DE60011149T2

DE60011149T2 - Klare wässrige anästhesierende zusammensetzung

Info

Publication number: DE60011149T2
Application number: DE60011149T
Authority: DE
Inventors: Srikanth Wagle Estate PAI; Sangeeta Wagle Estate RIVANKAR; Shilpa Kocharekar
Original assignee: Bharat Serums and Vaccines Ltd
Current assignee: Bharat Serums and Vaccines Ltd
Priority date: 2000-06-21
Filing date: 2000-12-14
Publication date: 2005-07-07
Anticipated expiration: 2020-12-15
Also published as: AU3597201A; EA005589B1; CN1454085A; MXPA02012611A; CA2414064C; IN187686B; AP2002002674A0; DE60011149D1; KR100810066B1; KR20030023875A; JP4907833B2; JP2003535893A; US20040014718A1; CN1254237C; WO2001097796A1; BR0017268A; DK1299095T3; EP1299095A1; NZ523643A; ES2222271T3

Description

Gebiet der Erfindung
Gegenstand dieser Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung aus Propofol, (2,6-Diisopropylphenol) zur parenteralen Verabreichung. Gegenstand dieser Erfindung sind insbesondere die Zusammensetzungen, in denen Propofol mit 2-Hydroxypropyl-β-Cylcodextrin komplexiert ist (worauf hierin nachstehend als auf "HPBCD" verwiesen wird). Gegenstand dieser Erfindung ist ganz besonders eine klare wässrige Zusammensetzung aus dem Propofol-HPBCD-Komplex, der beim Autoklavieren stabil ist und das Verfahren zur Herstellung desselben.
Hintergrund der Erfindung:
Propofol ist ein intravenöses Anästhetikum, das durch seine kurze Erholungszeit gekennzeichnet ist. Es besitzt die wünschenswerte Eigenschaft des schnellen Eintritts und Abklingens der anästhetischen Wirkung nach der intravenösen Verabreichung und eine minimale Akkumulation bei Langzeitverabreichung.
Obwohl Propofol ein bevorzugtes Anästhetikum ist, hat es seit seiner Erfindung aufgrund seiner Unlöslichkeit in Wasser für den Formulierer eine große Herausforderung dargestellt. Es wurde zuerst als eine 1%ige wässrige Lösung formuliert, die das nichtionische Tensid Cremophor EL als einen Lösungsvermittler enthielt. Cremophor EL war jedoch bei intravenöser Verabreichung bei einigen unerwünschten Reaktionen, einschließlich anaphylaktoider Reaktionen impliziert.
Danach wurde das Anästhetikum als eine Öl-in-Wasser-Emulsion formuliert, die 1% (w/v) Propofol mit 10% (w/v) Sojabohnenöl und 1,2% (w/v) gereinigtem Eiphosphatid enthielt. Auf Lipid basierende Emulsionen sind mit mehreren Limitationen, wie zum Beispiel schlechter physikalischer Stabilität, dem Potenzial zum Embolismus, Schmerzen bei der Injektion und einer gesteigerten Fettbelastung behaftet. Es müssen weiter bei der Handhabung dieser Formulierungen strikte aseptische Verfahren aufrechterhalten werden, da sie keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthalten und deshalb schnelles Wachstum von Mikroorganismen unterstützen können.
G. Trapani et al. (J.P.S. April 1998, 87(4), 514–518) haben die physikochemischen und anästhetischen Eigenschaften eines gefriergetrockneten Einschlusskomplexes von Propofol mit 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin in einer Stöchiometrie von 1:1 mol/mol (1:8 Gew./Gew.) untersucht. In diesem Verfahren wurde die Komplexbildung nach ständigem Rühren über fünf Tage erreicht.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Einschlusskomplex von Propofol und 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin umfassen, wurden in WO 96/32135 beschrieben. Bei dem Verhältnis von Propofol zu 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin von 1:1,5 bis 1:< 2 mol/mol (1:11,79 bis 1:< 15,72 Gew./Gew.) war zur Formulierung einer klaren farblosen Lösung ein zusätzliches Cosolvens notwendig. Bei einer Stöchiometrie von 1:2 bis 1:2,5 mol/mol (1:15,72 bis 1:19,65 Gew./Gew.) war die Lösung klar. Wir haben jedoch gefunden, dass diese Lösungen beim Autoklavieren nicht stabil sind.
Ein in den Pharmakopöen spezifiziertes bevorzugtes Sterilisationsverfahren besteht im Autoklavieren des Produktes im Endbehältnis. Da Propofol zur Induktion und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie weiter häufig über die intravenöse Route verabreicht wird, stellt die terminale Sterilisation die einzige bevorzugte Alternative dar, welche hinsichtlich der Sterilitätscompliance eine höhere Konfidenz bietet.
Unser erfindungsgemäßes Hauptziel ist folglich die Entwicklung einer klaren wässrigen Zusammensetzung aus Propofol komplexiert mit HPBCD, die beim Autoklavieren stabil ist, wodurch sie zur parenteralen Verabreichung an Menschen und andere Säuger geeignet ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine autoklavierte, stabile, klare, wässrige pharmazeutische Zusammensetzung aus Propofol, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, umfassend Propofol und 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPBCD) in einem Gewichtsverhältnis von Propofol : HPBCD von ca. 1:30 bis 1:ca. 60.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst weiter andere herkömmliche Zusatzstoffe, wie gemäß der parenteralen Dosierungsform erforderlich ist.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung einer autoklavierten, stabilen, klaren, wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung aus Propofol, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, umfassend die Schritte von:

(i) Zufügen von Propofol als solches oder in der Form einer Lösung zu einer Lösung aus 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPBCD) entweder in Wasser oder anderen Lösungsmitteln in einem Gewichtsverhältnis von Propofol : HPBCD von ca. 1:30 bis ca. 1:60 unter Rühren;
(ii) Halten der genannten Lösung aus Propofol und HPBCD unter innigem Kontakt, bis die Komplexbildung von Propofol mit HPBCD zum Erhalt einer klaren Bulklösung abgeschlossen ist;
(iii) Entfernen des genannten Lösungsmittels, mit Ausnahme von Wasser und Zufügen von Wasser;
(iv) Auffüllen des Volumens mit Wasser bis zur erforderlichen Propofol-Konzentration in genannter Zusammensetzung, die am Ende von Schritt (iii) erhalten wird;
(v) Filtrieren der genannten Zusammensetzung, die am Ende von Schritt (iv) erhalten wird, durch ein Filter von 2 μ bis 0,2 μ;
(vi) Füllen des genannten Filtrats, das am Ende von Schritt (v) erhalten wird, in Behältnisse, wie zum Beispiel Durchstichflaschen, Ampullen, gefolgt von Spülen mit Stickstoff und festem Verschließen der gefüllten Behältnisse;
(vii) Autoklavieren der fest verschlossenen Behältnisse, die mit genanntem Filtrat gefüllt sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine autoklavierte, stabile, klare, wässrige pharmazeutische Zusammensetzung aus Propofol, die zur parenteralen Verabreichung, wie hierin beschrieben und mittels des wie vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt wurde.
Ausführliche Beschreibung der erfindungsgemäßen Ausführungsformen:
Die verschiedenen nachstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen sind auf das Produkt, das Verfahren zur Herstellung des Produktes und für das durch dieses Verfahren hergestellte Produkt anwendbar. Der Propofol-Gehalt der Zusammensetzung dieses erfindungsgemäßen Verfahrens beträgt von ca. 1 mg/ml bis ca. 20 mg/ml, bevorzugt von ca. 2 mg/ml bis ca. 10 mg/ml, bevorzugter ca. 10 mg/ml und ca. 2 mg/ml. Die Zusammensetzung von 10 mg/ml ist als Bolusinjektion geeignet und muss verdünnt werden, wenn sie als Dauerinfusion verwendet wird. Die Zusammensetzung von 2 mg/ml ist jedoch zur Dauerinfusion geeignet und erfordert keine Verdünnung vor der Verabreichung.
Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Propofol zu HPBCD beträgt von ca. 1:30 bis ca. 1:45. Das bevorzugtere Gewichtsverhältnis beträgt ca. 1:30.
Die herkömmlichen Zusatzstoffe, die in diesem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, enthalten häufig verwendete Zusatzstoffe, wie zum Beispiel Antikristallisationsmittel, Antioxidanzien, Puffer und isotonische Verdünnungsmittel, die in den üblichen Mengen zugefügt, sich nicht auf die Klarheit und Stabilität der Zusammensetzung auswirken.
Antikristallisationsmittel werden aus einer Gruppe pharmazeutisch verträglicher Verbindungen, wie zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol aus der Reihe mit niedrigem Molekulargewicht ausgewählt. Das verwendete Antikristallisationsmittel ist bevorzugt Glycerin.
Antioxidanzien werden aus einer Gruppe pharmazeutisch verträglicher Verbindungen, wie zum Beispiel Ethylendiamin-tetraessigsäure und Salzen davon, Natriumdisulfit, Acteylcystein und Ascorbinsäure ausgewählt. Das verwendete Antioxidans ist bevorzugt Dinatriumedetat.
Puffer werden aus einer Gruppe pharmazeutisch verträglicher Puffersysteme, wie zum Beispiel Phosphatpuffer, Citratpuffer, Glycinpuffer ausgewählt, enthaltend jedwede der häufig verwendeten Verbindungen oder ein Gemisch von Verbindungen, wie zum Beispiel Citronensäure, Natriumcitrat, Kaliumcitrat, Glycin, Phosphorsäure, Natriumphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Salzsäure. Der verwendete Puffer ist bevorzugt ein Gemisch aus Kaliumdihydrogenphosphat und Natriumhydroxid.
Isotonische Verdünnungsmittel werden aus einer Gruppe pharmazeutisch verträglicher Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Dextrose-Lösung und Natriumchlorid-Lösung ausgewählt. Das verwendete isotonische Verdünnungsmittel ist bevorzugt Dextrose-Lösung.
In diesem erfindungsgemäßen Verfahren wird Propofol als solches zur Komplexbildung mit HPBCD-Lösung zugefügt, oder es wird als eine Lösung in (einem) pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmittel(n) zugefügt, und das Lösungsmittel wird, nachdem die Komplexbildung abgeschlossen ist, aus dem System entfernt. Organische Lösungsmittel werden aus einer Gruppe von Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Ethanol, Methanol und Isopropylalkohol oder einem Gemisch davon ausgewählt. Das verwendete organische Lösungsmittel ist bevorzugt Ethanol.
HPBCD wird zur Komplexbildung mit Propofol in Wasser aufgelöst. Als Alternative wird HPBCD in pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmitteln aufgelöst, und das Lösungsmittel wird aus dem System entfernt, nachdem die Komplexbildung abgeschlossen ist. Die verwendeten organischen Lösungsmittel sind Ethanol, Methanol oder ein Gemisch davon. Das verwendete bevorzugte organische Lösungsmittel ist Ethanol.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Komplexbildung von Propofol mit HPBCD durch innigen Kontakt dieser beiden Bestandteile herbeigeführt. Die Komplexbildung von Propofol mit HPBCD wird bei einer Temperatur von ca. 10°C bis 50°C, bevorzugt bei Umgebungstemperatur durchgeführt.

Im erfindungsgemäßen Verfahren gibt es vier Formen des Zufügens von Propofol zur HPBCD-Lösung:

Propofol	HPBCD
1) Als solches	Lösung in Wasser
2) Lösung in organischem Lösungsmittel	Lösung in Wasser
2) Als solches	Lösung in organischem Lösungsmittel
4) Lösung in organischem Lösungsmittel	Lösung in organischem Lösungsmittel

Da Propofol nicht in Wasser löslich ist, wird in der ersten Form des Zufügens der innige Kontakt durch Mischen unter Verwendung herkömmlicher Rührer herbeigeführt. Eine schnellere Komplexbildung wird erreicht, wenn ein Mischer mit hoher Scherung, eine Kolloidmühle oder ein Hochdruckhomogenisator zur Herbeiführung des innigen Kontakts verwendet wird.
In der zweiten, dritten und vierten Form des Zufügens wird das organische Lösungsmittel unter Vakuum, bevorzugt bei einer Temperatur von weniger als 50°C, vollkommen entfernt.
In der dritten und vierten Form des Zufügens wird der nach der vollkommenen Entfernung des organischen Lösungsmittels erhaltene Rückstand in Wasser oder in Wasser, das Zusatzstoffe enthält, aufgelöst.
Die anhand des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Zusammensetzungen sind spezifisch klare, wässrige Lösungen, die unter kontrollierten Bedingungen, wie gemäß der parenteralen Dosierungsform erforderlich ist, hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt eine klare, wässrige Zusammensetzung aus Propofol, die durch keine zusätzliche Fettbelastung, keine unerwünschten Reaktionen durch Emboli, keine Schmerzen bei der Injektion, verbesserte Stabilität und einer Möglichkeit zur visuellen Inspektion vor der Verabreichung hinsichtlich seiner Klarheit vorteilhaft ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet auch den Vorteil von terminaler Sterilisation im Endbehältnis, bei dem es sich um das in den Pharmakopöen spezifizierte bevorzugte Verfahren handelt. Da das erfindungsgemäße Verfahren weiter eine Zusammensetzung aus Propofol ergibt, das häufig auf intravenöser Route verabreicht wird, ist die terminale Sterilisation die einzige bevorzugte Alternative, die eine höhere Konfidenz bezüglich der Sterilitätscompliance bietet. Die terminale Sterilisation bietet den weiteren Vorteil der parametrischen Freigabe, das heißt der Freigabe der Charge sterilisierter Produkte, die eher auf Verfahrensdaten als auf der Basis, dass eine Probe der Einzelgegenstände dem Sterilitätstest ausgesetzt wird, basieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt eine Zusammensetzung, die als ein zum Vermarkten bereites Produkt geeignet ist. Eine akute Toxizitätsstudie mit Mäusen, die an Proben nach 18-monatiger Lagerung bei 2°C–8°C zusammen mit frisch hergestellten Produkten durchgeführt wurde, ließ keine Veränderung des akuten Toxizitätsmusters erkennen.
BEISPIELE
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf Beispiele erläutert. Die Beispiele sind lediglich zur Erläuterung beabsichtigt und schränken in keiner Weise den erfindungsgemäßen Rahmen ein.
Alle die in diesem Beispiel verwendeten Rohmaterialien waren von pharmazeutischer Güte. Die verwendeten Geräte waren von herkömmlicher Beschaffenheit. Die gesamte Verarbeitung wurde in einem Bereich mit kontrollierter Umgebung durchgeführt.
Beispiel I
In diesem Beispiel wurden zwei Zusammensetzungen mit den Verfahrensdurchläufen A und B hergestellt. Verfahrensdurchlauf B ist vergleichend und nicht erfindungsgemäß. In diesem Beispiel wurden die folgenden Bestandteile verwendet:
Verfahren:
2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin wurde in 55 ml Wasser bei 25°C–30°C aufgelöst. Propofol wurde der HPBCD-Lösung langsam unter kräftigem Rühren bei 25°C–30°C zugefügt. Diese Lösung wurde 3 Stunden bei moderater Geschwindigkeit gerührt, wobei die Temperatur bei 25°C–30°C aufrechterhalten wurde.
Glycerin und 0,5 ml Dinatriumedetat in einer 1%igen (w/v) Lösung wurden der vorstehenden Lösung unter moderatem Rühren zugefügt. Das Volumen wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Die erhaltene klare Lösung wurde durch ein Filter von 0,2 μ filtriert, unter Stickstoff in Glasdurchstichflaschen gefüllt, fest verschlossen und autoklaviert.
Während die Zusammensetzung beim Autoklavieren klar blieb, wurde Zusammensetzung B trüb. Dieses Beispiel zeigt, dass das Verhältnis von Propofol zu HPBCD zum Erhalt einer Zusammensetzung, die beim Autoklavieren stabil ist, wichtig ist.
Der Propofol-Gehalt der Zusammensetzung wurde anhand des HPLC-Verfahrens unter Verwendung eines Detektors von 270 nm und einer Säule von 4,6 mm×25 cm, enthaltend Packung L1 bestimmt. Die Fließrate wurde auf 1,5 ml pro Minute eingestellt. Die verwendete mobile Phase bestand aus Wasser, Acetonitril und Methanol in einem Volumenverhältnis von 30:50:20.
Der Verfahrensdurchlauf A, welcher eine Zusammensetzung mit einem Propofol-Gehalt von 10 mg/ml ergibt, wurde an einer größeren Charge wiederholt und für Stabilitätsstudien verwendet. Die Resultate der Stabilitätsstudien sind in Tabelle 1 ersichtlich.
Beispiel II
In diesem Beispiel wurden mit den Verfahrensdurchläufen C und D zwei Zusammensetzungen hergestellt. Der Verfahrensdurchlauf D ist vergleichend und nicht erfindungsgemäß. In diesem Beispiel wurden die folgenden Bestandteile verwendet.
Verfahren:
Das befolgte Verfahren war das gleiche wie in Beispiel 1. Nachdem jedoch das Volumen mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt wurde, wurde es mit einer 5%igen Dextrose-Lösung weiter auf 500 ml verdünnt, um die Propofol-Konzentration auf 2 mg/ml zu bringen. Es wurde dann durch ein Filter von 0,2 μ filtriert, unter Stickstoff in Glasdurchstichflaschen gefüllt und wie nach dem Verfahren von Beispiel I fest verschlossen und autoklaviert. Während die Zusammensetzung (C) beim Autoklavieren klar blieb, wurde Zusammensetzung (D) trüb.
Der Propofol-Gehalt der Zusammensetzung wurde anhand des unter Beispiel I spezifizierten Verfahrens bestimmt.
Der Verfahrensdurchlauf C, der die Zusammensetzung mit dem Propofol-Gehalt von 2 mg/ml ergibt, wurde an einer größeren Charge wiederholt und für Stabilitätsstudien verwendet. Die Ergebnisse der Stabilitätsstudien sind in Tabelle I ersichtlich.
Die Zusammensetzung von Beispiel II (C) wurde in Tierstudien verwendet, und die Ergebnisse sind in Tabelle II ersichtlich.
Beispiel III
In diesem Beispiel wurden zwei Zusammensetzungen mit Verfahrensdurchläufen E und F hergestellt. Der Verfahrensdurchlauf F ist vergleichend und nicht erfindungsgemäß. In diesem Beispiel wurden die folgenden Bestandteile verwendet:
Verfahren:
2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin wurde in 55 ml Wasser bei 25°C–30°C aufgelöst. Propofol wurde der HPBCD-Lösung langsam unter kräftigem Rühren bei 25°C–30°C zugefügt.
Diese Lösung wurde 3 Stunden bei moderater Geschwindigkeit gerührt, wobei die Temperatur bei 25°C–30°C aufrechterhalten wurde.
Glycerin und 0,1 ml Dinatriumedetat in einer 1%igen (w/v) Lösung wurden der vorstehenden Lösung unter moderatem Rühren zugefügt. Es wurde Dextrose in 20 ml Wasser aufgelöst und der vorstehenden Lösung unter moderatem Rühren zugefügt. Das Volumen wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Die erhaltene klare Lösung wurde durch ein Filter von 0,2 μ filtriert, unter Stickstoff in Glasdurchstichflaschen gefüllt, fest verschlossen und autoklaviert. Während die Zusammensetzung E beim Autoklavieren klar blieb, wurde Zusammensetzung F trüb.
Dieses Beispiel zeigt, dass das Verhältnis von Propofol zu HPBCD wichtig ist, um eine Zusammensetzung zu geben, die beim Autoklavieren stabil ist.
Beispiel IV
In diesem Beispiel wurden die folgenden Bestandteile verwendet:

a) Propofol 1 g
b) 2-Hydroxypropyl-β-Cylcodextrin 30 g
c) Glycerin 2,25 g
d) Dinatriumedetat 0,005 g
e) Absoluter Alkohol (Ethanol) 62 ml
f) Wasser q.s., um 100 ml herzustellen

Verfahren:
2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin wurde in 60 ml Ethanol bei 25°C–30°C aufgelöst. Propofol wurde in der verbleibenden Ethanol-Menge aufgelöst und der HPBCD-Lösung langsam unter kräftigem Rühren bei 25°C–30°C zugefügt. Diese Lösung wurde bei moderater Geschwindigkeit 15 Minuten gerührt, wobei die Temperatur bei 25°C–30°C aufrechterhalten wurde. Diese alkoholische Lösung wurde unter Vakuum bei 40°C bis zur vollkommenen Trockene rotationsverdampft.
Der erhaltene feste Komplex wurde in 55 ml Wasser zum Erhalt einer klaren wässrigen Lösung vollkommen aufgelöst.
Glycerin und 0,5 ml Dinatriumedetat in einer 1%igen (w/v) Lösung wurden der vorstehenden Lösung unter moderatem Rühren zugefügt. Das Volumen wurde auf 100 ml mit Wasser aufgefüllt.
Die erhaltene klare Lösung wurde durch ein Filter von 0,2 μ filtriert, unter Stickstoff in Glasdurchstichflaschen gefüllt, fest verschlossen und autoklaviert.
Diese Zusammensetzung blieb beim Autoklavieren klar.
Beispiel V
In diesem Beispiel wurden die folgenden Bestandteile verwendet:

a) Propofol 0,2 g
b) 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin 6 g
c) Absoluter Alkohol (Ethanol) 13 ml
d) Glycerin 0,45 g
e) Dinatriumedetat 0,001 g
f) Dextrose 5 g
g) Wasser q.s., um 100 ml herzustellen

Verfahren:
2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin wurde in 12 ml Ethanol bei 25°C–30°C aufgelöst. Propofol wurde in der verbleibenden Ethanolmenge aufgelöst und der HPBCD-Lösung langsam unter kräftigem Rühren bei 25°C–30°C zugefügt. Diese Lösung wurde 15 Minuten bei moderater Geschwindigkeit gerührt, wobei die Temperatur bei 25°C–30°C aufrechterhalten wurde. Diese alkoholische Lösung wurde unter Vakuum bei 40°C bis zur vollkommenen Trockene rotationsverdampft.
Der erhaltene feste Komplex wurde in 55 ml Wasser zum Erhalt einer klaren wässrigen Lösung vollkommen aufgelöst.
Glycerin und 0,1 ml Dinatriumedetat in einer 1%igen (w/v) Lösung wurden der vorstehenden Lösung unter moderatem Rühren zugefügt.
Die erforderliche Dextrosemenge wurde in 30 ml Wasser aufgelöst. Die Dextrose-Lösung wurde der vorstehenden Lösung unter moderatem Rühren zugefügt, und das Volumen wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Die erhaltene klare Lösung wurde durch ein Filter von 0,2 μ filtriert, unter Stickstoff in Glasdurchstichflaschen gefüllt, fest verschlossen und autoklaviert.
Diese Zusammensetzung blieb beim Autoklavieren klar.
Beispiel VI
In diesem Beispiel wurden drei Zusammensetzungen mit Verfahrensdurchläufen G, H und I hergestellt. Verfahrensdurchlauf H ist vergleichend und nicht erfindungsgemäß. In diesem Beispiel wurden die folgenden Bestandteile verwendet:
Verfahren:
2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin wurde in 55 ml Wasser bei 25°C–30°C aufgelöst. Propofol wurde der HPBCD-Lösung langsam unter kräftigem Rühren bei 25°C–30°C zugefügt. Diese Lösung wurde 3 Stunden bei moderater Geschwindigkeit gerührt, wobei die Temperatur bei 25°C–30°C aufrechterhalten wurde. Das Volumen wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die erhaltene klare Lösung wurde durch ein Filter von 0,2 μ filtriert, unter Stickstoff in Glasdurchstichflaschen gefüllt, fest verschlossen und autoklaviert.
Während die Zusammensetzungen G und I beim Autoklavieren klar blieben, wurde Zusammensetzung H trüb.
Dieses Beispiel zeigt, dass das Verhältnis von Propofol zu HPBCD wichtig ist, um eine Zusammensetzung zu geben, die beim Autoklavieren stabil ist.
Beispiel VII
In diesem Beispiel wurden folgende Bestandteile verwendet:

a) Propofol 1 g
b) 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin 30 g
c) Kaliumdihydrogenphosphat 0,476 g
d) Natriumhydroxid 0,028 g
e) Wasser q.s., um 100 ml herzustellen

Verfahren:
Es wurde eine Pufferlösung durch Auflösen von Kaliumdihydrogenphosphat und Natriumhydroxid in 55 ml Wasser hergestellt.
2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin wurde in der vorstehenden Pufferlösung bei 25°C–30°C aufgelöst. Propofol wurde der HPBCD-Lösung langsam unter kräftigem Rühren bei 25°C–30°C zugefügt. Diese Lösung wurde 3 Stunden bei moderater Geschwindigkeit gerührt, wobei die Temperatur bei 25°C–30°C aufrechterhalten wurde. Das Volumen wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die erhaltene klare Lösung wurde durch ein Filter von 0,2 μ filtriert, unter Stickstoff in Glasdurchstichflaschen gefüllt, fest verschlossen und autoklaviert.
Diese Zusammensetzung blieb beim Autoklavieren klar.
Beispiel VIII
In diesem Beispiel wurden die folgenden Bestandteile verwendet:

a) Propofol 1 g
b) 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin 30 g
c) Absoluter Alkohol (Ethanol) 60 ml
d) Wasser q.s., um 100 ml herzustellen

Verfahren:
2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin wurde in 60 ml Ethanol bei 25°C–30°C aufgelöst. Propofol wurde der HPBCD-Lösung langsam unter kräftigem Rühren bei 25°C–30°C zugefügt. Diese Lösung wurde 15 Minuten bei moderater Geschwindigkeit gerührt, wobei die Temperatur bei 25°C–30°C aufrechterhalten wurde. Diese alkoholische Lösung wurde unter Vakuum bei 40°C bis zur vollkommenen Trockene rotationsverdampft.
Der erhaltene feste Komplex wurde in 55 ml Wasser zum Erhalt einer klaren wässrigen Lösung vollkommen aufgelöst. Das Volumen wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die erhaltene klare Lösung wurde durch ein Filter von 0,2 μ filtriert, unter Stickstoff in Glasdurchstichflaschen gefüllt, fest verschlossen und autoklaviert.
Diese Zusammensetzung blieb beim Autoklavieren klar.
Beispiel IX
In diesem Beispiel wurden die folgenden Bestandteile verwendet:

a) Propofol 1 g
b) 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin 30 g
c) Absoluter Alkohol (Ethanol) 2 ml
d) Wasser q.s., um 100 ml herzustellen

Verfahren:
2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin wurde in 55 ml Wasser bei 25°C–30°C aufgelöst.
Propofol wurde in 2 ml Ethanol aufgelöst und der HPBCD-Lösung langsam unter kräftigem Rühren bei 25°C–30°C zugefügt. Diese Lösung wurde 60 Minuten bei moderater Geschwindigkeit gerührt, wobei die Temperatur bei 25°C–30°C aufrechterhalten wurde. Diese Lösung wurde unter Vakuum bei 40°C zur vollkommenen Entfernung des Alkohols rotationsverdampft. Das Volumen wurde mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die erhaltene klare Lösung wurde durch ein Filter von 0,2 μ filtriert, unter Stickstoff in Glasdurchstichflaschen gefüllt, fest verschlossen und autoklaviert.
Diese Zusammensetzung blieb beim Autoklavieren klar.
Alle die vorstehend erwähnten Beispiele wiesen eindeutig darauf hin, dass die Komplexbildung von Propofol mit 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin in einem Gewichtsverhältnis von 1:30 bis 1:60 das Produkt beim Autoklavieren stabil macht.
TABELLE I STABILITÄTSDATEN FÜR DIE KLARE PROPOFOL-LÖSUNG BEI DER EMPFOHLENEN LAGERUNGSTEMPERATUR VON 2°C–8°C
TABELLE II VERGLEICHSSTUDIE MIT DER KLAREN PROPOFOL-LÖSUNG (KPL)* MIT PROPOFOL-EMULSION (PE) FÜR DAS EINTRETEN UND DIE DAUER DER ANÄSTHESIE BEI MÄUSEN ÜBER DIE INTRAPERITONEALE ROUTE

Claims

Autoklavierte, stabile, klare, wässrige pharmazeutische Zusammensetzung aus Propofol, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, umfassend Propofol und 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPBCD) in einem Gewichtsverhältnis von Propofol : HPBCD von 1:30 bis 1:60.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die weiter andere herkömmliche Zusatzstoffe wie gemäß der parenteralen Dosierungsform erforderlich umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Propofol-Gehalt von 1 mg/ml bis 20 mg/ml, bevorzugt ca. 10 mg/ml und weiter bevorzugt ca. 2 mg/ml beträgt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–3, worin das Gewichtsverhältnis von verwendetem Propofol zu HPBCD 1:30 beträgt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2–4, worin genannte andere herkömmliche Zusatzstoffe, wie gemäß der parenteralen Dosierungsform erforderlich, aus einer Gruppe pharmazeutisch verträglicher Zusatzstoffe, wie zum Beispiel Antikristallisationsmitteln, Antioxidanzien, Puffern und isotonischen Verdünnungsmitteln, ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin genannte Antikristallisationsmittel aus einer Gruppe pharmazeutisch verträglicher Verbindungen, wie zum Beispiel Glycerin, Polyethylenglycol, Propylenglycol oder einem Gemisch davon, ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, worin genannte Antioxidanzien aus einer Gruppe pharmazeutisch verträglicher Verbindungen, wie zum Beispiel Ethylendiamin-tetraessigsäure und Salzen davon, Natriumdisulfit, Acetylcystein, Ascorbinsäure oder einem Gemisch davon, ausgewählt sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5–7, worin genannter verwendeter Puffer aus einer Gruppe pharmazeutisch verträglicher Puffer, wie zum Beispiel Phosphatpuffern, Citratpuffern, Glycinpuffern, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–8, worin genanntes verwendetes isotonisches Verdünnungsmittel Dextrose-Lösung oder Natriumchlorid-Lösung darstellt.
Verfahren zur Herstellung einer stabilen, autoklavierten klaren wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung aus Propofol nach einem der Ansprüche 1–9, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, umfassend die Schritte von: (i) Zufügen von Propofol als solches oder aufgelöst in einem Lösungsmittel zu einer Lösung aus 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPBCD) entweder in Wasser oder anderen Lösungsmitteln in einem Gewichtsverhältnis von Propofol : HPBCD von 1:30 bis 1:60 unter Rühren; (ii) Halten der genannten Lösung aus Propofol und HPBCD unter innigem Kontakt, bis die Komplexbildung von Propofol mit HPBCD zum Erhalt einer klaren Bulklösung abgeschlossen ist; (iii) Entfernen genannten Lösungsmittels, mit Ausnahme von Wasser, und Zufügen von Wasser; (iv) Auffüllen des Volumens mit Wasser bis zur erforderlichen Propofol-Konzentration in genannter Zusammensetzung; (v) Filtrieren der genannten Zusammensetzung, die am Ende von Schritt (iv) erhalten wird, durch ein Filter von 2 μ bis 0,2 μ; (vi) Füllen des genannten Filtrats, das am Ende von Schritt (v) erhalten wird, in Behältnisse, wie zum Beispiel Durchstichflaschen, Ampullen, gefolgt von Spülen mit Stickstoff und festem Verschließen der gefüllten Behältnisse; (vii) Autoklavieren der fest verschlossenen Behältnisse, die mit genanntem Filtrat gefüllt sind.
Verfahren nach Anspruch 10, worin Propofol als solches dem HPBCD, aufgelöst in Wasser, in Schritt (i) von Anspruch 10 zugefügt wird und, bevorzugt, der innige Kontakt gemäß Schritt (ii) von Anspruch 10 unter Verwendung eines Mischgerätes mit hoher Scherung, einer Kolloidmühle oder eines Hochdruckhomogenisators herbeigeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, worin zur Komplexbildung mit HPBCD Propofol, aufgelöst in pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol oder einem Gemisch davon, der HPBCD-Lösung in Wasser in Schritt (i) von Anspruch 10 zugefügt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10–12, worin die Propofol-Lösung in Ethanol der HPBCD-Lösung in Wasser gemäß Schritt (i) von Anspruch 10 zugefügt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10–13, worin Propofol als solches dem HPBCD, aufgelöst in pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Ethanol, Methanol oder einem Gemisch davon, in Schritt (i) von Anspruch 10 zugefügt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10–14, worin Propofol als solches dem HPBCD, aufgelöst in Ethanol, in Schritt (i) von Anspruch 10 zugefügt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10–15, worin zur Komplexbildung mit HPBCD Propofol, aufgelöst in pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol oder einem Gemisch davon, der HPBCD-Lösung in pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Ethanol, Methanol oder einem Gemisch davon, in Schritt (i) von Anspruch 10 zugefügt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10–16, worin Propofol, als Lösung in Ethanol, der HPBCD-Lösung in Ethanol in Schritt (i) von Anspruch 10 zugefügt wird.