ES2510416T3 - Inyección inyectable de un agente hipnótico sedante - Google Patents

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Abstract

Una emulsión inyectable que comprende: un compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido que es el éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4-[(N,Ndietilcarbamido) metoxi]fenil]acético; un triglicérido de cadena media presente entre 5% p y 15% p; un emulsionante que es lecitina derivada de la soya; un modificador de la tonicidad; y agua; y opcionalmente comprende además uno o más de los siguientes componentes seleccionados entre un agente tamponante del pH, un estabilizante y un aditivo; donde el pH de la emulsión es superior a aproximadamente 7; y donde el tamaño medio de microgota de la emulsión es inferior a aproximadamente 200 nm.

Description

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DESCRIPCIÓN
Inyección inyectable de un agente hipnótico sedante
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas novedosas que comprenden un compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido, el cual es útil como agente hipnótico sedante de corta duración para la anestesia y 5 sedación, en una emulsión de aceite en agua adecuada para la administración por inyección, y a procesos para la preparación de las formulaciones y los usos de las formulaciones en el tratamiento médico de un mamífero.
Antecedentes de la invención
Los agentes hipnóticos sedantes se utilizan extensamente para inducir y mantener la anestesia general, para sedar durante procedimientos diagnósticos o quirúrgicos y para sedar a pacientes en cuidados intensivos. La patente de EE. 10 UU. N.o 6.887.866 describe el compuesto éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4-[(N,N-dietilcarbamido)metoxi]fenil]acético con la fórmula estructural
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(denominado en lo sucesivo en la presente Compuesto A). El Compuesto A es un agente hipnótico sedante de corta duración útil. Entre otras propiedades, cabe esperar que el Compuesto A proporcione una respuesta eficaz desde el
15 punto de vista farmacocinético, con una duración de los efectos más corta y predecible que la de otros agentes hipnóticos sedantes.
Los agentes para la sedación y anestesia se administran frecuentemente por inyección intravenosa, una forma de administración en la que los agentes deben estar en una forma miscible en agua. El Compuesto A, sin embargo, es un compuesto oleaginoso con una solubilidad en agua de aproximadamente 2 mg/ml. Un compuesto de este tipo está 20 considerado como "ligeramente soluble" en las definiciones de solubilidad de las Notificaciones generales 5.30 de la Farmacopea de los Estados Unidos, USP33-NF28, publicada por United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, MD. En el caso del Compuesto A, esta solubilidad no es óptima para preparar una dosis terapéuticamente útil simplemente por disolución en agua. La preparación de compuestos medicinales ligeramente solubles para administración intravenosa ha sido objeto de considerables investigaciones, pero sigue siendo un reto significativo en el 25 desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Se han investigado varios sistemas de suministro farmacológico para este tipo de compuestos. En la presente solicitud, se dispersan emulsiones, las cuales contienen microgotas de aceite en las que, a su vez, está disuelto el fármaco, en un medio acuoso con la ayuda de un emulsionante y otros excipientes y métodos de procesado adecuados. Se emplea un método similar para la formulación comercial de propofol, (2,6diisopropilfenol), que se comercializa como la emulsión inyectable Diprivan® con concentraciones de un 1% y un 2%. En
30 WO 96/29064 se describen suspensiones de aceite en agua que comprenden propofol.
Las emulsiones intravenosas deben tener un tamaño de microgota muy pequeño para poder circular en el torrente sanguíneo sin provocar bloqueo capilar ni embolización. Estos límites de tamaño están caracterizados en el Capítulo general <729> de USP33-NF28 para la distribución de tamaños de glóbulos en las emulsiones inyectables de lípidos, que se denomina en lo sucesivo en la presente USP <729>, el cual define los límites universales para (1) el tamaño
35 medio de microgota, que no debe ser superior a 500 nm o 0.5 µm, y (2) la población de glóbulos grasos de diámetro grande, expresada como el porcentaje ponderado por volumen de grasa superior a 5 µm (PFAT5), que no debe ser superior a un 0.05%, independientemente de la concentración final de lípidos.
Las formulaciones de emulsiones deben ser físicamente estables. Los límites del tamaño de microgota definidos en USP <729> se aplican a lo largo del periodo de validez asignado, que para una formulación farmacéutica comercial se 40 suele extender 2-3 años o más. Todas las emulsiones reales son termodinámicamente inestables y, con el tiempo, pueden sufrir varios procesos que tienen tendencia a aumentar el tamaño de la microgota. Estos incluyen la coalescencia directa de las microgotas, cuando dos microgotas colisionan y forman una única microgota nueva, y la agregación, en la que las microgotas se adhieren entre sí para formar masas más grandes. En algunos casos, la agregación puede ser un precursor de coalescencia adicional para formar microgotas más grandes. En última instancia, 45 estos procesos pueden dar como resultado que se observe aceite separado en la superficie de la emulsión o grandes agregados que suben hacia la superficie del envase, un fenómeno denominado "cremado". Las mediciones del tamaño de microgota, tales como las definidas en USP <729>, pueden medir los incrementos iniciales de tamaño y, por lo tanto,
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permiten predecir la estabilidad física de la emulsión en estadios iniciales, mucho antes de que la formulación muestre cambios visibles a nivel macroscópico.
Las formulaciones de emulsiones también deben ser químicamente estables. La sustancia farmacológica se puede degradar; por ejemplo, los fármacos lipofílicos se repartirán en la fase oleosa, la cual les conferirá cierto grado de 5 protección, pero de todas formas puede tener lugar degradación hidrolítica en la interfase aceite-agua. La degradación química que puede tener lugar en las emulsiones de grasas parenterales incluye la oxidación de residuos de ácidos grasos insaturados presentes en el triglicérido y la lecitina, y la hidrólisis de fosfolípidos que lleva a la formación de ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) y lisofosfolípidos. Estos productos de degradación reducen el pH, lo que puede propiciar más degradación posterior. Por lo tanto, se debe controlar el pH durante la elaboración y las
10 formulaciones de emulsiones parenterales pueden incluir un agente tamponante para proporcionar control adicional. Cualquier reducción del pH durante el periodo de validez asignado puede ser indicativa de degradación química.
En el caso de las emulsiones estabilizadas por carga, tales como aquellas en las que el emulsionante es lecitina, la carga estabilizante puede variar con el pH. Como consecuencia, los cambios en el pH debidos a la degradación química también pueden acelerar la degradación física. Si la emulsión está estéricamente estabilizada, por ejemplo,
15 con un surfactante de tipo poli(oxietileno), los cambios en el pH generalmente tendrán poco efecto sobre la estabilidad de la emulsión.
El documento WO 2005/009420 describe una emulsión inyectable para el Compuesto A que comprende un disolvente inmiscible en agua, un emulsionante, un modificador de la tonicidad, un agente tamponante del pH y agua. Se reivindica que la inclusión de histidina ejerce un efecto a la hora de mejorar la estabilidad de la emulsión,
20 específicamente con respecto al pH, la formulación química y el tamaño de partícula. El disolvente inmiscible en agua es un aceite vegetal, tal como aceite de soya o aceite de cártamo, y el emulsionante empleado es lecitina derivada de la yema de huevo. La emulsión presenta un tamaño medio de microgota de 330 nm. No se menciona ningún medio para esterilizar la emulsión ni se describe la fracción de aceite presente como microgotas grandes.
Las emulsiones para uso intravenoso deben ser estériles, y el proceso de esterilización es una parte esencial de
25 cualquier formulación intravenosa. En general, una vía preferida es la esterilización terminal con autoclave y es, por ejemplo, el proceso empleado para esterilizar la emulsión inyectable Diprivan®. Sin embargo, en el caso del Compuesto A, la esterilización con autoclave de las formulaciones descritas en WO 2005/009420 provocó coalescencia considerable y formación de aceite separado.
Un método alternativo para esterilizar emulsiones consiste en hacerlas pasar a través de un filtro suficientemente
30 pequeño para retener bacterias y esporas, pero que permita que pasen las microgotas de la emulsión. El tamaño de poro nominal para un filtro de este tipo es de 0.2 µm (200 nm). La emulsión descrita en WO 2005/009420 no se pudo esterilizar de este modo, debido a que el diámetro medio de las microgotas de 330 nm es demasiado grande para poder pasar a través de un filtro de este tipo. La filtración nunca se ha utilizado para esterilizar un producto de emulsión intravenoso comercial, debido a que las microgotas de la emulsión generalmente no se pueden hacer suficientemente
35 pequeñas para que puedan pasar a través del filtro. Es más, el límite del tamaño medio de microgota de 0.5 µm especificado en USP <729> es demasiado grueso para permitir que se pueda emplear filtración para la esterilización.
La esterilidad se debe evaluar mediante una prueba de esterilidad, tal como la que se describe en el Capítulo general
<71> de USP33-NF28 o los procedimientos equivalentes descritos en la Farmacopea europea y japonesa.
Se debe sobreentender que esta solicitud se refiere solamente a emulsiones reales y no a microemulsiones. Estos dos
40 sistemas se confunden con frecuencia en la bibliografía, debido al uso indebido de la terminología. Una microemulsión se forma espontáneamente, sin homogeneización, cuando se mezclan aceites adecuados, surfactantes y agua, y presenta un tamaño de microgota pequeño, que frecuentemente permite que pueda pasar a través de filtros de calidad esterilizante. Las emulsiones presentadas en esta solicitud no se forman espontáneamente y requieren el uso de un paso de homogeneización con alto cizallamiento para conseguir un tamaño de microgota que sea suficientemente
45 pequeño para la esterilización en filtro y la administración intravenosa.
En la presente solicitud, se ha llevado a cabo una investigación sustancial para identificar una formulación y un proceso que permitan incorporar el Compuesto A a una emulsión con un tamaño de microgota suficientemente pequeño que permita la esterilización por filtración y, como consecuencia, también cumpla con los requisitos de USP <729> a lo largo del periodo de validez designado para la formulación.
50 Compendio de la invención
La presente invención proporciona una emulsión en la que se puede mejorar notablemente su estabilidad física mediante el uso de una lecitina adecuada o mediante estabilizantes poliméricos.
La formulación farmacéutica de la presente invención puede comprender particularmente lecitina derivada de la soya. Se ha descubierto que esta lecitina mejora la estabilidad de la emulsión cuando se almacena en mayor medida que, p. 55 ej., la lecitina derivada del huevo. Cuando la lecitina derivada de la soya se combina con aceite de triglicéridos de cadena media (MCT, por sus siglas en inglés) de viscosidad relativamente baja y se procesa empleando condiciones optimizadas, proporciona una emulsión más estable con un tamaño de microgota pequeño y una resistencia mejorada
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frente a la coalescencia de las microgotas. Este tamaño de microgota es suficientemente pequeño para permitir la esterilización por filtración en lugar de o antes de la esterilización con autoclave.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un cromatograma típico para la determinación del análisis del Compuesto A y el contenido de 5 impurezas. El eje vertical representa la respuesta y el eje horizontal representa el tiempo de retención (minutos).
La Figura 2 muestra un espectro típico de 1H RMN de 500 MHz para la determinación del contenido de ácidos grasos libres (FFA) de una emulsión del Compuesto A. El eje vertical representa la intensidad de la señal y el eje horizontal representa el desplazamiento químico en partes por millón (ppm).
La Figura 3 muestra un espectro de 1H RMN de 500 MHz ampliado para la región de la señal de los protones
10 metiléncios de los FFA en la determinación del contenido de FFA de la emulsión del Compuesto A. El eje vertical representa la intensidad de la señal y el eje horizontal representa el desplazamiento químico en partes por millón (ppm).
La Figura 4 muestra un espectro típico de 31P RMN para la determinación del contenido de lisofosfatidocolina de la emulsión del Compuesto A. El eje vertical representa la intensidad de la señal y el eje horizontal representa el desplazamiento químico en partes por millón (ppm).
15 La Figura 5 muestra un espectro de 31P RMN ampliado de la emulsión del Compuesto A. El eje vertical representa la intensidad de la señal y el eje horizontal representa el desplazamiento químico en partes por millón (ppm).
Descripción de las realizaciones
Cuando se describen las formulaciones y los métodos de la invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario.
20 Según se emplea en la presente, la expresión "agente hipnótico" se refiere en general a un compuesto que induce el sueño. Según se emplea en farmacología, la expresión "agentes hipnóticos" describe agentes empleados para inducir o mantener la anestesia, la sedación o el sueño.
Según se emplea en la presente, el término "anestesia" se refiere a la pérdida de conciencia, sensación o sentido como resultado de la reducción de la función nerviosa por acción de un fármaco.
25 Según se emplea en la presente, el término "sedación" se refiere a calmar la excitación mental o reducir la función fisiológica mediante la administración de un fármaco.
Según se emplea en la presente, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad que es suficiente para inducir o mantener la anestesia o la sedación cuando se administra a un mamífero. La cantidad eficaz variará dependiendo del sujeto y del modo de administración, y puede ser determinada por un experto en la técnica empleando métodos
30 rutinarios.
Según se emplea en la presente, el término "analgésico" se refiere a un compuesto que alivia el dolor alterando la percepción de los estímulos nociceptivos sin producir anestesia ni pérdida de conciencia significativas.
Según se emplea en la presente, el término "opioide" se refiere a un narcótico sintético que presenta actividades similares a los opiáceos (p. ej., analgesia), pero no procede del opio.
35 Según se emplea en la presente, la expresión "agente paralítico" se refiere a un compuesto que provoca parálisis de los músculos esqueléticos afectados bloqueando la transmisión neuromuscular en la unión neuromuscular.
Según se emplea en la presente, la expresión "de corta duración" se refiere a agentes que presentan una respuesta eficaz desde el punto de vista farmacocinético. Cuando los agentes de corta duración se administran por infusión, los efectos de estos agentes cesan inmediatamente después de finalizar la infusión.
40 Según se emplea en la presente, el término "isotónico" se refiere a que tiene una presión osmótica igual o similar a la de los fluidos fisiológicos. Los fluidos corporales normalmente tienen una presión osmótica que se suele describir como la correspondiente a la de una solución acuosa al 0.9% (p/v) de cloruro de sodio.
Según se emplea en la presente, el término "tampón" o "tamponado/a" se refiere a una solución que contiene un ácido débil y su base conjugada, cuyo pH cambia solo ligeramente cuando se añade ácido o base. Según se emplea en la
45 presente, la expresión "agente tamponante" se refiere a especies cuya inclusión en una solución proporciona una solución tamponada.
Según se emplea en la presente, el término "aproximadamente" se refiere a ± un 5% del valor que se está modificando.
Las cantidades mencionadas en esta descripción se definen como intervalos y pretenden incluir cualquier valor numérico comprendido dentro del intervalo, incluidos los extremos. Por ejemplo, un intervalo de 0 a aproximadamente 5 se refiere a cualquier número de 0 a aproximadamente 5, tal como 0, 1, 3, 4 y 5, pero también, por ejemplo, 0.22, 1.28 y
imagen5
4.67.
El % en peso (% p) se expresa como el porcentaje del peso total de la formulación farmacéutica.
La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden el agente sedante de corta duración
5 éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4-[(N,N-dietilcarbamido)metoxi]fenil]acético (Compuesto A) como agente activo en una formulación de emulsión lipídica adecuada para la administración por inyección. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica es una emulsión.
La cantidad de Compuesto A empleada en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención puede variar de aproximadamente un 0.25% p a aproximadamente un 25% p. En una realización, la cantidad está comprendida entre 10 aproximadamente un 0.25% p y aproximadamente un 15% p. En otra realización, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.25% p y aproximadamente un 10% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.5% p y aproximadamente un 10% p. En una realización adicional más, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.25% p y aproximadamente un 5% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5.5% p y aproximadamente un 10% p. En una
15 realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 8% p y aproximadamente un 10% p.
En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas comprenden un disolvente inmiscible en agua en el que el agente activo es miscible en una medida razonable, de manera que se puede conseguir una concentración significativa del agente activo en la emulsión. El disolvente inmiscible en agua puede ser un aceite de origen animal o vegetal, incluidos, sin carácter limitante, el aceite de soya, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de ricino, aceite de 20 sésamo, aceite de maíz, aceite de coco, aceite de oliva y cualquier mezcla de estos. Como alternativa, el disolvente es un triglicérido de cadena media o de cadena larga o una mezcla de estos, un aceite vegetal hidrogenado o un material tal como aceite de pescado, vitamina E o escualano, o un componente único separado por fraccionamiento de uno de estos aceites naturales. También se pueden emplear aceites semisintéticos tales como monoglicéridos acetilados (Myvacet). En una realización de la invención, el disolvente inmiscible en agua son triglicéridos de cadena media (MCT),
25 calidad de farmacopea.
La cantidad de disolvente inmiscible en agua empleada en las emulsiones de la presente invención puede variar de aproximadamente un 0.1% p a aproximadamente un 50% p. En otra realización, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 25% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 15% p. En una realización adicional, la cantidad está 30 comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 14% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 13% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 12% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 11% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 10% p. En
35 una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 9% p.
Las composiciones farmacéuticas también comprenden un emulsionante. Los emulsionantes útiles incluyen, sin carácter limitante, éteres, ésteres y aceites polietoxilados tales como los macrogoles, y fosfolípidos, de los cuales la lecitina es un ejemplo, aceite de ricino y sus derivados (Cremophor, hidroxiestearato de macrogol 15), copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y derivados polioxietilénicos de la vitamina E tales como el succinato de tocoferilo y
40 polietilenglicol 1000. En una realización, el emulsionante es lecitina.
El término "lecitina" se emplea de la forma reconocida en la técnica (USP33-NF28). La lecitina incluye una mezcla compleja de fosfátidos insolubles en acetona, de los cuales la fosfatidilcolina es un componente significativo. El término "lecitina" también se emplea como sinónimo de fosfatidilcolina. Las lecitinas útiles incluyen, sin carácter limitante, la lecitina derivada de la yema de huevo, de la soya y del maíz. En una realización, el emulsionante es lecitina tal como la
45 lecitina derivada de la soya.
La cantidad de emulsionante empleada en las emulsiones de la presente invención puede variar de aproximadamente un 0.001% p a aproximadamente un 15% p. En una realización, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 10% p. En otra realización, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 5% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre
50 aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 2.5% p.
Las formulaciones farmacéuticas también comprenden un modificador de la tonicidad para conseguir que la formulación sea isotónica con la sangre. Los modificadores de la tonicidad adecuados incluyen, sin carácter limitante, glicerol, sorbitol, xilitol, manitol, dextrosa, glucosa, polietilenglicol, propilenglicol, sacarosa, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y lactosa. En una realización, el modificador de la tonicidad es glicerol. En otra realización, el emulsionante es
55 un surfactante polimérico y el modificador de la tonicidad es una sal inorgánica.
La cantidad de modificador de la tonicidad empleada en las emulsiones de la presente invención puede variar de aproximadamente un 0.001% p a aproximadamente un 10% p. En una realización, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 5% p. En otra realización, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 3% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 2.5% p.
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Las composiciones farmacéuticas también comprenden agua, en una cantidad adecuada.
Las formulaciones farmacéuticas se formulan para que tengan un pH fisiológicamente compatible, que se suele definir
5 como un intervalo de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 9.0. Las formulaciones farmacéuticas pueden tener un pH comprendido en el intervalo de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.5. El pH se ajusta mediante la adición de una base, por ejemplo, NaOH o NaHCO3.
Las formulaciones farmacéuticas comprenden opcionalmente un estabilizante que se puede considerar, de forma alternativa, como un coemulsionante. Los estabilizantes son beneficiosos a la hora de fomentar la estabilidad física de la
10 emulsión a lo largo del tiempo, es decir, a la hora de retrasar la separación de la fase oleosa y la fase acuosa durante el almacenamiento. Los estabilizantes útiles incluyen, sin carácter limitante, ácidos grasos tales como ácido oleico y su sal sódica, ácido cólico y ácidos desoxicólicos, lípidos catiónicos tales como estearilamina, y estabilizantes aniónicos tales como fosfatidiletanolaminas, fosfatidilserinas, ácido fosfatídico y fosfatidilglicerol. En una realización, el estabilizante es ácido oleico.
15 Cuando esté presente, la cantidad de estabilizante empleada en las emulsiones de la presente invención podrá variar de aproximadamente un 0.001% p a aproximadamente un 5% p. En una realización, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 2% p. En otra realización, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 1% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 0.5% p. En una realización adicional más, la
20 cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 0.1% p. En otra realización más, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 0.05% p.
Las formulaciones farmacéuticas pueden comprender además opcionalmente agentes tamponantes del pH tales como, por ejemplo, fosfato de sodio, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, TRIS y tampones de aminoácidos tales como histidina.
25 Cuando esté presente, la cantidad de agente tamponante estará comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 10% p. En una realización, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 5% p. En otra realización, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 2.5% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 1% p.
30 Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender opcionalmente aditivos. Los aditivos adecuados incluyen, sin carácter limitante, conservantes tales como fenol, derivados del fenol tales como metilparabeno y propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, alcohol bencílico, cresol, clorocresol, clorobutanol, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, agentes antimicrobianos tales como ácido etilendiaminotetraacético y sus sales, y antioxidantes tales como ácido ascórbico y vitamina E.
35 Cuando esté presente, la cantidad de aditivos estará comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 10% p. En una realización, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 5% p. En una realización adicional, la cantidad está comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 1% p.
En una realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un agente activo,
40 un disolvente inmiscible en agua, un estabilizante, un agente modificador de la tonicidad, un emulsionante y agua, donde el emulsionante es una lecitina derivada de la soya, y donde la formulación comprende además opcionalmente un agente tamponante y/o un aditivo.
En una realización adicional, la formulación farmacéutica comprende el Compuesto A, un disolvente inmiscible en agua, un estabilizante, un agente modificador de la tonicidad, un emulsionante y agua, donde el emulsionante es una lecitina
45 derivada de la soya, y donde la formulación comprende además opcionalmente un agente tamponante y/o un aditivo.
En algunas realizaciones, la formulación no comprende histidina y/o no comprende un conservante / agente antimicrobiano.
En otra realización, la formulación farmacéutica comprende:
Componente % en peso
50 Compuesto A de 1 a 10 Disolvente inmiscible en agua de 5 a 15 Estabilizante de 0 a 2 Emulsionante de 1 a 5 Modificador de la tonicidad de 0 a 5
55 Base hasta un pH de 4.5 – 8.0
imagen7
Agua para inyección restante hasta un 100%
y donde la formulación comprende además opcionalmente un agente tamponante y/o un aditivo.
En otra realización, la formulación farmacéutica comprende:
Componente % en peso
5 Compuesto A de 1 a 10 Triglicéridos de cadena media de 5 a 15 Ácido oleico de 0 a 2 Lecitina derivada de la soya de 1 a 5 Glicerol de 0 a 5
10 Hidróxido de sodio hasta un pH de 7 Agua para inyección restante hasta un 100%
y donde la formulación comprende además opcionalmente un agente tamponante y/o un aditivo.
En otra realización, la formulación farmacéutica comprende:
Componente % en peso
15 Compuesto A de 6 a 10 Triglicéridos de cadena media de 5 a 9 Hidroxiestearato de macrogol 15 de 0 a 4 Poloxamer 188 de 0 a 4 Tampón de ácido cítrico pH de 4.6 a 6 hasta un 100%
20 En otra realización, la formulación farmacéutica comprende:
Componente % en peso
Compuesto A de 3 a 9 Triglicéridos de cadena media de 6 a 12 Lecitina derivada de la soya de 0.3 a 3
25 L-Histidina de 0.1 a 1 Edetato de disodio de 0.001 a 0.1 Glicerol de 1 a 2.5 Agua para inyección restante hasta un 100%
Una realización adicional se refiere a las formulaciones farmacéuticas anteriores que se esterilizan por filtración.
30 Uso médico
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden emplear para inducir y/o mantener la anestesia general, para iniciar y/o mantener la sedación consciente con pacientes que respiran de forma espontánea, y para inducir y/o mantener la sedación para pacientes entubados con ventilación mecánica. De este modo, la invención también incluye un método para inducir o mantener la anestesia o sedación en un mamífero, comprendiendo el método
35 administrar al mamífero una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica de la invención.
Otra realización se refiere al uso de las formulaciones farmacéuticas de la invención en la elaboración de un medicamento para emplear en la inducción o mantenimiento de la anestesia o sedación en un mamífero.
La cantidad de agente activo requerida para el uso en los métodos de la invención variará con el método de administración, la edad y estado del paciente, y el grado de anestesia o sedación requerido, y en última instancia
40 quedará a discreción del médico o doctor responsable.
En general, las formulaciones se pueden administrar como una dosis inicial en bolo para producir la anestesia o sedación, seguida de una infusión continua de la formulación con una tasa que sea suficiente para obtener y mantener el nivel deseado de anestesia o sedación. Como alternativa, se puede emplear una infusión continua de una formulación de la presente invención para mantener la anestesia o sedación tras la inducción o la inducción y el mantenimiento con
45 otro agente hipnótico sedante (p. ej., propofol, un barbitúrico tal como nembutal® (pentobarbital sódico) o brevital® sódico (metohexital sódico), o una benzodiazepina tal como valium®).
Por ejemplo, una dosis adecuada en bolo del agente de la presente para un paciente humano normalmente estará comprendida en el intervalo de aproximadamente 0.1 miligramos/kilogramo (mg/kg) a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, o de aproximadamente 0.8 mg/kg a aproximadamente 1.2
50 mg/kg. La tasa de infusión normalmente estará comprendida en el intervalo de aproximadamente 0.3 miligramos/kilogramo/hora (mg/kg/h) a aproximadamente 300 mg/kg/h, o de aproximadamente 10 mg/kg/h a aproximadamente 60 mg/kg/h. Una dosis en bolo se administrará durante un periodo corto, por ejemplo, de un minuto, mientras que la infusión se puede continuar durante un periodo prolongado, por ejemplo, de 14 horas.
imagen8
Las formulaciones de la invención también se pueden administrar combinadas con otros agentes terapéuticos tales como, por ejemplo, otros agentes hipnóticos sedantes, analgésicos (p. ej., un opioide tal como el µ-opioide agonista remifentanilo, fentanilo, sulfentanilo o alfentanilo), o agentes paralíticos tales como besilato de atracurio o bromuro de pancuronio. Por consiguiente, las formulaciones de la invención pueden comprender además opcionalmente otro agente
5 terapéutico, por ejemplo, un agente hipnótico sedante, analgésico o agente paralítico. De forma similar, los métodos terapéuticos de la invención también pueden comprender opcionalmente la administración de otro agente terapéutico (p. ej., un agente hipnótico sedante, analgésico o agente paralítico) al mamífero.
La invención proporciona además una formulación de acuerdo con la invención para emplear en terapia, el uso de una formulación de acuerdo con la invención para inducir o mantener la anestesia en un mamífero, y el uso según se ha
10 mencionado previamente en el que el uso comprende además la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico seleccionado entre un agente hipnótico sedante, un analgésico y un agente paralítico.
En la emulsión de acuerdo con la presente invención se pueden administrar varios agentes activos. Los agentes adecuados son aquellos que se pueden administrar por vía parenteral en una emulsión de aceite en agua.
15 Habitualmente estos agentes son compuestos lipófilos y pueden ser, por ejemplo, agentes antifúngicos, anestéticos, agentes antibacterianos, agentes contra el cáncer, antieméticos, agentes que actúan sobre el sistema nervioso tales como propofol, diazepam, esteroides, barbitúricos y preparados vitamínicos.
Método de preparación
El agente activo, éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético, Compuesto A, se puede 20 sintetizar según se describe en, por ejemplo, la patente de EE. UU. N.o 6.887.866.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar combinando los componentes de la fase acuosa, es decir, el emulsionante, agente modificador de la tonicidad, agua y opcionalmente un aditivo y/o un agente tamponante (fase acuosa). A continuación, la mezcla acuosa se dispersa empleando un homogeneizador. El agente activo se combina con el disolvente inmiscible en agua y el agente estabilizante, y se agita hasta que esté 25 homogéneamente dispersado para producir una mezcla de la fase oleosa (fase oleosa). La fase acuosa se combina con la fase oleosa, con homogeneización, para producir una premezcla de la emulsión gruesa. Esta premezcla se introduce en un homogeneizador, que puede ser un microfluidizador, cebado previamente con agua, y se homogeneiza a presión. La salida del homogeneizador se dirige inicialmente hacia los residuos para eliminar el agua de cebado y a continuación se recoge en un recipiente limpio cuando la corriente se vuelve completamente turbia. El ciclo del homogeneizador se
30 repite para reducir suficientemente el tamaño de las gotas oleosas. A continuación, se deja que la emulsión se enfríe hasta temperatura ambiente y después se ajusta el pH hasta que sea superior a aproximadamente 7, cuando proceda, con una base. A continuación, se hace pasar la formulación farmacéutica a través de un sistema de filtro a temperatura ambiente y/o se trata en un autoclave, para conseguir la esterilización.
La presión empleada en la homogeneización puede variar. Las presiones pueden estar comprendidas entre 6000 y 24 35 000 psi.
Los filtros empleados para conseguir la esterilización pueden ser seleccionados por un experto en la técnica y tendrán un tamaño de poro nominal de 0.2 µm.
Para la producción a gran escala, puede ser necesario modificar el método anterior.
Por consiguiente, la invención proporciona además un método para preparar formulaciones farmacéuticas,
40 comprendiendo el método combinar un emulsionante, opcionalmente un agente estabilizante, un modificador de la tonicidad, agua y opcionalmente un agente tamponante y/o un aditivo, para formar una solución de la fase acuosa; ajustar el pH de la solución de la fase acuosa con una base para obtener un pH superior a aproximadamente 7; combinar el éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético con un disolvente inmiscible en agua para formar una mezcla de la fase lipídica; añadir la mezcla de la fase acuosa a la fase lipídica y emulsionar la
45 mezcla resultante para formar la formulación farmacéutica. En una realización específica del método, el disolvente inmiscible en agua es MCT y el pH se ajusta después de la emulsificación hasta un objetivo de 7;
y a continuación se esteriliza la formulación farmacéutica por filtración y/o en un autoclave.
Un experto podría combinar estos materiales en un orden diferente y empleando un equipo de procesamiento diferente para conseguir el resultado final deseado.
50 Según se describe previamente y en los ejemplos adjuntos, uno de los beneficios principales de incluir lecitina derivada de la soya en la emulsión de la invención es la producción de microgotas que son suficientemente pequeñas para permitir la esterilización por filtración. Estos beneficios también se podrían obtener empleando emulsiones estabilizadas con polímeros.
Por consiguiente, la invención comprende además un método para preparar una emulsión con un pH de 55 aproximadamente 7, comprendiendo la emulsión el éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3etoxifenil]acético, un disolvente inmiscible en agua y agua, comprendiendo el método incluir un porcentaje en peso de lecitina derivada de la soya comprendido en el intervalo de aproximadamente un 1% p a aproximadamente un 5% p, y donde la emulsión se esteriliza mediante filtración.
imagen9
En todas las realizaciones, el proceso de producción, incluida la esterilización por filtración, da como resultado un 5 producto que está exento de microorganismos viables y que cumple con las pruebas de esterilidad adecuadas de la farmacopea.
En una realización adicional, la emulsión también se puede esterilizar en un autoclave empleando un ciclo estándar de la farmacopea, de forma adjunta o como alternativa a la filtración.
A continuación se proporcionan ejemplos para que la invención descrita en la presente se pueda entender de forma más 10 eficiente. Se debe sobreentender que estos ejemplos se presentan a título meramente ilustrativo y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna forma.
Ejemplos
La formulación farmacéutica se produjo a diferentes escalas empleando los métodos que se describen detalladamente en los ejemplos a continuación. Los datos analíticos se obtuvieron empleando los mismos métodos generales que se 15 indican a continuación:
Análisis del Compuesto A y el contenido de impurezas por cromatografía líquida
Se determinó el contenido del Compuesto A, el ácido del Compuesto A y las impurezas totales empleando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). La solución de la muestra se preparó diluyendo la emulsión del Compuesto A con acetonitrilo hasta una concentración objetivo de 1.5 mg/mL del Compuesto A. Se inyectaron 10 µL de
20 muestra en una fase móvil que comprendía ácido trifluoroacético al 0.1% en agua (Eluyente A) / ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo (Eluyente B), según se define en el programa del gradiente en la tabla a continuación.
Programa del gradiente Tiempo (min) % de A % de B
0 75 25 45 25 75
45.1
5 95
46.1
5 95
46.2 75 25
La fase móvil empieza como un 75% de eluyente A / un 25% de eluyente B en el tiempo cero, a continuación la composición se modifica gradual y linealmente de modo que, después de 45 minutos, la fase móvil comprenda un 25%
25 de eluyente A y un 75% de eluyente B. Después se aplica un gradiente lineal más pronunciado de modo que, después de 45.1 minutos, la fase móvil comprenda un 5% de eluyente A y un 95% de eluyente B. Esta composición se mantiene hasta los 46.1 minutos y después se modifica para obtener un 75% de eluyente A y un 25% de eluyente B a los 46.2 minutos. Tras completar la recogida de los datos a los 33 minutos, la composición del eluyente se mantiene a un 75% de eluyente A / un 25% de eluyente B hasta 52 minutos para reequilibrar la columna.
30 La separación de las impurezas se llevó a cabo empleando una columna de 10 cm de longitud x 4.6 mm de diámetro interno empaquetada con una fase estacionaria Symmetry C18 de Waters con un tamaño de partícula de 3.5 µm. La velocidad del flujo de la fase móvil fue de 1.0 mL/minuto, la temperatura se controló a 30°C y la concentración de las impurezas se determinó comparando la absorbancia a 280 nm, medida empleando un detector UV de longitud de onda variable, con la de una solución estándar de referencia externa que comprendía 1.5 mg/mL de Compuesto A en
35 acetonitrilo. En la Figura 1 se muestra el cromatograma de una muestra típica.
La principal impureza detectada fue un producto de degradación hidrolítica, que es un metabolito inactivo del Compuesto A y tiene la siguiente estructura:
imagen10
(ácido [3-etoxi-4-[(N,N-dietilcarbamido)metoxi]fenil]acético, denominado en lo sucesivo en la presente ácido A).
pH por determinación potenciométrica
El pH se determinó empleando un electrodo combinado calibrado empleando un tampón de pH 4.01 y un tampón de pH
5 9.21. El electrodo se lavó con metanol y después agua entre mediciones.
Osmolalidad
La osmolalidad se determinó mediante la reducción del punto de congelación, empleando un osmómetro Roebling (Hermann Roebling, Berlín, Alemania) calibrado empleando agua purificada y un estándar acuoso de 300 mOsmol/kg.
Tamaño de microgota por espectroscopía de correlación fotónica
10 Se empleó espectroscopía de correlación fotónica (PCS) para determinar la media z de los diámetros de microgota y los índices de polidispersidad para las emulsiones. Se empleó un instrumento BI-9000 de Brookhaven para registrar los datos durante un periodo de 10 minutos con un ángulo de detección de 90°. Las mediciones se realizaron a temperatura ambiente. Los viales de las emulsiones se invirtieron una vez cuidadosamente antes de realizar las mediciones (no se introdujeron burbujas de aire). Se colocó una pequeña cantidad de emulsión en un tubo de muestra que contenía
15 diluyente (una solución de Compuesto A en agua exenta de partículas) y se invirtió varias veces hasta que adquirió un aspecto homogéneo.
Diámetro volumétrico medio
El diámetro volumétrico medio se determinó por sedimentación centrífuga diferencial empleando una centrífuga de discos CPS modelo DC2400. Con el disco girando a 24 000 rpm, el gradiente de densidad del disco se realizó mediante 20 la inyección secuencial a través de un puerto de inyección estándar de alícuotas iguales de 1.6 mL de sacarosa al 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9 y 8% p/p en D2O, y a continuación 0.5 mL de dodecano. Se dejó equilibrar el disco durante 25 minutos; durante este tiempo, se instaló un puerto de inyección para el disco de baja densidad. La distribución de los tamaños de partícula de la emulsión del Compuesto A se determinó empleando una concentración de la muestra de 30 µL de emulsión / 1 mL de sacarosa al 20% p/p en D2O, frente a un estándar de calibración externo que comprendía
25 polipropileno de 0.4 µm.
Contenido de glóbulos grandes (% de microgotas > 5 µm, “PFAT5”)
El contenido de glóbulos grandes se determinó de acuerdo con USP <729> por oscurecimiento de la luz, empleando un analizador óptico de tamaños de partícula AccuSizer 780-APS (Particle Sizing Systems, EE. UU.), que utiliza la técnica de determinación óptica de partículas individuales (SPOS, por sus siglas en inglés). Las mediciones se realizaron en
30 muestras no diluidas de emulsión de Compuesto A, empleando el modo de extinción, que detecta partículas en el intervalo de 1.8 a 400 µm. Los resultados se indicaron como el porcentaje ponderado por volumen de grasa superior a 5 µm (“PFAT5”) y / o como el número medio de partículas > 4.99 µm / mL.
Contenido de ácidos grasos libres (FFA) por espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H
El contenido de FFA se determinó empleando 1H RMN, comparando la señal de los protones metilénicos de los FFA
35 con la señal de los protones de un estándar interno que comprendía óxido de trifenilfosfina (TPPO). Se pesaron con precisión aproximadamente 100 mg de emulsión de Compuesto A y 5 mg de TPPO en un vial y se diluyeron con 1.0 mL de metanol D4. Se obtuvo un espectro de 1H RMN desacoplado homonuclear (≥400 MHz) empleando un pulso de 90º a una temperatura de 300 ºK. El desplazamiento químico del multiplete de metanol D4 se fijó a 3.30 ppm y la señal de los protones de TPPO a 7.3 -7.6 ppm y la señal de los protones metilénicos de los FFA a 2.21 – 2.26 ppm se integraron con precisión. En la Figura 2 se muestra un espectro típico de 1H RMN y en la Figura 3 se muestra un espectro de 1H RMN ampliado.
imagen11
Contenido de lisofosfatidilcolina por 31P RMN
El contenido de lisofosfatidilcolina (LysoPC) se determinó empleando 1H RMN, comparando la señal de 31P para
5 LysoPC con la señal de 31P para un estándar externo que comprendía óxido de trifenilfosfina (TPPO). Las muestras se prepararon según se ha descrito previamente para el contenido de FFA. Se obtuvo un espectro de 31P RMN sin acoplamiento con protones (≥162 MHz) empleando un pulso de 30º a una temperatura de 300 ºK. El desplazamiento químico de la resonancia de TPPO se fijó a 34.6 ppm, y esta resonancia y la resonancia de LysoPC a aproximadamente
1.7 ppm se integraron con precisión. En la Figura 4 se muestra un espectro típico de 31P RMN y en la Figura 5 se 10 muestra un espectro de 31P RMN ampliado.
Los materiales enumerados en la tabla siguiente se emplearon en los ejemplos que se presentan a continuación:
Material
Nombre de la farmacopea Proveedor Función
Aceite de soya
Aceite de soya
Lipoid Disolvente
Miglyol 810N
Triglicérido de cadena media Sassol Disolvente
Labrafac WL1349
Triglicérido de cadena media Gattefosse Disolvente
Lipoid E80
Lecitina derivada del huevo Lipoid Emulsionante
Glicerol
Glicerol
Sigma-Aldrich Modificador de la tonicidad
Ácido oleico
Ácido oleico
Sigma-Aldrich Estabilizante
L-Histidina
L-Histidina
Sigma-Aldrich Tampón
EDTA
Ácido etilendiaminotetraacético (como sal disódica) Sigma-Aldrich Agente antimicrobiano
WFI
Agua para inyección AstraZeneca Disolvente
NaOH
Hidróxido de sodio Sigma-Aldrich Modificador del pH
Lipoid S75
Lecitina derivada de la soya Lipoid Emulsionante
Lipoid MCT
Triglicérido de cadena media Lipoid Disolvente
Solutol HS15
Macrogol HS15 BASF Emulsionante
Poloxamer 188
Poloxamer 188
BASF Emulsionante
Hidrogenortofosfato de disodio anhidro
Hidrogenortofosfato de disodio anhidro
Sigma-Aldrich Tampón
Ácido cítrico monohidratado
Ácido cítrico monohidratado
Sigma-Aldrich Tampón
Ejemplo 1: Evaluación de emulsiones preliminares de Compuesto A (WO2005/009420)
Las emulsiones del Compuesto A se prepararon según se define en el Ejemplo 6 de WO2005/009420 con las siguientes 15 composiciones (todos los valores son % p/p).
Lote 1
Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5 Lote 6
Tamaño del lote
3.5 L 3.5 L 2.0 L 0.5 L 0.5 L 0.5 L
Aceite de soya
20 20 20 5 4 4
Miglyol 810N
0 0 0 5 0 3
Labrafac WL1349
0 0 0 0 2.5 0
Compuesto A
4 4 0 8 10 20
Lecitina de huevo Lipoid E80
2.4 2.4 2.4 1.2 1.2 1.2
Glicerol
2.5 2.5 2.5 2.25 2.25 2.25
Ácido oleico
0.03 0.03 0.03 0.03 0 0.3
Histidina
0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
EDTA
0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
WFI
Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100 Hasta 100
NaOH
Hasta un pH de 8 Hasta un pH de 8 Hasta un pH de 8 Hasta un pH de 8 Hasta un pH de 8 Hasta un pH de 8
La evaluación se llevó a cabo después del almacenamiento en condiciones de refrigeración (2-8 ºC) durante aproximadamente 10 meses (lotes 1-3) o aproximadamente 6 meses (lotes 4-6).
imagen12
Lote de emulsión Aspecto Diámetro medio Índice de Número medio de real 1 (nm) polidisper-sidad partículas > medio 1 4.99 µm /mL Lote 1 Sin formación de > 1 µm -3.22 x 106 aceite Lote 2 Microgotas grandes > 1 µm -2.22 x 107 de aceite visibles
Lote 3 Formación de > 1 µm -1.17 x 106 aceite en la superficie
Lote 4 Formación de 274 0.357 8.05 x 105 aceite en la superficie
Lote 5 Sin formación de > 1 µm -1.94 x 107 aceite Lote 6 Microgotas de 173 0.157 1.15 x 106 aceite 1 Determinado por espectroscopía de correlación fotónica
Se determinó que las muestras habían sufrido una degradación física considerable, incluida la formación visible de aceite en la superficie y coalescencia. Incluso para las dos muestras que exhibieron un diámetro medio real acorde con los valores presentados en WO2005/009420, el recuento de glóbulos grandes (número medio de partículas > 4.99 µm/
5 mL) fue tan elevado que resultaría inaceptable. Basándose en estas consideraciones, se concluyó que las presentaciones farmacéuticas descritas en WO2005/009420 no eran adecuadas para uso clínico.
Ejemplo 2: Producción de una emulsión del Compuesto A mejorada en una escala de 100 g
La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes:
Componente
Función % en peso
Compuesto A
Principio activo 6
Lipoid MCT (PhEur)
Aceite 9
Ácido oleico Ph Eur
Estabilizante 0.3
Lecitina Lipoid S75
Emulsionante 2.5
Glicerol
Tonicidad 2
Agua para inyección
Hasta el 100%
Se ajustó el pH de la emulsión hasta 7 con NaOH 1 M.
10 El Compuesto A, el aceite y el ácido oleico se pesaron en un vaso de precipitados alargado de 150 mL (para producir la fase oleosa). A continuación, el vaso de precipitados se agitó manualmente hasta que la fase oleosa adquirió un aspecto homogéneo.
La lecitina, el glicerol y el agua se pesaron en un segundo vaso de precipitados alargado de 150 mL (para producir la fase acuosa). A continuación, los ingredientes de la fase acuosa se dispersaron empleando un homogeneizador Ultra
15 Turrax T25 a 11 000 rpm durante 1 minuto.
A continuación, el cabezal del homogeneizador se transfirió al vaso de precipitados de la fase oleosa y los ingredientes de la fase acuosa se añadieron y homogeneizaron a 11 000 rpm durante 1 minuto. Esto proporcionó una premezcla de la emulsión gruesa.
A continuación, la premezcla de la emulsión se introdujo en el microfluidizador 120E (previamente cebado con agua) y
20 se sometió a aproximadamente 14 000 psi. La salida se dirigió hacia los residuos hasta que se volvió completamente turbia y a continuación se recogió en un vaso de precipitados limpio y se procesó en cinco ciclos más de microfluidizador antes de recogerla en una botella de vidrio adecuada.
Se dejó que la emulsión se enfriara hasta temperatura ambiente en la botella, antes de ajustar el pH hasta 7 con una solución de hidróxido de sodio 1 M.
25 La emulsión se hizo pasar a través de un filtro para jeringa (membrana Millipore Express PES, tamaño de poro: 0.22 µm, n.o de ref: SLGP033RS), antes de introducirla en viales de vidrio de tipo 1 de 10 mL y recubrirla con nitrógeno.
Los datos analíticos generados para la emulsión se resumen en la tabla a continuación: 1 Determinado por espectroscopía de correlación fotónica
imagen13
Compuesto A (mg/mL)
55.7
pH final
7.04
Osmolalidad (mOsmoles/kg de H20)
279
Tamaño medio de microgota (nm)1
145
Índice de polidispersidad medio1
0.089
% de microgotas con un diámetro > 5 µm (en masa)
0.005
Los resultados anteriores demuestran que las microgotas de aceite de la emulsión son muy pequeñas, lo que permite la esterilización por filtración, y están comprendidas dentro del límite de tamaño especificado en USP <729>, lo que indica que son adecuadas para la administración intravenosa.
Ejemplo 3: Producción de una emulsión del Compuesto A mejorada en una escala de 200 g La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes:
Componente
Función % en peso
Compuesto A
Principio activo 6
Lipoid MCT (PhEur)
Aceite 9
Ácido oleico Ph Eur
Estabilizante 0.03
Lecitina Lipoid S75
Emulsionante 2.5
Glicerol
Tonicidad 2.25
Agua para inyección
Hasta el 100%
Se ajustó el pH de la emulsión hasta 7 con NaOH 1 M.
El Compuesto A, el aceite y el ácido oleico se pesaron en un vaso de precipitados alargado de 250 mL (para producir la
10 fase oleosa). A continuación, el vaso de precipitados se agitó manualmente hasta que la fase oleosa adquirió un aspecto homogéneo.
La lecitina, el glicerol y el agua se pesaron en un segundo vaso de precipitados alargado de 250 mL (para producir la fase acuosa). A continuación, los ingredientes de la fase acuosa se dispersaron empleando un homogeneizador Ultra Turrax T25 a 11 000 rpm durante 2 minutos.
15 A continuación, el cabezal del homogeneizador se transfirió al vaso de precipitados de la fase oleosa y los ingredientes de la fase acuosa se añadieron y homogeneizaron a 11 000 rpm durante 2 minutos. Esto proporcionó una premezcla de la emulsión gruesa.
A continuación, la premezcla de la emulsión se introdujo en el microfluidizador 120E (previamente cebado con agua) y se sometió a aproximadamente 14 000 psi. La salida se dirigió hacia los residuos hasta que se volvió completamente
20 turbia y a continuación se recogió en un vaso de precipitados limpio y se procesó en 5 ciclos más de microfluidizador antes de recogerla en una botella de vidrio adecuada.
Se dejó que la emulsión se enfriara hasta temperatura ambiente en la botella, antes de ajustar el pH hasta 7 con una solución de hidróxido de sodio 1 M.
La emulsión se hizo pasar a través de un filtro para jeringa (membrana Millipore Express PES, tamaño de poro: 0.22 25 µm, n.o de ref: SLGP033RS), antes de introducirla en viales de vidrio de tipo 1 de 5 mL y recubrirla con nitrógeno.
Los datos analíticos generados para la emulsión se resumen en la tabla a continuación:
Compuesto A (mg/mL)
55.9
pH final
6.84
Osmolalidad (mOsmoles/kg de H20)
323
% de microgotas con un diámetro > 5 µm (en masa)
0.002
Los resultados anteriores demuestran que las microgotas de aceite de la emulsión son muy pequeñas, lo que permite la esterilización por filtración, y están comprendidas dentro del límite para microgotas mayores de 5 µm especificado en USP <729>, lo que indica que son adecuadas para la administración intravenosa.
30 Ejemplo 4: Producción de una emulsión del Compuesto A mejorada en una escala de 2 kg
La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes: Se ajustó el pH de la emulsión hasta 7 con NaOH 1 M.
imagen14
Componente
Función % en peso
Compuesto A
Principio activo 6
Lipoid MCT (PhEur)
Aceite 9
Ácido oleico Ph Eur
Estabilizante 0.03
Lecitina Lipoid S75
Emulsionante 2.5
Glicerol
Tonicidad 2.25
Agua para inyección
Hasta el 100%
El Compuesto A, el aceite y el ácido oleico se pesaron en un vaso de precipitados alargado de 3 L (para producir la fase oleosa). A continuación, el vaso de precipitados se agitó manualmente hasta que la fase oleosa adquirió un aspecto 5 homogéneo.
La lecitina, el glicerol y el agua se pesaron en un segundo vaso de precipitados alargado de 3 L (para producir la fase acuosa). A continuación, los ingredientes de la fase acuosa se dispersaron empleando un homogeneizador Ultra Turrax T25 a 22 000 rpm durante 10 minutos.
A continuación, la fase acuosa se añadió a la fase oleosa con agitación a 11 000 rpm y después se obtuvo una 10 premezcla de la emulsión gruesa mezclando a 22 000 rpm durante 10 minutos.
A continuación, la premezcla de la emulsión se introdujo en el microfluidizador 110F (previamente cebado con agua) y se sometió a aproximadamente 7000 -14 000 psi. La salida se dirigió hacia los residuos hasta que se volvió completamente turbia y a continuación se recogió en un vaso de precipitados limpio y se procesó en 5 ciclos más de microfluidizador antes de recogerla en una botella de vidrio adecuada.
15 Se dejó que la emulsión se enfriara hasta temperatura ambiente en la botella, antes de ajustar el pH hasta 7 con una solución de hidróxido de sodio 1 M.
La emulsión se hizo pasar a través de un filtro que comprendía un diámetro de poro de 1.2 µm (Pall Kleenpak, membrana de polipropileno) y a continuación a través de un filtro de calidad esterilizante con un tamaño de poro de 0.2 µm (Sartorius Sartobran P 500, membrana de acetato de celulosa), antes de introducirla en viales de vidrio de tipo 1 de
20 10 ml y recubrirla con nitrógeno.
Los datos analíticos para la emulsión se generaron durante el almacenamiento a 5 ºC en un periodo de nueve meses y se resumen en la tabla a continuación. Los datos demuestran que la emulsión presentó una estabilidad suficiente para poder asignarle un periodo de validez de nueve meses a 5 ºC.
Datos de estabilidad para la emulsión del Compuesto A mejorada, almacenada a 5 °C Prueba Especificación Inicial 4 semanas 13 semanas 28 semanas 39 semanas
Una emulsión homogénea Una emulsión homogénea con un color de blanco a blanca prácticamente amarillo pálido prácticamente exenta de materia extraña y exenta de materia extraña y microgotas grandes de Descripción microgotas grandes de aceite aceite SC SC SC SC Tiempo de retención Tiempo de retención coherente con el del estándar coherente con el del Identidad por HPLC de referencia estándar de referencia SC SC SC SC Análisis (mg/mL) 54 - 66 61.9 mg/mL 61.1 mg/mL 61.1 mg/mL 60.8 mg/mL 60.3% p/p Impureza individual principal 0.5% p/p máximo 0.29% p/p 0.28% p/p 0.28% p/p 0.28% p/p 0.28% p/p Impurezas totalesa 2.0% p/p máximo 0.68% p/p 0.61% p/p 0.66% p/p 0.70% p/p 0.82% p/p pH 4.5 – 8.0 6.6 6.2 6.0 5.5 5.0 Recuento de microgotas grandes (% > 5 µm < 0.05%) < 0.05% 0.001% 0.001% 0.002% 0.004% 0.002% Osmolalidad Sin prueba específica 340 346 331 335 341 Esterilidad Cumple con EP Cumple NE NE NE NE a Los datos entre paréntesis representan el número de impurezas orgánicas ≥ 0.05% p/p SC Sin cambios
NE No evaluado
imagen15
Ejemplo 5: Producción de una emulsión del Compuesto A mejorada en una escala de 2 kg
La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes:
Componente
Función % en peso
Compuesto A
Principio activo 6
Lipoid MCT (PhEur)
Aceite 9
Histidina Ph Eur
Tampón 0.1
Lecitina Lipoid S75
Emulsionante 1.25
Glicerol
Tonicidad 2.25
Agua para inyección
Hasta el 100%
Se ajustó el pH de la emulsión hasta 7 con NaOH 1 M.
El Compuesto A, el aceite y la histidina se pesaron en un vaso de precipitados alargado de 3 L (para producir la fase 5 oleosa). A continuación, el vaso de precipitados se agitó manualmente hasta que la fase oleosa adquirió un aspecto homogéneo.
La lecitina, el glicerol y el agua se pesaron en un segundo vaso de precipitados alargado de 3 L (para producir la fase acuosa). A continuación, los ingredientes de la fase acuosa se dispersaron empleando un homogeneizador Ultra Turrax T25 a 22 000 rpm durante 10 minutos.
10 A continuación, la fase acuosa se añadió a la fase oleosa con agitación a 11 000 rpm y después se obtuvo una premezcla de la emulsión gruesa mezclando a 22 000 rpm durante 10 minutos.
A continuación, la premezcla de la emulsión se introdujo en el microfluidizador 110F (previamente cebado con agua) y se sometió a aproximadamente 7000 -14 000 psi. La salida se dirigió hacia los residuos hasta que se volvió completamente turbia y a continuación se recogió en un vaso de precipitados limpio y se procesó en 5 ciclos más de
15 microfluidizador antes de recogerla en una botella de vidrio adecuada.
Se dejó que la emulsión se enfriara hasta temperatura ambiente en la botella, antes de ajustar el pH hasta 7 con una solución de hidróxido de sodio 1 M, cuando procediera.
La emulsión se hizo pasar a través de un filtro que comprendía un diámetro de poro de 1.2 µm (Pall Kleenpak, membrana de polipropileno) y a continuación a través de un filtro de calidad esterilizante con un tamaño de poro de 0.2
20 µm (Sartorius Sartopore 2 500, membrana de poliétersulfona), antes de introducirla en viales de vidrio de tipo 1 de 6 ml y recubrirla con nitrógeno.
Los datos analíticos generados para la emulsión se resumen en la tabla a continuación:
Compuesto A (mg/mL)
59.3
pH final
7.3
Osmolalidad (mOsmoles/kg de H20)
351
Tamaño medio de microgota (nm)
157
% de microgotas con un diámetro > 5 µm (en masa)
0.025
Ejemplo 6: Producción de una emulsión del Compuesto A mejorada en una escala de 2 kg
La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes:
Componente
Función % en peso
Compuesto A
Principio activo 10
Lipoid MCT (PhEur)
Aceite 5
Macrogol HS 15
Emulsionante 1.6
Poloxamer 188
Emulsionante 2.4
Tampón de citrato de pH 5
Tampón Hasta el 100%
25 El tampón del ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes:
Componente
% en peso
Hidrogenortofosfato de disodio anhidro
1.46
Ácido cítrico monohidratado
1.02
Agua para inyección
Hasta el 100%
El tampón se preparó disolviendo las cantidades adecuadas de hidrogenortofosfato de disodio anhidro y ácido cítrico monohidratado en agua para inyección. El Compuesto A y el aceite se pesaron en un vaso de precipitados y se mezclaron hasta obtener un aspecto homogéneo (para producir la fase oleosa). Se disolvió Macrogol HS15 en el tampón y a continuación se añadió Poloxamer 188 lentamente con agitación enérgica. Se continuó agitando hasta que se disolvió el Poloxamer 188 (para producir la fase acuosa).
imagen16
A continuación, la fase acuosa se añadió a la fase oleosa con agitación a 11 000 rpm y después se obtuvo una premezcla de la emulsión gruesa mezclando a 22 000 rpm durante 10 minutos. A continuación, la premezcla de la
5 emulsión se introdujo en el microfluidizador 110F (previamente cebado con agua) y se sometió a aproximadamente 7000 -14 000 psi. La salida se dirigió hacia los residuos hasta que se volvió completamente turbia y a continuación se recogió en un vaso de precipitados limpio y se procesó en 5 ciclos más de microfluidizador antes de recogerla en una botella de vidrio adecuada.
Se dejó enfriar la emulsión hasta temperatura ambiente en la botella.
10 La emulsión se hizo pasar a través de filtros que comprendían un diámetro de poro de 1.2 µm (Pall Kleenpak, membrana de polipropileno) y a continuación a través de un filtro de calidad esterilizante con un tamaño de poro de 0.2 µm (Sartorius Sartopore 2 300, membrana de poliétersulfona), antes de introducirla en viales de vidrio de tipo 1 de 10 ml y recubrirla con nitrógeno.
Los datos analíticos generados para la emulsión se resumen en la tabla a continuación:
Compuesto A (mg/mL)
98.1
pH final
5.1
Osmolalidad (mOsmoles/kg de H20)
386
Tamaño medio de microgota (nm)
160
% de microgotas con un diámetro > 5 µm (en masa)
0.044
15 Los resultados anteriores demuestran que las microgotas de aceite de la emulsión son muy pequeñas, lo que permite la esterilización por filtración, y están comprendidas dentro del límite para microgotas mayores de 5 µm especificado en USP <729>, lo que indica que son adecuadas para la administración intravenosa.
Varias modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción precedente. Se pretende que dichas modificaciones también queden englobadas en el
20 alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada una de las referencias (incluidos, sin carácter limitante, los artículos de revistas, las patentes estadounidenses y no estadounidenses, las publicaciones de solicitudes de patentes, las publicaciones de solicitudes de patentes internacionales y similares) citadas en la presente solicitud se incorporan a la presente en su totalidad a modo de referencia.
Ejemplo 7: Producción y esterilización de una emulsión del Compuesto A optimizada en una escala de 3 kg
25 La formulación farmacéutica preparada en el ejemplo a continuación comprende los siguientes componentes:
Componente
Función Cantidad (% en peso / peso)
Compuesto A
Principio activo 6
Lipoid MCT (PhEur)
Aceite 9
Lecitina derivada de la soya (Lipoid S75)
Emulsionante 1.1
L-Histidina
Agente tamponante 0.5
Edetato de disodio
Agente antimicrobiano 0.0025
Glicerol
Agente para ajustar la tonicidad 1.75
Agua para inyección
Disolvente Hasta 100
Se pesaron las cantidades necesarias de Compuesto A y de aceite de triglicéridos de cadena media (Lipoid MCT PhEur) en un vaso de precipitados (400 mL, forma estándar) y a continuación se agitó para formar una mezcla homogénea (la fase oleosa).
La L-histidina y el edetato de disodio se pesaron en un segundo vaso de precipitados (3000 mL, forma alargada), se
30 añadió el agua para inyección y la mezcla se agitó para disolverla empleando un agitador magnético (20 minutos aproximadamente). Se retiró el agitador magnético y se añadieron la lecitina derivada de la soya (Lipoid S75) y el glicerol, y la mezcla resultante se homogeneizó empleando un Ultra Turrax T25 con cabezal S25N-18G (22 000 rpm, 10 minutos aproximadamente) para formar la fase acuosa.
La fase oleosa se añadió a la fase acuosa con homogeneización lenta y continua (Ultra Turrax, 11 000 rpm, 20
35 segundos aproximadamente); después de completar la transferencia, se continuó la homogeneización (Ultra Turrax, 22 000 rpm, 10 minutos) para producir una emulsión gruesa.
La emulsión gruesa se transfirió a la tolva de un microfluidizador M-110EH-30 configurado con una cámara de interacción recubierta con diamante con un diámetro del canal de 75 µm. La microfluidización se llevó a cabo en 8
imagen17
pasos, empleando una presión máxima de 14 000 psi con enfriamiento continuo hasta una temperatura objetivo de 20 ºC; los primeros 200 mL de la emulsión del primer paso se descartaron y se utilizó un recipiente de recolección limpio después del primer y el último paso.
La emulsión resultante se filtró a través de un filtro de 1.2 µm (Pall KA1J012P2) empleando una bomba peristálitica 5 Watson Marlow 505 a 50 rpm.
Se preparó un sublote de viales estériles como se indica a continuación. Se tomó aproximadamente 1 litro del lote de partida y se introdujo en condiciones asépticas en viales (de vidrio de tipo 1 neutro sellados con tapones de goma recubiertos con etilentetrafluoroetileno [ETFE] con cápsula de plástico y aluminio de cierre a presión, volumen de llenado de 5 mL con recubrimiento de nitrógeno). Estos viales se esterilizaron con autoclave empleando un ciclo
10 estándar de la farmacopea (121 ºC / 15 minutos). Este lote se denominó Lote 1/1.
El resto del lote de partida se esterilizó por filtración con aire (15 psi) empleando un filtro de 0.2 µm (4 filtros Sartopore 2 500 que operaban en paralelo) y a continuación se introdujo en condiciones asépticas en viales según se ha descrito previamente para el Lote 1/1. La mitad de los viales producidos de este modo se denominaron Lote 1/2; el resto se sometió a una esterilización adicional con autoclave según se ha descrito previamente para el Lote 1/1. Este lote se
15 denominó Lote 1/3.
Se preparó un segundo lote de partida empleando el proceso descrito previamente, pero en una escala más reducida (2 kg) y con la adición de burbujeo de nitrógeno durante la elaboración de la fase acuosa, emulsión gruesa y fina.
Se preparó un sublote de viales estériles como se indica a continuación. Se tomó aproximadamente 1 litro del lote de partida y se introdujo en condiciones asépticas en viales, según se ha descrito previamente para el Lote 1/1. Estos
20 viales se esterilizaron con autoclave empleando un ciclo estándar de la farmacopea (121 ºC / 15 minutos). Este lote se denominó Lote 2/1.
El resto del segundo lote de partida se esterilizó por filtración con nitrógeno (15 psi) empleando un filtro de 0.2 µm (4 filtros Sartopore 2 500 que operaban en paralelo) y a continuación se introdujo en condiciones asépticas en viales según se ha descrito previamente para el Lote 1/1. Este lote se denominó Lote 2/2.
25 Se evaluó la estabilidad de estos sublotes como se indica a continuación. Las muestras del Lote 1 se almacenaron con refrigeración (5 °C), en condiciones a largo plazo (25 °C / 60% de humedad relativa), en condiciones aceleradas (40 °C / 75% de humedad relativa) y en condiciones de estrés (50 °C / humedad ambiental). Las muestras del Lote 2 se almacenaron en condiciones aceleradas (40 °C / 75% de humedad relativa) y en condiciones de estrés (50 °C / humedad ambiental solamente). La evaluación se llevó a cabo antes del almacenamiento, después de 1 mes y después
30 de 3 meses. Los resultados se muestran en las Tablas 1 a 5 a continuación.
Los resultados iniciales indican que el burbujeo durante el procesamiento tuvo poca incidencia sobre los niveles de impurezas. La formulación optimizada fue mejor que la formulación preliminar descrita en WO2005/009420, según muestra en particular el recuento de glóbulos grandes, que se redujo en de uno a dos órdenes de magnitud. Se observó que la esterilización con autoclave dio como resultado un incremento minoritario de los niveles de impurezas y un
35 incremento de la concentración de glóbulos grandes (PFAT5) dentro del límite de USP <729> de un 0.05%. Estos resultados demostraron que la formulación optimizada era adecuada para la esterilización por filtración, autoclave o una combinación de estos dos procesos.
Tabla 1. Estudio de estabilidad para el Lote 1/1 del Ejemplo 7 (sin burbujeo, esterilizado con autoclave)
Condiciones de almacena-miento
Ninguna 5 °C 25 °C / 60% de humedad relativa 40 °C / 75% de humedad relativa 50 °C / humedad ambiental
Punto de evaluación
Inicial 1 mes 1 mes 1 mes 1 mes
Descripción
Cumple SC SC SC SC
Compuesto A (%p/p)
61.3 60.7 60.7 60.4 60.1
Ácido A (%)
0.13 0.25 0.50 0.88 1.32
Impurezas desconocidas (%)
0.10 0.05 0.05 0.10 0.11
Impurezas totales (%)
0.23 0.30 0.55 0.98 1.43
Lyso-PC (%p/p)
N/D N/D N/D N/D N/D
FFA (mMol/kg)
2.7 3.2 2.7 2.8 2.3
Osmolalidad (mOsmol/Kg)
352 NE NE NE NE
imagen18
(continuación)
Condiciones de almacena-miento
Ninguna 5 °C 25 °C / 60% de humedad relativa 40 °C / 75% de humedad relativa 50 °C / humedad ambiental
pH
7.6 7.5 7.4 7.2 7.0
Tamaño medio de partícula (nm)
137.1 138.3 138.6 138.7 146.5
PFAT5 (%)
0.034 0.018 0.016 0.045 0.068
Número medio de partículas > 4.99 µm / mL
7.04 x 104 2.95 x 104 3.38 x 104 1.36 x 105 3.17 x 105
Edetato (%p/p)
0.001 NE NE NE NE
Leyenda:
Cumple = Una emulsión homogénea con un color de blanco a amarillo pálido prácticamente exenta de materia particulada extraña y microgotas de aceite visibles. SC = Sin cambios N/D = No detectado NE = No evaluado
Tabla 2. Estudio de estabilidad para el Lote 1/2 del Ejemplo 7 (sin burbujeo, esterilizado por filtración)
Condiciones de almacena-miento
Ninguna 5 °C 25 °C / 60% de humedad relativa 40 °C / 75% de humedad relativa 50 °C / humedad ambiental
Punto de evaluación
Inicial 1 mes 1 mes 1 mes 1 mes
Descripción
Cumple SC SC SC SC
Compuesto A (%p/p)
54.4 54.3 54.3 54.0 53.6
Ácido A (%)
0.05 0.20 0.46 0.86 1.29
Impurezas desconocidas (%)
0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 0.05
Impurezas totales (%)
0.10 0.20 0.46 0.86 1.34
Lyso-PC (%p/p)
N/D N/D N/D N/D N/D
FFA (mMol/kg)
2.8 2.6 2.8 2.4 2.5
Osmolalidad (mOsmol/Kg)
317 NE NE NE NE
pH
7.7 7.6 7.4 7.2 7.1
Tamaño medio de partícula (nm)
134.8 132.7 135.7 132.9 138.1
PFAT5 (%)
0.006 0.007 0.008 0.006 0.015
Número medio de partículas > 4.99µm / mL
3.84 x 104 3.19 x 104 4.80 x 104 3.55 x 104 7.67 x 104
Edetato (%p/p)
0.001 NE NE NE NE
10 Leyenda:
Cumple = Una emulsión homogénea con un color de blanco a amarillo pálido prácticamente exenta de materia particulada extraña y microgotas de aceite visibles. SC = Sin cambios N/D = No detectado
15 NE = No evaluado
imagen19
Tabla 3. Estudio de estabilidad para el Lote 1/3 del Ejemplo 7 (sin burbujeo, esterilizado por filtración y autoclave)
Condiciones de almacena-miento
Ninguna 5 °C 25 °C / 60% de humedad relativa 40 °C / 75% de humedad relativa 50 °C / humedad ambiental
Punto de evaluación
Inicial 1 mes 1 mes 1 mes 1 mes
Descripción
Cumple SC SC SC SC
Compuesto A (%p/p)
54.6 54.2 54.2 53.7 53.7
Ácido A (%)
0.14 0.28 0.54 0.89 1.35
Impurezas desconocidas (%)
0.05 0.05 0.05 0.10 0.20
Impurezas totales (%)
0.19 0.33 0.59 0.99 1.55
Lyso-PC (%p/p)
N/D N/D N/D N/D N/D
FFA (mMol/kg)
2.1 2.5 2.5 2.1 2.9
Osmolalidad (mOsmol/Kg)
324 NE NE NE NE
pH
7.6 7.5 7.4 7.2 7.1
Tamaño medio de partícula (nm)
133.7 136.7 135.6 138.1 138.7
PFAT5 (%)
0.020 0.031 0.023 0.028 0.031
Número medio de partículas > 4.99 µm / mL
6.31 x 104 1.14 x 105 9.34 x 104 1.12 x 105 1.33 x 105
Edetato (%p/p)
0.001 NE NE NE NE
Leyenda:
Cumple = Una emulsión homogénea con un color de blanco a amarillo pálido prácticamente exenta de materia particulada extraña y microgotas de aceite visibles. SC = Sin cambios N/D = No detectado NE = No evaluado
Tabla 4. Estudio de estabilidad para el Lote 2/1 del Ejemplo 7 (con burbujeo, esterilizado con autoclave)
Condiciones de almacena-miento
Ninguna 5 °C 25 °C / 60% de humedad relativa 40 °C / 75% de humedad relativa 50 °C / humedad ambiental
Punto de evaluación
Inicial 1 mes 1 mes 1 mes 1 mes
Descripción
Cumple NE NE SC SC
Compuesto A (%p/p)
62.1 NE NE 61.0 60.5
Ácido A (%)
0.11 NE NE 0.92 1.34
Impurezas desconocidas (%)
0.15 NE NE 0.16 0.16
Impurezas totales (%)
0.26 NE NE 1.08 1.50
Lyso-PC (%p/p)
N/D NE NE N/D N/D
FFA (mMol/kg)
2.4 NE NE 2.4 2.7
Osmolalidad (mOsmol/Kg)
355 NE NE NE NE
pH
7.6 NE NE 7.2 7.0
Tamaño medio de partícula (nm)
137.1 NE NE 138.9 140.9
PFAT5 (%)
0.026 NE NE 0.028 0.022
Número medio de partículas > 4.99 µm / mL
6.02 x 104 NE NE 1.09 x 105 9.72 x 104
imagen20
(continuación)
Condiciones de almacena-miento
Ninguna 5 °C 25 °C / 60% de humedad relativa 40 °C / 75% de humedad relativa 50 °C / humedad ambiental
Edetato (%p/p)
0.002 NE NE NE NE
Leyenda:
Cumple = Una emulsión homogénea con un color de blanco a amarillo pálido prácticamente exenta de materia particulada extraña y microgotas de aceite visibles. SC = Sin cambios N/D = No detectado NE = No evaluado
Tabla 5. Estudio de estabilidad para el Lote 2/2 del Ejemplo 7 (con burbujeo, esterilizado por filtración)
Condiciones de almacena-miento
Ninguna 5 °C 25 °C / 60% de humedad relativa 40 °C / 75% de humedad relativa 50 °C / humedad ambiental
Punto de evaluación
Inicial 1 mes 1 mes 1 mes 1 mes
Descripción
Cumple NE NE SC SC
Compuesto A (%p/p)
58.3 NE NE 57.6 57.3
Ácido A (%)
< 0.05 NE NE 0.86 1.30
Impurezas desconocidas (%)
0.10 NE NE 0.15 0.16
Impurezas totales (%)
0.10 NE NE 1.01 1.46
Lyso-PC (%p/p)
N/D NE NE N/D N/D
FFA (mMol/kg)
2.5 NE NE 2.6 3.2
Osmolalidad (mOsmol/Kg)
341 NE NE NE NE
pH
7.7 NE NE 7.2 7.0
Tamaño medio de partícula (nm)
133.1 NE NE 134.6 134.8
PFAT5 (%)
0.003 NE NE 0.010 0.019
Número medio de partículas > 4.99 µm / mL
2.26 x 104 NE NE 7.04 x 104 1.47 x 105
Edetato (%p/p)
0.002 NE NE NE NE
10 Leyenda:
Cumple = Una emulsión homogénea con un color de blanco a amarillo pálido prácticamente exenta de materia particulada extraña y microgotas de aceite visibles. SC = Sin cambios N/D = no detectado
15 NE = no evaluado

Claims (11)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Una emulsión inyectable que comprende:
    un compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido que es el éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4-[(N,Ndietilcarbamido)metoxi]fenil]acético;
    5 un triglicérido de cadena media presente entre 5% p y 15% p; un emulsionante que es lecitina derivada de la soya; un modificador de la tonicidad; y agua; y opcionalmente comprende además uno o más de los siguientes componentes seleccionados entre un agente tamponante del pH, un estabilizante y un aditivo;
    10 donde el pH de la emulsión es superior a aproximadamente 7; y donde el tamaño medio de microgota de la emulsión es inferior a aproximadamente 200 nm.
  2. 2. La emulsión de la reivindicación 1, donde el compuesto de tipo éster del ácido fenilacético sustituido está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.25% p y aproximadamente un 25% p.
  3. 3. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el disolvente inmiscible en agua está presente en una 15 cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 50% p.
  4. 4.
    La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el modificador de la tonicidad está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 2.5% p.
  5. 5.
    La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el agente tamponante del pH está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 10% p.
    20 6. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el agente tamponante del pH es fosfato de sodio, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, L-histidina o TRIS.
  6. 7.
    La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el estabilizante está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 5% p.
  7. 8.
    La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
    25 entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 10% p de éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4-[(N,Ndietilcarbamido)metoxi]fenil]acético; entre aproximadamente un 5% p y aproximadamente un 15% p de triglicérido de cadena media; entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 5% p de lecitina derivada de la soya; entre aproximadamente un 0.01% p y aproximadamente un 3% p de glicerol; y
    30 entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 1% p de ácido oleico.
  8. 9. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:
    entre aproximadamente un 3% p y aproximadamente un 9% p de éster n-propílico del ácido [3-etoxi-4-[(N,Ndietilcarbamido)metoxi]fenil]acético; entre aproximadamente un 6% p y aproximadamente un 12% p de triglicérido de cadena media;
    35 entre aproximadamente un 0.3% p y aproximadamente un 3% p de lecitina derivada de la soya; entre aproximadamente un 0.1% p y aproximadamente un 1% p de L-histidina; entre aproximadamente un 0.001% p y aproximadamente un 0.1% p de edetato de disodio; y entre aproximadamente un 1% p y aproximadamente un 2.5% p de glicerol.
  9. 10. La emulsión de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además un agente hipnótico sedante, un 40 analgésico o un agente paralítico.
  10. 11.
    La emulsión de la reivindicación 10, donde el analgésico es un opioide.
  11. 12.
    Una emulsión según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para un tratamiento de inducción o mantenimiento de la anestesia o sedación en un mamífero.
    22
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