＸＤによる結果（２５℃、３７℃及び４２℃）を示す。
図５は、製剤７Ａ〜７Ｂに関して、ラットにおけるグラニセトロンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。
図６は、製剤７Ｂに関して、ラットにおけるブプレノルフィンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。
図７は、製剤７Ａ〜７Ｂに関して、犬におけるグラニセトロンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。
図８は、製剤７Ｂに関して、犬におけるブプレノルフィンの平均血漿濃度を示す。エラーバーは標準偏差（ｎ＝６）を示す。

［実施例］
［実施例１］
１つのバイアルに全ての成分（表１）を秤量し、続いて透明且つ均質な溶液が得られるまで周囲温度でエンドオーバーエンド回転により混合し、グラニセトロン（ＧＲＮ）及び塩酸グラニセトロン（ＧＲＮ（Ｃｌ））の予備製剤（５ｇ）を生成した。得られた製剤は、窒素圧下、０．２２μｍの滅菌注射器フィルターを通して濾過した。

得られた製剤を、表２に従ってＳＤ（Sprauge-Dawley）ラット（１グループにつきｎ＝６）に皮下注射により投与した。薬物動態分析のための血液サンプル（舌下出血により採取）を投与前、次いで投与後１時間、６時間、１日、２日、５日及び８日後に採取した。採血直後に血液を氷上に置き、３０分〜６０分以内に遠心分離（１，２００×ｇ、２〜５℃、１０分）した。血漿を１．５ｍＬのプロピレン試験管（微小遠心管（Microcentrifuge tubes）、Plastibrand、Buch＆Holm）に移し、分析するまで−７０℃未満で保存した。ラット血漿中のＧＲＮ濃度を、ＵＶ検出を用いた逆相勾配ＨＰＬＣ法であるＨＰＬＣを用いて分析した。ＨＰＬＣ分析の前に、血漿サンプルを固相抽出（ＳＰＥ）カラムで精製した。

結果を図１に示す。製剤１Ａを製剤１Ｂと比較することにより、製剤１Ａ（すなわち極性溶媒を含まない）は、グラニセトロンの初期放出速度が著しく大きかったことが分かる。さらに、製剤１Ｂは、はるかに長い放出持続時間をもたらし、８日後に検出可能な濃度のグラニセトロンが存在していた。

［実施例２］
水を極性溶媒とし、有効活性成分（ＡＰＩ）としてグラニセトロンクロライド（ＧＲＮ（Ｃｌ））を用いて、実施例１に概説した手順に従って、表３に示す組成を有する予備製剤（５ｇ）を生成した。

実施例１に記載した手順に従い、表４に示す投与量を用いて、ラットにおける皮下注射後のグラニセトロンの放出持続時間を評価した。

結果は、図２に示す。全ての製剤のグラニセトロン放出持続時間は、少なくとも８日間であった。製剤２Ｄ（約９０ｍｇ／ｍＬに対応する９重量％のＧＲＮ（Ｃｌ））では、幾分速い初期放出が観察された。

［実施例３］
実施例１に概説した手順に従って、表５に示す組成を有し、塩酸グラニセトロン（ＧＲＮ（Ｃｌ））を含有する予備製剤を調製した。これらの製剤は、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍＬの有効成分に相当する３．０、３．５又は４．０重量％のＧＲＮ（Ｃｌ）を含んでいた。これらの製剤は、混合後に透明且つ均質であり、室温での長期保存後（＞１ヶ月）もそのままであった。製剤３Ａ〜３Ｄの粘度測定は、２０℃及び２５℃で、ずり速度である回転速度（share rate rotation speed）３００ｒｐｍ（３Ｅ製剤に関しては５００ｒｐｍ）でＣＡＰ０１コーンスピンドルを備えたＣＡＰ２０００＋高トルク粘度計（Brookfield、MA）を用いて行った。製剤７５μｌを保持プレートとコーンスピンドルの間に配置し、１０秒間平衡化し、１５秒間測定した。粘度測定の結果は表５に含まれている。

［実施例４］
最初に脂質と溶媒を混合して均質な溶液を形成し、続いてＧＲＮ（Ｃｌ）粉末を添加し、完全に透明且つ均質な製剤が得られるまで、周囲室温でエンドオーバーエンド回転により連続混合し、塩酸グラニセトロン（ＧＲＮ（Ｃｌ））を含有する予備製剤を調製した。最終組成を表６に示す。これらの製剤は全て透明且つ均質な液体であり、有効成分約５〜４０ｍｇ／ｍＬに相当する０．５〜４．０重量％のＧＲＮ（Ｃｌ）を含んでいた。

表６の各製剤約１００ｍｇを、５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）に注入し、静置バイアルにおいて、周囲温度で８日間平衡させた後、小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）測定を行った。完全に水和した脂質サンプルのナノ構造を、シンクロトロンＳＡＸＤ測定を用いて調べた。シンクロトロンＳＡＸＤ測定は、合計９８１ｘ１０４３ピクセルを有する１Ｍ ＰＩＬＡＴＵＳ ２Ｄ検出器（Dectris）を使用し、ＭＡＸ ＩＶ実験室（１．５ＧｅＶで作動するＭａｘＩＩ電子加速器、Lund University、Sweden）にてＩ９１１−４ビームラインで実施した。

図３は、完全に水和した脂質／ＥｔＯＨ／ＷＦＩ混合物のナノ構造について得られたＳＡＸＤ結果をＧＲＮ（Ｃｌ）濃度と温度の関数として示している。ＳＰＣ／ＧＤＯ重量比は５０／５０に固定し、ＥｔＯＨ／ＷＦＩを１５／１０に固定した。データは、温度とは無関係に、全ての完全に水和した製剤が、最高ＧＲＮ（Ｃｌ）３．４重量％まで逆ヘキサゴナル相及び逆ミセルキュービック（Ｆｄ３ｍ）相の混合物を形成したことを示している。ＧＲＮ（Ｃｌ）濃度の上昇と共に、Ｆｄ３ｍ相の格子定数は変化しなかったが、ヘキサゴナル相の格子定数はわずかに増加した。ＧＲＮ（Ｃｌ）が４重量％である場合、より膨潤したヘキサゴナル相と、Ｆｄ３ｍとは異なる相との混合物が形成される。特に、液晶構造は、生理的温度（３７〜４２℃）以上で、全てのＧＲＮ（Ｃｌ）添加量レベルで安定している。

ＳＰＣ／ＧＤＯ重量比を５０／５０に、ＥｔＯＨ／ＷＦＩ重量比を１２／１０及び１０／１０に固定したサンプルについても同様の結果が得られた。

ＳＰＣ／ＧＤＯ重量比５０／５０で形成された温度安定性液晶（ＬＣ）ナノ構造とは対照的に、ＳＰＣ／ＧＤＯ重量比３５／６５で調製したサンプル上の液晶ナノ構造に対するＧＲＮ（Ｃｌ）の効果は、はるかに顕著であった（図４）。２５℃で最高１．０重量％のＧＲＮ（Ｃｌ）では、単一のＦｄ３ｍ相が形成される。１．５重量％のＧＲＮ（Ｃｌ）では、３Ｄヘキサゴナル（Ｐ６３／ｍｍｃ対称）相が現れ始め、ＧＲＮ（Ｃｌ）２．５重量％から単一形態で観察される。３．４及び４．０重量％のＧＲＮ（Ｃｌ）では、３ＤヘキサゴナルＰ６３／ｍｍｃ相は、ほぼ完全に失われ、逆ミセルの無秩序溶液Ｌ２に変化する。これは、広範囲で特徴のない回折ピークにより明瞭に示されている。特に、Ｌ２相、すなわち逆ミセルの無秩序配列は、１重量％のＧＲＮ（Ｃｌ）で既に現れ始め（広範囲な回折ピークの出現から視認可能）、ＧＲＮ（Ｃｌ）濃度が上昇するにつれて最後まで液晶相と共存する。高温（３７℃及び４２℃）では、Ｆｄ３ｍ液晶相は、Ｌ２に完全に変化するまでに、わずか０．５〜１．０重量％のＧＲＮ（Ｃｌ）しか収容することができない。従って、ＳＰＣ／ＧＤＯが３５／６５（ｗｔ／ｗｔ）の組成物は、液晶構造が完全に変化するまでに、生理的温度（及びそれよりわずかに高い温度）では、０．５〜１．０重量％を超えるＧＲＮ（Ｃｌ）を収容することはできない。この影響により、グラニセトロンの長時間作用型放出用の当該組成物の有用性が著しく制限される。

［実施例５］
塩酸グラニセトロン（ＧＲＮ（Ｃｌ））とブプレノルフィン（ＢＵＰ）の組み合わせで含有し、表７に示す組成を有する予備製剤を、実施例１に概説した手順に従って調製した。これらの製剤は、混合した後、透明且つ均質であり、１５〜２５℃の温度間隔で長期保存した（＞１ヶ月）後もそのままであった。これらの製剤は、約２０ｍｇ／ｍＬのＧＲＮ（Ｃｌ）と約４〜１６ｍｇ／ｍＬのＢＵＰに相当する、２重量％のＧＲＮ（Ｃｌ）と０．４〜１．６重量％のＢＵＰとを含んでいた。

［実施例６］
塩酸オンダンセトロン（ＯＮＮ（Ｃｌ））を含有し、表８に示す組成を有する予備製剤を、実施例１に概説した手順に従って調製する。これらの製剤は、約２０〜４０ｍｇ／ｍＬのＯＮＮ（Ｃｌ）に相当する２〜４重量％のＯＮＮ（Ｃｌ）を含有する。

［実施例７］
塩酸グラニセトロン（ＧＲＮ（Ｃｌ））又はＧＲＮ（Ｃｌ）とブプレノルフィン（ＢＵＰ）の組み合わせのいずれかを含有し、表９に示す組成を有する予備製剤（約１８０ｇ）を、実施例１に概説した手順に従って調製した。

皮下注射後のグラニセトロン及びブプレノルフィンのインビボ放出プロファイルを、表１０に示す投与量を用いてラットで評価した。ラット血漿中のＧＲＮの定量化は、実施例１に概説した通りに実施したが、ＥＤＴＡラット血漿サンプル中のＢＵＰ濃度はＥＬＩＳＡにより分析した。

結果を図５及び図６に示す。いずれの製剤も、同様の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを有し、グラニセトロン放出持続時間は少なくとも８日間であった（図５）。製剤７Ｂはさらに、少なくとも８日間にわたり一貫してブプレノルフィンを放出した（図６）。

［実施例８］
塩酸グラニセトロン（ＧＲＮ（Ｃｌ））とブプレノルフィン（ＢＵＰ）の組み合わせを含み、抗酸化剤モノチオグリセロール（ＭＴＧ）を含有し、表１１に示す組成を有する予備製剤（１５０ｇ）を、実施例１に概説した手順に従って調製した。

［実施例９］
塩酸グラニセトロン（ＧＲＮ（Ｃｌ））とブプレノルフィン（ＢＵＰ）の組み合わせを含み、表１２に示す組成を有する予備製剤（１５０ｇ）を、実施例１に概説した手順に従って調製した。

［実施例１０］
イヌ（ビーグル）における製剤７Ａ及び７Ｂ（実施例７）の皮下注射後のグラニセトロン及びブプレノルフィンのインビボ放出プロファイルを、表１３に示す投与量を用いて評価した。動物に、それぞれの製剤を１日目及び８日目に投与した。

イヌ血漿中のＢＵＰの測定には、有効な生物分析法を用いた。この分析法は、タンデム質量分析検出と共に液体クロマトグラフィーを用いた。この分析法の定量下限は、０．１００ｎｇ／ｍＬであった。較正曲線は、０．１００〜５０．０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。定量上限を上回るサンプルは、対照ビーグルＫ２−ＥＤＴＡ血漿を用いて範囲内に希釈した。

イヌ血漿中のＧＲＮの測定には、有効な生物分析法を用いた。この分析法は、タンデム質量分析検出と共に液体クロマトグラフィーを用いた。この分析法の定量下限は、０．０５ｎｇ／ｍＬであった。較正曲線は、０．０５〜５０．０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。定量上限を上回るサンプルは、対照ビーグルＫ２−ＥＤＴＡ血漿を用いて範囲内に希釈した。

結果を図７及び図８に示す。いずれの製剤も、同様の薬物動態（ＰＫ）プロファイル（図７）でグラニセトロン放出持続時間は少なくとも７日間であった。製剤７Ｂは、また、少なくとも７日間にわたって一貫してブプレノルフィンも放出した（図８）。さらに、２週間の投与間隔にわたる曝露（ＡＵＣ）に関してグラニセトロン及びブプレノルフィンの両方について投与量比例性が示された。

Claims (57)

1. ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質及び／又は少なくとも１つのトコフェロールと、
   ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
   ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
   ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ₃アンタゴニストと、
   の低粘度混合物を含む注射可能な予備製剤であって、
   前記予備製剤は、水性流体との接触により、少なくとも１つの液晶相構造を形成するか又は形成することができる、注射可能な予備製剤。
2. 成分ａ）が、少なくとも１つのジアシルグリセロールを含む、請求項１に記載の予備製剤。
3. 成分ａ）が、グリセロールジオレエートを含むか、本質的にグリセロールジオレエートから成るか又はグリセロールジオレエートから成る、請求項１又は２のいずれかに記載の予備製剤。
4. 極性溶媒成分ｅ）を更に含む、請求項１〜３のいずれかに記載の予備製剤。
5. 成分ｄ）が、少なくとも１つの５ＨＴ₃アンタゴニスト又は第二世代５ＨＴ₃アゴニスト、好ましくはオンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、シランセトロン及び／若しくはラモセトロン又はそれらの混合物から選択される少なくとも１つの５ＨＴ₃アンタゴニスト又は第二世代５ＨＴ₃アゴニストを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の予備製剤。
6. 成分ｄ）が、グラニセトロン若しくは生物学的に許容されるその塩を含むか又はそれから成る、請求項５に記載の予備製剤。
7. 成分ｄ）が、グラニセトロンクロライドを含むか又はそれから成る、請求項６に記載の予備製剤。
8. グラニセトロン（グラニセトロン遊離塩基として計算）を０．１〜２５重量％、好ましくは０．５〜１５重量％、最も好ましくは１〜１５重量％、特に１〜１０重量％、例えば、１．６〜１０重量％含む、請求項１〜７のいずれかに記載の予備製剤。
9. 成分ａ）の量が、予備製剤の２０〜５４重量％、好ましくは２０〜４５重量％、最も好ましくは２５〜４０重量％である、請求項１〜８のいずれかに記載の予備製剤。
10. 成分ａ）が、ＧＤＯを含むか又はそれから成る、請求項１〜９のいずれかに記載の予備製剤。
11. 成分ｂ）の量が、予備製剤の２０〜６０重量％、好ましくは２５〜５０重量％、最も好ましくは２５〜４５重量％である、請求項１〜１０のいずれかに記載の予備製剤。
12. 成分ａ）：ｂ）の比率（ｗ／ｗ）が、４０：６０〜６４：３６の範囲、好ましくは４５：５５〜５５：４５の範囲である、請求項１〜１１のいずれかに記載の予備製剤。
13. 成分ｃ）が、ホスファチジルコリン、好ましくは大豆ＰＣを含むか又はホスファチジルコリン、好ましくは大豆ＰＣから成る、請求項１〜１２のいずれかに記載の予備製剤。
14. 成分ｃ）の量が、予備製剤の１〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは７〜１８重量％である、請求項１〜１３のいずれかに記載の予備製剤。
15. 成分ｃ）が、エタノール、ベンジルアルコール、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ若しくはそれらの混合物を含むか又はエタノール、ベンジルアルコール、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ若しくはそれらの混合物から成る、請求項１〜１４のいずれかに記載の予備製剤。
16. 成分ｅ）の量が、予備製剤の５〜３５重量％、好ましくは８〜３０重量％、最も好ましくは１０〜３０重量％である、請求項１〜１５のいずれかに記載の予備製剤。
17. 前記極性溶媒成分ｅ）が、水、プロピレングリコール若しくは水とプロピレングリコールとの混合物を含むか又は水、プロピレングリコール若しくは水とプロピレングリコールとの混合物から成る、請求項１〜１６のいずれかに記載の予備製剤。
18. ｆ）少なくとも１つのオピオイドアゴニスト、パーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニストを更に含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の予備製剤。
19. 成分ｆ）が、ブプレノルフィン若しくは生物学的に許容されるその塩を含むか又はブプレノルフィン若しくは生物学的に許容されるその塩から成る、請求項１８に記載の予備製剤。
20. 成分ｄ）が、グラニセトロン若しくは生物学的に許容されるその塩を含むか又はグラニセトロン若しくは生物学的に許容されるその塩から成り、且つ
    成分ｆ）が、ブプレノルフィン若しくは生物学的に許容されるその塩を含むか又はブプレノルフィン若しくは生物学的に許容されるその塩から成る、請求項１〜１９のいずれかに記載の予備製剤。
21. オピオイド（遊離塩基）：５ＨＴ３アンタゴニスト（遊離塩基）（ｄ）：（ｆ）の重量比が、５：９５〜９５：５の範囲、好ましくは１５：８５〜８５：１５又は２５：７５〜７５：２５の範囲である、請求項１〜２０のいずれかに記載の予備製剤。
22. 成分ｆ）が、ナロキソン又は生物学的に許容されるその塩を更に含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の予備製剤。
23. ナロキソン：オピオイドアゴニスト及び／又はアンタゴニストの比率が、１：７〜１：２、好ましくは１：６〜１：３である、請求項２２に記載の予備製剤。
24. 前記オピオイドがブプレノルフィンである、請求項２３に記載の予備製剤。
25. 手動圧力下、１９ゲージ以下、好ましくは２３ゲージの針により投与可能な、請求項１〜２４のいずれかに記載の予備製剤。
26. ２０℃で１〜１０００ｍＰａｓ、好ましくは２０℃で１００〜７００ｍＰａｓの粘度を有する、請求項１〜２５のいずれかに記載の予備製剤。
27. 腸管外投与に好適な、前記請求項のいずれかに記載の予備製剤。
28. 請求項１〜２７のいずれかに記載の予備製剤を水性流体と接触させることにより形成されたデポー剤。
29. ５ＨＴ３アンタゴニストを用いた、治療を必要とするヒト又は非ヒト哺乳類対象の治療方法であって、前記方法が、
    ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質と、
    ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
    ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
    ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ３アンタゴニストと
    の低粘度混合物を含む注射可能な予備製剤を前記対象に投与することを含む、方法。
30. 前記治療方法が、催吐、疼痛、悪心、化学療法及び／若しくは放射線療法及び／若しくは内部放射線ヌクレオチド誘発性悪心および嘔吐、術後悪心および嘔吐、オピオイド依存症、癌、動揺病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）並びに／又は関連症状から選択される少なくとも１つの症状の治療方法である、請求項２９に記載の方法。
31. 請求項１〜２７のいずれかに記載の少なくとも１つの予備製剤の投与を含む、請求項２９又は３０のいずれかに記載の方法。
32. スプレー、筋肉内注射、皮下注射又は深皮下注射による投与を含む、請求項２９〜３１のいずれかに記載の方法。
33. 充填済み投与デバイスによる投与を含む、請求項２９〜３２のいずれかに記載の方法。
34. １９ゲージ以下、好ましくは２３ゲージの針により投与することを含む、請求項２９〜３３のいずれかに記載の方法。
35. １〜１４日毎、好ましくは１〜７日毎、より好ましくは３〜７日毎に１回投与することを含む、請求項２９〜３４のいずれかに記載の方法。
36. 投与する時点で投与量を選択する、請求項２９〜３５のいずれかに記載の方法。
37. 選択する投与量は、前記対象の体重に応じて選ぶ、請求項３６に記載の方法。
38. 注入される体積により投与量を選択する、請求項３６又は３７の方法。
39. 催吐、疼痛、悪心、化学療法及び／若しくは放射線療法及び／若しくは内部放射線ヌクレオチド誘発急性又は遅延性悪心および嘔吐、術後悪心および嘔吐、オピオイド依存症、癌、動揺病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）並びに／或いは関連症状から選択される少なくとも１つの症状の治療用デポーのインビボ形成に使用するための注射可能な低粘度予備製剤薬の製造における、
    ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質と、
    ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
    ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
    ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ３アンタゴニスト
    の使用。
40. 請求項１〜２７のいずれかに記載の少なくとも１つの製剤の使用を含む、請求項３９に記載の使用。
41. ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質と、
    ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
    ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
    ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ₃アンタゴニストと
    の低粘度混合物を含む注射可能な予備製剤であって、
    前記予備製剤は、水性流体との接触により、少なくとも１つの液晶相構造を形成するか又は形成することができ、
    催吐、疼痛、悪心、化学療法及び／若しくは放射線療法及び／若しくは内部放射線ヌクレオチド誘発急性又は遅延性悪心および嘔吐、術後悪心および嘔吐、オピオイド依存症、癌、動揺病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）並びに／或いは関連症状から選択される少なくとも１つの症状の治療に使用するための、注射可能な予備製剤。
42. 前記予備製剤が、請求項１〜２７のいずれかに記載のものである、請求項４１に記載の使用のための注射可能な予備製剤。
43. ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質と、
    ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
    ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
    ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ３アンタゴニストと
    の注射可能な低粘度混合物を含む測定された投与量の予備製剤を予め充填した使い捨て投与デバイス。
44. 注射器と注射筒である、請求項４３のデバイス。
45. 請求項１〜２７に記載の製剤を含有する、請求項４３又は４４のデバイス。
46. １９ゲージ以下、好ましくは２３ゲージ以下の針を含む、請求項４３〜４５のいずれかのデバイス。
47. 定期的投与間に、約０．２〜３ｍｇ／日のグラニセトロンを含む、請求項４３〜４６のいずれかのデバイス。
48. ５ｍｌ以下の総投与量を含む、請求項４３〜４７のいずれかのデバイス。
49. 少なくとも１つの５ＨＴ３アンタゴニストを投与するためのキットであって、前記キットが、
    ａ）少なくとも１つの中性ジアシル脂質と、
    ｂ）少なくとも１つのリン脂質と、
    ｃ）少なくとも１つの酸素含有有機溶媒と、
    ｄ）少なくとも１つの５ＨＴ３アンタゴニストと
    の注射可能な低粘度混合物を含有する測定された投与量の製剤を含む、キット。
50. 投与デバイスを含む、請求項４９のキット。
51. 本明細書に記載の好ましい製剤を含む、請求項４９又は５０のキット。
52. 請求項４３〜４８のいずれかに記載の充填済みデバイスを含む、請求項４９〜５１のいずれかのキット。
53. １９ゲージ以下、好ましくは２３ゲージ以下の針を含む、請求項４９〜５２のいずれかのキット。
54. 定期的投与間に、約０．２〜３ｍｇ／日のグラニセトロンを含む、請求項４９〜５３のいずれかのキット。
55. ５ｍｌ以下、好ましくは３ｍｌ以下、より好ましくは２ｍｌ以下の総投与量を含む、請求項４９〜５４のいずれかのキット。
56. スプレー、筋肉内注射、皮下注射又は深皮下注射による投与のための説明書を含む、請求項４９〜５５のいずれかのキット。
57. 請求項２９〜３８のいずれかに記載の治療方法における使用を目的とした投与のための説明書を含む、請求項４９〜５６のいずれかのキット。