CN101155580A - 含异丙酚的脂肪乳剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含异丙酚的脂肪乳剂制剂和一种制备其的方法，所述含异丙酚的脂肪乳剂制剂包括：0.1－2w/v％的异丙酚，10－20w/v％的油性组分，和2－5w/v％的乳化剂，所述油性组分的重量为异丙酚的约5－约200倍，所述乳化剂的重量为异丙酚的约0.9－约50倍，和乳剂颗粒的平均粒径为180nm或更小。本发明含异丙酚的脂肪乳剂制剂可减轻在其给药过程中发生的血管疼痛，而无需向其中引入局部麻醉剂如利多卡因等。
Description
技术领域
本发明涉及含异丙酚(propofol)的脂肪乳剂制剂，其用于大幅减少在通过静脉注射或输注给药这类制剂时的血管疼痛。
背景技术
异丙酚(2，6-二异丙基苯酚)是引发催眠状态的亲脂性物质。由于异丙酚在水中几乎是不溶的，通常以这样的方式利用油性组分和乳化剂将其制成水包油脂肪乳剂制剂的形式，即所述方式使得异丙酚通过静脉注射或输注可被直接给药至血流内。脂肪乳剂制剂形式的异丙酚被广泛用作普通的麻醉剂、镇静剂等(例如美国专利5,714,520)。例如，已知一种市售可得的含异丙酚的脂肪乳剂制剂(商品名：“1％得普利麻注射剂”，包括1g异丙酚，10g大豆油，和1.2g蛋黄卵磷脂，产自AstraZeneca).
已有记载称，在通过静脉注射或输注给药这类制剂的过程中，经常产生频发的强烈刺痛(血管疼痛)的副作用(例如非专利文献1)。
可通过在所述脂肪乳剂制剂内引入足以祛除疼痛量的局部麻醉剂如利多卡因，从而解决该问题。然而，传统含有异丙酚的脂肪乳剂制剂的缺点在于，当在其中混入局部麻醉剂如利多卡因时，因为得到的乳剂迅速丧失稳定性，因而其不能通过注射或输注给药；乳剂颗粒在短时间、通常在30分钟内聚集，且乳剂破乳，这引起水相和油相分离(参考非专利文献2)。
为克服这个严重的缺点，即由利多卡因等的引入引起的乳剂稳定性大幅下降，已经提出了一种这样的方法，其中将聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等作为稳定剂引入含异丙酚的脂肪乳剂制剂水相中，并将其pH值调整至3.0-6.5的范围内(参考专利文献1)。根据提出的该技术得到的脂肪乳剂制剂中，可一定程度上抑制乳剂破乳。然而，该方法的缺点在于得到的脂肪乳剂制剂安全性低，因为用作稳定剂的所述表面活性剂的安全性较低。
此外，还提出通过将特定的环糊精化合物加入异丙酚中得到的水溶液和其冻干制剂作为含异丙酚的制剂用于减少血管疼痛(例如专利文献2和3)。
然而，这些提到的制剂并非脂肪乳剂制剂而是不含油性组分的水溶液形式的制剂(或冻干产物)。这些文献公开了通过将异丙酚制备成水溶液而非脂肪乳剂制剂形式的制剂，防止或减少了血管疼痛的发生，其是脂肪乳剂制剂最严重的缺点。然而，这些文献从未公开在其给药过程中能够防止或降低血管疼痛的脂肪乳剂制剂。此外，提出的这些制剂包括大量(基于整个水溶液约3-80w/v％)的环糊精化合物，其量高达至少与异丙酚为等摩尔量，以溶解脂溶性且几乎不溶于水的异丙酚。包括如此大量环糊精化合物的制剂的给药能够防止血管疼痛的发生。然而，不能忽视由其给药和/或摄入引起的毒性、副作用等。实际上，已知这类制剂的给药会引起如增大渗透压和溶血作用的问题(例如专利文献2)。
从而，尚未研制出不引入局部麻醉剂如利多卡因而在其给药期间可保持乳剂稳定性、可防止和/或减少血管疼痛的发生的、含异丙酚的脂肪乳剂制剂。
专利文献1：日本未审查专利公开，2002-179562
专利文献2：欧洲专利申请公开02/074200，(对应于美国专利申请公开2003-73665)
专利文献3：欧洲专利公开03/063824，
非专利文献1：W.Klemment，J.O.Arndt：British Journal ofAnaesthesia，1991；67；281-284
非专利文献2：E.E.M.Lilley等，Anaesthesia，1996；51：815-818
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的一个主要目的在于提供
能够减少给药含异丙酚脂肪乳剂制剂过程中的血管疼痛的改进的含异丙酚脂肪乳剂制剂，而无需在其中引入局部麻醉剂如利多卡因等，并且同样无需在其中引入乳剂稳定剂或增溶剂即具有优异的乳剂稳定性。
解决所述问题的方法
发明人进行了广泛研究并发现，可通过以下含异丙酚的脂肪乳剂制剂完全实现上述目的，所述制剂含有异丙酚、油性组分和一定比例的乳化剂，并且其中获得的乳剂颗粒平均粒径调整为预定大小或更低。基于这些发现进行进一步研究而完成了本发明。
更具体地，本发明提供了以下的脂肪乳剂制剂和用于制备其的方法。
1.一种含异丙酚脂肪乳剂制剂，在其通过静脉注射或输注给药时减轻发生的血管疼痛，所述含异丙酚的脂肪乳剂制剂包括：
0.1-2w/v％的异丙酚，
10-20w/v％的油性组分，和
2-5w/v％的乳化剂，
所述油性组分的重量为异丙酚的约5-约200倍，
所述乳化剂的重量为异丙酚的约0.9-约50倍，和
乳剂颗粒的平均粒径为180nm或更小。
2.根据1所述的脂肪乳剂制剂，其中油性组分是选自天然甘油三酯和合成甘油三酯的至少一种，乳化剂是选自天然磷脂和合成磷脂的至少一种。
3.根据2所述的脂肪乳剂制剂，其中所述油性组分是大豆油且乳化剂是蛋黄卵磷脂。
4.根据1所述的脂肪乳剂制剂，其包括0.5-2w/v％的异丙酚，10-20w/v％的油性组分和2-5w/v％的乳化剂。
5.一种制备根据1所述的脂肪乳剂制剂的方法，该方法包括：
使包括水中的异丙酚、油性组分和乳化剂的混合物乳化。
基于以下发现完成本发明，即当利用包括预定比例的异丙酚、油性组分和乳化剂的混合物制备含有特定平均粒径乳剂颗粒的脂肪乳剂制剂时，得到的乳剂具有优异的乳剂稳定性，并大多或完全不会产生在传统的这类含异丙酚脂肪乳剂制剂给药过程中无法避免的血管疼痛的严重副作用。
本发明的脂肪乳剂制剂具有以下优点。
(1)通过增大乳化剂相对于异丙酚的比例，无需在其中引入局部麻醉剂如利多卡因，可显著减轻在所述脂肪乳剂制剂给药过程中发生的副作用，如血管疼痛。
(2)可避免由引入利多卡因等引起的对乳剂稳定性的破坏。
(3)为减轻对乳剂稳定性的破坏，无需向其中加入安全性低的稳定剂如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等，从而本发明的脂肪乳剂制剂是非常安全的。
(4)本发明的脂肪乳剂制剂不含增溶剂，如环糊精，其是有毒的且可能引起副作用，从而还在这一点上提供了高安全性。
(5)本发明的脂肪乳剂制剂具有优异的过滤器渗透性。从而，可利用用于乳剂的过滤器，其可防止真菌污染，如假丝酵母等。
本发明脂肪乳剂制剂的这些特殊作用将在后面详细说明。注意到通过给药本发明的脂肪乳剂制剂，可获得“减轻在脂肪乳剂制剂给药过程中发生的如血管疼痛等的程度的作用”，且可通过在实施例中所述的对于血管疼痛的评测实验中测得的“肌电图面积比例(％)”的降低程度证实。
通常，当肌电图的面积比例为60％或更小时，判定具有显著防止血管疼痛发生的效果。当肌电图面积比例超过60％时，判定得到的防止血管疼痛发生的效果不足或较弱。
下文将说明本发明的含异丙酚的脂肪乳剂制剂。
异丙酚
正如在上述专利文献1中公开的，异丙酚(2，6-二异丙基苯酚)是一种已知的在药学领域用作常见麻醉剂、镇静剂等的化合物。异丙酚几乎不溶于水，这使得难以制成包括有效量异丙酚的水溶液。在本发明中，异丙酚的含量范围为基于所述脂肪乳剂制剂的总量为约0.1-约2w/v％，并优选0.5-约2w/v％。
在本说明书中，用于表达形成本发明脂肪乳剂制剂的各组分含量的“w/v％”是指“各组分的重量(g)/脂肪乳剂制剂体积(100mL)”。
油性组分
本发明的脂肪乳剂制剂中，可利用植物油(天然甘油三酯)作为油性组分。这种植物油的例子包括大豆油、棉籽油、菜子油、芝麻油、红花油，玉米油，花生油，橄榄油，椰子油，紫苏子油，蓖麻油等。其中优选大豆油。
所述油性组分可以是化学合成的甘油三酯，如2-亚油酰基-1，3-二辛酰基甘油等，或者可以是中链甘油三酯(MCT)，如C8-10甘油三酯。包括这种中链甘油三酯作为主要组分的市售可得产品的具体例子包括COCONARD(注册商品名，Kao Corporation生产)，ODO(注册商品名，Nisshin Oil Mills，Ltd.生产)，Myglyol(注册商品名，SASOL Ltd.生产)，Panasate(注册商品名，NOF Corporation生产)等。
所述油性组分不限于上述植物油和中链甘油三酯，可以使用例如动物油、矿物油、合成油、精油等。
这些油性组分可单独或上述两种或多种组合使用。当将上述的两种或多种组合使用时，待组合使用的组分并不一定选自同一组(植物油、中链甘油三酯、动物油、矿物油等)，可选自不同的组。
所述油性组分的含量范围基于本发明的脂肪乳剂制剂为10-20w/v％。所述油性组分的重量范围为本发明脂肪乳剂制剂中异丙酚重量的约5-约200倍。当油性组分的含量(相对于异丙酚的含量)低于上述范围时，水相中的异丙酚浓度会增大，其中该浓度认为会引起血管疼痛，从而不能获得所需的减轻血管疼痛的效果。反之，当油性组分的含量超出上述范围时，尽管可显示出减轻血管疼痛的效果，含有在此范围内的油性组分的脂肪乳剂制剂具有引发高脂血症的风险，从而该范围内的油性组分不是优选的。
乳化剂
乳化剂的典型例子包括天然磷脂，如蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂、大豆磷脂酰胆碱，其氢化产物，如氢化蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂酰胆碱、氢化大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂酰胆碱等。还可使用化学合成的磷脂作为乳化剂。化学合成磷脂的例子包括磷脂酰胆碱(二棕榈酸磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷酯酰胆碱、二硬脂酰磷酯酰胆碱、二油酰磷酯酰胆碱等)，磷脂酰甘油(二棕榈酸磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷酯酰甘油、二硬脂酰磷酯酰甘油、二油酰磷酯酰甘油等)，磷脂酰乙醇胺(二棕榈酸磷脂酰乙醇胺、二豆蔻酰磷酯酰乙醇胺、二硬脂酰磷酯酰乙醇胺、二油酰磷酯酰乙醇胺等)，等。
这些乳化剂可单独或两种或多种结合使用。其中，蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂和大豆磷脂酰胆碱优选作为乳化剂。特别优选蛋黄卵磷脂。
在本发明脂肪乳剂制剂中乳化剂的含量范围为2-5w/v％。乳化剂的重量范围为异丙酚的约0.9-50倍。当乳化剂的含量范围在上述含量和比例内时，可获得表现出优异的减轻血管疼痛效果的脂肪乳剂制剂。特别是当乳化剂的含量或比例低于上述最低限时，存在的缺点在于不会表现出如本发明预期的减轻血管疼痛的效果。
其他添加剂
尽管并非必需，仍可以将已知这种类型脂肪乳剂制剂用添加剂的各种添加剂，以要求的适当用量加入到本发明含异丙酚的脂肪乳剂制剂内。这些添加剂的例子包括抗氧化剂、抗菌剂、pH调节剂、等渗剂等。可加入的抗氧化剂具体例子包括焦亚硫酸钠(其还可作为抗菌剂)，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钾，亚硫酸钾，硫代硫酸钠等。可加入的抗菌剂的例子包括辛酸钠，苯甲酸甲酯，焦亚硫酸钠(其也可用作抗氧化剂)，依地酸钙钠等。作为pH调节剂，可使用盐酸，乙酸，乳酸，苹果酸，柠檬酸，氢氧化钠等。可加入的等渗剂例子包括甘油；糖类如葡萄糖，果糖，麦芽糖等；和糖醇，如山梨糖醇，木糖醇，等。其中，可将油溶性添加剂与脂肪乳剂制剂用油性组分预先混合。在形成脂肪乳剂制剂或与得到的脂肪乳剂制剂混合之前，可将水溶性添加剂与注射用水混合以将其溶入水相。各种添加剂的量对于本领域普通技术人员是显而易见的，并与传统用量无明显区别。
此外，可根据需要将用于改进乳剂稳定性的稳定剂加入本发明含异丙酚的脂肪乳剂制剂中。也可将常用的表面活性剂等用作稳定剂。所述表面活性剂的例子包括在以下(a)-(c)中提到的物质，本申请的发明人发现其对这类脂肪乳剂制剂具有稳定作用(参考WO2004/052354)。该文献的内容(参考WO2004/052354)此处引入作为参考。
(a)至少一种选自磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸的磷脂，其中酯化到甘油部分上的脂肪酸是C10-22链状或支化的、饱和或不饱和脂肪酸，优选C12-18链状或支化的、饱和或不饱和的脂肪酸；
(b)至少一种选自用聚亚烷基二醇改性的磷脂酰乙醇胺的磷脂衍生物，其中酯化到甘油部分上的脂肪酸是C10-22链状或支化的、饱和或不饱和脂肪酸，优选C14-18链状或支化的、饱和或不饱和的脂肪酸；和
(c)至少一种选自C10-22链状或支化的、饱和或不饱和脂肪酸，优选C10-20链状或支化的、饱和或不饱和脂肪酸的脂肪酸。
本发明的脂肪乳剂制剂
可通过将预定量的上述异丙酚、油性组分、乳化剂和根据需要的添加剂加入到水中，并乳化得到的产物而制备本发明的脂肪乳剂制剂。
只要能得到乳化液体，混合和乳化所述成分的方法不限，并可以根据一般方法进行混合和乳化工艺。例如可通过将异丙酚、油性组分和乳化剂加入水中，然后乳化得到的产物而得到本发明的脂肪乳剂制剂。
作为可用于上述乳化混合物的乳化工艺中的方法，可提到以下方法：一种粗乳化的方法，其包括在5,000rpm或更高条件下，利用高速搅拌机(homomixer)如Tokushukikakogyo生产的T.K.高速搅拌机通常搅拌5分钟或更长时间；利用高压均质器、超声均质器等精制粗乳液的方法；等。可利用高压均质器，通过在约200kg/cm2或更高的压力下使所述粗乳液通过该均质器约2-50次，优选约5-20次，而精制粗溶乳液。可在常温下进行各乳化操作，或可在高温(通常约55-80℃)下进行。
通过如上述乳化工艺制备的本发明脂肪乳剂制剂其乳液颗粒的平均粒径调整至180nm或更小。在本发明的脂肪乳剂制剂中，当乳液颗粒的平均粒径是180nm或更小时，可显著减轻所述脂肪乳剂制剂给药过程中发生的血管疼痛，但当平均粒径超出180nm时，不能充分表现出减轻血管疼痛的效果。
从而，可得到防止和/或减轻血管疼痛的本发明预期的稳定异丙酚脂肪乳剂制剂。根据需要，将这样得到的所述本发明脂肪乳剂制剂的pH值调整至所需的值。然后，过滤本发明的脂肪乳剂制剂，并随后根据已知方法灭菌，从而得到脂肪乳剂制剂产品。本发明含异丙酚的脂肪乳剂制剂产品的pH值通常可调整为约5.0-约9.0，并优选约6.0-约8.0。可利用常用的膜过滤器进行过滤。例如，可通过高压蒸汽灭菌、热水浸灭菌、喷淋灭菌等。作为更优选的灭菌工艺的例子，可提到的有利用高压釜的高压蒸汽灭菌(例如，121℃，12分钟)。
本发明的脂肪乳剂制剂具有优异的乳剂稳定性，尤其具有相对于温度变化的乳剂稳定性。
更具体的，本发明脂肪乳剂制剂具有以下突出的特点。
(1)即使当本发明的脂肪乳剂制剂在经受热灭菌工艺处理如高压蒸汽灭菌等时，也可保持乳剂稳定性而不会被所述工艺破坏。
(2)形成本发明脂肪乳剂制剂的脂肪颗粒平均粒径小至约180nm或更小，且在灭菌前或之后粒径基本无变化。
(3)同样对于长期贮存也可保持优异的乳剂稳定性(例如在60℃下1个月)。
(4)本发明的脂肪乳剂制剂不仅可长期保持优异的乳剂稳定性，且作为活性成分的异丙酚活性也几乎不受热灭菌工艺、该工艺后的长期贮存等的破坏。例如，本申请的发明人证实，即使在60℃贮存1个月之后，对异丙酚的活性也基本无破坏。
本发明的效果
基于结合使用的预定量的异丙酚、油性组分和乳化剂，本发明的脂肪乳剂制剂表现出显著减轻其给药过程中发生的血管疼痛的作用。此外，本发明的脂肪乳剂制剂具有优异的乳剂稳定性和安全性，从而可安全地给药给期望异丙酚效用的患者。
最佳实施方式
下文中，将参考以下实施例更详细地说明本发明。
通过动态光散射方法测量以下实施例中得到的脂肪乳剂制剂中乳剂颗粒(脂肪颗粒)的平均粒径。在本说明书中，乳剂颗粒的平均粒径指通过该方法测得的值。
实施例1-3
如下制备包括下面所述的包括表1中给出的组分的本发明的脂肪乳剂制剂(总体积100mL)。表1中的值代表基于得到的脂肪乳剂制剂总体积，各组分的重量对体积(w/v％)百分比浓度。
使用以下组分。
(1)异丙酚(ALBEMARLE生产)
(2)大豆油(精制大豆油；Nisshin Oil Mills，Ltd.生产)
(3)蛋黄卵磷脂(纯化的蛋黄卵磷脂；Kewpie生产)
(4)MCT(C8-10甘油三酯，商品名“Myglyol”，SASOL生产)
首先，混合表1中给出的异丙酚、作为油性组分的大豆油和MCT。将蛋黄卵磷脂加入到得到的混合物中。然后，向其中再加入这样的溶液，所述溶液中将甘油溶于注射用水中以得到2.21w/v％的最终甘油浓度，利用在25,000转/分钟下操作的Polytron高速搅拌机(商品名，KINEMATICA生产)在氮气流下高温粗乳化所述混合物10分钟。
随后，利用高压高速搅拌机(APV生产)在40℃-80℃的乳化温度下，在氮气流中和在550kg/cm2的乳化压力下，精制得到的粗乳化液体直至其平均粒径为180nm或更小，从而得到精制乳液。
通过加入盐酸或氢氧化钠将得到的乳化液体pH调整至预定的pH值(pH 7-8)。然后，将10mL得到的乳液置于10mL玻璃瓶中，密封，并经高压蒸汽灭菌，得到脂肪乳剂制剂样品。
本发明得到的pH为7-8的脂肪乳剂制剂样品的乳剂稳定性优异，因而在高压蒸汽灭菌工艺之后没有观察到粒径变化，即乳液颗粒的平均粒径为180nm或更小，乳液颗粒细且均匀。
对比例1
利用1％异丙酚注射液“MARUISHI”(商品名)(MARUISHIPharmaceutical Co.，Ltd.)，一种商购可得的含异丙酚脂肪乳剂制剂，作为对比脂肪乳剂制剂样品。
对比例2
按照与实施例1相同的步骤制备对比例2的脂肪乳剂制剂样品，除蛋黄卵磷脂的量为1.2％外。
对比例3
按照与实施例2相同的步骤制备对比例3的脂肪乳剂制剂样品，除改变粗乳化液体的精制次数外，从而得到如表1所示的乳液颗粒平均粒径。
在表1中给出各实施例中得到的各个样品的组成、平均粒径(nm)和肌电图面积比例(％)。
表1
| 组分 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 |
| 异丙酚 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 大豆油 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| MCT | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 蛋黄卵磷脂 | 2 | 2.4 | 4 | 1.2 | 1.2 | 2.4 |
| 甘油 | 2.21 | 2.21 | 2.21 | 2.25 | 2.21 | 2.21 |
| 注射用水 | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. | q.s. |
| 平均粒径(nm) | 147 | 127 | 166 | 246 | 159 | 202 |
| 血管疼痛(肌电图面积比例(％)) | 36 | 22 | 10 | 72 | 64 | 73 |
表1的肌电图面积比例(％)恰当地评估了假定将各个脂肪乳剂制剂样品给药给人体时将产生的血管疼痛，并基于以下动物实验计算。
[血管疼痛评价实验]
通过将脂肪乳剂制剂样品给药给大鼠股动脉，并测量给药样品的血管附近的肌电图而评价血管疼痛的程度。例如，以下文献公开了根据该方法通过测量肌电图可恰当地评价血管疼痛。文献名：R.Ando，A.Yonezawa，C.Watanabe and S.Kawamura，“An assessment ofvascular pain using the flexor reflex in anesthetized rats.”其方法见ExpClin Pharmacol.，2004 Mar；26(2)：109-15
如下进行测试。
首先，用氨基甲酸乙酯麻醉1-9周龄SD雄性大鼠，右后腿手术区域和电极植入部位剃毛。将大鼠固定于仰卧位置。将聚乙烯导尿管置于右侧表皮尾部腹上部动脉用于给药脂肪乳剂制剂样品之后，将大鼠俯卧固定在Ballman Cage中。将用于肌电图测量的同轴针电极和惰性电极置于右后腿，并连接至生物放大器(AB-621G，Nihon Kohden Corp.生产)。
在给药所述脂肪乳剂制剂样品之前进行肌电图的测量。在手术后肌电图波形稳定1个或几个小时之后，通过聚乙烯导尿管施加0.05mL1％的得普利麻注射液(商品名)。在给药之后，进行肌电图测量以计算肌电图峰下的面积(用作参考)。
随后，在给药1％的得普利麻注射液(商品名)1小时之后，将0.05mL本发明实施例1-3中制备的各脂肪乳剂制剂样品(pH调整为8)和0.05mL在对比例1-3中制备的各对比脂肪乳剂制剂样品(pH调整为8)给药给各组的各大鼠。在给药之后，进行肌电图测量，从而以与上述相同的方式计算肌电图峰下方的面积。
对于相同的大鼠，将得到的各组各大鼠的值与得到的计算参考值比较。各比较值的百分比(称为“肌电图面积比例”％)被称作血管疼痛指数。
通过上述实验得到的指数不考虑对疼痛敏感性的个体差异。当所述指数低于100％时，与1％的得普利麻注射液(商品名)相比减轻了血管疼痛。当该值(肌电图面积比例)较小时，血管疼痛减轻的程度较大。
表1中给出的结果表示对给药脂肪乳剂制剂样品的各组的大鼠计算得到的肌电图面积比例(％)平均值(n＝3到12)。
表1中给出的结果表明，在给药本发明的脂肪乳剂制剂样品(在实施例1-3中制备)时，与给药1％的得普利麻注射液(商品名)相比，肌电图峰下方的面积显著降低。这表明本发明的脂肪乳剂制剂可显著减轻在它们给药期间产生的血管疼痛。
作为对比，测得对比脂肪乳剂制剂的肌电图峰下方的平均面积超出60％，判断血管疼痛的减轻作用轻微且弱。
工业实用性
本发明的异丙酚脂肪乳剂制剂不会破坏乳剂稳定性，且安全性优异，此外还可分钟和/或减少在其给药期间方式的刺痛。从而，本发明的异丙酚脂肪乳剂制剂可用作药物，如常用的麻醉剂、镇静剂等。
Claims (5)
1.一种含异丙酚的脂肪乳剂制剂，其减轻在其通过静脉注射或输注给药时发生的血管疼痛，所述含异丙酚的脂肪乳剂制剂包括：
0.1-2w/v％的异丙酚，
10-20w/v％的油性组分，和
2-5w/v％的乳化剂，
所述油性组分的重量为异丙酚的约5-约200倍，
所述乳化剂的重量为异丙酚的约0.9-约50倍，以及
乳剂颗粒的平均粒径为180nm或更小。
2.根据权利要求1所述的脂肪乳剂制剂，其中的油性组分是选自天然甘油三酯和合成甘油三酯的至少一种，乳化剂是选自天然磷脂和合成磷脂的至少一种。
3.根据权利要求2所述的脂肪乳剂制剂，其中所述油性组分是大豆油且乳化剂是蛋黄卵磷脂。
4.根据权利要求1所述的脂肪乳剂制剂，其包括0.5-2w/v％的异丙酚，10-20w/v％的油性组分和2-5w/v％的乳化剂。
5.一种制备权利要求1所述的脂肪乳剂制剂的方法，该方法包括：
使包括在水中的异丙酚、油性组分和乳化剂的混合物乳化。
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