RU2257892C2 - Прозрачные стабильные композиции пропофола - Google Patents
Прозрачные стабильные композиции пропофола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2257892C2 RU2257892C2 RU2003119556/15A RU2003119556A RU2257892C2 RU 2257892 C2 RU2257892 C2 RU 2257892C2 RU 2003119556/15 A RU2003119556/15 A RU 2003119556/15A RU 2003119556 A RU2003119556 A RU 2003119556A RU 2257892 C2 RU2257892 C2 RU 2257892C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- propofol
- tpgs
- composition
- anesthetic composition
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Композиция пропофола является анестезирующей и подходит для парентерального введения. Композиция включает пропофол в концентрации от 1 мг/мл до 20 мг/мл, сукцинат d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000 (TPGS) в концентрации от 10 мг/мл до 200 мг/мл и воду. Массовое отношение пропофола к TPGS составляет 1:к, по меньшей мере, 10. Композицию делают стерильной конечной стерилизацией в автоклаве. Композиция настоящего изобретения преодолевает недостатки готовой препаративной формы в виде эмульсии, а именно дает стабильный прозрачный продукт при хранении при регулируемых условиях температуры, т.е. при охлаждении. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область изобретения
Данное изобретения относится к способу получения прозрачной стерильной анестезирующей композиции пропофола, подходящей для парентерального введения.
Предпосылки создания изобретения
Пропофол (2,6-диизопропилфенол) представляет собой внутривенный анестезирующий агент, отличающийся коротким временем восстановления первоначального состояния. Он обладает желательным свойством быстрого появления и отвода анестезирующего действия после внутривенного введения и минимальным накоплением при продолжительном введении. Пропофол, даже хотя он является предпочтительным анестезирующим агентом, после его изобретения появились большие проблемы при изготовлении готовых препаративных форм вследствие его водной нерастворимости. Он сначала был изготовлен в виде 1% водного раствора, содержащего неионогенное поверхностно-активное вещество кремофор EL в качестве стабилизатора. Однако кремофор EL принимал участие в некоторых побочных реакциях при введении внутривенно, в том числе анафилактоидных реакциях. Впоследствии этот анестезирующий агент изготовляли в виде эмульсии типа масло в воде, содержащей 1 масс./об.% пропофола и 10 мас./об.% соевого масла и 1,2 мас./об.% очищенного яичного фосфатида.
Эмульсии на основе липидов, однако, характеризуются некоторыми следующими ограничениями.
Неправильное хранение приводит к плохой физической стабильности.
При хранении образуется свободная жирная кислота, которая является токсичной.
Он обладает потенциалом вызывать эмболию вследствие более высокого размера глобул масла.
Вызывает боль при инъекции (содержит масло в готовой препаративной форме).
Во время введения нельзя использовать на линии микробный фильтр.
Нельзя визуально наблюдать за посторонними частицами перед введением, когда продукт имеет вид молока.
Можно селективно смешать только с несколькими инъецируемыми продуктами перед введением.
Во время введения следует применять строго асептические методики, так как эмульсионная система очень восприимчива к росту бактерий.
Во время обеспечения анестезии трубки для инфузии требуется часто заменять, так как продукт внутри трубки для инфузии может способствовать росту бактерий.
Содержит яичный лецитин в качестве эмульгатора. Являясь продуктом из животного источника может вызывать аллергию у некоторых пациентов.
Повышает концентрацию фосфолипидов плазмы, снижает клиренс триглицеридов, вызывающих гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию.
До стерилизации в автоклаве продукт нельзя фильтровать через фильтр 0,22 мкм.
Присущие готовой препаративной форме в виде эмульсии ограничения, которые указаны выше, нельзя преодолеть посредством исключения растительного масла и фосфолипидов из готовой препаративной формы. Разработка композиции этого типа готовой препаративной формы пропофола (исключение растительного масла и фосфолипидов) для парентерального введения станет возможной, если пропофол сделать растворимым в водной фазе с использованием солюбилизатора, так как пропофол является маслянистой жидкостью, не растворимой в воде.
В WО 00/78301 описана анестезирующая композиция для внутривенной инъекции, содержащая пропофол и полоксамер в качестве поверхностно-активного вещества. Она может содержать необязательно, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из солутола Hs15, яичного лецитина, лабразола, полиоксиэтилен(10)олеилового эфира, твина, этанола и полиэтиленгликоля. Композицию получают в форме микроэмульсии, которая имеет размер частиц ниже 100 нм и которая может быть отфильтрована асептическим способом.
В WO 01/64187 также описана аналогичная анестезирующая композиция для внутривенной инъекции, содержащая пропофол и полоксамер. Данное изобретение определяет тип полимеров, которые можно использовать, т.е. часть оксида пропилена имеет, по меньшей мере, 2000 D, тогда как часть оксида этилена составляет, по меньшей мере, 40 мас./мас.%. При описании стабильности готовой препаративной формы обсуждается влияние рН и добавленного электролита (хлорида натрия) на гидродинамические радиусы мицелл. Однако стабильность активного ингредиента пропофола не рассматривалась в вышеуказанных двух патентах. Указано, что полоксамер не совместим с фонолами (Ref. Martindale 32nd edition, Pg. 1326) и, следовательно, сомнительно, что такие композиции будут сохранять активность пропофола в течение продолжительного времени.
Основной задачей настоящего изобретения является разработка прозрачной, стабильной, стерильной водной композиции пропофола, преодолевающей недостатки существующей готовой препаративной формы, а также недостатки существующего уровня техники.
Краткое изложение сущности изобретения
В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к прозрачной стабильной анестезирующей композиции, подходящей для парентерального введения и включающей пропофол (от 1 мг/мл до 20 мг/мл композиции), сукцинат d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000 (TPGS) при отношении пропофола к TPGS 1:к по меньшей мере 10 (по массе) и содержании TPGS от 1 до 20 мас./об.% в композиции, и воду с парентерально приемлемыми общепринятыми добавками или без них.
Способ приготовления анестезирующей композиции настоящего изобретения предусматривает:
a) растворение TPGS в воде с получением раствора TPGS;
b) добавление пропофола, при смешивании, к указанному раствору TPGS с получением анестезирующей композиции;
c) если нужно, добавление указанных добавок к воде, раствору TPGS или образованной анестезирующей композиции;
d) добавление объема воды до достижения требуемого уровня пропофола в анестезирующей композиции;
e) фильтрование композиции, полученной в конце стадии (d) через фильтр 2 мкм и 0,2 мкм;
f) заполнение контейнеров, таких как пузырьки, ампулы, пластиковые контейнеры, фильтратом, полученным в конце стадии (е), с последующим продуванием азотом и герметизацией заполненных контейнеров;
g) стерилизацию герметизированных контейнеров, заполненных указанным фильтратом, в автоклаве.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
При разработке анестезирующей композиции пропофола в свете задачи, указанной выше, авторами изобретения обнаружено, что некоторые гидрофобные терапевтические лекарственные средства растворяют в α-токофероле, маслянистом материале, и затем раствор в α-токофероле эмульгируют с использованием TPGS в качестве эмульгатора (ссылка: WО 98/30205). Так как авторы намеревались избежать использования маслянистой композиции, после многих экспериментов авторами обнаружено, что посредством использования достаточно больших количеств TPGS можно солюбилизировать анестезирующий гидрофобный пропофол в воде, получая при этом композицию, подходящую для парентерального введения.
В WО 98/30205 описана по существу не содержащая этанол самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства. Фармацевтические композиции изобретения в типичном случае получают растворением терапевтического агента в этаноле с образованием раствора терапевтического агента. Альфа-токоферол затем добавляют к раствору терапевтического агента с образованием раствора альфа-токоферола и терапевтического агента. Затем этанол удаляют, получая при этом по существу не содержащий этанол раствор альфа-токоферола и терапевтического агента. По существу не содержащий этанол раствор альфа-токоферола и терапевтического агента смешивают с водной фазой, включающей поверхностно-активное вещество, или с поверхностно-активным веществом с образованием преэмульсии. Для внутривенной доставки преэмульсию затем гомогенизируют с образованием тонкой эмульсии.
В этой системе доставки этанол используют для растворения терапевтического агента и включают в большое количество α-токоферола, что является существенным для поддержания лекарственного средства в растворе.
TPGS является водорастворимой формой альфа-токоферола, полученной этерификацией кислотной группы кристаллического моно-d-альфа-токоферилсукцината полиэтиленгликолем 1000. TPGS является очень стабильным и не гидролизуется при нормальных условиях.
TPGS плавится при 41°С и подвергается деструкции при температуре выше 199°С. TPGS имеет растворимость в воде 20 масс.% при 20°С. TPGS имеет величину гидрофильно-липофильного баланса (HLB) в области 15-19.
Для растворения TPGS в воде необходимо TPGS добавить к горячей воде. Предпочтительная температура воды может быть от 45°С до 100°С.
TPGS не подвергается деструкции при воздействии кислорода, тепла, света или окисляющих агентов. Он не является стабильным к действию щелочи.
При получении композиции настоящего изобретения после проведения многих экспериментов авторами обнаружено, что растворимый в масле анестезирующий агент пропофол можно солюбилизировать в воде с помощью TPGS, без использования любого токоферола или любой масляной фазы, если они использовали более высокие количества TPGS для получения солюбилизированного продукта, содержащего пропофол.
Композиция настоящего изобретения дает стабильный продукт при хранении при регулируемых условиях температуры, т.е. при охлаждении.
Содержание пропофола в композиции настоящего изобретения составляет приблизительно от 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, предпочтительно, приблизительно от 2 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, более предпочтительно, 10 мг/мл.
Содержание TPGS в композиции настоящего изобретения составляет приблизительно от 10 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, предпочтительно, приблизительно от 100 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, более предпочтительно, 100 мг/мл.
Настоящее изобретение дает прозрачную, стабильную, стерильную водную композицию, подходящую для парентерального введения, без добавления любых общепринятых добавок.
Однако в другом варианте осуществления изобретения к водному раствору на любой стадии получения, если требуется парентеральной лекарственной формой, можно добавить общепринятые добавки.
Парентерально приемлемые общепринятые добавки при добавлении выбирают из группы добавок, таких как буферы, агенты модификации тоничности, консерванты, антиокислители при общепринятых уровнях применения.
В композиции настоящего изобретения можно использовать любой парентерально используемый буфер, который выбран из группы буферов, таких как фосфатный буфер, глициновый буфер, цитратный буфер или их смесь. Фосфатный буфер является предпочтительным всякий раз, когда используют буфер. Фосфатные буферы с различными композициями дигидрофосфата натрия, моногидрофосфата натрия, фосфорной кислоты, гидроксида натрия можно использовать для получения нужного значения рН композиции. Диапазон рН 4,0-8,0 конечной композиции является предпочтительным.
Композиция настоящего изобретения может содержать также агент модификации тоничности для получения композиции, изотоничной с кровью. Агент модификации тоничности выбран из группы парентерально приемлемых соединений, таких как декстроза, хлорид натрия, маннит, сорбит, глицерин, пропиленгликоль или их смеси. Глицерин является особенно предпочтительным в качестве агента модификации тоничности при его использовании при концентрации 2-3 мас./об.% композиции. 2,25 мас./об.% глицерина является более предпочтительным в конечной композиции.
Консерванты при использовании в композиции настоящего изобретения выбраны из группы парентерально приемлемых соединений, таких как динатрийэдетат, бензиловый спирт, бензоат натрия или их смеси. Динатрийэдетат при использовании является предпочтительным консервантом в диапазоне концентрации от 0,0025 до 0,01 мас./об.% композиции.
Композиция настоящего изобретения может также содержать антиокислители, которые выбраны из группы парентерально приемлемых соединений, таких как аскорбил-6-пальмитат, аскорбиновая кислота, соли аскорбиновой кислоты. Одним из преимуществ TPGS является то, что он сам действует в качестве антиокисляющего агента и дополнительные антиокислители могут не требоваться.
Различные модификации, добавки, не выходящие за пределы существа и объема описанного изобретения, должны быть очевидны специалисту в данной области в свете предыдущих описаний. Следовательно, должно быть понятно, что изобретение не ограничивается описанными вариантами осуществления, но может применяться на практике в пределах полного объема прилагаемой здесь формулы изобретения.
Примеры: Изобретение теперь будет иллюстрироваться посредством примеров. Примеры приводятся только в качестве иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Все исходные материалы, используемые в этом примере, были парентерального качества. Используемое оборудование было общепринятого типа. Всю обработку проводили в пространстве с регулируемой окружающей средой. Атмосферу азота обеспечивали при обработке пробы.
В примерах использовали следующие материалы:
a) Пропофол получали от Cilag AG.
b) TPGS, соответствующий спецификации United States National Formulary (USNF), получали от M/s Eastman Chemical Ltd.
c) Использовали воду, соответствующую спецификациям «Вода для инъекции» Indian Pharmacopoeia.
d) Использовали глицерин, соответствующий спецификациям Indian Pharmacopoeia.
e) Использовали динатрийэдетат, соответствующий спецификациям Indian Pharmacopoeia.
f) Использовали дигидрофосфат калия, соответствующий спецификациям USNF.
g) Использовали гидрофосфат натрия, соответствующий спецификациям Indian Pharmacopoeia.
h) Использовали диприван - коммерчески доступную эмульсию пропофола (10 мг/мл).
Пример I:
TPGS расплавляют и 20 г расплавленного TPGS добавляют к кипящей воде (170 мл). Перемешивают до тех пор, пока TPGS не раствориться полностью. К раствору TPGS при перемешивании добавляют пропофол (2 г). Продукт перемешивают до тех пор, пока не получат прозрачный раствор. Объем доводят до 200 мл добавлением воды. Фильтрование проводят с использованием предварительного фильтра 2 мкм и мембранного фильтра 0,22 мкм. Стерильные стеклянные пузырьки без пирогена заполняют продуктом в ламинарном потоке азота. Пузырьки закрывают с использованием резиновых пробок «flurotec» и герметизируют с использованием алюминиевых герметиков. Заполненные и герметизированные пузырьки выдерживают в автоклаве при 121°С в течение 20 минут.
Данные стабильности продукта примера I при рекомендуемых условиях хранения при 2-8°С
Период | Внешний вид | Содержание пропофола | |
Начальный | Прозрачная жидкость | слабо-желтая | 101,63% |
6 месяцев | Прозрачная жидкость | слабо-желтая | 100,42% |
9 месяцев | Прозрачная жидкость | слабо-желтая | 99,47% |
Вышеуказанные данные стабильности показывают, что продукт, полученный в примере I, является подходящим для коммерческой продажи.
Пример II:
Пример II был таким же, как пример I, за исключением того, что глицерин (4,5 г) добавляли после солюбилизиции пропофола.
Пример III:
Пример III был таким же, как пример II, за исключением того, что динатрийэдетат (0,011 г) растворяли в кипящей воде до добавления TPGS.
Пример IV:
Пример IV был таким же, как пример I, за исключением того, что фосфатный буфер с рН 5,5 использовали вместо воды.
Фосфатный буфер рН 5,5 получали смешиванием 96,4 мл «раствора I» с 3,6 мл «раствора II».
1) Раствор I - Растворяют 13,61 г дигидрофосфата калия в количестве воды, достаточном для получения 1000 мл.
2) Раствор II - Растворяют 35,81 г гидрофосфата натрия в количестве воды, достаточном для получения 1000 мл.
Пример V
Такой же, как пример I, за исключением того, что 16 г TPGS используют вместо 20 г. Полученный продукт был мутным, что указывало на неполное растворение пропофола.
Пример VI
Композицию пропофола, полученную в примере I, подвергали изучению на токсичность in vivo на мышах.
Изучение токсичности разовой дозы на мышах.
Материал и способ
Система испытания: Самок мышей Swiss albino массой 20-22 г получали из animal house of Bharat Serums and Vaccines Ltd (BSVL) и использовали для исследования. Животных снабжали стандартным кормом и водой AquaguardTM ad libitum.
Материал для испытания: Композицию пропофола (10 мг/мл), полученную в примере I, вводили внутривенно.
Сравнительный материал: Диприван - эмульсию пропофола (10 мг/мл) - доступную коммерчески, вводили внутривенно.
Всех животных (8 особей из каждой группы) обследовали на симптом клинической токсичности, если он вообще имелся, и на смертность в течение периода 72 часа. Процент смертности вычисляли для всех доз. Результаты приводятся в следующей таблице.
Наблюдения:
Группы, которые получали композицию пропофола из примера I, показали симптомы токсичности, похожие на симптомы токсичности группы, которая получала диприван.
Пример VII
Композицию пропофола, полученную в примере I, подвергали эффективному исследованию на мышах.
Материал и способ
Система испытания: Самок мышей Swiss albino массой 20-22 г получали из animal house Bharat Serums and Vaccines Ltd (BSVL) и использовали для исследования. Животных снабжали стандартным кормом и водой AquaguardTM ad libitum.
Материал для испытания: Композицию пропофола (10 мг/мл), полученную в примере I, вводили внутривенно при дозе 35 мг/кг.
Сравнительный материал: Диприван - эмульсию пропофола (10 мг/мл), доступную коммерчески, вводили внутривенно при дозе 35 мг/кг.
Всех животных (8 особей из каждой группы) обследовали на время, занимаемое для наступления анестезии и время выхода из анестезии. Результаты обследования были следующими.
СРЕДНЕЕ ВРЕМЯ ИНДУЦИРОВАНИЯ | СРЕДНЕЕ ВРЕМЯ ВОССТАНОВЛЕНИЯ | ||
Пример 1 | Диприван | Пример 1 | Диприван |
4,2 сек | 4,1 сек | 8,6 мин | 7,9 мин |
Изучение стабильности, изучение токсичности и изучение эффективности по примеру I показали, что композиция настоящего изобретения является стабильной, что позволяет преодолевать все недостатки готовой препаративной формы в виде эмульсии, обсужденной выше, и сравнимой с диприваном по токсичности и эффективности.
Преимущества настоящего изобретения
Настоящее изобретение предлагает прозрачную стерильную анестезирующую композицию, которая преодолевает все недостатки готовой препаративной формы в виде эмульсии, обсуждаемой ранее, и предлагает композицию, которая имеет много преимуществ, некоторыми из которых являются следующие:
i. Композиция является прозрачной, ее можно визуально обследовать перед введением и можно вводить с использованием на линии микробного фильтра.
ii. Композиция не содержит фосфолипиды. Следовательно, на фосфолипиды плазмы не влияет парентеральное введение композиции.
iii. Композиция не вызывает какие-либо изменения в клиренсе триглицеридов.
iv. Композицию можно смешать с любым из обычно используемых разбавителей перед введением.
Claims (11)
1. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция, пригодная для парентерального введения, включающая пропофол (от 1 мг/мл до 20 мг/мл композиции), сукцинат d-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000 (TPGS), при поддержании отношения пропофола к TPGS1: к по меньшей мере 10 по массе и содержании TPGS от 10 мг/мл до 200 мг/мл в композиции, и воду с парентерально приемлемыми добавками или без них.
2. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержание пропофола составляет приблизительно 10 мг/мл композиции.
3. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержание TPGS составляет приблизительно от 100 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл композиции.
4. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что парентерально приемлемые добавки выбраны из группы добавок, таких, как буферы, агенты модификации тоничности, консерванты, антиокислители.
5. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что используемый буфер выбран из группы парентерально приемлемых буферов, таких, как фосфатный буфер, глициновый буфер, цитратный буфер или их смеси.
6. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что используемый агент модификации тоничности выбран из группы парентерально приемлемых соединений, таких, как декстроза, хлорид натрия, маннит, сорбит, глицерин, пропиленгликоль или их смеси.
7. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что используемым агентом модификации тоничности является глицерин.
8. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что используемым агентом модификации тоничности является пропиленгликоль.
9. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по п.1, отличающаяся тем, что используемый консервант выбран из группы парентерально приемлемых соединений, таких, как динатрийэдетат, бензиловый спирт, бензоат натрия или их смеси.
10. Способ получения прозрачной стабильной анестезирующей композиции, пригодной для парентерального введения, по любому из пп.1-9, предусматривающий a) растворение TPGS в воде с получением раствора TPGS; b) добавление пропофола при смешивании к указанному раствору TPGS с получением анестезирующей композиции; c) добавление указанных добавок, если требуется, к воде, раствору TPGS или образованной анестезирующей композиции; d) добавление объема воды до достижения нужного уровня пропофола в анестезирующей композиции; e) фильтрование композиции, полученной в конце стадии (d), через фильтр 2 мк и 0,2 мк; f) заполнение контейнеров, таких, как пузырьки, ампулы, пластиковые контейнеры, фильтратом, полученным в конце стадии (е), с последующим продуванием азота и герметизацией заполненных контейнеров; g) автоклавирование герметизированных контейнеров, заполненных указанным фильтратом.
11. Прозрачная стабильная анестезирующая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что она получена способом по п.10.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN1106MU2000 IN188917B (ru) | 2000-12-07 | 2000-12-07 | |
IN1106/MUM/2000 | 2000-12-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003119556A RU2003119556A (ru) | 2004-12-27 |
RU2257892C2 true RU2257892C2 (ru) | 2005-08-10 |
Family
ID=11097320
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003119556/15A RU2257892C2 (ru) | 2000-12-07 | 2001-12-05 | Прозрачные стабильные композиции пропофола |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040235964A1 (ru) |
EP (1) | EP1351669B1 (ru) |
CN (1) | CN1283235C (ru) |
AT (1) | ATE279917T1 (ru) |
AU (1) | AU2002217418A1 (ru) |
CA (1) | CA2432549A1 (ru) |
DE (1) | DE60106647T2 (ru) |
ES (1) | ES2231583T3 (ru) |
HK (1) | HK1064954A1 (ru) |
IN (1) | IN188917B (ru) |
MX (1) | MX228228B (ru) |
RU (1) | RU2257892C2 (ru) |
WO (1) | WO2002045709A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200304981B (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6939564B2 (en) | 2001-06-08 | 2005-09-06 | Labopharm, Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
US7550155B2 (en) | 2002-07-29 | 2009-06-23 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses |
CN100438861C (zh) | 2002-07-29 | 2008-12-03 | 变换药品公司 | 含水2,6-二异丙基苯酚药物组合物 |
US8476010B2 (en) | 2003-07-10 | 2013-07-02 | App Pharmaceuticals Llc | Propofol formulations with non-reactive container closures |
US8383687B2 (en) | 2004-02-13 | 2013-02-26 | Medds, Inc. | Microemulsion preparation of high concentration propofol for anesthetic uses |
US20080262084A1 (en) * | 2004-09-13 | 2008-10-23 | Gautam Vinod Daftary | Stable Emulsion Compositions for Intravenous Administration Having Preservatie Efficacy |
US20060198891A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-09-07 | Francois Ravenelle | Solid formulations of liquid biologically active agents |
US20060210498A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Novel resorcinol derivatives for skin |
BRPI0604377A (pt) * | 2006-10-27 | 2008-06-24 | Cristalia Prod Quimicos Farm | microemulsão óleo/água de propofol estável e pronta-para-uso |
US8282977B2 (en) | 2008-03-20 | 2012-10-09 | Virun, Inc. | Compositions containing non-polar compounds |
AT514764A1 (de) * | 2013-09-02 | 2015-03-15 | Sanochemia Ag | Beta-Carotin Zubereitung |
US11266621B1 (en) * | 2014-10-02 | 2022-03-08 | Exela Sterile Medicines Llc | Methocarbamol composition and related methods |
US10973761B2 (en) | 2015-12-09 | 2021-04-13 | Phosphagenics Limited | Pharmaceutical formulation |
KR102647670B1 (ko) | 2016-12-21 | 2024-03-15 | 아베초 바이오테크놀로지 리미티드 | 방법 |
CN114601800B (zh) * | 2021-09-28 | 2023-07-28 | 天津瑞普生物技术股份有限公司 | 一种甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9405593D0 (en) * | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
BR9907832A (pt) * | 1998-02-10 | 2000-10-31 | Sicor Inc | Composição de propofol contendo sulfito |
DE69922252T2 (de) * | 1999-01-28 | 2005-12-01 | Patel, Dinesh Shantilal | Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel |
EP1202719B1 (en) * | 1999-06-21 | 2006-05-31 | Kuhnil Pharmaceutical Co., Ltd. | Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol |
IN187686B (ru) * | 2000-06-21 | 2002-06-08 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | |
JP2004536026A (ja) * | 2000-11-28 | 2004-12-02 | トランスフォーム ファーマシューティカルズ,インコーポレーティッド. | パクリタキセル、その誘導体、および薬剤として許容される塩を含む医薬品製剤 |
-
2000
- 2000-12-07 IN IN1106MU2000 patent/IN188917B/en unknown
-
2001
- 2001-12-05 CA CA002432549A patent/CA2432549A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-05 WO PCT/IN2001/000213 patent/WO2002045709A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-05 MX MXPA03006054 patent/MX228228B/es active IP Right Grant
- 2001-12-05 AT AT01999369T patent/ATE279917T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 DE DE60106647T patent/DE60106647T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 RU RU2003119556/15A patent/RU2257892C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 CN CNB018225349A patent/CN1283235C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 EP EP01999369A patent/EP1351669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 US US10/250,420 patent/US20040235964A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-05 AU AU2002217418A patent/AU2002217418A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-05 ES ES01999369T patent/ES2231583T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-26 ZA ZA200304981A patent/ZA200304981B/en unknown
-
2004
- 2004-10-13 HK HK04107880A patent/HK1064954A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60106647T2 (de) | 2005-11-10 |
ATE279917T1 (de) | 2004-11-15 |
MX228228B (es) | 2005-06-01 |
IN188917B (ru) | 2002-11-23 |
HK1064954A1 (en) | 2005-02-08 |
EP1351669B1 (en) | 2004-10-20 |
WO2002045709A1 (en) | 2002-06-13 |
US20040235964A1 (en) | 2004-11-25 |
CN1283235C (zh) | 2006-11-08 |
AU2002217418A1 (en) | 2002-06-18 |
ES2231583T3 (es) | 2005-05-16 |
CA2432549A1 (en) | 2002-06-13 |
EP1351669A1 (en) | 2003-10-15 |
MXPA03006054A (es) | 2003-09-10 |
ZA200304981B (en) | 2004-04-23 |
DE60106647D1 (de) | 2004-11-25 |
CN1489457A (zh) | 2004-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4012328B2 (ja) | エデテートを含有する水中油滴エマルジョン | |
US5731356A (en) | Pharmaceutical compositions of propofol and edetate | |
CN103313729B (zh) | 包括半氟化烷烃的o/w型乳剂 | |
RU2257892C2 (ru) | Прозрачные стабильные композиции пропофола | |
JP5847722B2 (ja) | pH調節剤を含むタキサンの医薬溶液、およびその作製方法 | |
ES2262628T3 (es) | Formulacion anestesica. | |
EP1418891B1 (en) | Anaesthetic formulations of propofol | |
AU2011258940B2 (en) | Injectable emulsion of sedative hypnotic agent | |
US7125909B2 (en) | Sterile parenteral nutrition compositions | |
US20240156829A1 (en) | Stable Antiemetic Emulsions for Parenteral Administration | |
CN108653204B (zh) | 一种多烯磷脂酰胆碱注射液药物组合物及其制备方法 | |
KR100358244B1 (ko) | 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션 | |
KR100358243B1 (ko) | 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션 | |
US20060189700A1 (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20081206 |