DE3782480T2 - Gefriergetrocknete arzneimittel mit phenylchinolincarbonsaeuren. - Google Patents

Gefriergetrocknete arzneimittel mit phenylchinolincarbonsaeuren.

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DE3782480T2 DE8787112367T DE3782480T DE3782480T2 DE 3782480 T2 DE3782480 T2 DE 3782480T2 DE 8787112367 T DE8787112367 T DE 8787112367T DE 3782480 T DE3782480 T DE 3782480T DE 3782480 T2 DE3782480 T2 DE 3782480T2
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Description

    Gebiet der Erfindung:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft gefriergetrocknete pharmazeutische Zusammensetzungen und stabile wäßrige injizierbare Zusammensetzungen, die aus ersteren rekonstituierbar sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung solche Zusammensetzungen, die Gallensalze in dem Stabilisierungssystem für Antitumor-Phenylchinolincarbonsäure-Zusammensetzungen verwenden.
    • Hintergrund der Erfindung:
  • Phenylchinolincarbonsäuren sind als Antitumormittel in der gemeinsam übertragenen, am 26. April 1985 eingereichten US-Anmeldung Serial No. 727 808 offenbart. Diese Mittel sind auch in der am 20. Februar 1985 veröffentlichen Europäischen Patentanmeldung 0 133 244 beschrieben. Zur Vermeidung von Verunreinigungen oder der durch Verschütten oder der Aerosol-Inhalation entstehenden Gefahren während des Öffnens der Ampullen ist jedoch ein gefriergetrocknetes Pulver eine bevorzugte Dosierungsform für diese Mittel.
  • Zur Herstellung eines gefriergetrockneten Produkts ist es erforderlich, eine Lösung des Medikaments herzustellen, die filtriert, in geeignete Behälter gefüllt und zu einem schönen Kuchen lyophilisiert werden kann. Außerdem sollte nach dem Rekonstituieren die Lösung des Medikaments frei von teilchenförmigen Stoffen und für die intravenöse Verabreichung bereit sein.
  • Die Phenylchinolincarbonsäuren sind, wenn sie in der Säure- Form vorliegen, unlöslich in Wasser. Die Lösungen, die mit den Salzen der Säuren hergestellt werden, sind instabil in Wasser und haben die Neigung, nach kurzer Zeit Niederschläge zu bilden. Die Niederschlags-Bildung findet selbst bei einer so niedrigen Konzentration wie 100 ug/ml statt, während eine Lösung mit bis zu 125 mg/ml für die Produkt-Herstellung benötigt wird. Es ist offensichtlich, daß Lösungsvermittler, die die Löslichkeit dieser Phenylchinolincarbonsäuren zu erhöhen vermögen, benötigt werden.
  • Techniken der Lösungsvermittlung sind in der Fachwelt bekannt, jedoch sind solche Techniken von den Arzneimitteln abhängig, die formuliert werden. Beispielsweise hat sich die Verwendung eines Mischlösungsmittels oder eines komplexbildenden Mittels zur Verstärkung der Löslichkeit eines Arzneimittels in manchen pharmazeutischen Anwendungen als nützlich erwiesen. Derartige Beispiele sind in "Techniques of Solubilization of Drugs", herausgegeben von S. H. Yalkowsky, Kapitel 3, Seite 91, zu finden. Diese Techniken sind jedoch nicht praktikabel für die Herstellung gefriergetrockneter Zusammensetzungen, die zu intravenösen Produkten rekonstituiert werden. Beispielsweise sind Mischlösungsmittel wie Ethylalkohol, Benzylalkohol und Propylenglycol in der Lage, ein Medikament zu einer gewünschten Konzentration zu solubilisieren, jedoch ist infolge der flüssigen Beschaffenheit dieser Mischlösungsmittel die Herstellung gefriergetrockneter Pulver mit diesen Mischlösungsmitteln schwierig. Versuche zur Verwendung eines komplexbildenden Mittels wie Niacinamid bis zu einer physiologisch annehmbaren Konzentration mit Phenylchinoncarbonsäuren verhindern die Ausfällung dieser Säuren nicht.
  • Eine andere Arbeitsweise, die bei einigen Arzneimitteln zur Verbesserung der Lösungs-Stabilität angewandt wurde, ist der Einsatz micellarer Solubilisierungs-Techniken mit geeigneten Lösungsvermittlern. Die Identifizierung eines geeigneten Lösungsvermittlers ist jedoch eine Herausforderung für die Hersteller parenteraler Formulierungen, da die Micelle eines jeden Lösungsvermittlers sich unterschiedlich verhält. Beispielsweise haben die aus manchen gewöhnlich verwendeten Lösungsvermittlern wie Tween 20, Tween 80, sowie Emulphor 719P und Pluronic F-68 gebildeten Micellen keine hinreichend große Solubilisierungs-Kapazität, um eine Ausfällung der Chinolincarbonsäuren zu verhindern. Auch kann eine Einarbeitung dieser Lösungsvermittler in die parenterale Formulierung entweder eine Veränderung der Aktivität des Arzneimittels infolge eines Einschlusses des Arzneimittels in den hydrophoben micellaren Kern oder eine Erhöhung der Toxizität infolge der Oberflächenaktivität dieser Lösungsvermittler verursachen.
  • Das am 23. Oktober 1984 ausgegebene US-Patent 4 478 829 beschreibt die Verwendung von Gallensalzen als oberflächenaktiven Mitteln in derselben Kategorie wie die Polysorbate, die Tenside Triton X100 und Pluronic F-68 bei der Herstellung von lyophilisiertem Fibronectin, das mit sterilem Wasser leicht rekonstituierbar ist. In ähnlicher Weise ist das Gallensalz Natriumdesoxycholat in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 141 922 A1 in Kombination mit dem Gefriertrocknen beschrieben, um die Trübung in rekonstituierten klinischen Kontrollseren zu reduzieren.
  • Das am 19. Juli 1977 ausgegebene US-Patent 4 036 954 beschreibt die Verwendung eines Salzes der Desoxycholsäure als Zusatz bei der Lyophilisierung einer Verbindung der Prostaglandin E-Gruppe.
  • Es ist bekannt, daß die Technik der Gefriertrocknung dazu verwendet werden kann, eine Arzneimittel-Formulierung aus einem wäßrigen Gemisch in eine feste Form umzuwandeln. Überraschend ist der Befund, daß in der vorliegenden Erfindung die Antitumor-Phenylchinolincarbonsäure-Verbindungen dadurch erfolgreich zu stabilen wäßrigen injizierbaren Zusammensetzungen formuliert werden können, daß ein speziell gewählter Typ eines Lösungsvermittlers in Verbindung mit der Technik der Gefriertrocknung eingesetzt wird.
  • Die DE-433 646 offenbart die Solubilisierung einer Phenylchinolincarbonsäure unter Verwendung eines Alkalicholats. Gemäß diesem Dokument beträgt das Verhältnis Arzneimittel : Streckmittel 1 : 1,2, was die geschätzte tägliche Einnahme des Natriumcholats von 75 mg/d pro 60 kg Körpergewicht stark übersteigt. In diesem Dokument wird weiter beschrieben, daß eine Lösung von Natriumcholat mit einem Überschuß Phenylchinolincarbonsäure erhitzt und danach filtriert wird.
  • Die AT-A-356 278 beschreibt eine löslich machende Zusammensetzung, die ein Gallensäure-Derivat und lipoide Substanzen wie Phosphatide enthält. Es ist bekannt, daß solche, lipoide Substanzen enthaltende Zusammensetzungen Emulsionen sind, die trübe oder wolkig in ihrem Aussehen sind.
  • Die EP-A-0 179 583 beschreibt die Verwendung verschiedenartiger Tenside zur Solubilisierung von Arzneimitteln, die in Wasser schlecht löslich sind.
    • Zusammenfassung der Erfindung:
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung in Pulverform verfügbar gemacht, die für eine Rekonstitution einer parenteralen Lösung geeignet ist, die aus einem gefriergetrocknetem Gemisch aus
  • (a) einem Natrium- oder Kalium-Salz einer Phenylchinolincarbonsäure und (b) einem Stabilisierungssystem besteht,
  • das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Stabilisierungssystem aus
  • (1) einem Gallensalz und
  • (2) einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder einem pharmazeutisch annehmbaren Puffer zur Herstellung eines pH-Wertes im Bereich von 8.5 bis 11 nach der Rekonstitution
  • besteht, wobei das Gewichts-Verhältnis von (a) zu (b) (1) im Bereich von 1:0,1 bis 1:0,8 liegt.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird eine stabile injizierbare pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wäßrige Lösung von 1 Gew.-Teil eines Salzes eines Arzneimittels, das in Form der freien Säure eine Löslichkeit in Wasser im Bereich von ug/ml bei Raumtemperatur hat, wenigstens 0,1 Gew.-Teil eines Gallensalzes pro Teil des Medikaments und genügend pharmazeutisch annehmbare Base oder pharmazeutisch annehmbaren Puffer, um einen pH-Wert im Bereich von 8,5 bis 11 zu liefern, umfaßt.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung:
  • In der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, daß Gallensalze, die hauptsächliche Abbauprodukte des Cholesterins beim Menschen sind, nützliche Lösungsvermittler zur Verhinderung einer Ausfällung von Salzen von Phenylchinolincarbonsäuren während der Herstellung einer Stammlösung und beim Rekonstituieren aus der gefriergetrockneten Form sind. Mit diesen Lösungsvermittlern hergestellte Arzneimittel- Lösungen sind stabil und können leicht unter Bildung schöner Kuchen ohne eine Veränderung der Potenz gefriergetrocknet werden. Nach der Rekonstitution mit Wasser zur Injektion blieb die Lösung klar und für eine intravenöse Verabreichung geeignet. Weitere Untersuchungen zeigten auch, daß kaum eine Veränderung der Arzneimittel-Aktivität und der Toxizität auftrat, wenn das Arzneimitel und die Gallensalz-Lösungsvermittler zusammen in der Lösung aufgelöst wurden.
  • Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen gefriergetrockneten Pulver-Formulierungen bestehen im wesentlichen aus einem aktiven Anti-Tumor-Bestandteil, einem Salz einer Phenylchinolincarbonsäure, vorzugsweise 6-Fluor-2-(2'-fluor- 1'-biphenyl-4-yl)-3-methyl-4-chinolincarbonsäure-Natrium- Salz oder 2-(1,1'-biphenyl-4-yl)-5-chlor-3-methyl-4-chinolincarbonsäure-Natrium-Salz, und einem Stabilisierungssystem. Das Stabilisierungsystem besteht im wesentlichen aus einem Gallensalz-Lösungsvermittler und einem pharmazeutisch annehmbaren Puffer oder einer pharmazeutisch annehmbaren Base, die den pH-Wert in der wäßrigen Lösung auf 8,5 bis 11 einstellt.
  • Wenngleich jedes der in der EP-133 244 A1 beschriebenen Salze der Phenylchinolicarbonsäuren eingesetzt werden kann, sind die bevorzugten Salze diejenigen, die oben beschrieben sind.
  • Die in dem Stabilisierungssystem brauchbaren Gallensalze sind vorzugsweise Natriumcholat oder Natriumdesoxycholat. Andere Alkalimetall-Salze (Lithium, Kalium) oder organische Salze können ebenfalls verwendet werden. Salze von anderen Gallensäuren sind ebenfalls brauchbar. Zu diesen zählen Dehydrocholsäure, Lithocholsäure, Hydrodesoxycholsäure. Chenodesoxycholsäure, Glycodesoxycholsäure, Taurodesoxycholsäure, Glycocholsäure und Taurocholsäure.
  • Jede pharmazeutisch annehmbare Base oder jeder pharmazeutisch annehmbare Puffer, die einen Anfangs-pH-Wert oder einen pH-Wert bei der Rekonstitution mit Wasser im Bereich von 8,5 bis 11, und vorzugsweise einen pH-Wert von 9, ergeben, können in den Zusammensetzungen verwendet werden. Zu brauchbaren Puffern und Basen zählen Natriumglutamat , Natriumphosphat, Glycin, Natriumhydroxid, Triethanolamin und Natriumcarbonat. Bevorzugte Materialien sind Glycin oder Natriumhydroxid. Glycin wird besonders bevorzugt.
  • Die Mengen der Stoffe in den Zusammensetzungen sind auf das Arzneimittel bezogen, d.h. das Salz einer Phenylchinolincarbonsäure. Für jeweils 1 Gew.-Teil des Arzneimittels sind wenigstens 0,1 Gew.-Teile eines Gallensalzes erforderlich. Typischerweise liegt das bevorzugte Gewichtsverhältnis des Medikaments zu dem Gallensalz im Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 0,8.
  • Die Erfindung kann weiter mit Hilfe der folgenden Beispiele verstanden werden.
    • Beispiel 1 Gefriergetrocknete Formulierung, enthaltend 6-Fluor-2-(2'- fluor-1'-biphenyl-4-yl)-3-methyl-4-chinolincarbonsäure- Natrium-Salz
  • Jede 10 ml-Ampulle enthielt die Titel-Verbindung (100 mg), Natriumcholat (40 mg) und Glycin (40 mg).
    • Zur Herstellung von 250 Ampullen:
  • Die Titel-Verbindung (25 g) wurde in einer Lösung von Natriumcholat (10 g) und Glycin (10 g) in Wasser zur Injektion (950 ml) suspendiert. Der pH-Wert der resultierenden Suspension wurde mit 1 N NaOH auf 9,0 bis 9,5 eingestellt, und die Mischung wurde gerührt, bis sie klar war. Die Lösung wurde dann durch Hinzufügen von Wasser zur Injektion unter Rühren auf 1000 ml aufgefüllt und danach durch ein 0,22 um- Filter filtriert. Jede 10 ml-Ampulle wurde aseptisch mit 4 ml der filtrierten Lösung gefüllt.
  • Die Ampullen wurden in ein Lyophilisiergerät gestellt und 2 h auf -40 ºC bis -45 ºC eingefroren. Der Kühler wurde in Betrieb genommen, und man ließ die Temperatur -60 ºC erreichen. Die Ampullen wurden dann bei 6,67 bis 13,33 Pa (50 bis 100 mTorr) bei 20 ºC 24 h im Vakuum behandelt. Schließlich wurden die Ampullen bei 45 ºC weitere 2 h getrocknet, wonach ein schöner weißer Kuchen erhalten wurde, der mit Wasser zur Injektion (4 ml) zu einer stabilen Lösung für die intravenöse Anwendung rekonstituiert wurde.
  • Die 24 h-Stabilitätswerte für die rekonstituierte Titel- Verbindung sind in der Tabelle I aufgeführt. Tabelle I Zeit (h) Verbliebene % des Medikaments Physikalisches Aussehen Klare Lösung
  • Die Konzentrationen des Medikaments wurden mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) bestimmt. Der Mittelwert basiert auf vier verschiedenen aliquoten Anteilen, die aus einer zusammengesetzten Probe entnommen wurden.
    • Beispiel 2 Gefriergetrocknete Formulierung, enthaltend 2-(1,1'-biphenyl-4-yl)-5-chlor-3-methyl-4-chinolincarbonsäure- Natrium-Salz
  • Jede 10 ml-Ampulle enthielt die Titel-Verbindung (100 mg), Natriumdesoxycholat (50 mg) und Glycin (50 mg).
  • Diese Formulierung wurde in ähnlicher Weise wie die in Beispiel 1 beschriebene hergestellt. Ein Pulver mit ähnlichen Eigenschaften wurde erhalten.
    • Beispiel 3 Gefriergetrocknete Formulierung, enthaltend 6-Fluor-2-(2'- fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-3-methyl-4-chinolincarbonsäure- Natrium-Salz
  • Jede 10 ml-Ampulle enthielt die Titel-Verbindung (100 mg), Natriumcholat (80 mg) und Natriumhydroxid (genügend, um den pH-Wert auf 9,0 einzustellen).
  • Diese Formulierung wurde in ähnlicher Weise wie die in Beispiel 1 beschriebene hergestellt. Ein Pulver mit ähnlichen Eigenschaften wurde erhalten.
    • Beispiel 4 Gefriergetrocknete Formulierung, enthaltend 6-Fluor-2-(2'- fluor-1'-biphenyl-4-yl)-3-methyl-4-chinolincarbonsäure- Natrium-Salz
  • Jede 20 ml-Ampulle enthielt die Titel-Verbindung (500 mg), Natriumcholat (80 mg) und Glycin (80 mg).
    • Zur Herstellung von 250 Ampullen:
  • Die Titel-Verbindung (125 g) wurde in einer Lösung von Natriumcholat (20 g) und Glycin (20 g) in Wasser zur Injektion (1195 ml) suspendiert. Der pH-Wert der resultierenden Suspension wurde mit 1 N NaOH auf 9,0 bis 9,5 eingestellt, und die Mischung wurde gerührt, bis sie klar war. Die Lösung wurde dann durch Hinzufügen von Wasser zur Injektion unter Rühren auf 2000 ml aufgefüllt und danach durch ein 0,22 um- Filter filtriert. Jede 20 ml-Ampulle wurde aseptisch mit 8 ml der filtrierten Lösung gefüllt.
  • Die Ampullen wurden in ein Lyophilisiergerät gestellt und 6 h auf -40 ºC bis -45 ºC eingefroren. Der Kühler wurde in Betrieb genommen, und man ließ die Temperatur -60 ºC erreichen. Die Ampullen wurden dann bei 6,67 bis 13,33 Pa (50 bis 100 mTorr) bei 20 ºC 24 h im Vakuum behandelt. Schließlich wurden die Ampullen bei 45 ºC weitere 4 h getrocknet, wonach ein schöner weißer Kuchen erhalten wurde, der mit Wasser zur Injektion (8 ml) zu einer stabilen Lösung für die intravenöse Anwendung rekonstituiert wurde.
    • Beispiel 5 Stabilitätsuntersuchungen an gefriergetrocknetem 6-Fluor- 2-(2'-fluor-1'-biphenyl-4-yl)-3-methyl-4-chinolincarbonsäure-Natrium-Salz
  • Die Titel-Verbindung wurde formuliert, wie in Beispiel 1 beschrieben ist. Das gefriergetrocknete Pulver wurde in 10 ml-Ampullen eingeschlossen und unter verschiedenen Bedingungen zur Beobachtung der Stabilität eingeschlossen. Wie in Tabelle II dargestellt ist, sind die formulierten Proben chemisch stabil. Bei der visuellen Prüfung entwickelte sich jedoch eine hellbraune Färbung bei übermäßiger Lichteinwirkung. Tabelle II Anfangs-Assay: 100,4 mg der Titel-Verbindung in einer 10 ml-Klarglas-Ampulle mit Gummistopfen Die Zahlenangaben beziehen sich auf den Prozentsatz des Anfangs-Assays. Aufbewahrungs-Zeit Aufbewahrungs-Bedingungen 90 % relative Luftfeuchtigkeit (RH) 600 Footcandle (FC) Wochen Monate
    • Beispiel 6 In-vivo-Anti-Tumor-Aktivität von formuliertem 6-Fluor-2-(2'- fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-3-methyl-4-chinolincarbonsäure- Natrium-Salz
  • Eine die Titel-Verbindung (25 mg), Natriumcholat (10 mg) und Glycin (10 mg) enthaltende Lösung (1 ml) wurde mit der gleichen Zusammensetzung wie derjenigen der in Beispiel 1 beschriebenen rekonstituierten Lösung hergestellt. Dann wurde destilliertes Wasser (4 ml) zu der obigen hinzugefügt, um eine 50 mg/kg-Lösung herzustellen. Serielle zweifache Verdünnungen wurden in destilliertem Wasser aus der 50 mg/kg-Lösung für die übrigen drei Konzentrationen hergestellt. Eine unformulierte Kontroll-Lösung wurde durch Auflösen der Titel-Verbindung in destilliertem Wasser hergestellt und verwendet, während sie klar war.
  • Die Anti-Tumor-Aktivität des formulierten und des unformulierten Materials gegen L1210-Leukämie in Mäusen ist in Tabelle III dargestellt. Der Test wurde durchgeführt wie folgt. Am Tage 0 wurden CDF1-Mäusen intraperitoneal 1 x 10&sup5; L1210-Mäuse-Leukämie-Zellen injiziert. Am Tage 1 wurden die formulierte und die unformulierte Titel-Verbindung intraperitoneal injiziert, und die Injektionen wurden einmal täglich bis zum Tage 9 fortgesetzt. Die Mäuse wurden bis zu ihrem Tod beobachtet. Tabelle III Überlebenszeit: % T/C (mittlerer Todestag für behandelte Tiere/mittlerer Todestag für Kontroll-Tiere x 100) Titel-Verbindung formuliert* unformuliert** * Die Vehikel-Kontroll-Tiere überlebten 8,5 Tage (0,2 % Natriumcholat, 0,2 % Glycin in destilliertem H&sub2;O) ** Die Vehikel-Kontroll-Tiere überlebten 9,0 Tage (destilliertes H&sub2;O)
  • Diese Test-Ergebnisse zeigen, daß Natriumcholat und Glycin keine Wirkung auf die Anti-Tumor-Aktivität der Titel-Verbindung haben.
    • Beispiel 7 Sicherheits-Vergleich von formuliertem 6-Fluor-2-(2'-fluor- 1'-biphenyl-4-yl)-3-methyl-4-chinolincarbonsäure-Natrium- Salz in destilliertem Wasser und in 1 % Natriumcholat/1 % Glycin
  • Ein Vergleichs-Test wurde mit der Titel-Verbindung durchgeführt, um mögliche Unterschiede in der Letalität zwischen den hierin beschriebenen Zusammensetzungen und durch Auflösen in Wasser hergestellten Zusammensetzungen zu untersuchen. Die Titel-Verbindung wurde wie in Beispiel 1 zu einer gefriergetrockneten Zusammensetzung formuliert und vor der Injektion mit Wasser rekonstituiert. Die beiden Lösungen der Titel-Verbindungen wurden weiblichen B&sub6;C&sub3;F&sub1;-Mäusen mit einem Gewicht zwischen 17 und 22 g in Einzeldosen von 0, 120, 144, 173 und 200 mg/kg parenteral verabreicht. Nach der Verabreichung der Verbindung wurde die Mortalität zweimal täglich 14 Tage lang untersucht.
  • Die LD&sub5;&sub0;-Werte, ihre entsprechenden 95 % -Vertrauensintervalle und die Werte des Anstiegs der Antwort-Kurven sind folgende: Vehikel enthaltende Titel-Verbindung 95 % Vertrauensintervall Anstieg
  • Außerdem wurde 10 weiblichen B&sub6;C&sub3;F&sub1;-Mäusen eine Einzeldosis des 1 % Na-cholat/Glycin-Vehikels (pH = 9,0) intravenös mit 10 ml/kg verabreicht. Als Folge dieser Kontroll-Verabreichung des Vehikels wurden keine Todesfälle beobachtet.

Claims (6)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung in Pulverform, die für eine Rekonstitution einer parenteralen Lösung geeignet ist, bestehend aus einem gefriergetrocknetem Gemisch aus
(a) einem Natrium- oder Kalium-Salz einer Phenylchinolincarbonsäure und
(b) einem Stabilisierungssystem, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungssystem aus
(1) einem Gallensalz und
(2) einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder einem pharmazeutisch annehmbaren Puffer zur Herstellung eines PH-Wertes im Bereich von 8,5 bis 11 nach der Rekonstitution
besteht, wobei das Gewichts-Verhältnis von (a) zu (b) (1) im Bereich von 1:0,1 bis 1:0,8 liegt.
2. Pulver-Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Gallensalz (b) (1) ein Salz der Cholsäure oder Desoxycholsäure ist.
3. Pulver-Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Base oder der Puffer (b) (2) Glycin oder Natriumhydroxid ist, die jeweils ausreichen, um nach der wäßrigen Rekonstitution den pH-Wert 9 zu ergeben.
4. Pulver-Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin das Salz der Phenylchinolincarbonsäure 6-Fluor- 2-(2'-fluor-1'-biphenyl-4-yl)-3-methyl-4-chinolincarbonsäure-Natrium-Salz oder 2-(1,1'-biphenyl-4-yl)- 5-chlor-3-methyl-4-chinolincarbonsäure-Natrium-Salz ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung in Pulverform, die für eine Rekonstitution einer parenteralen Lösung geeignet ist, bestehend im wesentlichen aus einem gefriergetrocknetem Gemisch aus
(a) 1 Gew.-Teil 6-Fluor-2-(2'-fluor-1'-biphenyl-4-yl)- 3-methyl-4-chinolincarbonsäure-Natrium-Salz und
(b) einem Stabilisierungssystem, bestehend im wesentlichen aus
(1) 0,1 bis 0,8 Gew.-Teilen Natriumcholat und
(2) genügend Glycin, um nach der wäßrigen Rekonstitution den pH-Wert 9 zu ergeben.
6. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung in Pulverform, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 definiert ist, zur Herstellung stabiler wäßriger injizierbarer Zusammensetzungen zu einer gegen Tumoren gerichteten Behandlung.
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