WO2006112276A1 - プロポフォール含有脂肪乳剤 - Google Patents

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fat emulsion
provophor
oil
emulsifier
emulsion
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Koichi Takeda
Kenji Matsuda
Toshimitsu Terao
Tadaaki Inoue
Takashi Imagawa
Shigeru Masumi
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Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a propofol-containing fat emulsion that significantly reduces vascular pain upon administration by intravenous injection or infusion.
  • Provophor (2,6-diisopropylphenol) is a fat-soluble substance having hypnotic properties. Since the provophor is hardly soluble in water, it is generally prepared in the form of an oil-in-water fat emulsion that can be administered directly into the blood by intravenous injection or infusion using an oily component and an emulsifier. Yes.
  • the fat emulsion is widely used as a general anesthetic, sedative and the like (see, for example, US Pat. No. 5,714,520).
  • these proposed preparations are preparations in the form of an aqueous solution (or a lyophilized product thereof) that does not contain an oily component as compared with fat emulsions.
  • aqueous solution preparation instead of fat emulsion.
  • fat emulsions There is no mention of fat emulsions that have been prevented or reduced.
  • the proposed formulation is a fat-soluble substance that is almost insoluble in water, and is at least equimolar with respect to the propofol for solubilization of propofol (about 3-80 w / v in the whole aqueous solution).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-179562
  • Patent Document 2 European Patent Application Publication No. 02/074200 (US Patent Application Publication No. 2003-73665)
  • Patent Document 3 European Patent Application Publication No. 03/063824
  • Non-Patent Document 1 W. Klemment, J. O. Arndt: British Journal of Anaesthesia, 1991; 67: 281-284
  • Non-Patent Document 2 EEM Lilley, et al "Anaesthesia, 1996; 51: 815-818 Disclosure of the invention
  • the main object of the present invention is to reduce vascular pain at the time of administration without blending a local anesthetic such as lidocaine, and it is excellent without blending an emulsion stabilizer or a solubilizer. It would be desirable to provide an improved provophor-containing fat emulsion having good emulsion stability.
  • the present invention provides the following fat emulsion and method for producing the same.
  • Item 1 Provophor-containing fat emulsion with reduced vascular pain when administered intravenously or intravenously, comprising Provophor 0.1-2 w / v%, oily component 10-20 w / v% and emulsifier 2-5 w / v %,
  • the blending ratio of the oil component to Provophor is in the range of about 5 to 200 times by weight
  • the blending ratio of the emulsifier to Provophor is in the range of about 0.9 to 50 times by weight
  • the average particle size of the emulsified particles is Fat emulsion that is 180 nm or less.
  • Item 2 The above-mentioned item wherein the oil component is at least one selected from the group power consisting of natural triglycerides and synthetic triglycerides, and the emulsifier is at least one selected from the group power also including natural phospholipids and synthetic phospholipid power
  • the oil component is at least one selected from the group power consisting of natural triglycerides and synthetic triglycerides
  • the emulsifier is at least one selected from the group power also including natural phospholipids and synthetic phospholipid power
  • Item 3 The fat emulsion according to Item 2, wherein the oil component is soybean oil and the emulsifier is egg yolk lecithin.
  • Item 4 The fat emulsion according to Item 1, comprising 0.5-2 w / v% propofol, 10-20 w / v% oily component, and 2-5 w / v% emulsifier.
  • Item 5 The method for producing a fat emulsion according to Item 1, comprising emulsifying a mixture containing provophor, an oil component and an emulsifier in water.
  • the present invention combines provophor, an oil component and an emulsifier in a predetermined ratio.
  • the resulting emulsion is excellent in emulsion stability, and the strength of this type of administration is such that this type of provophor-containing fat emulsion cannot be avoided. It was completed on the basis of the discovery of the fact that there are few or no serious side effects, sometimes accompanied by vascular pain.
  • the fat emulsion of the present invention has the following advantages.
  • Provophor (2,6-diisopropylphenol) is a compound that is known to be usable as a general anesthetic, a sedative and the like in the pharmaceutical field as described in Patent Document 1, for example. Provophor hardly dissolves in water, and it is difficult to prepare an aqueous solution containing an effective dose thereof.
  • the total amount is about 0.1-2 w / v%, preferably about 0.5-2 w / v% (concentration) of the total fat emulsion.
  • w / v% used for the blending amount (concentration) of each component constituting the fat emulsion of the present invention is “weight of each component (g) / total fat emulsion”.
  • the oily component for example, vegetable oil (natural tridalylide) can be used.
  • vegetable oil naturally tridalylide
  • specific examples thereof include soybean oil, cottonseed oil, rapeseed oil, sesame oil, safflower oil, corn oil, peanut oil, olive oil, coconut oil, perilla oil, castor oil and the like. Of these, soybean oil is preferred.
  • the oily component may be a medium chain triglyceride (MCT) such as 2-linoleoyl-1,3-dioctanol glycerol, which may be a chemically synthesized triglyceride, such as 8-10 carbon atoms. It may be a triglyceride.
  • MCT medium chain triglyceride
  • Commercial products mainly composed of strong medium-chain triglycerides (MCT) include trade name: “COCONARD” (COCONARD, Kao), trade name: “ODO” (Nisshin Oil Industries), trade name: “Miglyol (Myglyol, SASOL) and trade name: “Panasate” (Panasate, Nippon Oil & Fats).
  • the oil component may be animal oil, mineral oil, synthetic oil, essential oil or the like, not limited to the above vegetable oils and medium chain triglycerides.
  • One of them can be used alone, or two or more of them can be used in combination. When two or more types are used in combination, it is possible to select different group strengths for each component to be used together without needing to select the same group strength such as vegetable oil, medium chain triglyceride, animal oil, or mineral oil.
  • the amount of the oil component is in the range of 10-20 w / v% in the fat emulsion of the present invention.
  • the amount of the oily component is in the range of about 5 to 200 times the weight of Provophor in the fat emulsion of the present invention.
  • this blending amount (blending ratio relative to provophor) is below the above range, the concentration of provophor in the aqueous phase, which is the cause of vascular pain, increases, and the desired vascular pain reducing effect cannot be obtained.
  • the vascular pain alleviation effect can be achieved, but the formulation itself has a risk of causing hyperlipidemia by its administration. Therefore, it is not so preferable.
  • the emulsifiers typically include yolk lecithin, egg yolk phosphatidylcholine, soy lecithin, soy phosphatidylcholine, hydrogenated egg yolk lecithin, hydrogenated egg yolk phosphatidylcholine, hydrogenated soy lecithin, water, which are natural phospholipids. And soy phosphatidylcholine.
  • the emulsifier may be a chemically synthesized phospholipid.
  • Chemically synthesized phospholipids include phosphatidylcholine (dipalmitoylphosphatidylcholine, dimyristoylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylcholine), phosphatidylglycerol (dipalmitoylphosphatidylglycerol, dimyristoylphosphatidylglycerol, distearoylphosphatidylphosphatidylcholine).
  • phosphatidylcholine dipalmitoylphosphatidylcholine, dimyristoylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylcholine
  • phosphatidylglycerol dipalmitoylphosphatidylglycerol, dimyristoylphosphatidylglycerol, distearoylphosphatidylphosphatidyl
  • phosphatidylethanolamine dipalmitoyl phosphatidylethanolamine, dimyristoylphosphatidylethanolamine, distearoylphosphatidylethanolamine, dioleoylphosphatidylethanolamine, etc. Is included.
  • emulsifiers can be used singly or in combination of two or more.
  • preferable emulsifiers include egg yolk lecithin, egg yolk phosphatidylcholine, soybean lecithin and soybean phosphatidylcholine.
  • egg yolk lecithin is preferred.
  • the blending amount of the emulsifier in the fat emulsion of the present invention is in the range of 2-5 w / v%.
  • the blending amount of the emulsifier is selected at a ratio of about 0.9 to 50 times the weight of Provophor.
  • a fat emulsion having an excellent vascular pain reducing effect can be obtained within the range of the blending amount and ratio.
  • the value is below the lower limit, there is a disadvantage that it is difficult to achieve the desired effect of reducing vascular pain in the present invention.
  • the propofol-containing fat emulsion of the present invention may be further blended with appropriate amounts of various additives known to be blended in this type of fat emulsion if desired, although it is not particularly necessary.
  • the additive include an antioxidant, an antibacterial agent, a pH adjuster, and an isotonic agent.
  • antioxidants include sodium metabisulfite (Also acting as an antibacterial agent), sodium sulfite, sodium bisulfite, potassium metabisulfite, potassium sulfite, sodium thiosulfate and the like.
  • Antibacterial agents include, for example, strength sodium prillate, methyl benzoate, sodium metabisulfite (which also acts as an anti-oxidant agent), sodium edetate, and the like.
  • pH adjusters examples include hydrochloric acid, acetic acid, lactic acid, malic acid, citrate, and sodium hydroxide.
  • the tonicity agent glycerin; sugars such as glucose, fructose and maltose; sugar alcohols such as sorbitol and xylitol can be used.
  • the oil-soluble material can be used by being mixed in advance with the oil-based component constituting the fat emulsion.
  • the water-soluble material can be premixed in the water for injection used in the preparation of the fat emulsion, or added to the resulting fat emulsion and dissolved in the aqueous phase. The amount of these additives is obvious to those skilled in the art and is not particularly different from those conventionally known.
  • a stabilizer for improving emulsification stability can be added to the provophor-containing fat emulsion of the present invention, if desired.
  • the stabilizer includes a normal surfactant and the like.
  • these surfactants the following substances (a) to (c), which the present inventors have newly found a stable effect on this type of fat emulsion, are included (International Publication No. 1). 2004/052354 pamphlet). The description of this document (WO 2004/052354 pamphlet) is incorporated herein by reference.
  • Fatty acid strength obtained by esterifying the glycerol moiety is a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 10 to 22 carbon atoms, preferably a straight chain having 12 to 18 carbon atoms.
  • phosphatidylethanolamine modified with polyalkylene glycol wherein the fatty acid is a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 10 to 22 carbon atoms, esterified in the glycerol moiety,
  • at least one phospholipid derivative which is a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 14 to 18 carbon atoms,
  • a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 10 to 22 carbon atoms preferably a linear or branched saturated or unsaturated fatty acid having 10 to 20 carbon atoms At least one selected from the group.
  • the fat emulsion of the present invention can be prepared by adding a predetermined amount of the above-mentioned provophor, oil component, emulsifier and additives to be added if necessary to water and emulsifying the mixture.
  • the addition mixing and emulsification method of each component is not particularly limited as long as an emulsion is obtained, and can be carried out according to a general method.
  • the fat emulsion of the present invention can be obtained by a method of emulsifying the mixture after adding provophor, an oil component and an emulsifier in water.
  • a means for emulsifying the mixture employed in the emulsification dispersion method for example, rough emulsification using a homomixer such as TK homomixer manufactured by Tokushu Kagaku Kogyo Co., Ltd. usually requires 5 minutes or more at 5000 rpm or more.
  • a fine emulsification means using a high-pressure homogenizer and an ultrasonic homogenizer can generally be carried out by passing it about 2-50 times, preferably about 5-20 times under a pressure condition of about 200 kg / cm 2 or more. Each emulsification operation may be carried out by employing a slight heating operation (usually about 55-80 ° C) that may be carried out at room temperature.
  • the fat emulsion of the present invention is prepared so that the average particle size of the emulsified particles is 180 ° or less by the above-described emulsification and dispersion method.
  • the average particle size of the emulsified particles is 180 ° or less, the occurrence of vascular pain during administration of the fat emulsion can be remarkably reduced. Pain relief effect is not fully expressed.
  • the obtained fat emulsion of the present invention can be adjusted to a desired value if necessary, and then filtered and sterilized to obtain a product according to a conventional method.
  • the pH of the provophor-containing fat emulsion product of the present invention can usually be adjusted to about 5.0 to 9.0, preferably about 6.0 to 8.0.
  • Filtration can be performed using a conventional membrane filter. Sterilization can be performed by, for example, high-pressure steam sterilization, hot water immersion sterilization, shower sterilization, or the like.
  • the fat emulsion of the present invention has excellent emulsification stability, particularly emulsification stability against temperature changes. That is, the fat emulsion of the present invention has the following excellent characteristics.
  • the average particle size of the fat particles constituting the fat emulsion of the present invention is as fine as about 180 ° or less, and the particle size does not substantially change before and after sterilization.
  • the fat emulsion of the present invention not only maintains excellent emulsification stability for a long period of time, but also the activity of Provophor as an active ingredient hardly decreases even by heat sterilization operation or subsequent long-term storage.
  • the inventors of the present invention have confirmed that the activity of this provophor does not substantially decrease even when the fat emulsion of the present invention is stored at 60 ° C. for 1 month, for example.
  • the fat emulsion of the present invention has the effect of remarkably reducing the occurrence of vascular pain at the time of administration based on the use of a predetermined amount of each of provophor, oil component and emulsifier. In addition, it has excellent emulsification stability and safety, and can be safely applied to patients who are expected to have a medicinal effect of propofol.
  • the average particle size of the emulsified particles (fat particles) in the fat emulsions obtained in the examples was measured by a dynamic light scattering method.
  • the average particle diameter of the emulsified particles in the present specification is a value measured by this method.
  • the fat emulsion of the present invention (total amount lOOmL) comprising the components shown in Table 1 below was prepared as follows. The numerical value of each component in Table 1 is the concentration (w / v%) in the resulting fat emulsion.
  • MCT Tetracerides having 8 to 10 carbon atoms: Trade name: “Miglyol” (Myglyol, SASOL)) First, among the components listed in Table 1, Provophor and oily components soybean oil and MC
  • T was mixed, and egg yolk lecithin was added to the resulting mixture, and then a solution in which an amount of glycerin having a final concentration of 2.21 w / v% was dissolved in water for injection was prepared.
  • This mixture was roughly emulsified using a POLYTRON homogenizer (trade name) (KINEMATICA) under nitrogen flow and heating at 25,000 rpm for 10 minutes.
  • the emulsified liquid was emulsified at 40-80 ° C, and the emulsified pressure was 550 kg / cm 2 in a nitrogen stream until the average particle size became 180 nm or less.
  • AAV high-pressure homogenizer
  • the fat emulsion sample of the present invention obtained by force is excellent in emulsion stability in which the particle diameter does not change even after high-pressure steam sterilization in the pH range of 7 to 8, and the average particle size of the emulsion particles The diameters were all 180 nm or less and were finely balanced.
  • a fat emulsion sample of Comparative Example 2 was prepared in the same manner as in Example 1, except that the blending amount of egg yolk lecithin was 1.2%.
  • a fat emulsion sample of Comparative Example 3 was prepared in the same manner as in Example 2, except that the number of fine emulsifications was changed so that the average particle diameter of the obtained emulsified particles became a predetermined value.
  • Table 1 below shows the composition, average particle diameter (nm), and electromyogram area ratio (%) of each sample obtained in each of the above examples.
  • the electromyogram area ratio (%) in Table 1 can accurately evaluate vascular pain that may occur when each fat emulsion sample is administered to the human body. Required by animal testing.
  • Fat emulsion samples were administered to the rat femoral artery, and the degree of vascular pain was evaluated by measuring the electromyogram near the administration vessel.
  • the fact that vascular pain can be accurately evaluated by measuring an electromyogram according to this method is, for example, as described in the following literature.
  • Literature name R. Ando, A. onezawa, C. Watanabe and S. Kawamura. An assessment of vascular pain using the flexor reflex in anesthetized rats. Methods rind Exp Clin P harmacol, 2004 Mar; 26 (2): 109—15
  • 0.05 mL of 1% diprivan injection (trade name) is administered from the indwelling polyethylene catheter, and electromyogram measurement is performed after administration. The area under the peak in the figure was calculated (this value is the reference value).
  • each of the rats in each group was prepared according to the inventive fat emulsion sample prepared in Example 1-3 (adjusted to PH8) and Comparative Example 1-3. Comparison Each 0.05 mL of the fat emulsion sample (adjusted to PH8) was administered, and after administration, the area under the peak of the electromyogram was calculated in the same manner.
  • index obtained by this test can exclude individual differences in pain sensitivity. If this index is 100% or less, it means that vascular pain is reduced compared to 1% Diprivan injection. In addition, the smaller the value (electromyogram area ratio), the greater the effect of reducing vascular pain.
  • the provophor fat emulsion of the present invention is excellent in safety without impairing emulsification stability, and also prevents or reduces pain during administration, such as general anesthetics and sedatives. It is useful as a pharmaceutical product.

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Abstract

　本発明は、プロポフォール0.1-2 w/v%、油性成分10-20 w/v%および乳化剤2-5 w/v%を含み、プロポフォールに対する油性成分の配合割合が約5～200重量倍の範囲にあり、プロポフォールに対する乳化剤の配合割合が約0.9～50重量倍の範囲にあり、乳化粒子の平均粒子径が180nm以下であるプロポフォール含有脂肪乳剤、及びその製造方法を提供する。本発明のプロポフォール含有脂肪乳剤は、リドカインなどの局所麻酔剤を配合することなく投与時の血管痛を軽減させたものである。

Description

明 細 書
プロボフォール含有脂肪乳剤
技術分野
[0001] 本発明は、静脈内注射又は点滴による投与時の血管痛を顕著に軽減したプロポフ オール含有脂肪乳剤に関する。
背景技術
[0002] プロボフォール (2,6-ジイソプロピルフエノール)は、催眠性を有する脂溶性物質であ る。該プロボフォールは、水に殆ど溶けないため、一般に、油性成分および乳化剤を 利用して、静脈内注射乃至点滴により直接血液中に投与することができる水中油滴 型脂肪乳剤の形態に調製されている。該脂肪乳剤は、全身麻酔薬、鎮静薬などとし て汎用されている (例えば、米国特許第 5,714,520号明細書参照)。その市販品として は、プロボフォール lg、大豆油 10g及び卵黄レシチン 1.2gを含む脂肪乳剤である、「1 %ディプリノ ン注（ 1% Diprivan injection) (商標名）」（AstraZeneca)などが知られている
[0003] しかるに、該製剤の静脈内注射乃至点滴による投与時には、副作用として高頻度 で強い疼痛 (血管痛)が発現することが報告されている (例えば、下記非特許文献 1参 照)。
[0004] この問題は、上記脂肪乳剤中に無痛化に有効な量のリドカインなどの局所麻酔剤 を配合することによって解決できる。し力しながら、従来のプロボフォール含有脂肪乳 剤は、これにリドカインなどの局所麻酔剤を配合すると、乳剤の安定性が急速に失わ れ、短時間内に、通常 30分以内に、ェマルジヨン粒子が巨大化したり、ェマルジヨン が破壊されて水相と油相とに分離したりして、注射乃至点滴による投与ができなくな る欠点を有して 、る（下記非特許文献 2参照)。
[0005] リドカインなどの配合によって乳化安定性が急激に低下すると!/、う重大な欠点を緩 和する手段として、例えば、プロボフォール含有脂肪乳剤を構成する水相中に、更に 安定化剤としてポリオキシエチレン (60)硬化ヒマシ油などを存在させ且つ pHを 3.0-6.5 に調節する技術が提案されて ヽる（下記特許文献 1参照)。この提案された技術によ れば、得られる脂肪乳剤におけるェマルジヨンの破壊はある程度防止できるが、安定 ィ匕剤として使用する界面活性剤の安全性が低ぐ得られる脂肪乳剤は、その安全性 に問題が生じる。
[0006] また、プロボフォールに特定のシクロデキストリンィ匕合物を配合した水溶液およびそ の凍結乾燥製剤が、血管痛を軽減したプロボフォール含有製剤として提案されて ヽ る（下記特許文献 2、特許文献 3など参照)。
[0007] しかしながら、これらの提案された製剤は、脂肪乳剤ではなぐ油性成分を含まない 水溶液形態の製剤 (またはその凍結乾燥品）である。これらの文献は、脂肪乳剤に見 られる最大の欠点である血管痛の発生が、脂肪乳剤に代って水溶液形態の製剤に 調製することによって防止乃至軽減できることを開示しているが、血管痛が防止乃至 軽減された脂肪乳剤に関しては何も記載していない。しかも、提案された製剤は、脂 溶性物質であって水に殆ど溶けな 、プロボフォールの可溶化のために、該プロポフ オールに対して少なくとも等モル量 (水溶液全体中では約 3-80w/v%)という多量のシク ロデキストリンィ匕合物を配合して 、る。このような多量のシクロデキストリンィ匕合物を配 合した製剤は、その投与時に、血管痛の発生は防止できたとしても、該化合物の投 与、摂取による毒性、副作用などを無視できない。実際に、その投与によれば、浸透 圧の上昇や溶血性が増大するなどの問題のあることが知られている (例えば前記特 許文献 2参照)。
[0008] このように、乳化安定性を保持した脂肪乳剤であって、リドカインなどの局所麻酔剤 を配合することなぐその投与時における血管痛発生などを防止乃至軽減したプロボ フォール脂肪乳剤は、 V、まだ開発されて 、な 、。
特許文献 1：特開 2002-179562号公報
特許文献 2：欧州特許出願公開第 02/074200号明細書 (米国特許出願公開第 2003- 73665号明細書）
特許文献 3：欧州特許出願公開第 03/063824号明細書
非特許文献 1 :W. Klemment, J. O. Arndt: British Journal of Anaesthesia, 1991; 67: 281-284
非特許文献 2 : E. E. M. Lilley, et al" Anaesthesia, 1996; 51: 815—818 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の主な目的は、リドカインなどの局所麻酔剤などを配合することなく投与時 の血管痛を軽減することができ、しかも、乳化安定剤や可溶化剤を配合せずとも優れ た乳化安定性を有する、改善されたプロボフォール含有脂肪乳剤を提供すること〖こ ある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、プロボフォール、油性成分および乳化剤 を特定の割合で含有し、得られる乳化粒子の平均粒子径を所定の大きさ以下に調 整したプロボフォール含有脂肪乳剤によれば、上記目的を悉く達成できるという新た な事実を発見した。本発明は、この知見を基礎として更に研究を重ねた結果、完成さ れたものである。
[0011] 即ち、本発明は、下記の脂肪乳剤およびその製造方法を提供するものである。
項 1.静脈内投与または点滴投与時の血管痛が軽減されたプロボフォール含有脂肪 乳剤であって、プロボフォール 0.1-2w/v%、油性成分 10-20w/v%および乳化剤 2-5w/ v%を含み、プロボフォールに対する油性成分の配合割合が約 5〜200重量倍の範囲 にあり、プロボフォールに対する乳化剤の配合割合が約 0.9〜50重量倍の範囲にあり 、乳化粒子の平均粒子径が 180nm以下である脂肪乳剤。
項 2.油性成分が、天然のトリグリセリドおよび合成のトリグリセリドからなる群力も選ば れる少なくとも 1種であり、乳化剤が天然のリン脂質および合成のリン脂質力もなる群 力 選ばれる少なくとも 1種である上記項 1に記載の脂肪乳剤。
項 3.油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンである上記項 2に記載の脂肪 乳剤。
項 4.プロポフオール 0.5-2w/v%、油性成分 10-20w/v%、及び乳化剤 2-5w/v%を含む 上記項 1に記載の脂肪乳剤。
項 5.プロボフォール、油性成分および乳化剤を含む混合物を水中に乳化することを 含む上記項 1に記載の脂肪乳剤の製造方法。
[0012] 本発明は、プロボフォール、油性成分および乳化剤を所定の割合で組み合わせて 用いて、所定の平均粒子径の乳化粒子力もなる脂肪乳剤を調製する時には、得られ る乳剤は乳化安定性に優れ、し力も従来のこの種のプロボフォール含有脂肪乳剤が 避けられな力つた投与時に血管痛を伴うという重大な副作用を殆どもしくは全く認め な 、と 、う事実の発見を基礎として完成されたものである。
[0013] 本発明脂肪乳剤は、以下の如き利点を有している。
(1)リドカインなどの局所麻酔剤を配合することなぐプロボフォールに対する乳化剤 の配合割合を増カロさせることによって、投与時における血管痛などの副作用を顕著 に軽減できる、
(2)該リド力インなどの配合に伴われる乳化安定性の低下を回避できる、
(3)乳化安定性の低下を改善するために、安全性の低いポリオキシエチレン (60)硬化 ヒマシ油などの安定化剤を配合する必要はなぐ従って安全性が高!、。
(4)シクロデキストリンなどの毒性、副作用のおそれがある可溶化剤を含有するもので はなぐこの点からも安全性が高い。
(5)フィルター透過性に優れる。そのため、乳剤用のフィルターを使用でき、カンジダ 等の真菌類の汚染を防ぐことができる。
[0014] 本発明脂肪乳剤に認められるこれらの特有の効果は、後記実施例において詳述す る。尚、本発明脂肪乳剤に認められる「投与時における血管痛などの発生を軽減す る効果」は、実施例の項に示される血管痛評価試験において測定された「筋電図面 積比率 (％)」を減少させる効果によって確認できる。
[0015] 通常、筋電図面積比率力 ¾0%以下の場合に、著明な血管痛発生防止効果があると 判断され、筋電図面積比率が 60%を超える場合は、血管痛発生防止効果は、実質的 に認められな 、か或いは微弱であると判断される。
[0016] 以下、本発明プロボフォール含有脂肪乳剤につき説明する。
プロボフォーノレ
プロボフォール (2,6-ジイソプロピルフエノール)は、例えば前記特許文献 1にも記載さ れているとおり、医薬品分野で全身麻酔薬、鎮静薬などとして利用できることが知ら れている化合物である。プロボフォールは水に殆ど溶解せず、その有効投与量を含 む水溶液を調製することは困難である。本発明脂肪乳剤では、プロボフォールの配 合量は、全脂肪乳剤に対して約 0.1-2w/v%、好ましくは約 0.5-2w/v%の範囲の量 (濃 度)とする。
[0017] 本明細書において、例えば本発明脂肪乳剤を構成する各成分の配合量 (濃度）に つ!、て用いられる「w/v%」は、「各成分重量 (g)/全脂肪乳剤の容積 lOOmLjを意味す る。
[0018] 分
本発明脂肪乳剤において、油性成分 (脂肪)としては、例えば、植物油 (天然のトリダリ セライド)を使用できる。その具体例としては、例えば大豆油、綿実油、菜種油、胡麻 油、サフラワー油、コーン油、落花生油、ォリーブ油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油などを 挙げることができる。これらの内では大豆油が好ましい。
[0019] また、該油性成分は、例えば 2-リノレオイル- 1,3-ジォクタノィルグリセロールなどの 化学合成トリグリセリドであってもよぐ中鎖トリグリセリド (MCT)、例えば炭素数 8-10の トリグリセリドであってもよい。力かる中鎖トリグリセリド (MCT)を主成分とする市販品とし ては、商標名：「ココナード」 (COCONARD,花王社)、商標名：「ODO」（日清製油社)、 商標名：「ミグリオール」 (Myglyol、 SASOL社)、商標名：「パナセート」 (Panasate、日本 油脂社)などを例示できる。
[0020] 更に、油性成分は上記植物油および中鎖トリグリセリドに限ることなぐ例えば動物 油、鉱油、合成油、精油などであってもよい。
[0021] これらはその 1種を単独で利用することもでき、 2種以上を併用することもできる。 2種 以上を併用する場合は、併用される各成分は、植物油、中鎖トリグリセリド、動物油、 鉱油などの同一群力 選択される必要はなぐ異なる群力 選択することが可能であ る。
[0022] 油性成分の配合量は、本発明脂肪乳剤中に 10-20w/v%の範囲とする。また、該油 性成分の量は、本発明脂肪乳剤中のプロボフォールに対して約 5〜200重量倍となる 範囲とする。この配合量 (プロボフォールに対する配合比率）が、上記範囲を下回る 場合は、血管痛の原因とされる水相中プロボフォール濃度が増加し、所望の血管痛 軽減効果は得られなくなる。逆に、上記範囲を上回る場合は、血管痛軽減効果は奏 し得るものの、製剤自体がその投与によって高脂血症を惹起する危険性が生じるた め、あまり好ましくない。
[0023] 乳化剤
乳化剤としては、代表的には、天然のリン脂質である卵黄レシチン、卵黄ホスファチ ジルコリン、大豆レシチン、大豆ホスファチジルコリン、それらを水素添加した水添卵 黄レシチン、水添卵黄ホスファチジルコリン、水添大豆レシチン、水添大豆ホスファチ ジルコリンなどを挙げることができる。また、該乳化剤は、化学合成したリン脂質でもよ い。化学合成したリン脂質には、ホスファチジルコリン (ジパルミトイルホスファチジルコ リン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジォレ オイルホスファチジルコリンなど)、ホスファチジルグリセロール（ジパルミトイルホスファ チジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスフ ァチジルグリセロール、ジォレオイルホスファチジルグリセロールなど）、ホスファチジ ルエタノールァミン（ジパルミトイルホスファチジルエタノールァミン、ジミリストイルホス ファチジルエタノールァミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールァミン、ジォレ オイルホスファチジルエタノールァミンなど）などが含まれる。
[0024] これら乳化剤は 1種を単独でまたは 2種以上を混合して利用することができる。これ らのうちで好ましい乳化剤としては、卵黄レシチン、卵黄ホスファチジルコリン、大豆レ シチンおよび大豆ホスファチジルコリンを挙げることができる。特に、卵黄レシチンが 好ましい。
[0025] 乳化剤の本発明脂肪乳剤中への配合量は、 2-5 w/v%の範囲とする。また、乳化剤 の配合量は、プロボフォールに対して約 0.9〜50重量倍となる割合力 選択される。こ の配合量及び割合の範囲内において、優れた血管痛軽減効果を奏する脂肪乳剤が 得られる。特に、上記下限を下回る場合には、本発明における所期の血管痛軽減効 果の発現が困難となる不利がある。
[0026] その他の添加剤
本発明プロボフォール含有脂肪乳剤には、特に必要ではないが所望により、この種 の脂肪乳剤中に配合できることの知られている各種の添加剤の適当量を更に配合す ることができる。該添加剤としては、例えば、酸化防止剤、抗菌剤、 pH調整剤、等張 ィ匕剤などを挙げることができる。酸化防止剤の具体例としては、メタ重亜硫酸ナトリウ ム (抗菌剤としても作用する）、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸力 リウム、亜硫酸カリウム、チォ硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。抗菌剤としては 、例えば力プリル酸ナトリウム、安息香酸メチル、メタ重亜硫酸ナトリウム (酸ィ匕防止剤 としても作用する）、ェデト酸ナトリウムなどが挙げられる。 pH調整剤としては、塩酸、 酢酸、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、水酸ィ匕ナトリウムなどを使用できる。等張化剤として はグリセリン;ブドウ糖、果糖、マルトースなどの糖類;ソルビトール、キシリトールなど の糖アルコール類などを使用できる。これらの内、油溶性材料は、脂肪乳剤を構成 する油性成分などに予め混合して利用することができる。水溶性材料は、脂肪乳剤 の調製に用いられる注射用水に予め混合する力、または得られる脂肪乳剤に添加し てその水相中に溶解させることができる。これらの添加剤の配合量は、当業者にとり 自明であり、従来知られているそれらの配合量と特に異ならない。
[0027] 更に、本発明プロボフォール含有脂肪乳剤には、所望により、乳化安定性を改善 するための安定化剤を添加することができる。該安定化剤には、通常の界面活性剤 などが含まれる。この界面活性剤の中には、本発明者らがこの種の脂肪乳剤につい て安定ィ匕効果を新たに見出した以下の (a)〜(c)に記載の物質が含まれる (国際公開 第 2004/052354号パンフレット参照）。この文献 (国際公開第 2004/052354号パンフレ ット）の記載を引用して本明細書に組み込む。
[0028] (a)グリセロール部分にエステルイ匕して 、る脂肪酸力 炭素数 10-22の直鎖状もしく は分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が 12- 18の直鎖状もしく は分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、ホスファチジルグリセロール、ホスフ ァチジン酸、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルセリンからなる群から選 ばれるリン脂質の少なくとも 1種、
(b)ポリアルキレングリコールで修飾されたホスファチジルエタノールァミンであって 、グリセロール部分にエステルイ匕して 、る脂肪酸が炭素数 10-22の直鎖状もしくは分 枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましくは炭素数が 14-18の直鎖状もしくは分 枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸であるリン脂質誘導体の少なくとも 1種、
(c)炭素数 10-22の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸、好ましく は炭素数が 10-20の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和脂肪酸力 なる 群カゝら選ばれる少なくとも 1種。
[0029] 本発明脂肪乳剤
本発明脂肪乳剤は、前記プロボフォール、油性成分、乳化剤および必要に応じて添 カロされる添加剤の所定量を水中に添加し、混合物を乳化することにより調製できる。
[0030] 各成分の添加混合および乳化方法は、乳化液が得られる限り特に制限されず、一 般的方法に従って実施することができる。例えば、プロボフォール、油性成分および 乳化剤を水中に添加後、混合物を乳化する方法によって、本発明の脂肪乳剤を得る ことができる。
[0031] 乳化分散方法において採用される混合物の乳化手段としては、例えば、特殊機化 工業社製 T.K.ホモミキサーなどのホモミキサーを用いて、通常 5000回転 Z分以上で 5 分間以上を要する粗乳化手段、高圧ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどを 用いた精乳化手段等を挙げることができる。高圧ホモジナイザーを用いる精乳化は、 一般には約 200kg/cm2以上の圧力条件下に、 2-50回程度、好ましくは 5-20回程度通 過させること〖こより実施できる。また、各乳化操作は、常温下に実施してもよぐ若干 の加温操作 (通常 55- 80°C程度)を採用して実施してもよい。
[0032] 本発明脂肪乳剤は、上記した乳化分散方法等の方法によって、乳化粒子の平均 粒子径が 180應以下となるように調製される。本発明の脂肪乳剤では、乳化粒子の 平均粒子径が 180應以下であることによって、該脂肪乳剤の投与時における血管痛 の発生を顕著に軽減できるが、平均粒子径が 180應を上回ると血管痛の軽減効果が 十分には発現されない。
[0033] 力べして、本発明の目的とする血管痛が防止乃至軽減された安定なプロボフォール 脂肪乳剤を得ることができる。得られる本発明脂肪乳剤は、必要に応じてその pHを 所望の値に調整した後、常法に従って、濾過、滅菌して製品とすることができる。本 発明プロボフォール含有脂肪乳剤製品の pHは、通常 5.0-9.0程度、好ましくは 6.0-8. 0程度に調整することができる。濾過は通常のメンブランフィルターを使用して実施す ることができる。滅菌は、例えば高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、シャワー滅菌などに より行い得る。より好ましい滅菌操作としては、例えばオートクレープを利用した高圧 蒸気滅菌 (例えば 121°C、 12分)操作を挙げることかできる。 [0034] 本発明脂肪乳剤は、乳化安定性、特に温度変化に対する乳化安定性に優れて!/、 る。即ち、本発明脂肪乳剤は、下記の優れた特徴を有している。
(1)これに高圧蒸気滅菌などの加熱滅菌操作を施す場合にも、該操作によってその 乳化安定性が損なわれることなく維持される。
(2)本発明脂肪乳剤を構成する脂肪粒子の平均粒子径は、約 180應以下と微細であ り、滅菌前後でこの粒子径が実質的に変化しない。
(3)上記優れた乳化安定性は、長時間 (例えば 60°C下で 1ヶ月）の保存によっても維持 される。
(4)本発明脂肪乳剤は、単に優れた乳化安定性を長期間維持するのみならず、加熱 滅菌操作やその後の長期保存などによっても、有効成分とするプロボフォールの活 性が殆ど低下しない。本発明者らはこのプロボフォールの活性が、例えば本発明脂 肪乳剤を 60°C下に 1ヶ月保存しても実質的に低下しないことを確認している。
発明の効果
[0035] 本発明脂肪乳剤は、プロボフォール、油性成分及び乳化剤のそれぞれ所定量を組 合せて利用したことに基づいて、その投与時における血管痛の発生を顕著に軽減で きる効果を奏する。し力も、乳化安定性及び安全性に優れたものであり、プロポフォ ールの薬効を期待される患者に、安全に適用することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0036] 以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる。
[0037] 尚、実施例で得られた脂肪乳剤中の、乳化粒子 (脂肪粒子)の平均粒子径は、動 的光散乱法により測定したものである。本明細書における乳化粒子の平均粒子径と は、この方法による測定値である。
[0038] 実施例ト 3
後記表 1に示す各成分からなる本発明脂肪乳剤 (全量 lOOmL)を、以下の通り調製し た。表 1中の各成分の数値は、得られる脂肪乳剤中の濃度 (w/v%)である。
[0039] 尚、各成分としては次のものを使用した。
(1)プロボフォール（ALBEMARLE社）
(2)大豆油 (精製大豆油；日清製油社） (3)卵黄レシチン (精製卵黄レシチン；キューピー社）
(4) MCT (炭素数 8-10のトリグリセリド:商標名：「ミグリオール」 (Myglyol、 SASOL社)） まず、表 1に記載の各成分中、プロボフォールおよび油性成分である大豆油と MC
Tを混合し、得られた混合物に卵黄レシチンを添加した後、更に、これに最終濃度が 2.21w/v%となる量のグリセリンを注射用水に溶解した液をカ卩えた。この混合物をポリト ロン (POLYTRON)ホモジナイザー（商標名 ) (KINEMATICA社)を用いて窒素気流下 において、加温下に、 25000回転 Z分で 10分間を要して粗乳化した。
[0040] 次!、で、高圧ホモジナイザー (APV社)を用いて、粗乳化液を平均粒子径が 180nm 以下となるまで、窒素気流下、乳化温度 40-80°C、乳化圧 550kg/cm2で精乳化した。
[0041] 得られた乳化液に塩酸または水酸ィ匕ナトリウムを加えて、その pHを所定の値 (pH7 〜8)に調整後、 10mL容のガラスバイアルに 10mLずつ充填し、密封した後、高圧蒸気 滅菌を施して、脂肪乳剤試料を得た。
[0042] 力べして得られた本発明脂肪乳剤試料は、 pH7〜8の範囲において、高圧蒸気滅菌 後にも粒子径変化の見られない乳化安定性の優れたものであり、乳化粒子の平均粒 子径はいずれも 180nm以下であり、微細均整であった。
[0043] 比較例 1
市販のプロボフォール含有脂肪乳剤である 1%プロボフォール注「丸石」（商標名） ( 丸石製薬社)を比較脂肪乳剤試料とする。
[0044] 比較例 2
実施例 1において、卵黄レシチンの配合量を 1.2%となる量とする以外は同様にして 、比較例 2の脂肪乳剤試料を調製した。
[0045] 比較例 3
実施例 2において、得られる乳化粒子の平均粒子径が所定の値となるように精乳化 の回数を変更する以外は同様にして、比較例 3の脂肪乳剤試料を調製した。
[0046] 下記表 1に上記各例で得られた各試料の組成、平均粒子径 (nm)及び筋電図面積 比率 (%)を示す。
[0047] [表 1] 成 分 実施例 1 実施例 2 実施例 3 比較例 1 比較例 2 比較例 3 プロボフォール 1 1 1 1 1 1 大豆油 5 5 5 5 5 5
MCT 5 5 5 5 5 5 卵黄レシチン 2 2.4 4 1.2 1.2 2.4 グリセリン 2.21 2.21 2.21 2.25 2.21 2.21 注射用水 適量 量 適量 適量 適量 適量 平均粒子径 （nm) 147 127 166 246 159 202 血管痛 （筋電図
面積比率 36 22 10 72 64 73
[0048] 尚、表 1の筋電図面積比率 (%)は、各脂肪乳剤試料を人体に投与する際に発生する であろう血管痛を正確に評価することができるものであり、以下の動物試験により求め られたものである。
「rfn. ¾平 験 Ί
ラット大腿動脈に脂肪乳剤試料を投与し、投与血管近傍の筋電図を測定すること により、血管痛の程度を評価した。この方法に従う筋電図の測定によって血管痛が正 確に評価できることは、例えば以下の文献に記載される通りである。
文献名： R. Ando, A. onezawa, C. Watanabe and S. Kawamura. An assessment of vascular pain using the flexor reflex in anesthetized rats. Methods rind Exp Clin P harmacol, 2004 Mar; 26(2): 109—15
試験は次の通り実施した。
[0049] まず、 7-9週齢 SD系雄性ラットをウレタン麻酔し、右後肢術野ならびに電極刺入部 を剃毛した後、背位に固定した。脂肪乳剤試料投与用として右浅後腹壁動脈内にポ リエチレンカテーテルを留置した後、ボールマンケージに伏臥位に保定した。筋電図 測定用の同心型針電極および不関電極を右後肢に設置し、生体アンプ (AB-621G、 日本光電社）に誘導した。 [0050] 筋電図測定は脂肪乳剤試料投与前より実施した。手術後 1時間以上経過して筋電 図波形が安定した後に、留置したポリエチレンカテーテルより、 1%ディプリバン注 (商 標名）の 0.05mLを投与し、投与後に筋電図測定を行って筋電図のピーク下面積を算 出した (この値を基準値とする)。
[0051] 次いで、 1%ディプリバン注の投与 1時間後に、各群ラットのそれぞれに実施例 1-3で 調製した本発明脂肪乳剤試料 (PH8に調整したもの)及び比較例 1-3で調製した比較 脂肪乳剤試料 (PH8に調整したもの)のそれぞれ 0.05mLを投与し、投与後に、同様に して筋電図波のピーク下面積を算出した。
[0052] 各群ラットのそれぞれについて得られた値を、同じラットについて得られた前記基準 値と対比して、その百分率 (「筋電図面積比率」という、％)を求め、これを血管痛の指 標とした。
[0053] この試験により得られる上記指標は、痛みの感受性の個体差を除くことができるもの である。この指標が 100%以下の場合、 1%ディプリバン注に比べて血管痛が軽減され ていることを意味する。また、その値 (筋電図面積比率)が小さいほど、血管痛軽減効 果が大きいことを意味する。
[0054] 表 1に示される結果は、各脂肪乳剤試料投与群の各ラット (n=3〜12)につ 、て求め られた筋電図面積比率 (%)の値の平均値を表示したものである。
[0055] 表 1に示される結果より、本発明脂肪乳剤試料 (実施例 1-3で調製したもの）の投与 によれば、 1%ディプリバン注の投与後に比して、筋電図ピーク下面積が顕著に低下し ていることが判る。このことから、本発明脂肪乳剤によれば、その投与時における血管 痛が非常に軽減されることが明らかである。
[0056] これに対して、比較脂肪乳剤は、いずれも筋電図ピーク下面積の平均値が 60%を 超えるものであり、その血管痛の軽減効果は微弱であると判断される。
産業上の利用可能性
[0057] 本発明プロボフォール脂肪乳剤は、乳化安定性を損なうことなぐその安全性に優 れており、し力も投与時における疼痛発生を防止乃至軽減したものであり、全身麻酔 薬、鎮静薬などの医薬品として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 静脈内投与または点滴投与時の血管痛が軽減されたプロボフォール含有脂肪乳剤 であって、プロボフォール 0.1-2w/v%、油性成分 10-20w/v%および乳化剤 2-5w/v%を 含み、プロボフォールに対する油性成分の配合割合が約 5〜200重量倍の範囲にあ り、プロボフォールに対する乳化剤の配合割合が約 0.9〜50重量倍の範囲にあり、乳 ィ匕粒子の平均粒子径が 180nm以下である脂肪乳剤。
[2] 油性成分が、天然のトリグリセリドおよび合成のトリグリセリドからなる群力も選ばれる 少なくとも 1種であり、乳化剤が天然のリン脂質および合成のリン脂質力もなる群から 選ばれる少なくとも 1種である請求項 1に記載の脂肪乳剤。
[3] 油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンである請求項 2に記載の脂肪乳剤
[4] プロボフォール 0.5-2w/v%、油性成分 10-20w/v%、乳化剤 2-5w/v%を含む請求項 1に 記載の脂肪乳剤。
[5] プロボフォール、油性成分および乳化剤を含む混合物を水中に乳化することを含む 請求項 1に記載の脂肪乳剤の製造方法。
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