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Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer klaren, sterilen
Anästhetikum-Zusammensetzung
aus Propofol, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.
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Hintergrund der Erfindung
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Propofol
(2,6-Diisopropylphenol) ist ein durch eine kurze Aufwachzeit gekennzeichnetes
intravenöses Anästhetikum.
Es weist die wünschenswerte
Eigenschaft des schnellen Einsetzens und Ausgleichs der anästhetischen
Wirkung nach der intravenösen
Verabreichung und der minimalen Akkumulation bei Langzeitverabreichung
auf.
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Obwohl
es ein bevorzugtes Anästhetikum
ist, hat Propofol seit seiner Erfindung aufgrund seiner Unlöslichkeit
in Wasser für
die Formulierer eine große
Herausforderung dargestellt. Es wurde zuerst als eine 1 %ige wässrige Lösung, enthaltend
das nicht ionische Tensid Cremophor EL als ein Lösungsvermittler, formuliert.
Cremophor EL wurde jedoch, wenn es intravenös verabreicht wurde, bei einigen
unerwünschten
Reaktionen, einschließlich
anaphylaktoider Reaktionen impliziert. In der Folge wurde das Anästhetikum
als eine Öl-in-Wasser-Emulsion,
enthaltend 1 % (w/v) Propofol mit 10 % (w/v) Sojabohnenöl und 1,2
% (w/v) gereinigtem Eiphosphatid, formuliert.
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Auf
Lipid basierende Emulsionen unterliegen jedoch mehreren Limitationen,
bei denen es sich um folgende handelt:
- – Unangemessene
Lagerung resultiert in schlechter physikalischer Stabilität.
- – Produziert
bei Lagerung eine freie Fettsäure,
die toxisch ist.
- – Besitzt
das Potenzial zur Auslösung
eines Embolismus aufgrund der großen Größe der Ölkügelchen.
- – Verursacht
Schmerzen bei der Injektion (enthält Öl in der Formulierung).
- – Während der
Verabreichung können
keine Online-Mikrobenfilter verwendet werden.
- – Kann
vor der Verabreichung nicht visuell auf Fremdpartikel geprüft werden,
da das Produkt ein milchiges Aussehen aufweist.
- – Kann
vor der Verabreichung nur mit wenigen injizierbaren Produkten selektiv
beigemischt werden.
- – Während der
Verabreichung müssen
strikte aseptische Kautelen befolgt werden, da das Emulsionssystem
stark empfindlich für
Bakterienwachstum ist.
- – Während der
Erhaltungsanästhesie
müssen
die Infusionsschläuche
häufig
gewechselt werden, da das Produkt im Inneren des Infusionsschlauchs
das Bakterienwachstum unterstützen
kann.
- – Enthält Eilecithin
als einen Emulgator. Da er von einer tierischen Quelle stammt, könnte er
bei einigen Patienten eine Allergie hervorrufen.
- – Erhöht die Konzentration
des Plasmaphospholipids, senkt die Clearance der Triglyceride, die
Hypertriglyceridämie
und Hypercholesterinämie
verursachen.
- – Vor
dem Autoklavieren kann das Produkt nicht durch ein 0,22-μ-Filter filtriert
werden.
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Den
inhärenten
Limitationen der Emulsionsformulierung könnte, wie vorstehend erwähnt, durch
Elimination von pflanzlichem Öl
und Phospholipiden aus der Formulierung begegnet werden. Die Entwicklung
einer Zusammensetzung dieses Typs der Propofol-Formulierung (Entfernung
des pflanzlichen Öls
und der Phospholipide) zur parenteralen Verabreichung ist möglich, wenn
Propofol in einer wässrigen
Phase unter Verwendung eines Lösungsvermittlers
löslich
gemacht wird, da Propofol eine ölige
Flüssigkeit
ist, die in Wasser unlöslich
ist.
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WO00/78301
beschreibt eine Anästhetikum-Zusammensetzung
zur intravenösen
Injektion, enthaltend Propofol und Poloxamer als Tensid. Gegebenenfalls
kann es mindestens noch ein weiteres Tensid enthalten, das aus der
Gruppe ausgewählt
ist, bestehend aus Solutol HS15, Eilecithin, Labrasol, Polyoxy-10-oleyl-ether, Tween,
Ethanol und Polyethylenglycol. Die Zusammensetzung wird in der Form
einer Mikroemulsion mit einer Partikelgröße unter 100 nm hergestellt
und kann aseptisch filtriert werden.
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WO01/64187
beschreibt auch eine ähnliche
Anästhetikum-Zusammensetzung
zur intravenösen
Injektion, enthaltend Propofol und Poloxamer. Es wird erfindungsgemäß der Polymertyp
definiert, der verwendet werden kann, d. h. der Propylenoxid-Anteil
beträgt
mindestens 2000 D, während
der Ethylenoxid-Anteil mindestens 40 Gew.-% beträgt. Es wurde unter der Formulierungsstabilität der Einfluss
des pH und des zugefügten
Elektrolyts (Natriumchlorids) auf die hydrodynamischen Micellenradien
besprochen. Die Stabilität
des Wirkstoffs, Propofol, wurde in den beiden vorstehenden Patenten
jedoch nicht in Erwägung
gezogen. Es wurde berichtet, dass Poloxamer mit Phenolen nicht kompatibel
ist. (Referenz: Martindale, 32. Auflage, Seite 1326), und folglich
ist es zweifelhaft, dass solche Zusammensetzungen die Propofol-Aktivität über eine
lange Zeitdauer beibehalten würden.
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Die
erfindungsgemäße Hauptaufgabe
besteht in der Entwicklung einer klaren, stabilen, sterilen, wässrigen
Zusammensetzung aus Propofol, die den Nachteilen der existierenden
Formulierung und auch den Nachteilen im Stand der Technik begegnet.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist folglich eine klare, stabile Anästhetikum-Zusammensetzung,
die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, umfassend Propofol
(1 mg/ml bis 20 mg/ml der Zusammensetzung), D-α-Tocopheryl-Polyethylenglycol-1000-Succinat
(TPGS), wobei das Verhältnis
von Propofol zu TPGS mindestens 1 : 10 (Gewichtsverhältnis) und
der TPGS-Gehalt von 1 bis 20 % (w/v) in der Zusammensetzung aufrechterhalten
wird und Wasser mit oder ohne parenteral verträgliche(n) übliche(n) Zusatzstoffe(n).
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Das
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Anästhetikum-Zusammensetzung umfasst:
- a) Auflösen
von TPGS in Wasser, um eine TPGS-Lösung zu ergeben;
- b) Zufügen
von Propofol unter Beimischung zu genannter TPGS-Lösung, um
eine Anästhetikum-Zusammensetzung
zu ergeben;
- c) genannte Zusatzstoffe, die gegebenenfalls Wasser, einer TPGS-Lösung oder
einer gebildeten Anästhetikum-Zusammensetzung
zugefügt
werden können;
- d) Auffüllen
des Volumens mit Wasser auf den gewünschten Propofol-Spiegel in
der Anästhetikum-Zusammensetzung;
- e) Filtrieren der am Ende von Schritt (d) erhaltenen Zusammensetzung
durch ein 2-μ-
und 0,2-μ-Filter;
- f) Abfüllen
des am Ende von Schritt (e) erhaltenen Filtrats in Behältnisse,
wie zum Beispiel Durchstichflaschen, Ampullen und Kunststoffbehälter, gefolgt
von Spülen
mit Stickstoff und festem Verschließen der gefüllten Behältnisse;
- g) Autoklavieren der mit genanntem Filtrat gefüllten, fest
verschlossenen Behältnisse.
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Ausführliche Beschreibung der erfindungsgemäßen Ausführungsformen
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Während der
Entwicklung einer Anästhetikum-Zusammensetzung
aus Propofol, angesichts der wie vorstehend dargelegten Aufgabe,
fanden wir, dass einige hydrophobe Therapeutika in α-Tocopherol,
einem öligen
Material, aufgelöst
werden und die α-Tocopherol-Lösung unter
Verwendung von TPGS als Emulgator (Referenz: W098/30205) emulgiert
wird. Da die Absicht bestand, eine ölige Zusammensetzung zu vermeiden,
fanden wir nach eingehender Experimentierung, dass unter Verwendung ausreichend
großer
TPGS-Mengen das anästhetische
hydrophobe Propofol in Wasser löslich
gemacht werden kann, wobei sich eine zur parenteralen Verabreichung
geeignete Zusammensetzung ergibt.
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WO98/30205
offenbart ein weitgehend ethanolfreies selbstemulgierendes Arzneimittelabgabesystem. Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen werden in der Regel durch Auflösen eines Therapeutikums in
Ethanol zur Bildung einer Therapeutikum-Lösung gebildet. Dann wird der
Therapeutikum-Lösung α-Tocopherol
zur Bildung einer Lösung
aus α-Tocopherol
und Therapeutikum zugefügt.
Als Nächstes
wird das Ethanol zur Bildung einer weitgehend ethanolfreien Lösung aus α-Tocopherol
und Therapeutikum entfernt. Die weitgehend ethanolfreie Lösung aus α-Tocopherol
und Therapeutikum wird mit und ohne einer) wässrige(n) Phase vermischt,
wobei zur Bildung einer Voremulsion ein Tensid inkorporiert wird. Zur
intravenösen
Abgabe wird die Voremulsion dann zur Bildung einer feinen Emulsion
homogenisiert.
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In
diesem Abgabesystem wird Ethanol zur Auflösung des Therapeutikums verwendet
und in eine große α-Tocopherol-Menge
inkorporiert, die zum Halten des Arzneimittels in Lösung wesentlich
ist.
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TPGS
ist eine wasserlösliche
Form eines α-Tocopherols,
die durch Veresterung der Säuregruppe
von kristallinem D-α-Tocopherylsäure-Succinat
mit Polyethylenglycol 1000 hergestellt wird. TPGS ist unter normalen
Bedingungen sehr stabil und hydrolysiert nicht.
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TPGS
schmilzt bei 41 °C
und baut sich bei Temperaturen über
199 °C ab.
TPGS verfügt
in Wasser bei 20 °C über eine
Löslichkeit
von 20 g %. TPGS weist einen HLB-Wert im Bereich von 15 – 19 auf.
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Zum
Auflösen
von TPGS in Wasser muss TPGS heißem Wasser zugefügt werden.
Die bevorzugte Temperatur des Wassers könnte von 45 °C bis 100 °C betragen.
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TPGS
baut sich bei Aussetzen gegenüber
Sauerstoff, Hitze, Licht oder Oxidationsmitteln nicht ab. Es ist
gegenüber
Alkali instabil.
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Während der
Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
wurde nach umfangreicher Experimentierung gefunden, dass Propofol,
ein öllösliches
Anästhetikum,
mit Hilfe von TPGS ohne Verwendung von jeglichem Tocopherol oder
jeglicher öligen
Phase in Wasser löslich
gemacht werden kann, wenn höhere Mengen
von TPGS verwendet werden, um ein löslich gemachtes Produkt zu
ergeben, das Propofol enthält.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
ergibt ein stabiles Produkt, wenn sie unter kontrollierten Temperaturbedingungen,
d. h. gekühlt
gelagert wird.
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Der
Propofol-Gehalt der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt von 1
mg/ml bis 20 mg/ml, bevorzugt von 2 mg/ml bis 20 mg/ml, bevorzugter
10 mg/ml.
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Der
TPGS-Gehalt der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
beträgt
von 10 mg/ml bis 200 mg/ml, bevorzugt von 100 mg/ml bis 150 mg/ml,
bevorzugter 100 mg/ml.
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Es
ergibt sich eine erfindungsgemäße klare,
stabile, sterile, wässrige
Zusammensetzung, die ohne Zufügen
von jedweden üblichen
Zusatzstoffen zur parenteralen Verabreichung geeignet ist.
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In
einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform
kann die Zugabe üblicher
Zusatzstoffe, wenn von der parenteralen Dosierungsform gefordert,
der wässrigen
Lösung
jedoch auf jedweder Herstellungsstufe zugefügt werden.
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Wenn
parenteral verträgliche übliche Zusatzstoffe
zugefügt
werden, werden sie aus der Gruppe von Zusatzstoffen, wie zum Beispiel
Puffern, Tonizitätsmodifikationsmitteln,
Konservierungsmitteln, Antioxidanzien, bei üblichen Gebrauchskonzentrationen
ausgewählt.
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Jedweder
der parenteral verwendeten Puffer kann in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
verwendet werden, der aus einer Gruppe von Puffern ausgewählt wird,
wie zum Beispiel Phosphatpuffer, Glycinpuffer, Citratpuffer oder
einem Gemisch davon. Phosphatpuffer ist bevorzugt, wann immer Puffer
verwendet wird. Phosphatpuffer mit unterschiedlichen Zusammensetzungen
aus Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Phosphorsäure, Natriumhydroxid
können
verwendet werden, um der Zusammensetzung einen erwünschten
pH zu verleihen. Ein pH-Bereich von 4,0 – 8,0 bezogen auf die Endzusammensetzung
ist bevorzugt.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann auch Tonizitätsmodifikationsmittel
enthalten, um die Zusammensetzung mit dem Blut isotonisch zu machen.
Das Tonizitätsmodifikationsmittel
wird aus einer Gruppe von parenteral verträglichen Verbindungen, wie zum
Beispiel Dextrose, Natriumchlorid, Mannitol, Sorbitol, Glycerin,
Propylenglycol oder einem Gemisch davon ausgewählt. Glycerin ist, wenn verwendet,
als Tonizitätsmodifikationsmittel
bei einer Konzentration von 2 – 3
% (w/v) der Zusammensetzung besonders bevorzugt. In der Endzusammensetzung
sind 2,25 % (w/v) des Glycerins bevorzugter.
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Wenn
verwendet, werden Konservierungsmittel in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
aus einer Gruppe parenteral verträglicher Verbindungen, wie zum
Beispiel Dinatriumedetat, Benzylalkohol, Natriumbenzoat oder einem
Gemisch davon ausgewählt.
Dinatriumedetat, wenn verwendet, ist in einem Konzentrationsbereich
von 0,0025 % bis 0,01 % (w/v) bezogen auf die Zusammensetzung das
bevorzugte Konservierungsmittel.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann auch Antioxidanzien enthalten, die aus einer Gruppe parenteral
verträglicher
Verbindungen, wie zum Beispiel Ascorbyl-6-palmitat, Ascorbinsäure und Salzen der Ascorbinsäure, ausgewählt werden.
Einer der Vorteile von TPGS besteht darin, dass es selbst als ein
Antioxidationsmittel wirkt, und zusätzliche Antioxidanzien könnten nicht
benötigt
werden.
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Es
ist zur Kenntnis zu nehmen, dass die Erfindung nicht auf die offenbarten
Ausführungsformen
beschränkt
ist, sondern im vollen Rahmen der hiermit anhängenden Ansprüche praktisch
ausgeführt
werden kann.
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Beispiele
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Die
Erfindung wird nun anhand von Beispielen erläutert. Die Beispiele sind lediglich
anhand der Erläuterung
gegeben.
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Alle
in diesem Beispiel verwendeten Rohmaterialien waren von parenteraler
Güte. Bei
den verwendeten Geräten
handelte es sich um die üblichen.
Die gesamte Verarbeitung wurde in einem Bereich mit einer kontrollierten
Umgebung durchgeführt.
Während
der Verarbeitung der Charge wurde eine Stickstoffdecke bereitgestellt.
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Die
folgenden Materialien wurden in den Beispielen verwendet:
- a) Propofol wurde von der Cilag AG erworben.
- b) TPGS, das den Vorschriften der United States National Formulary
(USNF) entsprach, wurde von der M/s. Eastman Chemical Ltd. erworben.
- c) Es wurde Wasser verwendet, das den Vorschriften „Wasser
für Injektionszwecke" der Indischen Pharmakopöe entsprach.
- d) Es wurde Glycerin verwendet, das den Vorschriften der Indischen
Pharmakopöe
entsprach.
- e) Es wurde Dinatriumededat verwendet, das den Vorschriften
der Indischen Pharmakopöe
entsprach.
- f) Es wurde Kaliumdihydrogenphosphat verwendet, das den Vorschriften
der USNF entsprach.
- g) Es wurde Dinatriumhydrogenphosphat verwendet, das den Vorschriften
der Indischen Pharmakopöe
entsprach.
- h) Es wurde im Handel erhältliche
Diprivan – Propofol-Emulsion
(10 mg/ml) verwendet.
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Beispiel I
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TPGS
wurde geschmolzen, und 20 g geschmolzenes TPGS wurden kochendem
Wasser (170 ml) zugefügt.
Das TPGS wurde bis zum vollständigen
Auflösen
gerührt.
Propofol (2 g) wurde der TPGS-Lösung
unter Rühren
zugefügt.
Das Produkt wurde gerührt,
bis eine klare Lösung
erhalten wurde. Das Volumen wurde mit Wasser bis auf 200 ml aufgefüllt. Die
Filtration wurde unter Verwendung von einem 2-μ-Vorfilter und einem 0,22-μ-Membranfilter
durchgeführt.
Das Produkt wurde unter einer Stickstoffdecke unter Laminarflow
in sterile, pyrogenfreie Glasdurchstichflaschen gefüllt. Die
Durchstichflaschen wurden unter Verwendung von Flurotec-Gummistopfen
verschlossen und unter Verwendung von Aluminiumversiegelungen versiegelt.
Die gefüllten
und versiegelten Durchstichflaschen wurden 20 Minuten bei 121 °C autoklaviert.
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STABILITÄTSDATEN
DES PRODUKTS VON BEISPIEL I UNTER EMPFOHLENEN LAGERUNGSBEDINGUNGEN
BEI 2 – 8 °C
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Die
obigen Stabilitätsdaten
geben zu erkennen, dass das Produkt in Beispiel I zur gewerbsmäßigen Vermarktung
geeignet ist.
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Beispiel II
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Beispiel
II entsprach Beispiel I, außer
dass Glycerin (4,5 g) nach der Löslichmachung
von Propofol zugefügt
wurde.
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Beispiel III
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Beispiel
III entsprach Beispiel Π,
außer
dass Dinatriumedetat (0,011 g) vor dem Zufügen von TPGS in kochendem Wasser
aufgelöst
wurde.
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Beispiel IV
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Beispiel
IV entsprach Beispiel I, außer
dass Phosphatpuffer mit einem pH von 5,5 anstelle von Wasser verwendet
wurde.
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Phosphatpuffer
mit einem pH von 5,5 wurde durch Mischen von 96,4 ml von „Lösung I" mit 3,6 ml „Lösung II" hergestellt.
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1)
Lösung
I -13,81 g Kaliumdihydrogenphosphat wurden zur Herstellung von 1000
ml in ausreichend Wasser aufgelöst.
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2)
Lösung
II – 35,81
g Dinatriumhydrogenphosphat wurden zur Herstellung von 1000 ml in
ausreichend Wasser aufgelöst.
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Beispiel V
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Entspricht
Beispiel I, außer
dass 16 g anstelle von 20 g TPGS verwendet wurden. Das erhaltene
Produkt war trüb,
was auf eine inkomplette Löslichmachung
von Propofol hindeutete.
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Beispiel VI
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Die
in Beispiel I hergestellte Propofol-Zusammensetzung wurde In-vivo-Toxizitätsstudien
an Mäusen unterzogen.
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Toxizitätsstudie
mit einer Einzeldosis an Mäusen
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Material und
Verfahren
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Testsystem:
Weibliche Schweizer Albinomäuse
im Gewichtsbereich von 20 – 22
g wurden aus dem Tierhaus von Bharat Serums & Vaccines Ltd. (BSVL) bezogen und
in der Studie eingesetzt. Die Tiere erhielten Standardfutter und
AquaguardTM-Wasser ad libitum.
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Testmaterial:
Die in Beispiel I hergestellte Propofol-Zusammensetzung (10 mg/ml)
wurde intravenös verabreicht.
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Vergleichsmaterial:
Eine im Handel erhältliche
Diprivan – Propofol-Emulsion
(10 mg/ml) wurde intravenös
verabreicht.
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Alle
Tiere (8 aus jeder Gruppe) wurden für eine Zeitdauer von 72 Stunden
gegebenenfalls auf Zeichen klinischer Toxizität und auf Mortalität beobachtet.
Die Mortalität
in Prozent wurde für
alle Dosen berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
ersichtlich.
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Beobachtungen
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Die
Gruppen, die die Propofol-Zusammensetzung aus Beispiel I erhielten,
ließen
im Vergleich zur Gruppe, die Diprivan erhielt, ähnliche Toxizitätszeichen
erkennen.
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Beispiel VII
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Die
in Beispiel I hergestellte Propofol-Zusammensetzung wurde einer
Wirksamkeitsstudie an Mäusen unterzogen.
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Material und
Verfahren
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Testsystem:
Weibliche Schweizer Albinomäuse
im Gewichtsbereich von 20 – 22
g wurden aus dem Tierhaus von Bharat Serums & Vaccines Ltd (BSVL) bezogen und
in der Studie eingesetzt. Die Tiere erhielten Standardfutter und
AquaguardTM-Wasser ad libitum.
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Testmaterial:
Die in Beispiel I hergestellte Propofol-Zusammensetzung (10 mg/ml)
wurde in einer Dosis von 35 mg/kg intravenös verabreicht.
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Vergleichsmaterial:
Eine im Handel erhältliche
Diprivan – Propofol-Emulsion
(10 mg/ml) wurde in einer Dosis von 35 mg/kg intravenös verabreicht.
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Alle
Tiere (8 aus jeder Gruppe) wurden bezüglich der Zeit bis zum Einsetzen
der Anästhesie
und der Zeit bis zum Aufwachen aus der Anästhesie beobachtet. Die Beobachtungen
sind wie folgt:
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Aus
den Stabilitäts-,
Toxizitäts-
und Wirksamkeitsstudien an Beispiel I ist ersichtlich, dass die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
stabil ist, wobei sie allen Nachteilen der früher besprochenen Emulsionsformulierung
begegnet und hinsichtlich der Toxizität und Wirksamkeit mit Diprivan
vergleichbar ist.
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Erfindungsgemäße Vorteile
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Die
vorliegende Erfindung ergibt eine klare sterile Anästhetikum-Zusammensetzung,
die den früher besprochenen
Nachteilen der Emulsionsformulierung begegnet und eine Zusammensetzung
ergibt, die viele Vorteile aufweist, von den es sich bei einigen
wie folgt handelt:
- i. Die Zusammensetzung ist
klar, kann vor der Verabreichung visuell geprüft und unter Verwendung eines Online-Mikrobenfilters
verabreicht werden.
- ii. Die Zusammensetzung enthält
keine Phospholipide. Folglich werden die Plasmaphospholipide bei
der parenteralen Verabreichung der Zusammensetzung nicht beeinflusst.
- iii. Die Zusammensetzung führt
zu keiner Veränderung
der Triglycerid-Clearance.
- iv. Die Zusammensetzung kann mit jedwedem der häufig verwendeten
Verdünnungsmittel
vor der Verabreichung gemischt werden.
