PT85612B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas liofilizadas contendo acidos fenilquinolinocarboxilicos - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas liofilizadas contendo acidos fenilquinolinocarboxilicos Download PDFInfo
- Publication number
- PT85612B PT85612B PT85612A PT8561287A PT85612B PT 85612 B PT85612 B PT 85612B PT 85612 A PT85612 A PT 85612A PT 8561287 A PT8561287 A PT 8561287A PT 85612 B PT85612 B PT 85612B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- acid
- salt
- sodium
- process according
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Campo da Invenção
A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas liofilizadas e a composições injectáveis estáveis sob a forma de soluções aquosas reconstituídas a partir das primeiras. A presente invenção diz especialmente respeito às composições farmacêuticas que incluem sais biliares no sis tema de estabilização dos ácidos fenilquinolinocarbozílicos que exibem acção antitumoral.
Antecedentes da Invenção
O pedido de patente de invenção norte-americana ns 727 803, também da presente Requerente, concedida em 26 de Abril de 1985, diz respeito aos ácidos fenilquinolinocarboxílicos como agentes antitumorais. 0 pedido de patente de invenção 3P0 n.2 0133 244, publicado em 20 de Fevereiro de 1985 diz também respeito a estes compostos. Contudo, para evi tar, durante a abertura da ampola, contaminação ou risco de derramamento ou inalação do aerossol, prefere-se utilizar esf
tes compostos sob a forme, de um pó liofilizado.
Para se obter um produto liofilizado e neces sârio preparar uma solução do composto, que se filtra, se acondiciona em recipientes apropriados e se liofiliza, obtendo-se um bolo correcto sob o ponto de vista farmacêutico. Depois de reconstituída, a, solução contendo o composto deve apresentar-se isenta de partículas e pronta para administração por via endovenosa.
Os ácidos fenilquinolinocarbóxilicos utilizados tal e qual são insolúveis em água. As soluções preparadas a partir dos seus sais são instáveis e precipitam facilmente pouco tempo depois de preparadas. Para se obter o produto é necessário preparar uma solução contendo ate 125 mg/ml e a precipitação observa-se mesmo quando se utiliza uma concentra ção tão diminuta como 100 jig/ml. S evidente que e necessário utilizar agentes solubilizantes capazes de aumentar a solubilidade.
Utilizam-se técnicas de solubilizacão convencio nais que dependem dos compostos a incluir na composição. Por exemplo, observou-se que em algumas composições farmacêuticas era conveniente utilizar um co-dissolvente ou um agente complexante para aumentar a solubilidade do composto. Estes exem pios encontram-se descritos na pág. 91, capítulo 3 de
Techniques of Solubilization of Drugs”, editado por S. H. Yalkowsky. Contudo, estas técnicas não permitem uma preparação fácil de composições liofilizadas para administração por via endovenosa apôs reconstituição. Os dissolventes como, por exemplo, o álcool etílico, o álcool benzílico © o propileno- 3 glicol permitem solubilisar o fârmaco na concentração pretendida, mas devido à sua forma líquida, filizados mediante a sua utilização é a preparação de pôs lio difícil. Tentativas para impelir a precipitação dos ácidos fenilquinocarboxílicos utilizando um agente complexante como, por exemplo, a niacina mida em concentrações aceitáveis sob o ponto de vista fisioló gico, falharam.
Outra técnica utilizada para melhorar a estabi lidade de uma solução contendo determinados compostos consiste em utilizar técnicas de solubilização micelar com agentes
solubilizantes apropriados. Contudo, a procura do agente solubilizsnte conveniente é um desafio para o técnico porque a micela proveniente de cada um desses agentes apresenta um com portamento diferente.
Por exemplo, as micelas obtidas a parsolubilizantes geralmente utilizados ® 20, o Tween^SO, o Smulphor^^ como, por exemplo, o Tvzeen
719P e o Pluronic®P-68 não exibem shficiente capacidade de solubilização para evitar a precipitação dos ácidos quinolino carboxílicos, A incorporação destes agentes solubilizantes e:
composições para administração por via parentêrica p.?de ainda provocar uma alteração na actividade do fârmaco devido à inclusão do mesmo no núcleo micelar hidrofóbico ou provocar um aumento de toxicidade devido à actividade superficial destes agentes.
A patente de invenção norte-americana n2
478 329, concedida em 23 de Outubro de 1984, diz respeito à utilização de sais biliares como agentes tensioactivos na mesma categoria dos polissorbatos Triton® Z100 e Pluronic®
F-68, na preparação de composições farmacêuticas de fibronec-
tina liofilizada facilmente reconstituíveis com água estéril.
De um modo semelhante, a publicação do pedido de patente cie invenção europeia n2 141922-Λ1 diz respeito ao sal biliar desoxicolato de sódio com técnicas de liofilização para diminuir a turvação no soro testemunha reconstituído utilizado prática clínica.
A patente de invenção norte-americana 4 03o 954 concedida em 19 de Julho de 1977, diz respeito à utilização adicional de um sal de ácido desoxicólico na liofilização de um composto do grupo cias prostaglandinas 3.
Gomo se sabe, pode utilizar-se a técnica de liofilização para converter uma composição sob a forma de uma mistura aquosa em uma outra sob uma forma sólida. 3 surpreendente observar que na presente invenção, mediante a utilização de um tipo de ajente solubilizante especialmente seleccio nado em associação com a liofilização se podem, com êxito, in corporar os ácidos fenilquinolinocarboxílicos em composições injectáveis aquosas estáveis.
Sumário da Invenção
A presente invenção proporciona composições farmacêuticas sob a forma de uni pó, apropriadas para reconsti tuir uma solução para administração por via parentérica, cons tituídas essencialmente por uma mistura liofilizada de (a) um sal de um fármaco, que sob a forma de ácido livre apresenta uma solubilidade aquosa da ordem dosjig/ml à temperatura ambien te e (b) um sistema de estabilização constituído essencial-
mente por (1) um sal biliar e (2) uma base ou tampão aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que, após reconstituição com água, condicionará o valor do pH em uma zona compreen dida entre 8,5 e 11, sendo a proporção em peso entre (a) e (b) (1) de pelo menos cerca de l;O,l.
A presente invenção também diz respeito a composições farmacêuticas, injectaveis, estáveis, constituídas por 1 parte em peso de um sal de um fármaco que, sob a forma de um ácido livre, apresenta uma solubilidade aquosa da ordem dosjug/ml, em solução aquosa e à temperatura ambiente, pelo menos cerca de 0,1 parte em peso de um sal biliar por cada parte do fármaco e uma quantidade suficiente de uma base ou tampão aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para confe rir ao meio um pH compreendido entre cerca de 8,5 θ 11.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Os autores da presente invenção descobriram.
que os sais biliares, os principais produtos provenientes da decomposição do colesterol no homem, são agentes solubilizan nocarbozílicos durante a preparação industrial da solução e depois da reconstituição a partir do produto liofilizado. Soluções de fármacos solubil ZL íSSill.
tência. do fármaco.
Após reconstituição com água para injectá· veis, a solução apresenta-se limpida e apropriada para administração por via endovenosa. Outros estudos também indicaram que é diminuta a alteração na actividade e toxicidade do fár-
maco, quando se mistura este em solução juntamente com um sal biliar como agente solubilizante.
As composições sob a forma ds um pó liofilizado, descritas na presente invenção são essencialmente constituídas por um ingrediente activo com acção antitumoral, um sal de um ãcido fenilquinolinocarbomílico, de preferencia um sal sóclico do ãcido 6-flúor-2-( 2,-flúor-l’-bifeniLíL-4)-3-metil-4-quinolinocarboxílico ou um. sal sódico do âciclo f enQIL-4) -b-cloro-3-metil-4-quinolinocarboxílico um sistema mente constituído por um sal biliar como agente e um tampão ou uma base aceitáveis sob o ponto de vista farmaceutico que permitem condicionar o valor clo pH em uma zona compreendida entre 8,5 e 11 em solução aquosa.
Embora se possa utilizar qualquer um dos ácidos fenilquinolinocarboxílicos descritos na patente de invenção de referencia incorporam-se na presente invenção os ácidos cies critos na patente de invenção europeia n2 133.244-A1
Os sais biliares que de preferência se zam no sistema de estabilização desoxicolato de sódio ou o colato de sódio. Também se sais de metais alcalinos (lítio, potássio) ou sais orgânicos.
Utilitambém sais de outros ácidos biliares como, por exemplo, o ãcido deidrocólico, o ácido litocólico, o ácido liidro deoxicólico, o ácido quenodeozicólico, o ácido co, o ácido taurodeoxicólico, o ácido glicocólico e o ácido taurocólico t
Hestas composições pode utilizar-se qualquer base ou tampão aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, capaz de condicionar o pE da solução aquosa inicial ou da so lução cerca de sódio, a glicina, o hidróxido de sódio, a trietanolamina de sódio, mas especialmente a glioina.
Ls quantidades de base ou tampão utilizadas na stas comoosicões c como, por exemplo, Ίο sal do ácido fenilquinolinocarboxílico menos cerca de 0,1 parte em peso de um sal biliar. La generaOs exemplos seguintes ilustram a presente invenção
2xemnlo 1
Composição liofilizada contendo um sal sódico do ácido 6-fluo ro-2-( 2’ -f lúor-1 ’ -bif ea3H-4) -3-metil-4-quinolinQcarbozílico título, 40 mg de colato preparação de 250 frasco s-ampolas:
Suspendeu-se 25 g do composto do título em ume solução contendo 10 g de colato de sódio e 10 g de glicina em z
I
950 ml de água para injectâveis. Ájustou-se o pH da resultante entre 9,0 e 9,5, utilizando hidrôzido de e agitou-se a
Λ» mistura até à obtenção de uma solucao adicionou-se água para injectâveis até ao volume de 1000 ml e filtrou-se depois através de tua filtro de
0,22jqm, Sncheram-se, mediante técnica asséptica, frascos-ampolas de 10 ml coai 4 ml da solução filtrada.
Colocaram-se os frascos ampolas em um liofilizador e congelaram-se durante 2 horas a uma temperatura compre endida entre -40° e -45°C. Ligou-se o condensador tendo a -60°C. Submeteram-se depois temperatura atingido o valor de os frascos-ampolas a um vazio de 50 a 100 milliTorr durante horas â temperatura de 20°C. Pinalmente, secaram-se os fras cos-ampolas à temperatura de 45°C durante mais duas horas, ob- tendo-se um bolo branco que se reconstituiu cora 4 ml de água para injectâveis, obtendo-se uma solução estável para adminis tração por via endovenosa. Ho Quadro I podem observar-se os dados da estabilidade durante 24 horas referentes à solução reconstituída do composto do título.
Quadro I gempo (horas)
Concentração do fármaco em %
| 0 | média 99,4 | Solução |
| D.3. + 0,1 | límpida | |
| 6 | Líêdia 100,0 | Solução |
| D. .3. -l· 0,2 | límpida | |
| 24 | Hédia 99,2 | Solução |
| D·3· + 0,2 | limpida |
-9-1
Por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) determinaram-se as concentrações do fármaco. Determinou-se o- valor médio com base em quatro alí quotas separadas obtidas a partir de uma amostra composta.
Exemplo 2
Composição liofilisada contendo um sal sódico do ácido 2-(1,15 -bi f enQil-4) -5 -cloro -3 -mstil-4- quinolino carb oxílico.
Cada frasco-ampola de 10 ml continha 100 mg do composto do título, 50 mg de desoxicolato de sódio e 50 mg de glicina.
Preparou-se esta composição, utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 1. Obteve-se um pó com propriedades similares.
Exemnlo 3
Composição liofilizada contendo um sal sódico de 6-fluor-2-(2’ -f luor-1,15 -bif en2xL-4) -3-metil-4-quinolinocarboxílico.
I
Cada frasco ampola de 10 ml continha 100 mg do composto do título, 80 mg de colato de sódio e hidróxido de sódio q.b.p. ss obter um pH de 9,0.
Preparou-se esta composição utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 1. Obteve-se um pó com propriedades similares.
Exemplo 4
Composição liofilizada contendo sal sódico do ácido 6-fluor-2-( 2’-fluor-1 ’ -bif enOíL-4) -3-metil-4-quinolinocarbozílico.
Cada frasco-ampola de 20 ml continha 500 mg do composto do título, 80 mg de colato de sódio e 30 mg de glici na.
las:
Suspendeu-se 125 g do composto do título em uma solução de 20 g de colato de sódio e 20 g de glicina em
1195 ml de água para injectáveis. Ajustou-se o pH da suspensão e agitou-se mistura até à obtenção de uma solução límpi da.
adicionou-se água para injectáveis até ao volume de 2000 ml técnica asséptica, frascos-am
0,22jum. Encheram-se, mediante de 20 ml com 8 ml da solução filtrada. Colocaram-se os polas
O horas a uma temperatura compreendida entre -40 e frascos-ampolas em um liofilisador e congelaram-se durante 6 45°C. Li gou-se o condensador tendo a temperatura atingido o -60°C. Submeteram-se depois os frascos-ampolas a um a 100 milliTorr durante 24 horas à temperatura de 20°C.
X O nalmente, secaram-se os frascos-ampolas à temperatura de 45 C
Pi durante mais quatro horas, obtendo-se um bolo branco a partir lo qual se reconstituiu com 8 ml de água para injectáveis, uma solução estável para administração por via endovenosa.
~ 11
Estudos sobre a estabilidade de ura. sal sódico do ácido 6-fluor
Exemplo 5
2-( 2’ -fluor-1’ -bifeiàlil-4) -3-metil-4-quinolinocarboxílico lio filizado.
Incluiu-se o composto do título em uma composição utilizando a técnica descrita no Exemplo l.hxn31cionou-se o pó liofilizado em frascos-ampolas de 10 ml e observou-se a sua estabilidade quando armazenado em diversas condições. Como se pode observar no Quadro II as amostras desta composição, são estáveis sob o ponto de vista químico. Contudo, mediante uma inspecção visual pode observar-se o aparecimento de uma ligeira coloração castanha nas amostras expostas a um excesso de luz.
Quadro 11
Doseamento Inicial: 100,4 mg do composto cio título contidos em um frasco-ampola de vidro transparente de 10 ml com rolha de borracha.
Os valores representam uma percentagem do doseamento inicial.
Tempo de armazenagem Condições de armazenagem
---------------— ------ ~ ~ intensidade Húmida luminosa de re- corresponlativa dente à 600
90^ pé-vela
| C.J U | 40 °C | 50°C | 60 °C | (HR) | (PV) | ||
| 4 | semanas | - | - | - | 100,2 | - | 100,2 |
| 8 | semanas | - | 100,3 | 99,7 | 99,8 | - | 99,2 |
| 12 | semanas | 100,1 | 99,5 | 100,5 | 100,0 | 100,2 | 99,3 |
| 6 | meses | 99,-6 | 99,4 | — | — | — | — |
/ .¾
Actividade antitumoral exercida in vivo por composição conten til-4-quinolinocarboxílico
Preparou-se com a mesma composição da solução reconstituída, descrita no Exemplo 1, uma solução contendo em cada ml 25 mg do composto do título, 10 mg de colato de sódio e 10 mg de glicina. Adicionou-se depois 4 ml de água destila· da obtendo-se u.ma concentração de 50 mg/kg da solução. A partir da solução concentrada contendo 50 mg/kg obtiveram-se as três concentrações seguintes mediante duas diluições seguidas com água destilada. Dissolvendo simplesmente o composto do título em água destilada obteve-se uma solução testemunha que se utilizou depois de desaparecer a turvaçao.
moral da composição e da solução testemunha contra leucemia seguir. Por via intraperitonial, injjectaram-se em murganhos
CDP1 1 x 10^ de células de leucemia murina L1210, considerandia 0. 24 horas depois, isto é, posição contendo o composto Ίο título repetindo-se estas administrações diariamente durante 9 dias
- 13 Quadro 111
Período de Sobrevivência;
T/C em / (média dos dias em que mor reram os animais tratados/meâia dos dias em que morreram os animais testemunhas z 100)
Composto do
| Título | 50 | 25 | 12.5 | 6.25 |
| mg/ | ’kg/dia ] | [ 9 dias | ||
| Composição | 114 | 180 | 175 | 171 |
| Solução testemunha | 89 | 169 | 167 | 156 |
| x animais testemunha a que | se admi | .nistrou | o veícu | lo sobre- |
| viveram 3,5 dias (colato | ue socli | ,o 0,2/, | glicina | 0,2· ? em |
| água destilada.) |
xx animais testemunha a que se administrou o veículo sobreviveram 9,0 dias (água destilada).
Os resultados destes ensaios mostram que o co lato de sódio e a glicina não têm efeito sobre a acção antitu moral do composto do título.
Bzemplo 7
Comparação da inocuidade de uma composição contendo um sal só dico do ácido 6-fluor-2-(2,-fluor-l’-bifenílil-4)-3-metil-4-quinolino-carboxílico ém água destilada e em colato de sódio a
1$ glicina a 1%.
Utilizando o composto do título realizou-se um ensaio comparativo para avaliar as oossíveis diferen
O il. Uv*1
ί Λ
a presente invenção e composições preparadas mediante dissolu ção do composto em água. 0 composto do título apresentou-se
| SO D ί | a forma de uma composição liofilizada de acordo com a téc |
| nica | descrita no Exemplo 1 que se reconstituiu com água antes |
| da a< | iministração. Administraram-se por via parentérica as |
composto do título a murganhos duas soluções contendo o
doses unitárias 0, 120, 144, 173 e 200 mg/kg. Depois da administração do composto registou-se a mortalidade mediante duas observações diárias durante 14 dias.
Os valores de DL^q, os correspondentes interva los de confiança a 95% e a inclinação das curvas respeitantes às respostas apresentam os seguintes valores:
| Veículo contendo o compos^ | Coeficiente | ||
| to do título | DL 50 | 10 95% | angular |
| Água destilada, pH =8,5 | 156 | 141-173 | 1,18 |
| Colato de sódio/Glicina | 141 | 124-159 | 1,27 |
1% pH = 9,0
Adicionalmente administrou-se por via endoveno sa, na concentração de 10 nil/kg, uma única dose de colato de sôdio/glicína a 1% (pH = 9,0) a 10 murganhos fêmeas lião se observaram mortes como consequência da administração deste veículo testemunha
Claims (12)
1. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de um pó, apropriadas para reconstituir uma solução para administração por via parentêrica, caracterizado pelo facto de se liofilizar uma mistura constituída por (a) um sal de um fãrmaco que, sob a forma de ãcido livre, apresenta uma solubilidade aquosa da ordem dos jug/ml à temperatura ambiente e (b) um sistema de estabilização composto essencialmente por (1) um sal biliar e (2) uma base ou tampão aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que, após reconstituição com água, condicionará o valor do pH em uma zona compreendida entre 8,5 e 11, sendo a proporção em peso entre (a) e (b) (1) de pelo menos cerca de 1: 0,1.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar os compostos (a) e (b) (1) em uma proporção em peso compreendida entre cerca de 1: 0,1 e 1: 0,8.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como sal biliar (b) (1) o ácido eólico ou.o ácido desoxicólico.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar como.base ou tampão (b) (2) a glicina ou o hidróxido de sódio em uma quantidade suficiente para conferir ao meio após reconstituição com água um pH igual a cerca de 9.
5. - Processo de acordo.com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar como fãrmaco um sal de sódio ou de potássio de um ãcido fenilquinolinocarboxílico.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se escolher o sal do ácido fenilquinolino
-16· carboxílico entre o sal de sódio do. ãcido 6-fluoro-2-(2‘-fluoro-l'-bifenil-4-il)-3-metil-4-quinolinocarboxílico e o sal de sódio do ãcido 2-(l,l’-bifenil-4-il)-5-cloro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.
7. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de um pó, apropriadas para reconstituir uma solução para administração por via parentérica, caracterizado pelo facto de se liofilizar uma mistura constituída por (a) uma parte em peso.do sal de sódio do ãcido 6-fluoro-2-(2'-fluoro-l'-bifenil-4-il)-3-metil-4-quinolinocarboxílico e (b) um sistema de estabilização composto por (1) uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1 e 0,8 partes em peso de colato-de sódio e (2) glicina em uma quantidade suficiente para conferir ao meio, após reconstituição com ãgua, um pH igual a cerca de 9.
8. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica injectãvel estável, caracterizado pelo facto de se misturar uma solução aquosa de 1 parte, em peso, de um sal de um fãrmaco que, sob a forma de um ãcido livre, apresenta uma solubilidade da ordem dos ytg/ml, em solução aquosa e à temperatura ambiente com, pelo menos, 0,1 parte em-peso de um sal biliar por cada parte do fãrmaco e uma quantidade suficiente de uma base ou tampão aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para conferir ao meio um pH compreendido entre cerca de 8,5 e 11.
9. - Processo de acordo com a. reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar como sal biliar o colato de sódio ou o desoxicolato de sódio em uma proporção em peso de 0,1 a 0,8 partes por cada parte do fãrmaco.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se utilizar como base ou tampão a glicina ou o hidróxido de sõdio em uma quantidade suficiente para confe rir ao meio um pH de cerca de 9.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se utilizar como fãrmaco um sal de sõdio ou de potássio de um acido.fenilquinocarboxílico.
12. - Processo de acordo com.a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se escolher o sal do acido fenilquinolino carboxílico entre o sal de sõdio do ácido 6-fluoro-2-(2'-fluoro-
-1'-bifenil-4-il)-3-metil-4-quinolinocarboxílico e o sal de sõdio do ácido 2-(1,11-bifenil-4-il)-5-cloro-3-metil-4-quinolinocarboxílico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90125486A | 1986-08-28 | 1986-08-28 | |
| US07/060,203 US4889862A (en) | 1986-08-28 | 1987-06-10 | Freeze-dried pharmaceutical compositions of phenylquinoline carboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT85612A PT85612A (en) | 1987-09-01 |
| PT85612B true PT85612B (pt) | 1990-05-31 |
Family
ID=26739681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT85612A PT85612B (pt) | 1986-08-28 | 1987-08-27 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas liofilizadas contendo acidos fenilquinolinocarboxilicos |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4889862A (pt) |
| EP (1) | EP0261426B1 (pt) |
| JP (1) | JP2629005B2 (pt) |
| KR (1) | KR950006218B1 (pt) |
| AU (1) | AU602715B2 (pt) |
| CA (1) | CA1312824C (pt) |
| DE (1) | DE3782480T2 (pt) |
| DK (1) | DK168655B1 (pt) |
| ES (1) | ES2052530T3 (pt) |
| FI (1) | FI90824C (pt) |
| GR (1) | GR3006608T3 (pt) |
| HU (1) | HU199289B (pt) |
| IE (1) | IE60490B1 (pt) |
| IL (1) | IL83662A (pt) |
| NO (1) | NO873626L (pt) |
| NZ (1) | NZ221574A (pt) |
| PT (1) | PT85612B (pt) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861783A (en) * | 1988-04-26 | 1989-08-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful for treating skin and muco-epithelial diseases |
| HU206975B (en) * | 1991-03-14 | 1993-03-01 | Reanal Finomvegyszergyar | Process for producing granulation and veterinary composition comprising water-soluble flumequine complex |
| DE69824301T2 (de) * | 1997-02-05 | 2005-06-02 | Kirin Beer K.K. | Glycosphingolipide enthaltende gefriergetrocknete zusammensetzung |
| US6417167B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-07-09 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Lyophilized compositions containing shingoglycolipid and process for preparing them |
| TWI232102B (en) | 2001-07-17 | 2005-05-11 | Shionogi & Co | A pharmaceutical formulation for injection |
| US20060008529A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-12 | Meyerhoff Mark E | Use of additive sites to control nitric oxide release from nitric oxide donors contained within polymers |
| WO2007005758A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Mc3, Inc. | Methods , compositions and devices for promoting angiogenesis |
| JP2009518069A (ja) * | 2005-12-02 | 2009-05-07 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン | 組成物、コーティング及びデバイス、並びにそれらの製造方法及び使用方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US468299A (en) * | 1892-02-02 | John atkinson | ||
| DE433646C (de) * | 1923-09-15 | 1926-09-09 | Chem Fab Vorm E Schering | Verfahren zur Herstellung in Wasser leicht loeslicher Derivate von Carbonsaeuren derChinolin- und Pyridinreihe |
| US3681495A (en) * | 1969-08-25 | 1972-08-01 | American Home Prod | Freeze dried echothiophate iodide compositions |
| US4036954A (en) * | 1973-11-02 | 1977-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable prostaglandin E group-containing formulation |
| JPS5071816A (pt) * | 1973-11-02 | 1975-06-14 | ||
| AT356278B (de) * | 1976-07-12 | 1980-04-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von injektions- loesungen |
| JPS5976017A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-04-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製法 |
| US4680299A (en) * | 1984-04-30 | 1987-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof |
| CA1288436C (en) * | 1983-07-22 | 1991-09-03 | David Paul Hesson | Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents |
| DE3329952A1 (de) * | 1983-08-19 | 1985-02-28 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur verringerung einer truebung in kontrollseren |
| EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
-
1987
- 1987-06-10 US US07/060,203 patent/US4889862A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-18 CA CA000544796A patent/CA1312824C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-26 ES ES87112367T patent/ES2052530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 FI FI873701A patent/FI90824C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 NZ NZ221574A patent/NZ221574A/xx unknown
- 1987-08-26 EP EP87112367A patent/EP0261426B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 DE DE8787112367T patent/DE3782480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-27 HU HU873780A patent/HU199289B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 AU AU77622/87A patent/AU602715B2/en not_active Ceased
- 1987-08-27 DK DK447887A patent/DK168655B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 KR KR1019870009364A patent/KR950006218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 IE IE229087A patent/IE60490B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 PT PT85612A patent/PT85612B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 IL IL83662A patent/IL83662A/xx unknown
- 1987-08-27 NO NO873626A patent/NO873626L/no unknown
- 1987-08-27 JP JP62211503A patent/JP2629005B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-21 GR GR920403016T patent/GR3006608T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO873626L (no) | 1988-02-29 |
| FI873701A0 (fi) | 1987-08-26 |
| US4889862A (en) | 1989-12-26 |
| JP2629005B2 (ja) | 1997-07-09 |
| ES2052530T3 (es) | 1994-07-16 |
| PT85612A (en) | 1987-09-01 |
| IL83662A (en) | 1991-09-16 |
| IL83662A0 (en) | 1988-01-31 |
| KR950006218B1 (ko) | 1995-06-12 |
| IE60490B1 (en) | 1994-07-27 |
| HUT45398A (en) | 1988-07-28 |
| FI90824B (fi) | 1993-12-31 |
| DK447887A (da) | 1988-02-29 |
| HU199289B (en) | 1990-02-28 |
| DE3782480D1 (de) | 1992-12-10 |
| NZ221574A (en) | 1989-11-28 |
| FI873701A (fi) | 1988-02-29 |
| DK447887D0 (da) | 1987-08-27 |
| IE872290L (en) | 1988-02-28 |
| GR3006608T3 (pt) | 1993-06-30 |
| DE3782480T2 (de) | 1993-04-08 |
| CA1312824C (en) | 1993-01-19 |
| FI90824C (fi) | 1994-04-11 |
| DK168655B1 (da) | 1994-05-16 |
| AU7762287A (en) | 1988-03-03 |
| EP0261426B1 (en) | 1992-11-04 |
| AU602715B2 (en) | 1990-10-25 |
| EP0261426A1 (en) | 1988-03-30 |
| KR880002507A (ko) | 1988-05-09 |
| JPS63115816A (ja) | 1988-05-20 |
| NO873626D0 (no) | 1987-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2645427B2 (ja) | 混合ミセル溶液 | |
| US5589491A (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| KR100851679B1 (ko) | 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물 | |
| BRPI0611170A2 (pt) | composições injetáveis e processo para o preparo de tais composições | |
| HU195918B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing non-steroide antiflogistic active components | |
| KR20060049413A (ko) | 소듐 디클로페낙 및 β-시클로덱스트린을 포함하는 주사용약학 조성물 | |
| JPS61165322A (ja) | スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤 | |
| US3966918A (en) | Method of preparing aqueous solutions of sterol glycosides and their ester derivatives | |
| PT85612B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas liofilizadas contendo acidos fenilquinolinocarboxilicos | |
| CA1249223A (en) | Solid drug formulations and stable suspensions | |
| US4360523A (en) | Pharmaceutical formulations of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide | |
| US5955456A (en) | Injectable pharmaceutical composition comprising ursodesoxycholic acid or tauroursodesoxycholic acid, a strong base and tromethamol | |
| JP4278115B2 (ja) | キヌプリスチン及びダルホプリスチンに基づく安定化された製薬学的組成物並びにそれらの製造 | |
| JPH0692853A (ja) | 注射剤および注射剤キット | |
| GB2029700A (en) | Etomidate-containing compositions | |
| EP0042553B1 (en) | Antitumor compositions | |
| JPS6393718A (ja) | 注射剤 | |
| JPH0320224A (ja) | 作用の急速な開始を有する静脈内溶液 | |
| RU2313346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| US5720973A (en) | Preparation of colloidal aqueous solutions of active substances of low solubility and a lipid therefor | |
| JP3242924B2 (ja) | 調製済みのアゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）注射液 | |
| EP1556022A1 (en) | Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions | |
| EP0139024B1 (en) | Injectable compositions of bbm-928a | |
| CS261241B2 (cs) | Způsob výroby suchých látek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC3A | Transfer or assignment |
Free format text: 920721 DU PONT MERCK PHARMACEUTIVAL COMPANY,THE US |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20000531 |