JP2024512704A - 局所麻酔薬のエマルション - Google Patents

Abstract

局所麻酔薬、レシチン、油及び水相を含む、疼痛緩和のためのエマルション及びエマルションの使用であって、前記局所麻酔薬がエマルション油滴に非共有結合しており、エマルションが物理的及び化学的に安定であり、エマルションがより優れた安全性、徐放性薬物動態及び長期の局所麻酔薬の作用持続時間を提供する。【選択図】 図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月３１日に出願された米国仮特許出願第６３／１６９，１２１号及び２０２１年７月７日に出願された米国特許出願第１７／３６９，３６９号の優先権を主張するものであり、その内容はあらゆる目的のために、全体として参照することにより本明細書に援用される。

本開示は、薬理学的に活性で、安全な、かつ長時間作用性の局所麻酔薬含有エマルション及びその使用に関する。

リドカイン、ブピバカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカインなどの局所麻酔薬（ＬＡ）は、化学的に関連するアミド型局所麻酔薬であり、電位依存性ナトリウムチャネルを阻害することによって、膜の脱分極及び再分極の速度を落とし、膜の安定化をもたらすという同じ作用機序を共有している（Ｄａｎｉｅｌ Ｅ．Ｂｅｃｋｅｒ ａｎｄ Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｌ．Ｒｅｅｄ，Ｌｏｃａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，Ａｎｅｓｔｈ Ｐｒｏｇ５９：９０，１０２ ２０１２参照）。

局所麻酔薬は、有効であることが示されており、小手術、切開、生検、歯科処置及び産科処置による痛み並びに創傷による痛みを防ぐか、あるいは軽減するのに広く使用されている。

局所麻酔薬は、通常、病変部又は切開部位に単回注射として投与され、それらの麻酔作用は、短半減期のため（最長約４時間）数時間程度持続する。より長く作用させるためには、数日間、硬膜外カテーテル又は創傷送達カテーテル（ｗｏｕｎｄ－ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）によって、患部組織へのゆっくりとした、持続点滴を適用することができる。このような長時間の点滴は、投与に不便であり、ＬＡの持続性作用を提供するために、徐放性製剤又は長時間作用型製剤を単回注射することが非常に望ましい。

ＬＡの作用持続時間を延長するために、以下の：
１．ＬＡをリポソーム小胞に組み込み、放出を遅らせること（米国特許第８，１８２，８３５号及び同第１０，２０６，８７６号参照）、
２．徐放のためにＬＡをポリマーマトリックスに組み込むこと（米国特許第１０，８９８，５７５号参照）、
３．ＬＡを血管制限エピネフリン（ｖｅｓｓｅｌ ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｒ ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）と共投与すること（Ｌｉｘｔｒａｘｅｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ａｎｄ Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ｓｏｌｕｔｉｏｎ）https:// www.drugs.com/pro/lixtraxen-injection.html.参照）を含む、様々な方法が開発されてきた。

エマルションは、ＬＡを不活性化するためにか、あるいはＬＡの過剰摂取に対する解毒剤として歴史的に使用されてきた。薬物を含まないエマルション（イントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ）など）がＬＡの心臓血管系作用又は毒性を減少させるために一般的に使用されるということは、十分に立証されている。様々な研究者は、エマルションがＬＡを不活性化し、ＬＡの薬理学的作用又は毒性の消失をもたらすということを明確に立証している。（Ｚａｕｓｉｇ，Ｙｏｒｋ Ａ．ら、Ｌｉｐｉｄ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｆｒｏｍ Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｅｓｔ，ｂｕｔ Ｎｏｔ ｆｒｏｍ Ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ－ ｏｒ Ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｅｓｔ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ＆Ａｎａｌｇｅｓｉａ：Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００９－Ｖｏｌｕｍｅ１０９－Ｉｓｓｕｅ４－ｐ１３２３－１３２６；Ｅ．Ｌｉｔｏｎｉｕｓ，ら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｌｉｐｉｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｏｎ ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ，Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ ２０１２，６７，６００－６０５；Ｌｏｔｔｅ Ｃ．Ｇ．ら、Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｌｉｐｉｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０１６ Ｖｏｌ．５４，Ｎｏ．３，１６７－１９３，http://dx.doi.org/10.3109/15563650.2015.1121270参照）。薬理活性のＬＡを供給するためにエマルションを使用することは、一般的な理解及び医療行為に反している。

本出願は、ＬＡを不活性化するためのエマルションの使用に関して、現在の理解及び医療行為に反する驚くべき知見に関する。本出願は、ＬＡの望ましい薬理学的効果を維持するだけでなく、その作用持続時間を長引かせ、毒性を低減させるためのエマルションの使用を開示する。本開示のエマルションが単回注射後、１～５日間望ましいＬＡ活性を長引かせることができ、それ故に延長された疼痛緩和効果を提供することから、本発明のエマルションは、手術又は外傷に関連する疼痛の管理に特に有用である。

本発明は、以下のＬＡ含有エマルション組成物の使用に関する。
ａ．ＬＡの薬理活性を維持及び延長すること（Ｅｘ２）、
ｂ．通常の溶液製剤中のＬＡよりも安全であること（Ｅｘ３）、
ｃ．同じＬＡの通常の溶液（Ｅｘ１）と比較して、長期の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを提供すること、
ｄ．約１～３日間まで麻酔作用の延長を提供すること（Ｅｘ１及び２）

そのような訳で、本発明は、以下の
ａ）局所麻酔薬、
ｂ）油相、及び
ｃ）水相
を含むか、から本質的になるか、あるいはからなる、エマルション組成物を教示し、
１．前記局所麻酔薬は、エマルションの４重量％までの濃度であり、
２．前記油相は、レシチン及び植物油を２：１～１：２の重量比で含み、
３．前記油相は、エマルションの約３３重量％～９９．５重量％の濃度であり、かつ
４．前記エマルションは、約３０～約２５００ナノメートルの直径を有する粒子又は液滴を含む。

一実施形態において、本発明のエマルションは、リドカイン、ブピバカイン及びロピバカインからなる群より選択されるＬＡを含有する（Ｅｘ２＆２１）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、遊離塩基形態（又は非イオン化型）におけるＬＡ、塩酸塩（イオン化型における）（Ｅｘ１８）などの薬学的に許容される塩としてのＬＡ又はそれらの組み合わせを含有する。

一実施形態において、本発明のエマルションは、注射可能な液体又は注射器を用いて皮下注射針を通って手動で放出され得る液体である（Ｅｘ１１）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、直径が約３０～約２５００ナノメートルのサイズの粒子又は油滴を有する。３０ｎｍ未満ではエマルションからのＬＡの高速な放出のために短縮された作用をもたらし、２５００ｎｍを超えると注射が困難である非常に粘性の高い液体をもたらし得るため、この粒径範囲が好ましい（Ｅｘ９、１０）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、約２００ｎｍ～２５００ｎｍの平均直径を有する粒子又は油滴を有する（Ｅｘ９）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、直径が１００ｎｍより小さい粒子及び１００ｎｍより大きい粒子を有する。

一実施形態において、本発明のエマルションは、多分散指数（ＰＤＩ）＞０．７を有する多分散サイズである粒子を有する（Ｅｘ１７）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、０．７超、好ましくは０．８超、最も好ましくは０．９超のＰＤＩを有する粒子を有する（Ｅｘ１７）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、ソリッドコアを有し、粒子を取り囲む検出可能な脂質二重膜の欠如を伴った非リポソーム粒子を有する（Ｅｘ１０）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、水で希釈されるか、あるいは、と混合された後に形成される（Ｅｘ９）。

一実施形態において、油相は、エマルションの重量の約３３％～９９．５％の濃度でエマルション中に存在する（Ｅｘ１２及び１３）。

一実施形態において、油相は、レシチン、油及びＬＡを含む。

一実施形態において、レシチンは、油相の重量の約５５％～約６７％の濃度で油相中に存在する。

一実施形態において、油は、油相の重量の約３３％～４４％の濃度で油相中に存在する。

一実施形態において、レシチン及び油は、２：１～５：４の重量比で油相中に存在する。レシチンが多すぎると、エマルションは粘性がありすぎて、注射針を通って注射することができないのに対して、油が多すぎると、油自体がＬＡに対して良好な溶媒ではないため、ＬＡを十分に可溶性にすることもできず、ＬＡの長期の放出を提供することもできないから、この範囲の比率が好ましい。

一実施形態において、本発明のエマルションは、エマルションの４重量％以下のＬＡを含有する。

一実施形態において、９０重量％を超えるＬＡは、エマルションの油相中に分散するか、あるいは、に非共有結合で結合する。

一実施形態において、本発明のエマルションは、約３００～６００ｃｐｓの範囲の粘度を有する半透明か、あるいは不透明な液体である（Ｅｘ８）。

一実施形態において、本発明のエマルション中のＬＡの９０％以上は、ＬＡの疎水性に関係なく、エマルション油相に結合する（Ｅｘ３）。

一実施形態において、本発明のエマルション中のＬＡの９０％以上は、たとえＬＡが疎水性でないか、あるいは１．５未満のｌｏｇＰ値を有していなくても、エマルション油相に結合する。

一実施形態において、本発明のエマルションは、出発物質としてＬＡ遊離塩基（すなわち、非イオン化型）又はＬＡ塩（すなわち、イオン化型、例えば、ＨＣｌ塩）を用いて調製される（Ｅｘ３）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、リドカイン、ブピバカイン又はロピバカインの遊離塩基（非イオン化（ｎｏｎｉｏｎｉｚｅｄ）又はイオン化していない（ｕｎ－ｉｏｎｉｚｅｄ））形態のような疎水性で不水溶性のＬＡを含む。

好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、ロピバカイン、ブピバカイン又はリドカインの塩酸塩のようなイオン化型の非疎水性か、あるいは水溶性のＬＡを含有する。

一実施形態において、本発明のエマルションは、イオン化型、非イオン化型又はその両方のＬＡを含有する（Ｅｘ１８）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、約５％ｍｏｌ～２５％ｍｏｌの非イオン化ＬＡ及び約７５％ｍｏｌ～９５％ｍｏｌのイオン化ＬＡを含有する（Ｅｘ１８）。

一実施形態において、本発明のエマルションは液晶であり、液体のように流れるが、その分子が結晶状に配向しており、小角Ｘ線散乱又はフーリエ変換赤外分光法又はＦＴＩＲなどのその独特の光学的又は分光学的特性によって、他の液体製剤から特徴付けられ、区別され得る（Ｅｘ１９及びＥｘ２０）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、リオトロピック液晶であり、添加された水相又は水の量の関数として相転移を示す。一実施形態において、本発明のエマルションは、約１％の水位で相転移点を有する（Ｅｘ１５）。

一実施形態において、本発明のエマルションの油滴は、リポソームの本質的な構造的特徴である脂質二重膜を実質的に含まない（Ｅｘ１０）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、ポリマーを含まない。

一実施形態において、本発明のエマルションは、１、２、３又は４日間にわたる放出及び有効性のように、ＬＡをゆっくり放出する（Ｅｘ７、１３）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、同じＬＡを含むプレリポソーム又はリポソーム組成物とは異なる速度でＬＡを放出する（Ｅｘ７）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、同じＬＡを含むプレリポソーム又はリポソーム組成物とは構造的に異なる。

一実施形態において、本発明のエマルションは、アルコールのようないかなる有機溶媒も有さない。

別の実施形態において、本発明のエマルションは、水と混合できる有機溶媒を有してもよい。

一実施形態において、本発明のエマルションは、１０ｍＬの注射器を用いて１８～２７Ｇの注射針又は２２Ｇのカテーテルを通って注射され得る（Ｅｘ１１）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、水相及び油相を含み、前記油相は、ＬＡ、植物油及び卵又は大豆由来のレシチンを含む。

別の実施形態において、本発明のエマルションは、ｐＨ３～ｐＨ８のｐＨを有する。

一実施形態において、本発明のエマルション組成物は、いかなるポリソルベート８０のような合成界面活性剤、ＰＬＧＡのようなポリマー又はコラーゲンのような生体高分子も含有しない。

一実施形態において、本発明のエマルションは、すぐに使用可能であるか、あるいはすぐに注射可能である。

別の実施形態において、本発明のエマルションは、注射前に水又は生理食塩水のような水溶液と混合される。

一実施形態において、エマルションは油中水型エマルションである。別の実施形態において、エマルションは水中油型エマルションである。別の実施形態において、水、生理食塩水などの希釈剤で油中水型エマルションを希釈することにより、エマルションを水中油型に変換する。特定の他の実施形態において、例えば、真空乾燥によって水中油型エマルションから過剰の水を除去することにより、水中油型エマルションを油中水型エマルションに変換する。

一実施形態において、本発明のエマルションは、＞１０％の水位で実質的に水中油型エマルションであり、３％～１０％の水位で水中油型及び油中水型の両方の混合物であり、１％～３％の水位で主に油中水型エマルションであり、１％以下の水位で実質的に油中水型エマルションである。任意のこれらのエマルションタイプは、長時間作用性で安全なＬＡ薬を提供するために使用され得る。好ましいエマルションタイプの選択は、水位を制御することにより、この段階で達成され得る。

一実施形態において、本発明のエマルションは、０．３％（ｗ／ｗ）～３％（ｗ／ｗ）の水、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）～２％（ｗ／ｗ）の水、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）の水に相転移点を有する液晶構造を有する。

一実施形態において、本発明のエマルションは、物理的に安定であり、２５℃で２年間保管された後にＬＡ沈殿物を形成したり、相分離を受けたり、あるいは外観を変化させたりしない（Ｅｘ８）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、化学的に安定であり、２５℃で２年間保管された後に９５％以上の無傷のＬＡを保持する（Ｅｘ８）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、２５℃で２年間保管された後に０．２％未満のＬＡのＮ－オキシドを含有する（Ｅｘ８）。

別の実施形態において、本発明のエマルションは、メチオニン、システイン、デキストロース、フルクトース、ラクトース及びエデト酸塩（ＥＤＴＡ）を含む群から選択される抗酸化物質を任意に含有することができる。

一実施形態において、本発明のエマルションは、ＥＤＴＡナトリウム及びシステインの組合せを含有する（Ｅｘ１６）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、創傷表面、外科的切開部又は軟部組織への浸潤又は注射を介した投与用である。

一実施形態において、本発明のエマルションは、軟部組織への注射後に、同じＬＡの溶液製剤と比較した、ＬＡに関する長期のＰＫプロファイルを提供する（Ｅｘ１）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、疼痛の抑制における長時間作用を提供する（Ｅｘ２）。

一実施形態において、本発明のエマルションは、同じＬＡの溶液製剤よりも安全である（Ｅｘ４）。

一実施形態において、本発明は、本発明のエマルションを対象に投与することを含む、疼痛を防ぐか、あるいは治療するための方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、単回投与、すなわち、全体の治療で１回のみ投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、複数回、すなわち、原因の治療中に１回より多く投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、そのままで、すなわち、薄められずに投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、水又はヒトへの投与に安全である別の液体で希釈された後に投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、外科的切開部又は外傷創傷のような疼痛の部位に近い組織に投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、開腹法又は腹腔鏡法；胃切除術、直腸結腸切除術、虫垂切除術、膵切除術、胆嚢摘出術、ヘルニア縫合術を含むが、これらに限定されない腹部手術（ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｓｕｒｇｅｒｉｅｓ）；結腸切除術、イレオストミー、ＡＰＲ及び痔核切除術などの結腸直腸手術；肺切除術（ｐｎｅｕｍｏｎｅｃｔｏｍｙ）、食道切除術などの胸部手術；肝臓がんの手術（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｒｇｅｒｙ）などの肝臓手術（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ）；腹壁形成術、豊胸手術（ｂｒｅａｓｔ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）若しくは乳房固定術などの形成外科手術（ｐｌａｓｔｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ）；前立腺切除術（ｐｒｏｓｔａｔｅｃｔｏｍｙ）若しくは膀胱摘除術などの泌尿器科手術（ｕｒｏｌｏｇｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ）；筋腫摘出術（ｍｙｏｍｅｃｔｏｍｙ）、避妊手術（ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、子宮摘出術及び子宮全摘出術両側付属器摘出術（ＴＡＨＢＳＯ）を含む産婦人科手術（ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ｓｕｒｇｅｒｉｅｓ）；並びに耳鼻咽喉科手術（ｅａｒ－ｎｏｓｅ－ｔｈｒｏａｔ ｓｕｒｇｅｒｉｅｓ）を介して実施される一般外科手術（ｇｅｎｅｒａｌ ｓｕｒｇｅｒｙ）を含むが、これに限定されない軟部組織手術の切開部（ａｎ ｉｎｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｏｆｔ－ｔｉｓｓｕｅ ｓｕｒｇｅｒｙ）を含むが、これに限定されない外科的切開部（ａｎ ｉｎｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｕｒｇｅｒｙ）に投与される。いくつかの実施形態において、本発明のエマルションはまた、ホップ及び膝関節形成術（ｈｏｐ ａｎｄ ｋｎｅｅ ａｒｔｈｒｏｐｌａｓｔｙ）、骨折及び関節の観血的整復固定術、椎弓切除術及び脊椎固定術などの整形外科手術；胸骨切開術（ｓｔｅｒｎａｌ ｉｎｃｉｓｉｏｎ）及び漏斗胸手術（ｐｅｃｔｕｓ ｅｘｃａｖａｔｕｍ ｒｅｐａｉｒ）などの胸部手術（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｉｅｓ）；腱膜瘤切除術（ｂｕｎｉｏｎｅｃｔｏｍｙ）を含む足病学的手術（ｐｏｄｉａｔｒｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ）；並びに腸骨稜移植（ｉｌｉａｃ ｃｒｅｓｔ ｇｒａｆｔｓ）を含む一般的な骨外科手術（ｂｏｎｙ ｓｕｒｇｅｒｉｅｓ）を含むがこれらに限定されない骨組織手術（ａ ｂｏｎｙ－ｔｉｓｓｕｅ ｓｕｒｇｅｒｙ）の切開部にも投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、擦り傷、裂傷、皮膚裂傷、咬傷、火傷及び穿通性外傷創傷を含むがこれらに限定されない外傷創傷に投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、０．５％～４％、好ましくは１％～３％、最も好ましくは１．５％～２．５％のＬＡ濃度で外科的切開部又は外傷創傷に投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、手術部位、疼痛部位又は神経においてか、あるいはその近くにおける軟部組織への浸潤又は注射によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、軟部組織又は骨組織の手術における切開部位への浸潤又は注射によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、外科的切開部又は創傷部位への点滴又は局所適用によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、軟部組織又は骨組織への点滴又は局所適用によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、浸潤及び点滴の両方によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、外科的切開部又は創傷部位あたり５、１０、１５、２０、２５、３０、４０又は５０ｍＬまでの体積で点滴によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、外科的切開部又は創傷部位あたり３０ｍＬ、好ましくは２５ｍＬ又はより好ましくは２０ｍＬまでの体積で点滴によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、外科的切開部又は創傷部位あたり５、１０、１５、２０、２５、３０、４０又は５０ｍＬまでの体積で浸潤によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、外科的切開部又は創傷部位あたり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、４０及び５０ｍＬまでの体積で浸潤によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、外科的切開部又は創傷部位あたり、合計最大１０、１５、２０、２５、３０、４０及び５０ｍＬで、点滴及び浸潤の両方によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、１：２０～２０：１の体積比で、点滴及び浸潤によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、手術前、手術中及び手術後に、外科的切開部への点滴及び浸潤によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、縫合による切開部の閉鎖の前に外科的切開部への点滴及び浸潤によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、縫合による切開部の閉鎖前に、切開部における骨、関節、筋膜、筋肉、脂肪、皮下組織、皮膚組織を含むがこれらに限定されない軟部組織又は骨組織の中、上又は周囲への注射又は浸潤によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、縫合による切開部の閉鎖前に、切開部における骨、関節、筋膜、筋肉、脂肪、皮下組織、皮膚組織を含むがこれらに限定されない軟部組織又は骨組織の中、上又は周囲への点滴によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、切開部の縫合後に、骨、関節、筋膜、筋肉、脂肪、皮下組織、皮膚組織を含むがこれらに限定されない軟部組織又は骨組織の中、上又は周囲への筋肉内、関節内、関節周囲、皮下注射又は経皮注射によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、縫合された切開部又は創傷への局所適用によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、針を取り付けられた注射器を用いる浸潤によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、付属の針の有無にかかわらず、注射器を用いる点滴によって投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、外科的切開部又は外傷創傷のような関係疼痛部位から疼痛信号を伝達する神経に近い組織に投与されることによって、神経を遮断するために投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、ＴＡＰブロック、ＰＥＣブロック、傍脊椎ブロック（ｐａｒａｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｂｌｏｃｋｓ）、傍脊柱ブロック（ｐａｒａ－ｓｐｉｎａｌ ｂｌｏｃｋｓ）、腕神経叢ブロック、頸神経叢ブロック、腹腔神経叢ブロック、椎間関節ブロック又は特定の末梢神経ブロック（例えば：三叉神経ブロック、眼神経ブロック、上顎神経ブロック、斜角筋間ブロック、鎖骨下神経ブロック、腋窩神経ブロック、腸骨神経ブロック、陰茎神経ブロック、大腿神経ブロック、坐骨神経ブロック、膝窩神経ブロック、伏在神経ブロック）を含むがこれらに限定されないフィールドブロック及び末梢神経ブロックの両方のために神経に投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、４０及び５０ｍＬまでの体積で神経を遮断するために投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、０．１％～３％、好ましくは０．２％～２％、最も好ましくは０．４％～２％のＬＡ濃度で神経を遮断するために投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、塩化ナトリウム溶液、デキストロース溶液、水又は神経ブロックのための使用に安全である液体中で希釈された後、神経を遮断するために投与される。

好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、０．１％～２％、好ましくは０．２％～２％、最も好ましくは０．４～２％のＬＡ濃度に生理食塩水（Ｎｏｒｍａｌ Ｓａｌｉｎｅ）で希釈された後、神経を遮断するために投与される。好ましい範囲の理由は、希釈後にエマルションの好ましい粘度、注射可能性及び徐放性プロファイルを達成するためである。希釈率が低すぎると、粘度が高くなり、かつ注射が困難になり、希釈率が高すぎると、徐放性プロファイルが低下し、損なわれる（Ｅｘ１１、１２、１３）。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、塩化ナトリウム溶液、デキストロース溶液又は神経ブロックの使用に安全である液体中で、約４０Ｋ、好ましくは４００、最も好ましくは４センチポアズ以下の粘度に希釈された後、神経を遮断するために投与される（Ｅｘ１１、１２）。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、軟部組織中において血液中よりも高い濃度のＬＡを提供する軟部組織に投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、軟部組織中のＬＡ濃度が血液中の１、２、３、５及び１０倍超である軟部組織に投与される。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、１、２、３、４、５、６又は７日後にＬＡ血漿濃度が５ｎｇ／ｍＬを超えるＬＡの徐放性を提供するために軟部組織に投与される（Ｅｘ１）。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、ピークレス若しくは低Ｃ_ｍａｘの薬物動態プロファイル又は溶液製剤中のＬＡの同一用量と比較して、Ｃ_ｍａｘが大幅に減少した血漿濃度プロファイルを提供するために軟部組織に投与される（Ｅｘ１）。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、ＬＡの心毒性又はＣＮＳ毒性濃度、すなわち３３００ｎｇ／ｍＬ未満のＣ_ｍａｘを有する血漿濃度プロファイルを提供するために軟部組織に投与される（Ｅｘ１）。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、３３００ｎｇ／ｍＬ以下のＣ_ｍａｘを提供するために２～８００ｍｇのロピバカインの用量で軟部組織に投与される（Ｅｘ１）。より高いＣ_ｍａｘは、おそらく心臓血管又はＣＮＳ毒性を引き起こすので、Ｃ_ｍａｘ上限が好ましい。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、０．５～４８ｈｒのＴ_ｍａｘを提供するために２～８００ｍｇのロピバカインの用量で軟部組織に投与される（Ｅｘ１）。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、２００～２５１，０００ｎｇ／ｍＬ＊ｈｒのＡＵＣを提供するために２～８００ｍｇのロピバカインの用量でヒト被験者の軟部組織に投与される（Ｅｘ１）。ＡＵＣが低いと、治療効果が低く、ＡＵＣが高いと、毒性が生じるので、ＡＵＣの範囲が好ましい。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、軟部組織に投与された後の軟部組織の創傷治癒過程に影響を与えない（Ｅｘ２、５）。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、縫合糸の物理的完全性に影響を与えない（Ｅｘ６）。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、外科用メッシュの物理的完全性に影響を与えない（Ｅｘ６）。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、少なくとも約２４時間の疼痛緩和を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、２４～４８時間の疼痛緩和を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、少なくとも４８時間の疼痛緩和を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、４８～７２時間の疼痛緩和を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明のエマルションは、少なくとも７２時間の疼痛緩和を提供する。

好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、長時間の疼痛緩和又は神経ブロックを提供する。

好ましい実施態様において、本発明のエマルションは、手術後の疼痛管理のためのものである。

別の実施態様において、本発明のエマルションは、術前、術中及び術後の神経ブロックを含むがこれらに限定されない周術期神経ブロックのために使用され、手術前、手術中及び手術後の長期の疼痛抑制を達成する。

これら及び他の態様、目的及び実施形態は、以下に続く詳細な説明及び図面と共に読む場合に、より明らかになるであろう。

図１は、アミド型局所麻酔薬の概略構造を示す。

図２は、ロピバカインＮ－オキシドの構造を示す。

図３は、リポソーム二重膜の概略説明を示す。

図４Ａ～Ｃは、本発明のエマルションにおける薄められていないエマルション（上パネル、図４Ａ）及び希釈されたエマルション（下パネル、図４Ｂ）の粒子又は液滴並びによく特徴付けられ、ＦＤＡに承認されたリポソーム薬（Ａｍｂｉｓｏｍ（商標）、図４Ｃ）の典型的なリポソーム粒子のＴＥＭ像を示す電子顕微鏡写真を示す。エマルション液滴は、ソリッドコア（すなわち、空の内部空隙を有さない）を有し、粒子は特徴的な膜を有さないが、前記リポソーム小胞は空のコア有し、特徴的な脂質二重膜に囲まれている。

図５は、米国特許第１０，２０６，８７６Ｂ２号の実施例１及び２に従って調製されたロピバカインリポソーム組成物と比較した、本発明のロピバカインエマルションのインビトロ放出を示す。

図６は、ロピバカイン溶液（ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標））又はブピバカインリポソーム薬（Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標））と比較した、ロピバカインエマルションの持続局所麻酔効果を示す。

図７は、本発明のロピバカインエマルション製剤及びプレリポソーム製剤（「プロリポソーム」）の間の構造的差異を示す小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）の試験結果を示す。

図８Ａ～Ｂは、ＦＴＩＲによる本発明のロピバカインエマルション及びプレリポソーム製剤（「プロリポソーム」）の間の分光学的差異を示す。

発明の詳細な説明
Ｉ． 定義
本明細書で使用する場合、様々な用語は、下記の定義を有するものとする。

本明細書で使用する場合、「約」とは、目標値の両側から１０％の拡大をカバーする範囲を含んだ量を表す。例えば、「約１００」は、９０及び１１０を含む９０と１１０の任意の値を意味する。

本明細書で使用する場合、「酸」とは、塩酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、硫酸などのような薬学的に許容される酸を指し、塩酸が好ましい酸である。

本明細書で使用する場合、「アルカリ性」又は「塩基」とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、リジン、アルギニンなどのような薬学的に許容される塩基を指し、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが好ましい塩基である。

「酸化防止剤」とは、活性薬剤又は不活性成分の酸化を防止するために組成物に添加され得る医薬添加剤である。酸化防止剤としては、還元剤、金属イオンキレート剤及び不活性ガスが挙げられる。本発明のエマルションに好ましい酸化防止剤は、ＥＤＴＡナトリウム、システイン、ＣＯ_２ガス、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、メチオニン及びグルタチオンである。

「水相」という用語は、エマルション中の油滴を懸濁する水溶液を指す。本発明のエマルションにおいて、水相は、限外濾過法によって油相から分離されることができ、これにより水相及び油相中の成分を別々に定量することを可能にする。水に加えて、水相は、他の水溶性成分又は親水性成分を含んでもよい。本発明のエマルションの水相は、ｐＨバッファー、防腐剤、酸化防止剤、金属イオンキレート剤又はキレート剤及び活性薬剤（ＬＡ）のほんの一部を含むことができる。一実施形態において、水相は、血液及び体液などの生体液である。一実施形態において、本発明のエマルションの水相は、還元剤、キレート剤及び添加されたＬＡの１０％ｗｔ以下を含む。一実施形態において、本発明のエマルションの水相は、エマルションの０．１重量％～９０重量％、好ましくは０．２重量％～８０重量％、より好ましくは０．２重量％～７０重量％、最も好ましくは０．２重量％～６６重量％の濃度である。

本明細書において使用されるとき、「化学安定性」又は「化学的に安定した」とは、有効成分を初期量の９０％以上に、かつ特定の不純物を許容限界未満に維持することができる製剤の状態を意味する。本発明のエマルションに関して、初期ＬＡ量の９０％以上、かつＬＡ Ｎ－オキシドをＬＡの０．２重量％以下に維持できる場合、化学的に安定であると見なされる。一実施形態において、本発明のエマルションは、化学的に安定である。好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、２５℃で１．５年又は好ましくは２年間保管した後、ＬＡを初期量の９０％以上に、かつＬＡ Ｎ－オキシドをＬＡの０．２重量％以下に維持する。

本明細書において使用されるとき、「エマルション」とは、不混和性の油相と水相の混合物である。エマルションは、水中油型又は油中水型であることができ、通常、光学的に不透明であり、有限の物理的安定性を有する。特定の実施態様において、本発明の組成物は、連続油相中に懸濁された離散水又は水相を有する、光学的に半透明（ｓｅｍｉ－ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）であるか、あるいは半透明（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｔ）で物理的に安定な油中水型エマルションである。一実施形態において、本発明のエマルションは油中水型であり、油相が連続水相中に懸濁された離散油滴で構成される。特定の他の実施形態において、本発明のエマルションは水中油型エマルションであるが、水を除去した後に油中水型に変換し得る。別の実施形態において、本発明のエマルションは油中水型であるが、水の添加又は血液のような生体液中での希釈後に水中油型に変換し得る。別の実施形態において、本発明のエマルションは水中油型であり、水又は生体液で希釈した後も水中油型のままである。一実施形態において、本発明のエマルションは、油中水型及び水中油型の両方の混合物である。別の実施形態において、本発明のエマルションは、光学的に半透明（ｓｅｍｉ－ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）であるか、あるいは半透明（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｔ）で物理的に安定である。別の実施形態において、本発明のエマルションは、白色で不透明である。

本明細書において使用されるとき、「油滴」という用語は、水相で取り囲まれた離散粒子として存在する本発明のエマルション油相を指す。油滴は、レシチン及び油を含むエマルション中の不水溶性成分からなる。リポソーム構造を規定する脂質二重層を有しないため、油滴はリポソーム粒子ではない。油滴はまた、ミセル又はミセル粒子とも異なる。ミセルは、水中の界面活性剤溶液中に存在し、サイズははるかに小さい（＜１００ｎｍ、本発明の油滴の２００～２５００ｎｍと比較すると）。ミセルを形成し得る界面活性剤は、ポリソルベート、クレモフォールなどのような水溶性界面活性剤であるが、それらの毒性のために好ましくなく、本発明のエマルションでは除外される。高水準の油（油相の３０～７０重量％）のために、油滴はまた、一般に本発明のエマルションにおいて使用されるものよりはるかに少ない油を有する固体脂質ナノ粒子又はＳＬＮとも異なる。物理的には、油滴は、液体で、柔らかく、柔軟性があり、小さな孔（０．２～０．４５ミクロン）を有する膜を介して容易に濾過可能であるか、あるいは細い針を介して注射可能であって、前記リポソーム及びＳＬＮは、固体で、柔軟性がなく、硬い粒子であり、細い針又はフィルターを介して押し出すのが難しい。

本明細書で使用する場合、「疼痛緩和」という用語は、疼痛を予防し、軽減し、あるいは取り除くために薬品又は他の方法を用いることを意味する。；疼痛を予防し、軽減し、あるいは取り除く行為。

本明細書で使用する場合、「粒子径」とは、本発明のエマルション中か、あるいは水又は生体液で希釈された後の粒子又は油滴の直径を指す。油滴の大きさは、ＬＡのインビトロ放出、薬物動態プロファイル及び本発明のエマルションの注射可能性に多大な影響を与え得る。ＵＳ９，５１７，２０２において教示されているような非常に小さなエマルション液滴（＜１００ｎｍ）は、調製がより困難で、安定性が低く、ＬＡを迅速に放出し、短い薬物動態プロファイル又は短い作用持続時間を生じさせる傾向がある。他方では、大きなエマルション液滴（＞２５００ｎｍ）は、針を介して排出するのが難しいか、あるいは注射可能でない非常に粘性のあるエマルションをもたらし得る。特定の実施形態において、本発明のエマルション中の油相は、１００ｎｍを超える粒径で存在する。別の実施形態において、本発明のエマルションの粒径は、２００ｎｍ～２５００ｎｍ、好ましくは２００ｎｍ～５００ｎｍ、最も好ましくは３００ｎｍ～４００ｎｍである。

本明細書で使用する場合、「薬物の取り込み容量（ｄｒｕｇ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ）」という用語は、製剤に望ましい特性を全て維持しながら製剤中に詰め込んだ薬物の最大量を規定する。本発明のエマルションにおいて、ＬＡの薬物取り込み容量は、エマルションの約４重量％である。ＬＡが４％を超えて添加される場合、エマルションは、濁り、沈殿物を形成し及び／又は望ましいインビトロ放出プロファイルを失う。一実施形態において、本発明のエマルションは、４％ｗｔ以下のＬＡ、好ましくは３．５％ｗｔ以下のＬＡ、最も好ましくは０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％又は３％ｗｔのＬＡを含有する。

本明細書で使用する場合、「濾過可能」とは、膜に吸着したＬＡを有意に（＞１０％）損失することなく、本発明のエマルションが０．２～５ミクロンのような一定の孔径のフィルター膜を通過する能力を意味する。一実施形態において、本発明のエマルションは、０．２～５ミクロンの孔径を有するフィルターを介して濾過可能である。別の実施形態において、本発明のエマルションは、５ミクロン、１．２ミクロン、０．８ミクロン、０．４５ミクロン又は０．２ミクロンの孔径を有するフィルターを介して濾過可能である。一実施形態において、本発明のエマルションは、有機溶媒を使用せずに濾過可能である。
好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、有機溶媒、水相又はそれらの混合物のいずれかを用いて濾過可能である。

本明細書で使用する場合、「細針」又は「針」という用語には、注射及び浸潤のために注射器又はカテーテルに取り付けられる細い、中空皮下注射針が含まれる。針の外径は、針ゲージシステム（ｎｅｅｄｌｅ ｇａｕｇｅ ｓｙｓｔｅｍ）によって示される。Ｓｔｕｂｓ Ｎｅｅｄｌｅ Ｇａｕｇｅシステムによると、一般的な医学的用途における皮下注射針は、７（最大）から３３ゲージ（Ｇ）（最小）まで変動する。一実施形態において、本発明のエマルションは、注射器を用いて針又はカテーテルを介して押し出し可能か、あるいは注射可能である。好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、１ｍＬ～５０ｍＬ、好ましくは１０ｍＬの範囲のサイズの注射器を用いて、１８～２７Ｇ、好ましくは１８Ｇ～２５Ｇ、最も好ましくは１８Ｇ～２２Ｇの範囲の針を介して押し出し可能である。別の好ましい実施態様において、本発明のエマルションは、１ｍＬ～５０ｍＬの範囲のサイズの注射器を用いて、針（１６～２５Ｇ）に取り付けられたカテーテル（長さ６”～２４”）を介して押し出し可能である。この針－カテーテル－注射器の組み合わせは、本発明のＬＡエマルションを用いる神経ブロックに特に有用である。

本明細書で使用する場合、「疎水性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ）」又は「疎水性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ）」であることという用語は、目的のＬＡ分子が１．５以上のｌｏｇＰを有することを意味し、前記Ｐはオクタノール／水分配係数である。遊離塩基又は非イオン型のＬＡは、一般に水に不溶であり、高いｌｏｇＰを有するか、あるいは疎水性である。対照的に、同じＬＡのイオン化型又は塩形態は、一般に水に可溶であり、１．５未満のｌｏｇＰを有するか、あるいは非疎水性である。例えば、遊離塩基としてのロピバカインは、２．９のｌｏｇＰ（Ｐ＝オクタノール：水分配係数＝７９４）を有し、水に不溶性であるのに対して、ロピバカイン塩酸塩（ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｓａｌｔ）は、非疎水性であり、１．１のｌｏｇＰ（Ｐ＝１４）を有する。一実施形態において、本発明のエマルションは、遊離塩基又は塩形態のいずれかで、すなわち、ＬＡの疎水性にかかわらず、ＬＡを取り込み得る。別の実施形態において、本発明のエマルションは、ＬＡ遊離塩基又はその塩に対して同様の薬理活性を提供する（Ｅｘ３）。

本明細書において使用されるとき、「浸潤」という用語は、一又は複数部位の組織への注入を意味する。例えば、ＬＡは、部位に染み込ませるために外科創傷組織の一点超に注入され、部位全体に鎮痛効果又は疼痛緩和を提供し得る。

本明細書で使用する場合、「注射可能な」という用語は、１０ｍＬの注射器を用いて、１０ｍＬの液体を１０分未満で、２５ニュートンの力で細い針を介して排出できる場合を意味する（Ｅｘ８）。

本明細書で使用する場合、「点滴」という用語は、組織上への製剤の直接か、あるいは局所投与又は適用（注射ではない）を意味する。例えば、ＬＡは、点滴として外科創傷に局所的に投与され、創傷全体に鎮痛効果又は疼痛緩和を提供し得る。

本明細書において使用されるとき、「インビトロ放出」という用語は、試験管又は容器内で研究されるように、ＬＡを製剤（例えば、本発明のエマルション）から解離させ、水又は目的の水溶液（例えば、生理食塩水又は生体液）中で非結合又は遊離となる速度及び程度を指す。このようにして、インビトロ放出研究は、エマルションによるＬＡ放出の発現、速度及び持続時間を明らかにする。一連のインビトロ放出研究条件下で、発現は、最大ＬＡ濃度の２０％に到達するまでの時間、速度は最大ＬＡ濃度の５０％に到達するまでの時間、持続時間は最大ＬＡ濃度に到達するまでの時間によって定量化される。２つのＬＡ製剤のインビトロ放出プロファイルが同じでない場合、それらの生物活性は同等とはみなされず、すなわち、生物学的に同等でない。インビトロ放出プロファイルの差異はまた、２つの製剤が同一か、あるいは類似の材料で製造されているにもかかわらず、構造的に異なるということも示す（Ｅｘ７）。さらに、本発明のエマルションを製造するための作業条件は、インビトロ放出に多大な影響を与え得る。添加されるＬＡの種類及び量、水相及び油相において用いられる材料、それらの正味の品質及び相対（比率）的品質、それらの添加の順序、液滴サイズ、並びに任意には、本発明のエマルション中の有機溶媒などの成分は、全てインビトロ放出プロファイルを変化させ得る。それ故に、一実施形態において、本発明のエマルションは、同じＬＡの溶液よりも遅く長い、リポソームベースのＬＡ製剤とは異なるインビトロ放出プロファイルを提供する（Ｅｘ７）。

本明細書において使用されるとき、「イオン化」とは、下記のように、電子を失うことによって正電荷を帯びるＬＡ分子のような分子を指す：

ＬＡ － 電子 ＝ ＬＡ^＋

前記ＬＡ^＋は「イオン化」形態又は「ＬＡイオン」と呼ばれ、ＬＡはＬＡ分子の「非イオン化（ｎｏｎｉｏｎｉｚｅｄ）」又は「イオン化していない（ｕｎｉｏｎｉｚｅｄ）」形態と呼ばれる。イオン化又は非イオン化形態のＬＡのいずれかを、本発明のエマルションを調製するための原料又は出発物質として使用することができる。例えば、ロピバカインＨＣｌなどのロピバカイン塩はイオン化ＬＡであり、ロピバカイン又はロピバカイン遊離塩基は非イオン化ＬＡである。しかしながら、本発明の最終エマルションは、使用された出発ＬＡ形態とは異なるＬＡ形態を含むことができる。例えば、イオン化及び非イオン化ロピバカイン分子の両方を含む本発明のエマルション組成物は、出発物質としてロピバカインＨＣｌ（１００％イオン化）を用いて調製され、（Ｅｘ１８）そしてイオン化ロピバカインの一部がエマルション調製過程で非イオン化形態に変換されたということを示す。そのようなイオン化ＬＡと非イオン化ＬＡの混合物は、１００％イオン化又は１００％非イオン化ＬＡと比較して好ましいということが発見された。例えば、１００％イオン化ロピバカインを含むエマルションは、油滴に結合したロピバカインが少なく、薬物放出が速く、作用の持続時間が短い傾向があるが、１００％非イオン化ロピバカインを含んだエマルションは物理的に不安定であり、時間と共に沈殿を形成し得る。したがって、イオン化ＬＡと非イオン化ＬＡの両方を混合して、本発明のエマルションを特有の液晶性、溶解性、安定性、放出及び他の物理的特性を有する状態にすることが望ましい。

一実施形態において、本発明のエマルションは、出発物質としてロピバカインＨＣｌ塩などの１００％イオン化ＬＡで調製され、最終エマルションは、約５～２５モル％（又は５％モル～２５％モル）の非イオン化ＬＡ形態、好ましくは１０～２０モル％の非イオン化ＬＡ形態、より好ましくは１２～１８モル％の非イオン化ＬＡ形態を含むように調製される。

このイオン化ＬＡと非イオン化ＬＡの混合物は、イオン化ＬＡ出発物質と非イオン化ＬＡ出発物質の混合物を添加することによって、塩酸などの算出された量の酸を添加することにより非イオン化ＬＡ出発物質をイオン化することによって又はエマルション調製過程で水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの算出された量のアルカリ若しくは塩基を添加することによりイオン化ＬＡ出発物質を脱イオン化することによって得られる（Ｅｘ１８）。

本明細書で使用する場合、「局所麻酔薬」とは、図１において示されるような化学構造の１つを有するアミド型局所麻酔薬分子を指す。

本明細書において使用されるとき、「ＬＡ－油滴結合」とは、本発明のエマルション中のＬＡ及び油滴の間の非共有結合を意味する。非共有結合は、対象の水又は水性媒体、例えば、血液又は生体液中で油滴に結合したＬＡから非結合又は遊離ＬＡ分子を分離し、それからそれぞれの濃度を測ることによって測定される。結合ＬＡからの遊離ＬＡの分離は、限外濾過によって得られ、ＬＡ濃度はＨＰＬＣによって測定され得る。ＬＡ－油滴結合比の程度は、濃度比（ＬＡ－油滴結合（％）＝結合ＬＡの濃度／全ＬＡの濃度×１００）で表される。一実施形態において、本発明のエマルションは、ＬＡの９０％以上のＬＡ－油滴結合（％）を有する。好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、疎水性又はｌｏｇＰ（すなわち、１．５より大きいか、あるいは１．５より小さい）にかかわらず、ＬＡの９０％以上のＬＡ－油滴結合ＬＡ－油滴結合（％）を有する。

本明細書で使用する場合、「レシチン」とは、天然源に由来するリン脂質の混合物である。注射可能なレシチンとしては、卵又は大豆に由来するレシチンが挙げられ、これらは精製され、刺激性、アレルギー性、炎症性薬剤又は他の有害な生体反応を引き起こす薬剤を実質的に含まない。本発明に関して、好ましいレシチンとしては、７５％ｗ／ｗ超のホスファチジルコリン（ＰＣ）を含み、水に不溶であり、リゾレシチンを本質的に含まない（すなわち、１～４重量％以下のリゾレシチンを含む）ものが挙げられる。ＰＣ含有量が高いと、レシチンは比較的柔らかくなり、比較的滑らかでより注射しやすいエマルションを提供する。リゾレシチンは溶血性であり、安全性の理由から好ましくない。好ましいレシチンの例には、ＬＩＰＯＩＤ Ｓ７５、ＬＩＰＯＩＤ Ｓ１００、ＬＩＰＯＩＤ Ｅ８０及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０Ｇの商品名によるレシチン製品が含まれるが、これらに限定されない。レシチン分子上の一部の脂肪は不飽和であり、酸化して過酸化物を形成し、次にＬＡを酸化させてＬＡのＮ－オキシドを形成し得る。それ故に、一実施形態において、本発明のエマルションは、レシチンの酸化を抑制するために酸化防止剤及び／又は金属イオンキレート剤又はそれらの組み合わせを含有する。レシチンの一部は、飽和脂肪酸のみを含むように水素添加される。これらの水素化レシチンは、酸化に対して感受性が低いが、融点が高く、硬くて（クリームのように）注射するのが難しいエマルションを製造する。本発明のエマルションにおいて、油滴を形成し、ＬＡを結合させ、ＬＡの徐放性をもたらすためにレシチンが必要である。レシチンがエマルションの２０％ｗｔ未満で使用される場合、エマルションは、ＬＡの徐放性又は持続性作用プロファイルを提供する能力を失う。その一方で、レシチンがエマルションの７０％ｗｔを超えている場合、エマルションは硬くなり、注射するのが難しい。したがって、本発明のエマルションにおいて用いられるレシチンの好ましい量は、エマルション重量の２０％ｗｔ～７０％ｗｔである。一実施形態において、本発明のエマルションのための好ましいレシチンは、７５％ｗｔ以下のＰＣ含有量を有する。別の実施形態において、本発明のエマルションのための好ましいレシチンは、１～４％ｗｔ以下のリゾレシチンを有する。別の実施形態において、好ましいレシチンは、大豆又は卵黄に由来する。別の実施形態において、好ましいレシチンは、ＬＩＰＯＩＤ Ｓ７５、ＬＩＰＯＩＤ Ｓ１００、ＬＩＰＯＩＤ Ｅ８０及びＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０Ｇ又はそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、本発明のエマルションにおいて用いられるレシチンは、２５％ｗｔ以下の完全飽和脂肪酸側鎖を有するレシチン又は水素化レシチンを含む。一実施形態において、本発明のエマルションにおいて用いられるレシチンの量は、エマルションの２０重量（ｗ／ｗ）％～７０重量（ｗ／ｗ）％、好ましくは４０重量（ｗ／ｗ）％～６０％、最も好ましくは５０重量（ｗ／ｗ）％～６０重量（ｗ／ｗ）％である。

本明細書において使用されるとき、「脂質二重層」とは、リポソーム粒子又は小胞を取り囲む特徴的な構造膜を指す。リポソームは、一又は複数のリン脂質二重層から構成される球形の小胞であり、細胞膜の２層構造に酷似している。親水性又は親油性薬物をカプセル化するリポソームの能力は、これらの小胞が有用なドラッグデリバリーシステム（例えば、Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標））になることを可能にした。エマルション、ミセル及び固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）のような薬物製剤に使用される他の脂質ベースの粒子又は小胞は、脂質二重層を含まない（固体脂質ナノ粒子、https://em.wikipedia.org/wiki/solid_lipid_nanpartice参照）。これらの脂質ベースの製剤は、リン脂質、油及び水などの同じ原料を共有することができるが、それらの構造だけでなく、インビトロ放出、薬物取り込み能力、安定性及び薬物動態などの薬物送達特性においても、互いに有意に異なる。それ故に、リポソーム及びエマルションＬＡ製剤は、生物学的に同等とはみなされず、使用時に互換性がない。脂質二重層の存在は、電子顕微鏡による可視化によって決定されることができ、この結果として、リポソーム粒子及び非リポソーム粒子の間の構造的区別を明らかにする。図４Ｃは、脂質二重層がはっきり見える既知のリポソーム薬物製剤（Ａｍｂｉｓｏｍｅ（登録商標））の電子顕微鏡写真（ＥＭ）の画像及び脂質二重層が図４Ａ及び図４Ｂには明らかに存在しない、本発明のエマルション液滴のＥＭ画像を示す。

本明細書で使用する場合、「リポソーム」とは、細胞膜の構造に酷似している、一又は複数のリン脂質二重層（図３）から構成される球形の小胞を指す。親水性又は親油性薬物をカプセル化し、注射可能にするリポソームの能力は、これらの小胞が有用なドラッグデリバリーシステムになることを可能にした。

本明細書で使用する場合、「液晶」とは、従来の液体及び固体結晶の間の性質を有する物質の状態を指す。例えば、液晶は、液体のように流れるが、分子は結晶状に配向することができる。多くの異なる種類の液晶相が存在し、光学的特性（小角Ｘ線散乱など）又は分光学的特性（ＦＴＩＲなど）の相違によって区別され得る。液晶構造は、しばしば液晶分子が異なる方向に配向したドメインと呼ばれる。しかしながら、ドメイン内において、分子は整然としている。小角Ｘ線散乱は、ドメイン間の平均間隔（「格子間隔」）を測定することができる。その一方で、ＦＴＩＲは、液晶中の分子の赤外吸収帯の変化を、その秩序構造又は分子間相互作用の結果として検出することができる。一実施形態において、本発明のエマルションは、独特の光学的及び分光学的特性を有する液晶のものである。一実施形態において、本発明のエマルションは、２．８ｎｍより大きい、好ましくは３ｎｍ～５ｎｍ、より好ましくは約３．８ｎｍの格子間隔を有する。

本明細書で使用する場合、「リオトロピック」とは、大部分は有機分子（本発明のエマルションに含まれるものなど）及び溶媒（例えば、水）からなる液晶の一種を指す。リオトロピック液晶は、溶媒容量又は濃度の関数として相転移を示す。一実施形態において、本発明のエマルションは、水濃度が１％未満から約１％を超えるまで増加するにつれて、油中水型から水中油型への顕著な相転移を有するリオトロピック液晶型のものである。一実施形態において、本発明のエマルションは、約１％の水に相転移点を有する。

「金属イオンキレート剤（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）又はキレート剤（ｃｈｅｌａｔｏｒ）」という用語は、注射製剤に使用しても安全である金属イオンキレート剤を含む。金属イオンキレート剤は、金属イオンに結合することによって作用し、それによって、その金属イオンの酸化、加水分解又は他の分解反応に対する触媒効果を低下させる。本発明において有用である金属キレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ、エデテート（ｅｄｅｔａｔｅ））、グリシン及びクエン酸並びにそれぞれの塩又はそれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、本発明のエマルションは、酸化防止剤及び／又は金属イオンキレート剤又はそれらの組み合わせを含有する。

本明細書で使用する場合、「神経ブロック」という用語は、身体の特定の部分の疼痛、感覚及び動作を遮断するために、麻酔薬又は鎮痛薬が神経を取り囲むか、あるいは、に直接近い部位に注射された処置を意味する。神経ブロックは、局所又は末梢神経ブロックであることができ、局所麻酔又は疼痛緩和の一形態である。

本明細書において使用されるとき、「Ｎ－オキシド」とは、酸素がＬＡ構造上の窒素原子（Ｎ）に共有結合しているＬＡの酸化生成物を指す。例えば、ロピバカインＮ－オキシドが図２に示されている。窒素原子の酸化は、レシチン又は油を含む製剤中のＬＡの主要な分解産物であるから、０．２％未満（ＬＡの重量に基づいて）に抑えなければならない。０．２％の上限は、ＦＤＡのＧｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｑ３Ｂ（Ｒ２） Ｉｍｐｕｒｉｔｙ ｉｎ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓによる不純物に関するＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓである。一実施形態において、本発明のエマルションは、Ｎ－オキシドの形成を阻害するために、酸化防止剤及び／又は金属イオンキレート剤又はそれらの組み合わせを含有する。好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、０．２％ｗｔ以下のＮ－オキシド（ＬＡの重量に対して）を含有する。

本明細書で使用する場合、「中性ｐＨ」とは４～８、好ましくは５．２～７．２の範囲である。

本明細書において使用されるとき、「水中油型エマルション」とは、前記油相が水相（連続相）中に懸濁されるか、あるいは分散した小滴（分散相）の形態であるエマルションであり、「油中水型エマルション」とは、小水滴が油相中に懸濁されるか、あるいは分散した形態を指す。好ましい実施形態において、本発明のエマルションは油中水型エマルションである。別の好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、水又は血液のような生体液中で希釈された後に水中油型エマルションに変換する油中水型エマルションである。別の実施形態において、本発明のエマルションは、水中油型エマルションと油中水型エマルションの混合物である。

本明細書において使用されるとき、「油相」とは、油及びリン脂質を含むエマルション（ｏ／ｗ）の水不混和相を指す。油相はまた、本発明のエマルションにあるように、酸化防止剤及び抗菌性保存剤などを含む他の親油性添加剤並びにＬＡを含んでもよい。一実施形態において、本発明のエマルションは、エマルション重量の約２０％～９９．５％の濃度で油相を含有する。油相が２０％ｗｔ未満である場合、エマルションは、ＬＡの望ましい徐放性及び持続性作用を提供する能力を失う。その一方で、油相は、エマルション重量の９９．８％、好ましくは９９．７％、より好ましくは９９．５％に達することができる。本発明のエマルションに対する現行のエマルション調製手順（Ｅｘ１８）を用いて残留水（＜０．２％）を除去するのは難しいため、９９．８％を超える油相を有するエマルションを調製するのは困難であり得る。エマルションは、水分含量がエマルション重量の約５０％を超える場合には、主に水中油型であり、水分含量がエマルション重量の約５％未満である場合には、主に油中水型である。水分含量がエマルション重量の約５％～約５０％である場合、エマルションは、水中油型及び油中水型の両方を含む。人体に注射されるか、あるいは注入される場合、エマルションは、水中油型及び油中水型の両方で存在する。

本明細書において使用されるとき、「有機溶媒」という用語は、ヒトに注入しても安全である水不混和性の溶媒を指す。有機溶媒の例には、グリセリン、エタノール、アルコール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。本発明のエマルションに有機溶媒を添加する主な目的は、エマルションの粘度を低下させることである。有機溶媒はまた、抗菌性保存剤としての機能も果たすことができ、エマルションが長期間使用されることを可能にする。しかしながら、有機溶媒の量は、エマルションの約２重量％～１２重量％の範囲内に制御されなければならない。４％未満の有機溶媒が添加された場合、粘度低減効果が得られない可能性があるが、有機溶媒がエマルション重量の１２％を超えると、本発明のエマルションは油滴サイズが著しく増大して（例えば、＞１～５ミクロン、液滴の凝集のために）破壊され、エマルションは厚いペーストに変化して、注射するのは難しい状態になる。一実施形態において、本発明のエマルションは、有機溶媒を０％含有する。別の実施形態において、本発明のエマルションは、エマルションの２重量％～１２重量％、好ましくは４重量％～１０重量％、より好ましくは６重量％～８重量％の有機溶媒を含有する。

本明細書で使用する場合、「疼痛強度スケール」若しくは「疼痛強度スコア」又は「疼痛スケール」若しくは「疼痛スコア」という用語は、人の疼痛レベルを評価するのに役立つツールである。人は、通常、特別に設計されたスケールを用いて、時には医師、親又は保護者の助けを借りながら、自分の痛みを自己申告する。一般的に使用される疼痛スケールには、数値的評価スケール（ＮＲＳ）、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）、カテゴリースケール、Ｗｏｎｇ－Ｂａｋｅｒ Ｆａｃｅｓ Ｐａｉｎスケールが含まれるが、これらに限定されない；「安静時疼痛スコア、つまりＮＲＳ－Ｒ及び活動による疼痛スコア（ＮＲＳ－Ａ）」とは、疼痛緩和のための数値的評価スケール（ＮＲＳ）を意味し、患者が自分の痛みを規定されたスケールで評価することを要求する。例えば、０は痛みがなく、１０は考えられる最悪の痛みである０～１０。一般的に使用されるＮＲＳは、１１点（０～１０）、２１点（０～２０）、１０１点（０～１００）である。ＮＲＳ－Ｒは、被験者が安静にしているときに報告される疼痛スコアである。ＮＲＳ－Ａは、被験者が特定の活動又は動作を実施したときか、あるいは後に報告される疼痛スコアである。

本明細書で使用する場合、「ｐＨ緩衝剤」又は「ｐＨ緩衝塩」という用語は、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸水素塩などのようなイオン化可能なｐＨ緩衝塩を含み、アンモニウム、ナトリウム又はカリウムなどのような対イオンを有する。

好ましい態様において、本発明のエマルションは、約４～約８のｐＨ、より好ましくは、約４～約７のｐＨ、約４．０、４．２、４．４、４．６、４．８、５．０、５．２、５．４、５．６、５．８、６．０、６．２、６．４、６．６、６．８、７．０又は７．２などにある。エマルションのｐＨは、本発明のエマルション組成物に従って全ての成分を組み合わせ、酸（例えば、ＨＣｌ、酢酸、リン酸）及び／又は塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、アルギニン、リジン）を添加して目標ｐＨに調整することによって達成される。ｐＨがｐＨ４より低い場合、エマルションは刺激性があり、注射部位反応を引き起こす可能性がある。ｐＨが７より高い場合、ＬＡの分解が促進され、エマルションが沈殿を形成しやすくなる。

本明細書において使用されるとき、ＬＡの「薬理活性（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ）」又は「薬理学的活性（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」とは、ＬＡの意図された生物活性のインビボ又はインビトロ測定を指す。本発明のエマルションにおいて調合されたＬＡの薬理学的活性は、遊離又は非結合ＬＡと比較して損なわれていない（Ｅｘ．２）。これは、エマルションがＬＡの生物活性を低下させるという一般知識とは全く対照的であり、本発明のエマルションが、ＬＡを不活性化するためか、あるいはＬＡの解毒剤として一般的に用いられるＩｎｔｒａｌｉｐｉｄなどの他のエマルションとは機能的に異なるということを示している。一実施形態において、本発明のエマルションは、同じ用量で遊離ＬＡ活性の５０％～１５０％の範囲内でＬＡの薬理学的活性を維持する。

本明細書において使用されるとき、「薬物動態プロファイル」又は「ＰＫプロファイル」という用語は、動物被験体又はヒト被験者に投与した後の薬物の経時的な血中濃度プロファイルを指す。本発明のエマルションに関して、ＰＫプロファイルは、下記の４つの重要なパラメーターを用いて、経時的なＬＡ血漿濃度で表される：
Ｃ_ｍａｘ：最大血漿中ＬＡ濃度
Ｔ_ｍａｘ：Ｃ_ｍａｘに達するまでの時間
ＡＵＣ：ＬＡのバイオアベイラビリティを測定する曲線の下の面積
Ｔ_１／２：排泄半減期

一実施形態において、本発明のエマルションは、Ｅｘ１に記載されているＰＫパラメーターを示す。別の実施形態において、本発明のエマルションは、２００ｍｇの用量での、ヒトにおける２％ｗｔの本発明のロピバカインエマルションの外科的切開部への注射及び浸潤後に、２２４～１２８０ｕｇ／ｍＬのＣｍａｘ、２．１８～３０．１時間のＴｍａｘ、１０，２００～３５，１００ｎｇ^＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}及び１６．３～３３．７時間のＴ_１／２を有するヒトＰＫプロファイルを示す。

本明細書において使用されるように、「リン脂質」とは、２つの脂肪酸及び１つのリン酸イオンを有するグリセロールの任意のトリエステルを指し、前記トリエステルは有機小分子（ｓｍａｌｌ ｏｒｇａｎｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（コリン、エタノールアミン、グリセロール、セリンなど）に共有結合しているか、あるいは何も共有結合していない。これ故に、典型的なリン脂質としては、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）及びホスファチジン酸（ＰＡ）などが挙げられる。脂肪酸は、一般に、様々な飽和度を伴った約１０～約１８の炭素原子を有する。これらのリン脂質は、天然源から得られるか、あるいは合成され得る。天然由来のリン脂質はレシチンと呼ばれる。合成リン脂質の例は、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＭＰＧ、Ｎａ）及び１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－Ｌ－セリン、ナトリウム塩（ＤＰＰＳ、Ｎａ）である。合成的に製造されたリン脂質は、一般に、油相に組み込むのが難しく、安全性に限界があり、高価である。特定の実施形態において、本発明のエマルションは、合成リン脂質を実質的に含まない。別の実施形態において、レシチンは、本発明のエマルションに好ましいリン脂質である。

本明細書で使用する場合、「物理的安定性」又は「物理的に安定な」とは、本発明のエマルションが２５℃で２年後に、液滴サイズ、視覚的均一性、ＬＡ沈殿物の非存在、粘度及びインビトロ放出プロファイルなどの特定の望ましい物理的特性を維持することができることを指す。特定の実施形態において、本発明のエマルションは、２５℃で約２年後に、視覚的に均一であり、ＬＡの沈殿物を実質的に含まないで、同じ粘度（初期値の約９０％～約１１０％）のままである。別の実施形態において、本発明のエマルションは、初期値の約５０％～約１５０％に発現、速度及び持続時間を全て維持することによって、同じインビトロ放出プロファイルを保持する。

本明細書で使用する場合、本発明において有用な「還元剤」には、アスコルビン酸、アスコルベート、パルミチン酸アスコルビル、メタバイサルファイト、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、システイン、メチオニン、クエン酸、シトレート、グルコース、フルクトース、グリセルアルデヒド、ガラクトース、ラクトース、マルトースなどの還元糖、塩又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明のエマルションは、還元剤を含有する。好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、システイン、メチオニンからなる群より選択される還元剤を含有する。別の実施形態において、使用される還元剤は、エマルション重量の０．１％～３％である。

本明細書において使用されるとき、「半透明（ｓｅｍｉ－ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）」又は「半透明（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｔ）」という用語は、液体の部分的な透明性（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｃｙ）又は透明さ（ｃｌａｒｉｔｙ）を指す。半透明（ｓｅｍｉ－ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）又は半透明（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｔ）の液剤は、液体中の異物や微生物汚染を目視検査することができる。それ故に、半透明（ｓｅｍｉ－ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）又は半透明（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｔ）であることは、不透明（牛乳のような）であることと比較して、はるかに好ましい。液体の透明度は、固定波長（例えば、７００ｎｍ）で、紫外可視分光光度計を用いる光透過率（Ｔ，％）を測定することによって定量化され得る。本発明のエマルションは、通常は、１０ｍｍの路長の石英キュベットを用いて、７００ｎｍで５０％以上のＴ値を有する。同じ条件下で、水は約１００％のＴ値を有し、普通の牛乳は１０％未満のＴ値を有する。一実施形態において、本発明のエマルションは、半透明（ｓｅｍｉ－ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）又は半透明（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｔ）である（油中水型エマルション）。別の実施形態において、本発明のエマルションは、２５％超、好ましくは４０％超、より好ましくは５０％のＴ値（１０ｍｍの路長の石英キュベットを用いて７００ｎｍで測定された）を有する（油中水型エマルションと水中油型エマルションの混合物又は水中油型）。

本明細書において使用されるとき、「小角Ｘ線散乱」又は「ＳＡＸＳ」という用語は、散乱角度の関数として試料によって散乱されたＸ線の強度を測定する分析技術を指す。測定は、非常に小さな角度、通常は０．１度～５度の範囲で行われる。ブラッグの法則は、散乱角度が小さくなるにつれて、構造的特徴が次第に大きくなるということを示す。ＳＡＸＳシグナルは、材料がナノメートルの長さスケール、通常は１～１００ｎｍの範囲の構造的特徴を含むときはいつでも観察される。ＳＡＸＳ法は、液晶のようなナノ材料の構造を特性評価するための最も多目的な技術の１つである。ＳＡＸＳは、ナノ粒子のサイズ分布、粒子形状、粒子構造及び液晶相などの構造的特徴を探る。

本明細書で使用する場合、「軟部組織」という用語は、骨及び歯などの骨化又は石灰化の過程によって硬化されない体内のすべての組織を意味する。軟部組織は、筋肉、腱、靭帯、脂肪、繊維組織、リンパ管及び血管、筋膜、滑膜又は皮膚を含むが、これらに限定されない内臓並びに骨を接続し、取り囲み、かつ支持する。

本明細書で使用する場合、「実質的に含まない」という用語は、組成物の総重量の１％未満を意味する。

本明細書で使用する場合、「溶液」とは、１相のみから構成される透明で均質な混合物を指す。水相（第二相）中に懸濁された油滴（１相）を有するため、本発明のエマルションは溶液ではない。

本明細書において使用されるとき、「界面活性剤」とは、液体の表面張力又は油及び水の間の界面張力を低下させる水溶性成分を指す。界面活性剤の例は、ポリソルベート、スパン、クレモフォール、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー及びチロキサポールなどである。本発明のエマルションは、界面活性剤を実質的に含まず、好ましくは、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）において一般的に使用されるイオン化カチオン性脂質、ＰＥＧ化脂質又はコレステロールを実質的に含まない。

本明細書で使用する場合、「外科用メッシュ」という用語は、手術中に様々な組織又は器官を支持するために移植されることができるプラスチック、有機物又は生物学的材料の網シートの一種を意味する。外科用メッシュは、無機材料、有機材料、高分子材料及び生物学的材料から製造され得る。

本明細書で使用する場合、「縫合糸」という用語は、負傷又は手術後に身体組織を結び付けるために用いられる医療機器を意味する。出願は、一般に糸付き針を使用する。

本明細書で使用する場合、「限外濾過」（ＵＦ）とは、静水圧が液体を半透膜に押し付ける様々なメンブレンフィルター法（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を指す。浮遊物質、油滴又は高分子量若しくはサイズの溶質は保持されるが、水及び低分子量の溶質、例えば遊離薬物は膜を通過する。限外濾過（例えば、３０ＫダルトンのＭＷカットオフ膜を用いて）は、本エマルションの油相（油滴は膜上に保持される）及び水相（膜を通過する）を分離するために使用される。その後、分離された油相及び水相は、各相のＬＡ濃度に関して分析され得る。

本明細書で使用する場合、「植物油」とは、植物の種子又はナッツに由来する油を指す。例示的な植物油には、アーモンド油、ボラージ油、クロフサスグリ種子油、トウモロコシ油、サフラワー油、大豆油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、オリーブ油、菜種油、ヤシ油、パーム油、キャノーラ油、ヒマシ油などが含まれるが、これらに限定されない。植物油は、典型的に長鎖トリグリセリドを含み、これは、３つの脂肪酸（通常、炭素の長さが約１４～約２２であり、油の供給源次第で、不飽和結合の数及び位置を変化させる鎖を有する）がグリセロール上の３つのヒドロキシル基とエステル結合を形成するときに形成される。特定の実施形態において、医薬品グレードの水中油型エマルションの安全性及び安定性を確保するために、高度に精製されたグレード（「スーパー精製（ｓｕｐｅｒ ｒｅｆｉｎｅｄ）」とも呼ばれる）の植物油が一般に使用される。本発明にとって好ましい油は、大豆油、トウモロコシ油及びゴマ油である。他の油と比較して、ヒマシ油は、脂肪酸側鎖にヒドロキシ基を有するため、より親水性である。一実施形態において、ヒマシ油を使用するとエマルションが物理的に不安定であるため、ヒマシ油は使用されない。なぜならば、油分子上の一部の脂肪酸鎖は不飽和であり、酸化を受けて過酸化物を形成し、次にこれが同じ製剤中のＬＡを酸化し得るからである。それ故に、一実施形態において、本発明のエマルションは、油の酸化を抑制するために酸化防止剤及び／又は金属イオンキレート剤又はそれらの組み合わせを含有する。一実施形態において、本発明のエマルションは、エマルションの重量の約１０％～約５０％、好ましくは約２０％～約４０％、より好ましくは約３０％～約４０％の植物油を含有する。油が１０％より低い場合、エマルションは非常に硬く、濾過及び注射するのが難しい一方で、油が５０％を超える場合、形成されるエマルションは、白色、不透明、クリーム状で粘性があり、濾過及び注射するのも難しい。別の実施形態において、本発明のエマルション中のレシチン対油の重量比は、７：１～２：５、好ましくは３：１～１：１、より好ましくは２：１～５：４である。

本明細書で使用する場合、「水溶性」とは、１０重量部の水ごとに１重量部以上の溶質の程度まで水に溶解して均一な溶液を形成し得る固体又は液体溶質を表す。

本明細書で使用する場合、「水溶性界面活性剤」とは、水と他の液体の間又は水と固体の間の界面を低下させることにより、化合物を可溶化して透明な一相の水溶液を形成するのに役立つ化合物である。水溶性界面活性剤は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が７より大きい任意の界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）又は界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｅ－ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）を含む。水溶性界面活性剤の例には、ポリソルベート、スパン、リゾレシチン、ラブラゾール（ｌａｂｒａｓｏｌ）、クレモフォール、ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）、ゲルシア（ｇｅｌｕｃｉｒｅ）、ＳＤＳ及びＴＰＧＳなどが含まれるが、これらに限定されない。その一方、レシチンは，水に溶けないので、水溶性界面活性剤ではない。水溶性界面活性剤は、一般的にエマルションに使用されるが、それらのほとんどが溶血（赤血球膜の破壊）及び注射部位の炎症又は疼痛を引き起こし得るため、本発明のエマルションには好ましくない。特定の実施形態において、本発明のエマルションは、水溶性界面活性剤を実質的に含まない。好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、リゾレシチンを実質的に含まない。

本明細書において使用されるとき、「創傷治癒過程」又は「創傷治癒」とは、破壊されるか、あるいは損傷した組織を新たに生成された組織によって、生体が置換することを意味する。それは、典型的に４段階を含む：止血、炎症、増殖及び成熟。創傷治癒過程が良好であれば、傷痕を形成せず、閉ざされた組織の物理的強度を弱めない。

ＩＩ． 実施形態
本発明は、以下の：
ａ）局所麻酔薬、
ｂ）油相、及び
ｃ）水相
を含むか、から本質的になるか、あるいは、からなるエマルション組成物を提供し、
前記
ｉ． 局所麻酔薬は、エマルションの４重量％までの濃度であり、
ｉｉ． 油相は、エマルションの約２０重量％～９９．８重量％の濃度であり、
ｉｉｉ． 油相は、レシチン及び植物油を７：１～２：５の重量比で含み、及び
ｉｖ． エマルションは、約２００～２５００ナノメートルの平均直径を有する粒子又は液滴を含有する。

本発明は、以下の：
ａ）ロピバカイン、その塩又はそれらの混合物
ｂ）油相、及び
ｃ）水相
を含むか、から本質的になるか、あるいは、からなる水中油型組成物のようなエマルションを提供し、
前記
ｉ． ロピバカインは、エマルションの０．５重量％～４重量％の濃度であり、
ｉｉ． 油相は、エマルションの約２０重量％～９９．８重量％の濃度であり、
ｉｉｉ． 油相は、レシチン及び植物油を２：１～５：４の重量比で含み、及び
ｉｖ． エマルションは、約２００～２５００ナノメートルの平均直径を有する粒子又は液滴を含み、
ｖ． エマルションは、還元剤及び金属イオンキレート剤を含み、及び
ｖｉ． エマルションのｐＨが４～７である。

本発明は、以下の：
ａ）ロピバカイン塩酸塩、
ｂ）大豆レシチン及びゴマ油からなる油相、及び
ｃ）ＥＤＴＡナトリウム、システイン及び水からなる水相
を含むか、から本質的になるか、あるいは、からなる水中油型組成物のようなエマルションを提供し、
前記
ｉ． ロピバカインは、エマルションの０．５重量％～４重量％の濃度であり、
ｉｉ． 添加されたロピバカイン塩酸塩の約５～２５モル％を非イオン化形態に変換するために十分な量のアルカリ又は塩基、及びエマルションのｐＨをｐＨ目標に調整するために十分な量のアルカリ又は塩基、
ｉｉｉ． 大豆レシチン及び植物油は、２：１～５：４の重量比であり、
ｉｖ． エマルションは、約２００～２５００ナノメートルの平均直径を有する粒子又は液滴を含み、
ｖ． 油滴は、エマルションの重量の約３３％～９９．５％の濃度を有し、及び
ｖｉ． エマルションのｐＨが４～７である。

本発明は、以下の：
ｄ）ロピバカイン遊離塩基、
ｅ）大豆レシチン及びゴマ油からなる油相、及び
ｆ）ＥＤＴＡナトリウム、システイン及び水からなる水相
を含むか、から本質的になるか、あるいは、からなる水中油型組成物のようなエマルションを提供し、
前記
ｖｉｉ． ロピバカインは、エマルションの０．５重量％～４重量％の濃度であり、
ｖｉｉｉ． 添加されたロピバカイン遊離塩基の約７５～９５モル％をイオン化形態に変換するために十分な量の酸、及びエマルションのｐＨをｐＨ目標に調整するため十分な量の酸、
ｉｘ． 大豆レシチン及び植物油は、２：１～５：４の重量比であり、
ｘ． エマルションは、約２００～２５００ナノメートルの平均直径を有する粒子又は液滴を含み、
ｘｉ． 油滴は、エマルションの重量の約３３％～９９．５％の濃度を有し、及び
ｘｉｉ． エマルションのｐＨが４～７である。

ＩＩＩ． エマルションの製造方法
一実施形態において、本発明は、以下の：
工程１． レシチン及び植物油を含む油相成分を混ぜ合わせること、
工程２． 滑らかな半固体のペースト（「油相」）を形成するために均質化すること、
工程３． ＬＡ、還元剤、金属キレート剤及び水を混ぜ合わせること。混合して固体を全て溶解し、水溶液（「水相」）を形成すること、
工程４． 水相と及び油相を混ぜ合わせ、水中油型エマルションを形成するために均質化によって混合すること、
工程５． 工程３において添加されたＬＡ（塩の形態）の５～２５モル％を非イオン化形態に変換するために十分な量の塩基を添加するか、あるいは工程３において添加されたＬＡ（遊離塩基の形態）の７５～９５モル％をイオン化形態に変換するために十分な量の酸を添加すること。それから、エマルションのｐＨを４～７に調整すること、
工程６． 油滴の平均直径が２００～２５００ｎｍに達するように、水中油型エマルションを均質化すること、
工程７． 必要に応じて、水をさらに加えるか、あるいは真空乾燥により水を除去することによって、含水量を２０％～９９．８％に調整すること、
工程８． 任意に、混和性有機溶媒（エタノールなど）を添加すること、
工程９． エマルションを濾過して滅菌すること、
を含むか、から本質的になるか、あるいは、からなる本発明のエマルション組成物の調製方法を提供する。

ＩＶ． 使用方法
局所麻酔薬を用いた管理の影響を受けやすい疼痛
本発明のＬＡエマルションの投与は、多種多様な疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、健康状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）又は病気（ｄｅｓｅａｓｅｓ）のいずれかと関連している疼痛緩和を提供するために使用され得る。痛みの原因は、同定可能であるか、あるいは同定不可能であってもよい。同定可能な場合、痛みの起源は、例えば、悪性、非悪性、感染性、非感染性又は自己免疫起源のものである可能性がある。

現在、病気又は健康状態を患ってはいないが、かかる病気又は健康状態にかかりやすい被験者はまた、例えば、外傷性外科手術の前に、本発明の予防的疼痛緩和方法から利益を得ることもできる。本発明による治療に適している疼痛は、痛みのない期間と交互に起こる長期間の繰り返される疼痛発作又は重症度が変化する実質的に絶え間のない疼痛を含むことができる。

一般に、疼痛は、体因性、神経原性又は心因性であり得る。体因性の痛みは、筋肉性若しくは骨格性（すなわち、変形性関節症、腰仙部背部痛、外傷後、筋膜性）、内臓性（すなわち、慢性膵炎、潰瘍、過敏性腸）、虚血性（すなわち、閉塞性動脈硬化症）又は癌（例えば、悪性または非悪性）の進行に関連したものであり得る。神経原性疼痛は、外傷後神経痛及び術後神経痛に起因し、神経障害（すなわち、糖尿病、毒性など）に関連し、神経陥入、顔面神経痛、会陰神経痛、切断後、視床、カウザルギー及び反射性交感神経ジストロフィーに関連し得る。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態である。

病態、病気、疾患及び管理に適している疼痛の起源の具体例には、術後疼痛（術後疼痛とも呼ばれる）、がん性疼痛（転移性がん、非転移性がんなど）、慢性炎症性疾患性疼痛、神経障害性疼痛、異所性疼痛（侵襲的処置や高線量放射線療法後の疼痛、例えば、瘢痕組織形成が関与し、その結果、動きの自由が衰弱し、実質的な慢性疼痛が生じる）、複合性局所疼痛症候群、不全腰痛（腰痛）、軟部組織痛、関節・骨痛、中枢性疼痛、傷害（例えば、衰弱性損傷、例えば、麻痺、四肢麻痺など）、非衰弱性損傷（例えば、背中、首、脊椎、関節、脚、腕、手、足など）、関節痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、原因不明の関節症状など）、遺伝性疾患（例えば、鎌状赤血球貧血など）、感染症およびそれに起因する症候群（ライム病、ＡＩＤＳなど）、慢性頭痛（片頭痛など）、カウザルギー、知覚過敏、交感神経性ジストロフィー、幻肢症候群、脱神経などが含まれるが、これらに限定されない。疼痛は、身体の任意の部分（複数可）、例えば、筋骨格系、内臓器官、皮膚、神経系などと関係があり得る。それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態である。

がん性疼痛は、局所麻酔薬のエマルションを用いて緩和される可能性のある、広義のカテゴリーの疼痛の一例である。がん疼痛の根本的な原因の１つは、腫瘍性病変による組織の激しい局所伸展である。例えば、がん細胞が無制限な方法で急速に増殖すると、がん細胞増殖の局所領域における組織は、組織を変位させ、腫瘍塊が占める体積の増加に対応するために必要とされる機械的応力を受ける。腫瘍量が骨の髄のような小さな閉鎖区画に限局している場合、結果として生じる圧力は、激しい疼痛をもたらし得る。別の痛みの原因は、患者のがんに対抗するために用いられる積極的な治療、例えば放射線療法、化学療法などに起因し得る。かかるがん治療は、局部又は広範な組織の損傷を伴い、疼痛をもたらし得る。

任意のタイプの悪性又は非悪性がんと関係がある疼痛は、本明細書に記述されている方法に従って緩和することに適している。（がん自体の性質又はがんを治療するための療法に起因して）疼痛と関連し得るがんの具体例には、肺癌、膀胱癌、黒色腫、骨癌、多発性骨髄腫、脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、乳癌、口腔癌、子宮頸がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、膵臓がん、異形成母斑、内分泌がん、前立腺がん、頭頸部がん、肉腫、ホジキン病、皮膚がん、腎臓がん、胃がん、白血病、精巣がん、肝臓がん、子宮体がん及び再生不良性貧血が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。ある種の神経障害性疼痛もまた、本発明による治療に適し得る。

慢性的な腰痛は、本明細書に記述されている方法を用いて管理することにも適することができるが、疼痛の別の広義のカテゴリーである。慢性的な腰痛は、一般に一又は複数の下記の６つの原因に起因する：（ｉ）滑り、関節炎、くさび又は脊柱側彎症によって引き起こされる椎間関節への圧力；（ｉｉ）神経根障害、膨隆椎間板又は腫瘍による神経根の機械的圧迫；（ｉｉｉ）腱炎又は腱捻挫；（ｉｖ）筋けいれん又は筋捻挫；（ｖ）虚血、循環流の局所的不全；及び（ｖｉ）神経障害、代謝性病因の神経組織への損傷又は索状組織の腫瘍若しくは中枢神経系疾患から生じるもの。

本明細書に記述されているエマルションは、ＬＡの長時間作用型又は徐放性製剤を必要とする様々な治療目的に使用され得る。

一般的な医療行為として、エマルションは、は常にＬＡを不活性化するためか、あるいはＬＡの過剰投与に対する解毒剤として使用されてきた。エマルション（薬物を含まない）がＬＡの心血管系作用又は毒性を減少させるために一般的に使用されていることは、十分に立証されている。様々な研究者が、エマルションがＬＡを不活性化し、ＬＡの薬理学的作用又は毒性の消失をもたらすというを明確に立証している（Ｚａｕｓｉｇ，Ｙｏｒｋ Ａ．ら、Ｌｉｐｉｄ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｆｒｏｍ Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｅｓｔ，ｂｕｔ Ｎｏｔ ｆｒｏｍ Ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ－ ｏｒ Ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｅｓｔ，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ＆Ａｎａｌｇｅｓｉａ：Ｏｃｔｏｂｅｒ２００９－Ｖｏｌｕｍｅ１０９－Ｉｓｓｕｅ４－ｐ１３２３－１３２６；Ｅ． Ｌｉｔｏｎｉｕｓら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｌｉｐｉｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｏｎ ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ，Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ２０１２，６７，６００－６０５；Ｌｏｔｔｅ Ｃ． Ｇ．ら、Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｌｉｐｉｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０１６，ＶＯＬ．５４，ＮＯ．３，１６７－１９３，http://dx.doi.org/10.3109/15563650.2015.1121270参照）。

したがって、薬理学的に活性なＬＡを送達するためにエマルションを使用することは、一般的な理解及び医療行為に反している。本発明は、ＬＡを不活性化するためにエマルションを使用するという一般的な理解及び医療行為に反して、本出願がＬＡの薬理学的効果を維持するだけでなく、その作用持続時間を延長し、毒性を低減させるためのエマルションの使用を開示するという驚くべき知見に関する。

本発明のエマルションの持続性作用は、比較的高用量のＬＡを注射、浸潤及び／又は点滴により１回限り適用することによって可能となり、適用した局所組織に高濃度のＬＡを提供する。

疼痛を患っているか、あるいは疼痛にかかりやすい被験者は、１２時間～２４時間、２４時間～４８時間、４８時間～７２時間又はそれ以上の間、本明細書に記述されている方法による疼痛の緩和から利益を得ることができる。より長い期間の疼痛緩和が望まれる場合、局所麻酔薬エマルションの投与を繰り返すことができる。典型的に、エマルションの投与は、約１週間又は数ヶ月以内に２回、３回又はそれ以上繰り返され得る。

疼痛を治療又は予防するための本発明の方法は、局所麻酔薬の任意の潜在的な副作用を軽減するために、抗感染剤、抗炎症剤、抗腎不全剤及び抗心血管疾患剤、制吐剤、抗不安剤及び鎮痛剤又は解毒剤が含まれるが、これらに限定されない別の予防薬又は治療薬を共投与することをさらに含むことがきる。かかる潜在的な副作用には、吐き気、嘔吐、頭痛、白血球数減少、赤血球数減少、血小板数減少、頭痛、発熱、だるさ、筋肉痛、全身痛、骨痛、注射部位の痛み、下痢、神経障害、そう痒症、口内炎、脱毛症、不安又は抑うつが含まれるが、これらに限定されない。

本発明のエマルションを用いる疼痛緩和による治療的有用性の１つは、全身麻酔薬又は自己調節鎮痛法、特に鎮痛剤（ｏｐｉａｔｅ）又はオピオイド薬の使用を減らすことであると予想される。

１回限りの適用において与えられる相対的な高用量にもかかわらず、本発明のエマルションは、ＬＡのバースト放出又は薬物の心血管系若しくはＣＮＳ毒性レベルを超える高いＬＡのＣ_ｍａｘを生じさせない。エマルションからのＬＡの放出プロファイルは、滑らかで、平坦で、ピークがない。

ＬＡ用量、エマルション量又は適用頻度（１回又は複数回）は、ＮＲＳ－Ｒ ＮＲＳ－Ａなどの疼痛スコアにより測定される薬効によって決定されることができ、全身麻酔薬の使用の減少（心血管系及びＣＮＳ毒性の低下につながる可能性がある）は、局所及び全身薬物動態プロファイル及び／又はインビトロ放出プロファイルの研究によって決定され得る。

同様に、適用方法（注射、浸潤若しくは点滴又はそれらの組み合わせ）は、ＮＲＳ－Ｒ ＮＲＳ－Ａなどの疼痛スコアにより測定される薬効によって決定され得るか、あるいは全身麻酔薬の使用の減少（心血管系及びＣＮＳ毒性の低下をもたらす可能性がある）は、局所及び全身薬物動態プロファイル又は、及び／又はインビトロ放出プロファイルの研究によって決定され得る。

ＬＡのＣ_ｍａｘが心血管系及びＣＮＳ毒性レベル未満のままであり、局所組織（例えば、外科的切開部）が高容量の本発明のエマルションを受容し、適応させることができ、創傷治癒が損なわれない限り、高容量の本発明のエマルションを投与することは、より優れた有効性のために好ましい方法である。

本発明のエマルション中のＬＡの用量はまた、手術又は創傷の種類、痛みの激しさ及び他の麻酔薬の共投与にも依存している。

作用持続時間もまた、投与経路に依存するが、一般に大量のエマルションを軟部組織へ１回注射すると、少量を何回も注射する（例えば浸潤）よりも作用持続時間が長くなると予想される。同様に、深部組織への注射又は浸潤は、一般に局所適用又は点滴よりも長い鎮痛効果を提供する。さらに、薄められていないエマルションは、希釈されたエマルションよりも長い作用を提供する傾向がある。

外科的切開部又は外科創傷に関して、浸潤及び点滴の組み合わせが一般的な投与方法である。所定の切開部／創傷に関して、一般に、最大組織面積を満たすために、浸潤によって最大エマルション量を適用することが望ましい。切開部／創傷にエマルションを浸潤させ、創傷が保持し得る残りの量を注入することもまた、望ましい。神経ブロックに関して、注射又は浸潤が好ましい投与経路である。

全てのアミド型ＬＡは、類似の物理的、化学的及び薬理学的特性を共有しているため、本発明のエマルションによる疼痛緩和がアミド型ＬＡ、例えば、ロピバカインだが、これに限定されない、によって送達され得ると予想される。

エマルションの投与量が決定されると、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、約１ヵ月ごと及び約２ヵ月ごとを含むが、これらに限定されない様々な期間にわたって投与され得る。

エマルションの投与量及び投与頻度は、対象の種類、年齢、体重、性別及び病状を含む種々の因子；処置される疾患の重症度；投与経路；対象の腎機能又は肝機能；並びに使用される特定の局所麻酔薬に従って調節され得る。当業者は、特定のタイプの治療されるべき疼痛を含む、疼痛を治療するために有用な局所麻酔薬の有効量を容易に決定することができる。

本発明の所与のエマルジョンのインビボ放出特性は、インビトロ放出試験を実施することによって評価されることができ、本発明のエマルションが改変された後にその徐放特性を確実に保持するようにするためにこの試験が特に有用である。例えば、インビトロ放出試験は、徐放特性を失うことなくエマルションを希釈するために用いられ得る希釈の程度を決定するために使用されることができる。

本発明のエマルションの粘度はまた、投与又は希釈の経路を選択するという考慮事項でもある。点滴又は局所適用に関して、エマルションは針がない注射器を用いて押し出しによって容易に投与され得るため、エマルションの粘度は、比較的高くてもよい。浸潤又は注射に関して、エマルションは注射器を用いて針を介して注射されなければならないため、より低い粘度が、エマルションに必要である。さらに、神経ブロックの適用に関して、通常、より長い針又はカテーテルが、かかる適用に必要であるため、エマルションは、さらに低い粘度のものでなければならない。本発明のエマルションの粘度は、含水率又は希釈率とともに変化する。希釈率が低い（水が少ない）と、粘度が高すぎて注射できない可能性がある。その一方で、希釈率が非常に高い（水が多すぎる）と、エマルションの徐放特性が失われることになる。それ故に、エマルションの粘度及びインビトロ放出特性のバランスを保ち、本発明のエマルションの許容される希釈剤及び希釈方法を定義することができる。

本発明のエマルションは、オピオイド又は非オピオイド鎮痛薬の前、と同時か、若しくは、の後に、あるいは同日に、若しくはお互いから１時間、２時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内若しくは７２時間以内に投与され得る。

一実施形態において、本発明のエマルションは、バイアル、ボトル、アンプル、注射器及びバッグなどのガラス又はプラスチック容器中に充填された半透明な均一液体である。容器あたりの典型的な容量は、５ｍＬ～５０ｍＬ、好ましくは１０ｍＬ～２５ｍＬである。液体は、使用前に注射器に吸い込まれる。

好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、付属の皮下注射針を有するプレフィルドシリンジで提供され、注射する準備ができている。この特徴は、特に手術中の適用にとって好ましい。

一実施形態において、プレフィルドシリンジはまた、エマルションの注射、点滴及び浸潤及び局所適用に適している針も含み得る。

一実施形態において、エマルションに用いられる針は、１８～２５Ｇの針、好ましくは２１Ｇの針である。

特定の実施形態において、本発明のエマルションは、注射器に取り付けられた針又はカテーテルに取り付けられた針、それから注射器を用いて、軟部組織又は神経付近への注射又は浸潤を介して投与される。

特定の実施形態において、本発明のエマルションは、局所的に、あるいは注射器で注射される、開放外科創傷に浸潤又は適用される。いくつかの実施形態において、製剤は、皮下、皮内、筋肉又は経皮注射によって投与される。

一実施形態において、エマルションは、手術部位への創傷浸潤を介して投与されるであろう。

一実施形態において、エマルションは、手術部位への創傷注入を介して投与されるであろう。

一実施形態において、エマルションは、手術部位への創傷浸潤及び注入の組み合わせを介して投与されるであろう。投与量の範囲は、外科的切開部の大きさ及び外科的切開部の位置によって決まるであろう。典型的な容量は、５ｍＬ～５０ｍＬである。好ましい投与量は、１０ｍＬ～４０ｍＬである。浸潤と注入の間の典型的な容量比は、１：２０～２０：１である。典型的な注射器及び注射針の組み合わせは、創傷浸潤を実施するために使用される。注射器の典型的な大きさは、１ｍＬ～５０ｍＬである。注射器の好ましい大きさは、１０ｍＬ～３０ｍＬである。注射針の典型的な大きさは、１８～３０Ｇ、３／８～３－１／２インチである。好ましい注射針の大きさは、１９～２２Ｇ、１～１－１／２インチである。

別の実施形態において、エマルションは、末梢神経ブロック特定の神経又は神経の束の近くで局所神経ブロック、フィールドブロック、プレーンブロックを介して投与され、特定の領域から身体への痛みの感覚を遮断するであろう。

１つの好ましい実施形態において、エマルションは、超音波ガイド下局所神経ブロックを介して投与されるであろう。典型的な容量は、５ｍＬ～５０ｍＬである。好ましい投与量は、１０ｍＬ～４０ｍＬである。別の好ましい実施形態において、エマルションは、チューブ及び延長セットの有無にかかわらず、神経ブロック針を用いて投与されるであろう。典型的な神経ブロック針は、２０～２２Ｇ、１－３／８～６インチである。一実施形態において、エマルションは、硬膜外針を介して投与されるであろう。典型的な硬膜外針は、１７～２２Ｇである。

手術は切開部の大きさ及び痛みの程度の点で異なるため、希釈は、投与量、濃度及び放出プロファイルの調整を可能にするための、術後疼痛の制御に用いられる薬物にとって常に好ましい。さらに、神経ブロックの適用は、一般にＬＡ濃度を低くする必要がある。一部のポリマーベースの徐放性製剤は、希釈されることができず、それ故に手術における適用可能性を制限するということが知られている。水中油型エマルションであるため、本発明の組成物は、水と混合可能であり、したがって希釈され得る。好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、対象に投与する前に、水、生理食塩水、デキストロース溶液又は他の安全に使用できる注射可能な希釈剤で希釈される。

本発明のエマルションの希釈は、その粘度及び薬物放出プロファイルを変化させる可能性がある。それ故に、希釈は、規定された範囲でのみ行われ得る。粘度が高いと（例えば、＞４００センチポアズ）、注射針を介した注射が困難になる。本発明のエマルションの粘度は、希釈剤及び希釈率に敏感である。本発明のエマルションの希釈剤は、水、生理食塩水、デキストロース溶液、乳酸リンゲル液のなどのＩＶ注入液又はエタノール若しくはプロピレングリコール又はそれらの組み合わせなどの他の安全に使用できる注射可能な希釈剤であってもよい。希釈率は、エマルションの体積に対する希釈剤の体積として定義される。驚いたことに、水を用いた希釈は、最初に本発明のエマルションの粘度を上昇させ、その後、過度の希釈後に粘度を低下させる。例えば、生理食塩水を用いた１：１の希釈及び水を用いた２：１の希釈は、エマルションの粘度をそれぞれ約５００～１７０００－２８０００及び約５００～約４００００センチポアズまで上昇させる。その一方で、過度の希釈（例えば、希釈率＞１０：１）は、エマルションがＬＡ徐放特性を変化し、疼痛緩和の有効性又は作用持続時間を損なうことになる。粘度及び放出特性のバランスを保つために、本発明のエマルションは、希釈剤で１０：１～１：１の希釈率で希釈される。本発明のエマルションの好ましい希釈率は、生理食塩水又は水を用いて４：１～２：１である。例えば、生理食塩水（Ｎｏｒｍａｌ Ｓａｌｉｎｅ）で２：１に希釈すると、許容されるインビトロ放出プロファイルを維持しながら、約２１センチポアズのエマルションの粘度をもたらした（ＥＸ１２、１３）。異なる希釈剤もまた、粘度に異なる影響を与え、希釈率の調整を必要とする可能性が高いため、新しい希釈剤に関する好ましい希釈率は、４００センチポアズ以下のエマルションの粘度及びＬＡの許容されるインビトロ放出プロファイルをもたらすであろう比率である。

一実施形態において、エマルションは、生理食塩水で希釈され、その後、開放容器内で注射器を用いて引き抜き及び排出を繰り返す動作及び密閉容器内で、例えばボトル、バイアル、バッグ又は注射器内でエマルション及び希釈剤を振とうすることを含むがこれらに限定されない物理的混合作用によって均一な濃度に混合される。混合するために好ましい容器は、手術のベッドサイドアドミックス（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｂｅｄｓｉｄｅ ａｄｍｉｘ）用の開放滅菌容器及び滅菌注射器である。３～２０回の引き抜き／排出サイクルは、均一な混合物を生成することになる。８～１２サイクルの好ましい反復もまた、均一な混合物を生成している。

一実施形態において、エマルション及びその希釈されたエマルションは、異なるインビトロ放出プロファイルを有する。例えば、薄められていないエマルションは、１２時間で１９～４６％、２４時間で３０～６０％、４８時間で４５～７７％、７２時間で５６～８４％のＬＡ放出範囲を有する。２：１生理食塩水で希釈されたエマルションは、実施例１３において記述されているようなインビトロ放出法を用いて、１２時間で４９～９０％、２４時間で６７～１００％、４８時間で８３～１００％、７２時間で８９～１００％のＬＡ放出範囲を有する。一実施形態において、本発明のエマルションは、１２時間で１９～９０％、２４時間で３０～１００％、４８時間で４５～１００％、７２時間で５６～１００％のＬＡ放出範囲、好ましくは、１２時間で１９～４９％、２４時間で３０～６７％、４８時間で４５～８３％、７２時間で５６～８９％のＬＡ放出範囲を有する。

一部の液状注射薬又はインプラントは、縫合糸又はメッシュのような他の外科器具と不適合であり、それ故に縫合糸又はメッシュが必要である手術には使用できない。一実施形態では、本発明のエマルションは、メッシュのような外科器具及び縫合糸に適合し、メッシュ及び縫合糸が用いられる手術において安全に使用され得る。典型的なメッシュの材料としては、ポリプロピレン（ＰＰ）、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅ－ＰＴＦＥ）、ＰＰ／ＰＣＧ－２５（ポリグルカプロン２５）が挙げられる。典型的な縫合糸の材料としては、ナイロン、ポリジオキサノン、ポリプロピレン、ポリグリコネート、ポリグラクチン９１０が挙げられる。

一実施形態において、外科用メッシュは、３７ｄｅｇ Ｃで少なくとも７日間、本発明のエマルション中に浸された後、元の引張強度の９０～１１０％を保持するであろう（Ｅｘ６）。

一実施形態において、外科用縫合糸は、３７ｄｅｇ Ｃで少なくとも７日間、本発明のエマルションに浸された後、元の引張強度の９０～１１０％を保持するであろう（Ｅｘ６）。

手術又は創傷部位に投与するのに適している薬物は、切開部又は創傷の治癒過程に影響を与えることはない。一部の薬剤は、創傷治癒過程を変化させることが知られており、この結果として、適用後の治癒速度又は瘢痕形成を変化させる。本発明のエマルションは、外科創傷から治癒した組織の不変の引張強度及び瘢痕のない外観によって示されるように、創傷治癒過程にいかなる悪影響もないことを示している（Ｅｘ２、５）。一実施形態において、本発明のエマルションは、軟部組織の創傷治癒に悪影響を与えない。別の実施形態において、本発明のエマルションは、骨の治癒に悪影響を与えない。別の実施形態において、本発明のエマルションは、坐骨神経、腹側脊髄根／枝及び創傷部位の近くの組織の末梢神経を含むが、これらに限定されない神経組織に悪影響を与えない。

術後疼痛は、３～５日間持続する可能性があり、それ故に鎮痛薬（ａ ｐａｉｎ ｄｒｕｇ）の効果が３～５日間持続することが望ましい。本発明のエマルションは、注射部位で長時間の滞留を有し、ＬＡをゆっくりと放出し、切開／創傷部位又は神経ブロックに局所麻酔効果を生じさせるように設計されている。徐放特性は、通常の溶液製剤（例えば、ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標））のＬＡと比較した、延長された薬物動態プロファイルによって実証され得る。例えば、ラットにおけるエマルションの皮下注射は、Ｃ_ｍａｘが５７６～４１１０ｎｇ／ｍＬ、Ｔ_ｍａｘが０．５～６時間及びＴ_１／２が７～３５時間である徐放性薬物動態プロファイルを提供した。ミニブタにおけるエマルションの皮下注射は、Ｃ_ｍａｘが３３９～１５７０ｎｇ／ｍＬ、Ｔ_ｍａｘが４．７５～１６．８時間及びＴ_１／２が１７～４１時間である徐放性薬物動態プロファイルを生じさせた。ミニブタの創傷へのエマルションの浸潤は、３９２～１０８０ｎｇ／ｍＬのＣ_ｍａｘ、１．０８～５．５時間のＴ_ｍａｘ及び１８．６～３１．７時間のＴ_１／２を生じさせる。人体研究において、エマルションを術後創傷に浸潤させると、２００～３０００ｎｇ／ｍＬのＣ_ｍａｘ、１～４０時間のＴ_ｍａｘ及び１０～４０時間のＴ_１／２をもたらした。

一実施形態において、本発明のエマルションは、ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）などの通常の溶液製剤におけるＬＡの同一用量と比較して、より長い薬物動態プロファイル、より低いＣ_ｍａｘ、より長いＴ_ｍａｘ及びＴ_１／２を提供する。

一実施形態において、本発明のエマルションの薬物動態プロファイルは、同じＬＡの溶液製剤によって生じるものよりも、低いＣ_ｍａｘ、長いＴ_ｍａｘ及び大きいＴ_１／２を有する。

一実施形態において、本発明のエマルションは、同じＬＡの溶液製剤によって生じるＣ_ｍａｘの約１０～１００％であるＣ_ｍａｘを有する薬物動態プロファイルを提供する。

一実施形態において、本発明のエマルションは、同じＬＡの溶液製剤によって生じるＴ_ｍａｘの約５～８０倍であるＴ_ｍａｘを有する薬物動態プロファイルを提供する。

一実施形態において、本発明のエマルションは、同じＬＡの溶液製剤によって生じるＴ_１／２の約２～５倍であるＴ_１／２を有する薬物動態プロファイルを提供する。

本発明のエマルションはまた、動物及びヒトにおいて、溶液ＬＡ製剤（例えば、ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標））又はＬＡ薬物ブピバカインのリポソーム製剤（Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標））と比較して、より長い鎮痛効果の持続時間を提供する。

一実施形態において、本発明のエマルションは、ヒトにおける最初のオピオイドの使用までの遅延時間又は動物においてピンプリック（ｐｉｎ－ｐｒｉｃｋ）モデルを用いる場合の遅延反応によって測定されるように、ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）又はＥｘｐａｒｅｌと比較して、３～４倍長い鎮痛を提供する。別の実施形態において、本発明のエマルションは、ＰＡＣＵで過ごす時間をより短くすることによって測定されるように、より長期の鎮痛を提供し、術後回復を増進する（ＥＲＡＳ）（Ｅｘ３）。

一実施形態において、投与後０～２４、０～４８、０～７２、２４～７２、２４～４８、４８～７２を通して、ＮＲＳ－Ａ及び／又はＮＲＳ－Ｒの曲線の下の平均面積（ＡＵＣ）がより低いことを含むが、これらに限定されない、より低い疼痛強度スコアによって測定されるように、ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）（ロピバカイン溶液）、Ｍａｒｃａｉｎｅ（ブピバカイン溶液）、Ｅｘｐａｒｅｌ（ブピバカインのリポソーム製剤）、生理食塩水プラセボ、ヒトにおけるビヒクルプラセボと比較して、本発明のエマルションは、創傷浸潤又は神経ブロックを介して投与された場合、術後疼痛の管理に関してより優れた鎮痛効果を提供する。別の実施形態において、下記の投与後の期間：０～６、０～１２、０～２４、０～４８、０～７２、６～１２、６～２４、６～４８、６～７２、１２～２４、１２～４８、１２～７２、２４～４８、２４～７２、４８～７２、経口モルヒネの同等の投与量におけるオピオイドの総消費量の減少によって測定される、より優れた鎮痛効果を示す。別の実施形態において、本発明のエマルションは、７日目まで、かつ研究／治療の終了までのより少ない総オピオイド使用量によって測定されるように、より良好な有効性を提供する。別の実施形態において、本発明のエマルションは、２４、４８、７２時間での鎮痛に対する被験者の満足感が高いことによって、より良好な有効性を示す。さらに別の実施形態において、１２、２４、４８及び７２時間でのＭＰＡＤＳＳに基づく評価を含むが、これらに限定されない退院準備までの時間を早めることによって、より良好な有効性を示す。（ＥＸ２）。

別の実施形態において、本発明のエマルションは、創傷浸潤を介して投与された場合、０～２４時間、０～４８時間、０～７２時間、２４～４８時間、４８～７２時間及び２４～７２時間の投与後ウィンドウの間にＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）、Ｍａｒｃａｉｎｅ、Ｅｘｐａｒｅｌ、生理食塩水プラセボ、ヒトにおけるビヒクルプラセボによるものよりも低い安静時疼痛スコア（ＮＲＳ－Ｒ）又は活動による疼痛スコア（ＮＲＳ－Ａ）を提供する（ＥＸ２）。

別の実施形態において、創傷浸潤／注入又は神経ブロックを介した本発明のエマルションの投与は、術後の患者によるオピオイドの消費量を減少させる。好ましい実施形態において、創傷浸潤／注入又は神経ブロックを介したエマルションの投与は、患者によるオピオイドの消費量を５％、１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％以上減少させる。別の好ましい実施形態において、創傷浸潤／注入又は神経ブロックを介したエマルションの投与は、ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）、Ｍａｒｃａｉｎｅ（登録商標）又はＥｘｐａｒｅｌ（登録商標）の投与と比較して、患者によるオピオイドの消費量を減少させる。

一実施形態において、本発明のエマルションは、創傷浸潤又は神経ブロックを介して投与された場合、局所麻酔薬中毒（ＬＡＳＴ）を引き起こさない。別の好ましい実施形態において、本発明のエマルションは、創傷浸潤又は神経ブロックを介して投与された場合、ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）、Ｍａｒｃａｉｎｅ（登録商標）又はＥｘｐａｒｅｌ（登録商標）におけるＬＡの同一用量を比較した際に、より多くの局所麻酔薬中毒（ＬＡＳＴ）を引き起こさない。

疼痛緩和のためのエマルション組成物の使用であって、以下の：
ａ． 局所麻酔薬、
ｂ． 油相、及び
ｃ． 水相であって、
ｉ． 前記局所麻酔薬は、エマルションの４重量％までの濃度であること、
ｉｉ． 前記油相は、エマルションの約２０重量％～９９．８重量％の濃度であること、
ｉｉｉ． 前記油相は、７：１～２：５の重量比でレシチン及び植物油を含むこと、及び
ｉｖ． 前記エマルションは、約３０～２５００ナノメートルの粒子又は液滴を含むこと
を含む。

本開示は、それを必要とする被験体において疼痛を緩和するための方法であって、前記方法は、以下の：
有効量のエマルション組成物を被験体に投与することであって、前記エマルション組成物は、以下の：
アミド型局所麻酔薬であって、前記アミド型局所麻酔薬が、エマルションの約４重量％以下であること；
油相であって、前記油相が、レシチン及び植物油を２：１～５：４の重量比で含み、前記油相が、エマルションの約２０重量％～９９．８重量％の濃度であること；及び
水相であって、前記エマルションが、約３０ｎｍ～約２５００ｎｍの直径を有する粒子又は液滴を含む水相であること、
を含むエマルション組成物であること、
を含む、方法を提供する。

特定の態様において、疼痛は、体因性、神経原性及び心因性疼痛からなる群より選択されるメンバーである。

特定の態様において、疼痛は術後疼痛又はがん性疼痛である。

特定の態様において、組成物の投与は、対象における少なくとも２４時間の疼痛緩和を提供する。

特定の態様において、組成物は、創傷浸潤、点滴及び神経ブロックからなる群より選択されるメンバーによって対象に投与される。

特定の態様において、アミド型局所麻酔薬は、ブピバカイン、ロピバカイン及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるメンバーである。

特定の態様において、アミド型局所麻酔薬はロピバカインである。

特定の態様において、創傷浸潤又は点滴によってロピバカイン組成物を投与することは、ロピバカインの血漿中濃度（ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌ）をその心毒性レベル未満に維持する。

特定の態様において、組成物の投与は、いかなる検出可能な局所麻酔薬中毒（ＬＡＳＴ）も引き起こさない。

特定の態様において、植物油は、ゴマ油、大豆油、オリーブ油及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーである。

特定の態様において、植物油はゴマ油である。

特定の態様において、前記組成物は、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール及び液体ポリエチレングリコールからなる群より選択される水混和性有機溶媒をさらに含む。

特定の態様において、組成物は、約２～６００センチポアズの粘度を有する。

特定の態様において、組成物は、約４～約７のｐＨを有する。

特定の態様において、前記組成物は、半透明又は白色の不透明な液体であり、０．２ミクロンのフィルターを介して濾過可能である。

特定の態様において、レシチンは、７５重量％以上のホスファチジルコリンを含有する。

特定の態様において、組成物は、投与前に生理食塩水で２：１以上の比率に希釈されるか、あるいは水で４：１以上の比率に希釈される。

特定の態様において、アミド型局所麻酔薬の９０重量％超は、油滴に非共有結合している。

特定の態様において、組成物は、注射器、針付き注射器又はカテーテル付き注射器を用いて投与される。

特定の態様において、組成物の投与は、溶液製剤中の同じ局所麻酔薬と比較して、より低いＣ_ｍａｘ、より長いＴ_ｍａｘ及びより大きいＴ_１／２を有する長期の薬物動態プロファイルを提供する。

特定の態様において、組成物は、最大７２時間にわたって、疼痛強度スケールによって測定されるような疼痛強度を１０％以上減少させることにより、疼痛緩和を提供する。

特定の態様において、組成物の投与は、少なくとも６０分で迅速な緩和の発現を提供し、投与後約４８～７２時間持続する。

特定の態様において、組成物は、対象によるオピオイドの使用の遅延を提供する。

特定の態様において、組成物は、バイアル又はシリンジで提供され、すぐに注射可能であるか、あるいはすぐに投与可能である。

特定の態様において、組成物は、針付き注射器又はカテーテル付き注射器を介して投与される。

特定の態様において、油滴は、非リポソーム性であり、リポソーム二重膜構造を実質的に含まない。

本発明は、下記の非限定的な実施例を参照することによりさらに理解されるであろう。

実施例１
ロピバカイン溶液（ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標））と比較して、ロピバカインエマルションの人体薬物動態学的研究

本実施例において、本発明のロピバカインエマルションに関して、Ｆ－５３としてコード化された組成で人体薬物動態学的（ＰＫ）研究が実施された。Ｆ－５３は、約２．６％のロピバカインＨＣｌ、約５２％の大豆レシチン及び約３５％のゴマ油、約０．０２％のＥＤＴＡナトリウム、約０．１％のシステイン、エタノール及び水を含む。Ｆ－５３を２００ｍｇの用量で１２人のヒト被験者に注射し、外科的切開部位に浸潤させた。血液サンプルを採取し、血中ロピバカイン濃度をＬＣ－ＭＳ分析によって測定した。ＰＫ結果は、ロピバカイン溶液（ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）注射液）に関して報告されたＰＫデータ（Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎなど）と比較された。ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）注射液は、ＦＤＡ承認薬であり、ロピバカインＨＣＬ、塩化ナトリウム及び水を含む滅菌等張液である。以下の表にＦ－５３及びＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）のヒトＰＫデータをまとめてある。

結論：Ｆ－５３は、溶液製剤ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）と比較して、Ｔ_ｍａｘが長く、Ｔ_１／２が長く、Ｃ_ｍａｘが低いことからも明らかなように、大いに徐放した状態の特徴的なヒトＰＫプロファイルを有する。より長いＴ_ｍａｘ及びＴ_１／２は、長期の麻酔作用を示し、高いＣ_ｍａｘは心毒性に関するため、より低いＣ_ｍａｘは、より優れた安全性プロファイルを示す。

実施例２
人体有効性及び安全性研究

本実施例において、ロピバカインエマルションの人体臨床的安全性及び有効性研究は、ミニ腹壁形成術後のヒト被験者において実施された。これは、ミニ腹壁形成術後の術後疼痛の管理に関して、≧１８歳及び７０歳≦の男女におけるＦ－５３の安全性、ＰＫプロファイル及び鎮痛作用持続時間を評価するための無作為化二重盲検、単一施設試験であった。無作為に割り当てられた各患者は、Ｆ－５３（２００ｍｇのロピバカイン）又はプラセボ（０．９％ＮａＣｌ）のいずれかを、ミニ腹壁形成術後の縫合前に創傷浸潤及び点滴によって軟部組織へ投与された。本研究は、下記の重要結果を明らかにした：
１．Ｆ－５３は、１２～２４時間周期ごとに７２時間まで、患者の疼痛強度（ＮＲＳ－Ｒ）を１０～２５％効果的に低下させた。
２．Ｆ－５３の鎮痛効果はすぐに現れ（６０分以内に発現）、薬物投与後０～７２時間の間中均等に持続した。
３．Ｆ－５３投与により、患者のオピオイドの初回使用までの時間が遅延した：Ｆ－５３の１６．５時間ｖｓ偽薬の１２．３時間
４．Ｆ－５３は、良好な耐容性を示し、局所組織反応又は創傷治癒の障害の証拠を何も示さなかった。治験責任医師によってＬＡＳＴを有すると評価された被験者はいなかった。研究において、重篤な有害事象（ＳＡＥ）は観察されなかった。臨床検査データ及びバイタルサイン値には、Ｆ－５３の悪影響を示唆するいかなる異常も認められなかった。Ｆ－５３投与群において、臨床的に重要なＥＣＧ変化を経験した被験者はいなかった。

実施例３
ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）及びＥｘｐａｒｅｌ（登録商標）（１．３％ブピバカインリポソームの注射可能な懸濁液）と比較した、ロピバカインエマルションの局所麻酔効力

本研究の目的は、本発明のロピバカインエマルション、ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）注射液及びブピバカインのリポソーム製剤であるＥｘｐａｒｅｌ（登録商標）（１．３％ブピバカインリポソームの注射可能な懸濁液）の局所麻酔効力を比較することであった。

皮下注射の後のこれらの製剤の局所麻酔効力は、ピンプリックモデルを用いるモルモットで評価された。このモデルは、モルモットの皮下に製剤を注射して膨疹（小さな腫れ）を形成すること、膨疹領域をピンで刺すこと及び動物の反応を観察することを含む。動物がピンで刺すことに反応しない場合、局所麻酔活性が確認される。

Ｆ－１０、Ｆ－１１及びＦ－１３は、本発明に従って調製されたエマルションであり、それぞれロピバカイン（Ｆ－１０ではＨＣｌ塩として１％、Ｆ－１１ではＨＣｌ塩として２％、又はＦ－１３では遊離塩基として２％）、約５２％の大豆レシチン及び約３５％のゴマ油、約０．０２％のＥＤＴＡ、約０．１％のシステイン、エタノール及び水を含む。ロピバカインＨＣｌ及びロピバカインは、疎水性においてロピバカイン遊離塩基とは大いに異なり、ＨＣｌ塩が１．１のｌｏｇＰを有し、遊離塩基が２．９のｌｏｇＰを有する。

比較のために、１％ロピバカインＨＣｌを含むＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）製剤、ブピバカインのリポソーム製剤（１３．３ｍｇ／ｍＬのブピバカインを含むＥｘｐａｒｅｌ（登録商標））及びＦ－１０のビヒクルであるＶ－１０（薬物を含まないブランクエマルション）もまた、試験された。各製剤に関して、同一用量（ｍｇ／ｋｇ）を６匹の動物に投与し、無反応（ｎｏ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（無反応（ｎｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ））の動物の数を経時的にプロットした（図６）。

Ｖ－１０を除いた全ての製剤は、有意な局所麻酔作用を示した。しかしながら、局所麻酔作用の持続時間（５０％の無反応を維持する時間）は、下記の順序で大きく変動した：Ｆ－１１≒Ｆ－１３（１２～１３時間）＞Ｆ－１０（９時間）＞Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標）（５時間）＞ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）（３時間）。試験動物において、明らかな拒絶反応は観察されなかった。

結論：局所麻酔薬の塩又は遊離塩基を含む本発明のエマルションは、局所麻酔活性を維持するだけでなく、望ましい長期の局所麻酔効力を提供することもできる。本発明のエマルションは、溶液製剤ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）及びリポソーム製剤Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標）よりはるかに長い作用持続時間を示した。明らかに、本発明のエマルション製剤は、溶液又はリポソーム製剤と効力が同じではない。さらに、本発明のエマルション製剤は、ＬＡの疎水性に関係なく、長期の局所麻酔活性を提供することができる。

実施例４
ロピバカインエマルションの安全性評価

本試験の目的は、単回皮下注射によって、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットにおけるロピバカインエマルション（実施例１のＦ－５３と同様の組成を有するＦ－３２）の注射部位での注射部位の最大耐量（ＭＴＤ）及び局所毒性を測定することであった。比較のため、ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）注射液もまた、試験された。試験の詳細は、以下の表にまとめられている：

ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）を４４ｍｇ／ｋｇ又は８８ｍｇ／ｋｇの用量で投与した動物では、１日目に死亡が観察された。ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）を投与した動物における臨床観察としては、異常歩行、速い呼吸、うつぶせになった姿勢、唾液分泌、痙攣、活性低下／無気力、猫背の姿勢及び立ち直り反射の消失が挙げられた。Ｆ－３２を投与した動物では、死亡は観察されなかった。５０ｍｇ／ｋｇでは、動物にいかなる毒性所見（全身及び注射部位の局所）もなかった。異常歩行、活性低下／無気力、呼吸困難、口及び鼻の周りの物質（赤色）の臨床観察は、２～３日目の間、４００ｍｇ／ｋｇでのみ観察された。

結論：Ｆ－３２は、ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）よりもはるかに安全な製剤である。ＭＴＤは、ＮＡＲＯＰＩＮ（登録商標）では４４ｍｇ／ｋｇ未満、Ｆ－３２では４００ｍｇ／ｋｇ超である。

実施例５
創傷治癒に対するエマルションの影響

本実施例において、ミニブタの背部皮膚上に構成された外科的切開部への創傷浸潤／注入後に、創傷治癒に対するロピバカインエマルション製剤（Ｆ－５３）の影響を評価した。切開部を治癒させ、投与２８日後に切開部位のブタの皮膚を採取し、ＡＳＴＭ Ｄ６３８に従って引張試験用の小さな試料に切断した。試料は、破断又は分離が起こるまで一定の速度で引き離され、引張強度［ＭＰａ］を記録し、エマルション処理した皮膚対生理食塩水処理した皮膚の間で比較した。２８日目の引張破断強度もまた、生理食塩水を浸透させた皮膚（２．３ＭＰａ＋／－０．５［オス］、４．８＋／－１．３［メス］）を、エマルションを浸透させた皮膚（３．０ＭＰａ＋／－０．７［オス］、３．５＋／－０．５［メス］）と比較して類似しており、いずれの群においても瘢痕は観察されなかった。

結論として、ロピバカインエマルションは、創傷治癒に悪影響を与えさなかった。

実施例６
縫合糸及びメッシュとエマルションの適合性

本実施例において、縫合糸及びメッシュとロピバカインエマルション製剤（Ｆ－５３）の適合性をインビトロで評価した。

本研究において、試験した各縫合糸を１３’’の長さに切断し、３７℃で７日間、Ｆ－５３又は生理食塩水（Ｎｏｒｍａｌ Ｓａｌｉｎｅ）に浸した。破断力は、ＡＳＴＭ Ｄ２２５６による引張試験によって測定された。４種類の縫合糸を試験した。（ＰＤＳＩＩ、Ｐｒｏｌｅｎｅ、Ｍａｘｏｎ、Ｖｉｃｒｙｌ）試験した全ての縫合糸に関して、Ｆ－５３に浸漬した試料は、７日間まで浸漬した後、同等の生理食塩水（Ｎｏｒｍａｌ Ｓａｌｉｎｅ）に浸漬した対照と同じ破断力を示し、Ｆ－５３が縫合糸に生理食塩水（Ｎｏｒｍａｌ Ｓａｌｉｎｅ）と同じ機械的効果を有し、７日間までＦ－５３に曝露した全ての縫合糸が、Ｆ－５３への長期曝露後も引張強度の有意な低下を明示しなかったということを示している。

メッシュ試験のために、各メッシュ試料は、長さ０．５’’×１．５’’に沿った線（ｓｔｒｉｐｓ ａｌｏｎｇ）に切断され、１．５’’寸法が長手方向である。Ｆ－５３又は生理理食塩水（Ｎｏｒｍａｌ Ｓａｌｉｎｅ）中に３７℃で７日間、線（ｓｔｒｉｐｓ）を沈めた（ｓｕｂｍｅｒｇｅｄ）（浸した（ｓｏａｋｅｄ））。３種類のメッシュを試験した（Ｂａｒｄ Ｄｕｌｅｘ、Ｐｒｏｌｅｎｅ、Ｕｌｔｒａｐｒｏ）。各試料片（ｓｔｒｉｐ ｓａｍｐｌｅ）をＡＳＴＭ Ｄ５０３５による引張試験によって測定した。Ｂａｒｄ Ｄｕｌｅｘ及びＰｒｏｌｅｎの破断力は、Ｆ－５３又は生理食塩水（Ｎｏｒｍａｌ Ｓａｌｉｎｅ）に浸漬しても不変であるように見えたが、前記Ｕｌｔｒａｐｒｏメッシュは、Ｆ－５３又は生理食塩水（Ｎｏｒｍａｌ ｓａｌｉｎｅ）と接触した後に破断力のわずかな低下を示した。Ｆ－５３及び生理食塩水（Ｎｏｒｍａｌ Ｓａｌｉｎｅ）は、試験したメッシュの機械的完全性に同様の効果を示した。

結論として、本発明のエマルションは、縫合糸又はメッシュに適合可能する。

実施例７
ロピバカインエマルションのインビトロ放出

本実施例において、ロピバカインエマルション製剤のインビトロ放出プロファイルを測定し、米国特許第９，８４９，０８８号Ｂ２の実施例１及び２に記述されている組成及び過程に従って調製されたプレリポソーム製剤と比較した。ロピバカインエマルション製剤は、実施例１８に記述されているようなエマルションプロセスを用いて調製されたが、プレリポソームは米国特許第９，８４９，０８８号Ｂ２の実施例１及び２において記述されている過程を用いて調製された。最終組成物は、以下の表にまとめられている：

ＵＳＰ ｔｙｐｅ４溶出装置は、エマルション（Ｆ－５－２としてコード化された）及びプレリポソーム製剤からのロピバカインのインビトロ放出を測定するために使用された。図５は、インビトロ放出プロファイルの比較を提供する。

結論：本発明のエマルションは、プレリポソーム製剤が類似の成分を有するけれども、プレリポソーム製剤によるものとは大変異なるロピバカイン放出プロファイル示した。プレリポソーム製剤と比較して、エマルションは、最初の２時間以内の放出速度が速く、それ以降の速度は遅い。プレリポソーム製剤が類似の成分から作られていたとしても、明らかにエマルションは、プレリポソーム製剤と生物学的に同等ではない。

実施例８
ロピバカインエマルションの安定性

本実施例において、実施例１に記述されている組成物中のロピバカインエマルションの長期安定性データが下記の表に提供されている：
２～８℃での安定性

２５℃での安定性

結論：本発明のエマルションは、２～８℃及び２５℃で２４ヶ月間安定である。具体的には、エマルションは、２～８℃及び２５℃で２４ヶ月後に、ロピバカインアッセイをラベルクレームの９０～１１０％に、Ｎ－オキシドを０．２％未満に、ロピバカイン関連成分Ａを０．０１％未満に、不純物合計を０．２％以下に維持することができる。

実施例９
ロピバカインエマルションの粒径分析

本実施例において、実施例１において記述されているのと同じ組成のロピバカインエマルション（Ｆ－５３）の粒径を異なる条件下で測定する。動的光散乱スペクトロメーター（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｍｏｄｅｌ Ｎａｎｏ）は、水で希釈する前後のエマルション液滴の平均粒子径（直径のＺ－平均として報告される）を測定するために使用された。粒径は、水の希釈率及び調製方法とともに変化するが、測定された粒径は、同じ試料調製方法によって一貫したままであった。

結論：本発明のＦ－５３エマルションは、２０９ｎｍの平均粒径を有する。水で希釈した場合、その粒径は、約２１３ｎｍから２５０４ｎｍまで変動した。

実施例１０
ロピバカインエマルションの電子顕微鏡イメージング

本実施例において、実施例１に記述されているのと同じ組成のロピバカインエマルションの顕微鏡的構造は、Ｔａｌｏｓ１２０Ｌ ＴＥＭを用いた透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）及びネガティブ染色法を用いて観察された。比較のために、周知のリポソーム薬（Ａｍｂｉｓｏｍｅ（登録商標））もまた、画像化された。

ＴＥＭ画像を図４Ａ～Ｂに示す。本発明のエマルション中に存在する各粒子／液滴は、ソリッドコア（すなわち、空の内部空隙を有さない）を有し、特徴的な膜を有さない。本発明のエマルション中に存在する粒子／液滴は、ソリッドコアを有し、特徴的な二重脂質膜に囲まれているリポソーム粒子と構造的に異なる、図４Ｃ参照。

結論：本発明のエマルションは約３０ｎｍ～５００ｎｍの粒子を含有し、水で希釈されたエマルションは３０～２５００ｎｍの可視粒子を含有し、実施例９における動的光散乱の所見と一致する。本発明のエマルションは、水で希釈する前後にリポソーム粒子を含有しない。

実施例１１
ロピバカインエマルションの注射可能性

本実施例において、実施例１に記述されているのと同じ組成のロピバカインエマルションの注射可能性を測定した。注射可能性は、１０ｍＬのプラスチック注射器を用いて皮下注射針を介して１０ｍＬのエマルションを放出するための所要時間として定義される。

射出時間は、１０ｍＬの注射器中に充填された１０ｍＬの液体を付属の針又はカテーテルを介して、約２５ニュートン又はそれ以下の力で押し出すための所要時間として測定された。２５ニュートンの射出力は、ほとんどの医師によって許容できると考えられている。典型的な射出力は、２０～３０Ｎと測定され、（http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1098733903005741?via%3Dihub）５～１０分の射出時間及び１８～２５Ｇの注射針が許容できると考えられている。（“ＴＡＰ ｉｎ Ｌａｐａｒｏｓｃｏｐｉｃ Ｓｌｅｅｖｅ Ｇａｓｔｒｅｃｔｏｍｙ．”https://videos.exparel.com/video-playlist/19）以下の表は、薄められていないか、あるいは水又はエタノールで希釈された場合のロピバカインエマルションの記録された射出時間を提供する。

結論：１０（１０）ミリリットルのロピバカインエマルションは、１０ｍＬのプラスチック注射器から１８～２７Ｇの注射針又は２２Ｇのカテーテルを介して、２５ニュートンの力を用いて７分足らずで注射され得る。

実施例１２
希釈時のロピバカインエマルションの粘度

本実施例において、ロピバカインエマルション（Ｆ－５３）は、水又は生理食塩水（ｎｏｒｍａｌ ｓａｌｉｎｅ）で、異なる比率で希釈され、希釈されたエマルションの粘度を測定した：

結論：本発明のエマルションは、２：１以上の割合又は４：１以上の割合で水中に希釈されることができ、それにもかかわらず注射性可能性を維持することができる。

実施例１３
希釈されたエマルションからのインビトロ放出

本実施例において、ロピバカインエマルション（Ｆ－５３）を２：１の体積比で生理食塩水中に希釈し（粘度＝２１センチポアズ）、そのインビトロ放出プロファイルが決定された。インビトロ放出法は、透析膜を有するＵＳＰ溶出装置を含んだ。

結論：本発明の薄められていないエマルション及び生理食塩水で希釈されたエマルションは、約３日間又は７２時間徐放性プロファイルを維持した。生理食塩水で希釈されたエマルションは、相対的に低い粘度を示し、小さな針を介した注射が容易である。

実施例１４
ロピバカインエマルションの安定性に対するｐＨの影響

本実施例において、実施例１に記述されているのと同じ組成のエマルション中のロピバカインの安定性は、エマルションｐＨの関数として調べられた。同じベースのロピバカインエマルション組成物中で異なるｐＨレベルを有する、複数の試料を調製した。各試料は、１２１°で６０分間熱ストレスを受けた。加熱後の不純物の増加は、以下の表にまとめられている：

結論：最良の化学的安定性は、ｐＨ４～ｐＨ７のエマルションのｐＨで観察された。しかしながら、ｐＨ７では、エマルションは、物理的安定性が低いように見えた。

実施例１５
ロピバカインエマルションの安定性に対する水の影響

本実施例において、実施例１に記述されているのと同じ組成のエマルション中のロピバカインの物理的安定性は、エマルション中の水レベルの関数として調べられた。複数の試料は、同じベースのロピバカインエマルション組成物を使用して、異なる含水量を有するように調製された。各試料を２～８℃、２５℃及び４０℃で保管し、経時的な外観を観察した。 調査結果は、以下の表にまとめられている：

結論：本発明のエマルションは、１％の水を転移点として水レベルが上昇するにつれて、油中水型から水中油型への相転移を起こす。この転移点未満では、エマルションは、半透明で、実質的に油中水型である。転移点を超えると、エマルションは、水中油型に変換することになる。水が約３％まで、エマルションは、大部分は油中水型のままである。３％～１０％の間、エマルションは、油中水型及び水中油型の両方を含有し、クリーム状である。１０％を超えると、エマルションは、再び液体に変化するが、白色で不透明である。水分レベルが１％未満であることが好ましい、なぜならば、かかるエマルションは、半透明（目視検査を可能にする）であり、薄い液体（注射が容易）であり、３つの温度（２～８℃、２５℃、４０℃）全てで１．５年間物理的に安定であるためである。

実施例１６
ロピバカインエマルションに最適な酸化防止剤（複数可）

本実施例において、実施例１と同じ組成のロピバカインエマルションの安定性に対するＥＤＴＡ及びシステインの影響を研究した。異なる濃度のＥＤＴＡ及びＬ－システインを用いて複数ロットの同じベース組成のエマルションを製造した。不純物、特に、ロピバカインＮ－オキシドの増加を研究するために、エマルションを２５℃及び４０℃で保管した。以下の表は、研究結果をまとめている：

結論：酸化防止剤なしで、ロピバカインエマルションは、Ｎ－オキシドを含む様々な不純物を形成した。ＥＤＴＡナトリウム（０．０２％又は０．０４％）のみか、あるいはシステイン（０．１％又は０．２％）のみをロピバカインエマルションに添加した場合、Ｎ－オキシドは形成しなくなったが、他の不純物が増加し続けた。ＥＤＴＡナトリウム（０．０２％又は０．０４％）及びシステイン（０．１％又は０．２％）の両方を添加した場合、Ｎ－オキシドを含む全ての不純物の増加が抑制された。それ故に、ＥＤＴＡナトリウム（０．０２％又は０．０４％）及びシステイン（０．１％又は０．２％）の組み合わせは、本発明のエマルションに好ましい酸化防止剤である。

その後の研究において、追加の酸化防止剤もまた、次のようなＥＤＴＡナトリウム及びシステインの組み合わせ（０．０２％＋０．１％）を含む、同じロピバカインエマルションに添加された：

各サンプルは、ガラスバイアル中に密封された。１本のＦ－１１バイアルは、密封前にバイアルのヘッドスペース中の二酸化炭素ガスで満たされている。全てのバイアルを１２１℃で２時間加熱した。不純物含量は、加熱前後にＨＰＬＣによって測定された。Ｎ－オキシドのレベルを以下の表に示す：

結論：ＣＯ_２ガス、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、メチオニン及びグルタチオンを含む追加の酸化防止剤は、加熱下におけるＮ－オキシドの増加をさらに抑制し得る。その中でも、ＣＯ_２ガスは、ロピバカインの安定性を最も顕著に改善した。

実施例１７
薄められていないエマルション中の粒径及び分布

本実施例において、エマルション（Ｆ－５３）は、動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定され、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒを用いて粒径及び多分散指数（ＰＤＩ）を決定した。

Ｚ平均はナノメートル（ｎｍ）で報告され、「ＤＬＳによって測定された粒子のアンサンブル収集物の強度加重平均流体力学的サイズ」として定義される。多分散指数（ＰＤＩ）は、検出された粒子の大きさの不均一性を測定する。０．７より大きい値は、試料が非常に広い粒度分布を有するということを示す。Ｄ（ｖ．０．５）は、体積中位径Ｄ（ｖ，０．５）であり、分布の５０％が上、５０％が下である直径である。同様に、Ｄ（ｖ，０．９）は、体積分布の９０％がこの値未満である直径である。

結論：本発明のエマルションは、高いＰＤＩ値によって示されるように、広い粒度分布を有する１００ｎｍを超える平均粒径を有する。

実施例１８
エマルションを調製するための過程
工程１．油相及び水相の調製
ステンレス製の複合容器に油及びレシチンを添加する。滑らかなペーストが形成されるまで混合する（「油相」）。
ＬＡ（ロピバカインＨＣｌ）及び酸化防止剤などの他の賦形剤を水中で溶解する。混合して固体を溶解し、透明な溶液を得る（「水相」）。
工程２．水中油型エマルションの調製
油相及び水相を、体積比又は重量比＞９：１で（すなわち、最終的な含水率が１０％超）混合する。ホモジナイザーで混合し、１－ミクロン超の平均油滴を有する水中油型エマルションを形成する（「粗製エマルション」）。
工程３．部分的なイオン化／脱イオン及びｐＨ調整
工程１において添加されたＬＡ（ＨＣｌ塩として）の約５～２５モル％に相当する量の水酸化ナトリウムなどのアルカリ又は塩基を添加して、イオン化したＬＡ出発物質（ロピバカインＨＣｌ）を部分的に変換し、非イオン化ロピバカインを形成する。ロピバカイン遊離塩基のなどの非イオン化出発物質が使用された場合、ＨＣｌなどの酸を十分に添加し、非イオン化ＬＡ出発物質（ロピバカイン）を部分的に変換し、７５～９５モル％のイオン化ロピバカインを形成し、エマルションのｐＨを調整する。この工程の後、エマルションは、イオン化及び非イオン化ＬＡ又はロピバカインを含有する。エマルションのｐＨ調整に関して、ごく少量（ＬＡの部分的なイオン化／脱イオン化に必要とされるものの１５％未満）の酸又は塩基が必要である。
工程４．水中油型エマルションの平均液滴直径が１００ｎｍ～２５００ｎｍ、好ましくは２００ｎｍ～１０００ｎｍ、最も好ましくは２００ｎｍ～４００ｎｍになるまで均質化を続ける。本発明のエマルションに関して、平均液滴直径を１００ｎｍ未満にすることは好ましくない、なぜならば、平均液滴直径＜１００ｎｍを有するエマルションは、急速なサイズの増大で物理的に不安定であり、ＬＡを急速に放出する（バースト放出）傾向があり、そのような小さな液滴を達成するために非常に長い均質化時間（複数日）を必要とするためである。その一方で、２５００ｎｍを超える平均液滴直径もまた、好ましくない、なぜならば、平均液滴直径が２５００ｎｍを超えるエマルションは、工程５の間で二相に分離しやすく（例えば、クリームアウト）、比較的粘性があり（注入が困難）、０．２－ミクロンのフィルターを通過できない（工程７）ためである。２００ｎｍ～４００ｎｍの平均粒径を有するエマルションは、物理的に最も安定で、望ましいＬＡ放出速度を提供し、短い工程所要時間（時単位で）を必要とする。
工程５．水分除去
工程４の油中水型エマルション（ｏｉｌ－ｉｎ－ｅｍｕｌｓｉｏｎ）中の水を真空乾燥によって除去し、最初に水レベル＞１０％の水中油型エマルション、次に３％～１０％の水レベルで水中油型及び油中水型の混合物、主に１％～３％の水レベルで油中水型及び最終的に１％以下の水レベルで油中水型エマルションを得る。任意のこれらのエマルションの型は、長時間作用型で安全なＬＡ薬を提供するために使用され得る。好ましいエマルションの型の選択は、水レベルを制御することによって、このステップで達成され得る。
工程６．希釈又は粘度調整
必要に応じて、含水量を調整し、及び／又は粘度低下剤（例えば、アルコール）を添加し、工程５のエマルションの粘度を調整します。
工程７．除菌及び充填
工程６のエマルションを、滅菌した０．２－ミクロンの細孔径のフィルターを介して通過させ、エマルションを滅菌し、濾過されたエマルションを無菌的にガラスバイアル又は注射器中に充填及び密封する。

実施例１９
本実施例において、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）は、実施例１８に記述されている工程を用いて調製されたロピバカインエマルション製剤並びに米国特許第９，８４９，０８８号Ｂ２の実施例１及び２に記述されている組成及び過程に従って調製されたプレリポソーム製剤（「プロリポソーム」）の構造を光学的に比較するために使用された。試験試料の組成は、実施例７にまとめられている。

ＳＡＸＳは、回転陽極発生器及びＨｉｇｈｓｔａｒマルチワイヤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ ＳＡＸＳ装置を用いて実施された。試料は、自動ゴニオメーター上のＨｅチャンバーに取り付けられた。空気による散乱を防止するため、各試料を収集する前にＨｅガスをチャンバー中に除去した。データは平滑化され、０．８°～４．７°の３６０°の円２０を０．０２°の幅で積分された。

試験された各試料における繰り返し構造及び秩序構造の間の平均間隔又は距離（ナノメートル又はｎｍ）を表すｄ値又は「格子間隔」は、ブラッグの法則に従って計算され、図７おいてに示される。

結論：本発明からのエマルションは、３．７６ｎｍのｄ値を有する一方で、プレリポソーム製剤は２．８ｎｍのｄ値を有し、本発明におけるエマルションがプロリポソーム製剤よりも有意に高い平均粒子間距離を有するということを示す。図７におけるＳＡＸＳデータは、本発明からのエマルションがプロリポソーム製剤とは構造的に異なるということを示している。

実施例２０
本実施例において、ＦＴＩＲは、実施例１８に記述されている過程を用いて調製されたロピバカインエマルション製剤並びに米国特許第９，８４９，０８８号Ｂ２の実施例１及び２に記述されている組成及び過程に従って調製されたプレリポソーム製剤（「プロリポソーム」）を分光学的に比較するために使用された。

ＤｉａｌＰａｔｈ透過液体サンプラー及びＭｉｃｒｏｌａｂ ＰＣソフトウェアを備えているＡｇｉｌｅｎｔ Ｃａｒｙ ６３０ ＦＴＩＲが、データ取得に使用された。検出範囲は、４０００～６５０（フルレンジ）、１４０のスキャン、４（ｃｍ＾－１）の分解能及び５０μｍのパス長に設定された。各試料は、そのままで、あるいは薄められずに測定された。

図８Ａ～Ｂにおいて示されているように、ＦＴＩＲは、２つのバンドを検出した；１つは３３００ｃｍ^－１で、もう一方は２８００ｃｍ^－１で、これは、測定された２つのサンプル間で吸収強度が大きく変化する。図８Ｂは、２５００ｃｍ～３７００ｃｍ^－１の図８Ａの拡大断面である。

結論：本発明のエマルションは、プロリポソーム製剤とは分光学的に異なる。

実施例２１
本実施例は、本発明のエマルション組成物における他のアミド型局所麻酔薬に関する先見的な組成物（ｐｒｏｐｈｅｔｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）を記述している。各組成物は、実施例１８において記述されているのと同じか、あるいは類似の過程を用いて調製されることができる。

上記の各製剤は、本発明のロピバカインエマルション（実施例１～２０）において観察されるように、ＬＡの薬理学的活性、優れた安全性並びに望ましい物理的及び化学的特性を有すると期待されている。

本発明の変更及び変形は、前述の詳細な説明から当業者には明らかであり、下記の特許請求の範囲内にあることが意図される。本明細書において引用された全ての文献の教示は、参照することにより具体的に援用される。

Claims (58)

1. エマルション組成物であって、以下の
   （ａ）エマルションの４重量％までの濃度のアミド型局所麻酔薬、
   （ｂ）レシチン及び植物油を２：１～５：４の重量比で含み、エマルションの約２０重量％～９９．８重量％の濃度である油相、及び
   （ｃ）水相、
   を含み、
   前記エマルションが約１００～２５００ナノメートルの平均直径を有する粒子又は液滴を含む、エマルション組成物。
2. 前記アミド型局所麻酔薬は、リドカイン、ブピバカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカイン、アルチカイン、ジブカイン及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択されるメンバーである、請求項１に記載の組成物。
3. 前記アミド型局所麻酔薬は、ロピバカイン遊離塩基、薬学的に許容されるロピバカイン塩又はそれらの混合物である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記植物油は、ゴマ油、大豆油、オリーブオイル及びそれらの組み合わせからなる群選択よりされるメンバーである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記植物油がゴマ油である、請求項４に記載の組成物。
6. 前記レシチンは、ＬＩＰＯＩＤ Ｓ７５、ＬＩＰＯＩＤ Ｓ１００、ＬＩＰＯＩＤ Ｅ８０、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ９０Ｇ及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記レシチンは、７５重量％以上のホスファチジルコリンを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記エマルションは、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール及び液体ポリエチレングリコールからなる群より選択される水混和性有機溶媒をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記エマルションは、油中水型、水中油型又はそれらの混合物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記エマルションは、イオン化型及び非イオン化型の局所麻酔薬を含有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記エマルションは、ロピバカイン塩の５～２５％モル％（％ｍｏｌ）を非イオン化ロピバカイン形態に変換するために十分な量の塩基を含有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
12. 前記エマルションは、７５～９５％モル％（％ｍｏｌ）のロピバカイン遊離塩基をイオン化ロピバカイン形態に変換するために十分な量の酸を含有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
13. 前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、リジン及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーである、請求項１１に記載の組成物。
14. 前記酸は、塩酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、硫酸及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーである、請求項１２に記載の組成物。
15. 前記エマルションは、約２～６００センチポアズの粘度を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の組成物。
16. 前記エマルションは、約４～約７のｐＨを有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
17. 前記組成物は、半透明又は白色の不透明な液体であり、０．２ミクロンのフィルターを介して濾過可能である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
18. 前記アミド系局所麻酔薬の９０重量％超は、エマルション油滴に非共有結合している、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
19. 前記エマルション油滴は、非リポソーム性であり、リポソーム二重膜構造を実質的に含まない、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組成物。
20. 前記エマルションは、投与前に、２：１以上の体積比（生理食塩水：エマルション）で、生理食塩水で希釈されるか、あるいは４：１以上の体積比（水：エマルション）で、水で希釈される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
21. 前記エマルションは、注射、創傷浸潤、点滴又は神経ブロックによりヒト被験者又は動物被験体に投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。
22. 前記エマルションは、注射器、注射針付き注射器又はカテーテル付き注射器を用いて投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。
23. 前記エマルションは、バイアル中か、あるいは注射器中で提供され、すぐに注射可能か、あるいはすぐに投与可能である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の組成物。
24. 前記エマルションの投与は、溶液製剤中の同じ局所麻酔薬と比較して、より低いＣ_ｍａｘ、より長いＴ_ｍａｘ及びより大きいＴ_１／２を有する、長期の薬物動態プロファイルを提供する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の組成物。
25. 前記ロピバカイン組成物を創傷浸潤又は点滴により投与することにより、ロピバカインの血漿濃度を心毒性レベル未満に維持する、請求項３に記載の組成物。
26. 前記組成物の投与は、いかなる検出可能な局所麻酔薬中毒（ＬＡＳＴ）も引き起こさない、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
27. 前記エマルションの投与は、体因性、神経原性、又は心因性疼痛の緩和を提供する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物。
28. 前記エマルションの投与は、術後疼痛又はがん性疼痛の緩和を提供する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の組成物。
29. 前記エマルションの投与は、ヒト被験者又は動物被験体において少なくとも２４時間疼痛緩和を提供する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組成物。
30. 前記エマルションの投与は、疼痛強度スケールにより測定された疼痛強度を最長７２時間にわたって１０％以上減少させることによって、疼痛緩和を提供する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物。
31. 前記エマルションの投与は、６０分以内の迅速な緩和の発現を提供し、投与後約４８～７２時間持続する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物。
32. 前記エマルションの組成物は、対象によるオピオイド使用の遅延又は減少を提供する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の組成物。
33. それを必要とするヒト被験者又は動物被験体における疼痛を緩和するための方法であって、以下の：
    被験体に、以下の：
    エマルションの４重量％以下の濃度のアミド型局所麻酔薬；
    レシチン及び植物油を２：１～５：４の重量比で含み、エマルションの約２０重量％～９９．８重量％の濃度である油相；及び
    水相、
    を含む有効量のエマルションを投与すること
    を含む方法であって、
    前記エマルションが約１００ｎｍ～約２５００ｎｍの平均直径を有する粒子又は液滴を含む、方法。
34. 前記アミド型局所麻酔薬は、リドカイン、ブピバカイン、プリロカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカイン、アルチカイン、ジブカイン及び薬学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択されるメンバーである、請求項３３に記載の方法。
35. 前記アミド型局所麻酔薬は、ロピバカイン、薬学的に許容されるロピバカイン塩又はそれらの混合物である、請求項３３に記載の方法。
36. 前記植物油は、ゴマ油、大豆油、オリーブオイル及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーである、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記植物油がゴマ油である、請求項３６に記載の方法。
38. 前記レシチンは、ＬＩＰＯＩＤ Ｓ７５、ＬＩＰＯＩＤ Ｓ１００、ＬＩＰＯＩＤ Ｅ８０、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎｄ９０Ｇ及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーである、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記レシチンは７５重量％以上のホスファチジルコリンを含む、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記エマルションは、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール及び液体ポリエチレングリコールからなる群より選択される水混和性有機溶媒をさらに含む、請求項３３～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記エマルションは、約２～６００センチポアズの粘度を有する、請求項３３～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記エマルションは、約４～約７のｐＨを有する、請求項３３～４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記エマルションは、半透明又は白色の不透明な液体であり、０．２ミクロンのフィルターを介して濾過可能である、請求項３３～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記アミド型局所麻酔薬の９０重量％超は、エマルション油滴に非共有結合している、請求項３３～４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記エマルション油滴は、非リポソーム性であり、リポソーム二重膜構造を実質的に含まない、請求項３３～４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記エマルションは、投与前に、２：１以上の体積比（生理食塩水：エマルション）で、生理食塩水で希釈されるか、あるいは４：１以上の体積比（水：エマルション）で、水で希釈される、請求項３３～４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記組成物は、注射、創傷浸潤、点滴及び神経ブロックによりヒト被験者及び動物被験体に投与される、請求項３３～４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記組成物は、注射器、注射針付き注射器又はカテーテル付き注射器を用いて投与される、請求項３３～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記組成物は、バイアル中か、あるいは注射器中で提供され、すぐに注射可能か、あるいはすぐに投与可能である、請求項３３～４８のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記組成物の投与は、溶液製剤中の同じ局所麻酔薬と比較して、より低いＣ_ｍａｘ、より長いＴ_ｍａｘ及びより大きいＴ_１／２を有する、長期の薬物動態プロファイルを提供する、請求項３３～４９のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記創傷浸潤又は点滴によりロピバカイン組成物を投与することにより、ロピバカインの血漿濃度を心毒性レベル未満に維持する、請求項３３～５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記エマルションの投与は、いかなる検出可能な局所麻酔薬中毒（ＬＡＳＴ）も引き起こさない、請求項３３～５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記エマルションの投与は、体因性、神経原性又は心因性疼痛の緩和を提供する、請求項３３～５２のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記エマルションの投与は、術後疼痛又は癌性疼痛の緩和を提供する、請求項３３～５３のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記組成物の投与は、ヒト被験者又は動物被験体において少なくとも２４時間疼痛緩和を提供する、請求項３３～５４のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記エマルションの投与は、疼痛強度スケールにより測定される疼痛強度を最長７２時間にわたって１０％以上減少させることによって、疼痛緩和を提供する、請求項３３～５５のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記エマルションの投与は、６０分以内の迅速な緩和の発現を提供し、投与後約４８～７２時間持続する、請求項３３～５６のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記エマルションの投与は、対象によるオピオイド使用の遅延又は減少を提供する、請求項３３～５７のいずれか一項に記載の方法。

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