JP2645427B2 - 混合ミセル溶液 - Google Patents

混合ミセル溶液

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Description

【発明の詳細な説明】 局所的刺激及び喀血作用が非ステロイド性抗炎症剤の非
経腸投与によって度々認められる。本発明の目的は非ス
テロイド性項炎症剤に対するより許容し得る非経腸投与
形態を得ることである。
ドイツ特許出願公開明細書第2,730,570号により、水
性媒質に難溶性または非水溶性の製薬学的活性物質を溶
解するために、コラン酸及び脂質による混合ミセルを使
用することは公知である。驚くべきことに、非ステロイ
ド性抗炎症剤の混合ミセル水溶液は、混合ミセルを用い
て製造されなかったかかる抗炎症剤の水−有機性または
純水溶液よりも、非経腸投与した場合に実質的により許
容し得ることが見出された。
従って、本発明はコラン酸の塩、脂質及び非ステロイ
ド性抗炎症剤を含有する混合ミセル水溶液に関する。
他の観点においては、本発明は水性媒質中に非ステロ
イド性抗炎症剤を溶解させるためにコラン酸塩及び脂質
による混合ミセルの用途に関する。
コラン酸塩として、本混合ミセル溶液においてDE−OS
第2,730,570号に記載されたコラン酸またはコラン酸誘
導体の塩、特にコレート、グリココレート及びタウロコ
レート、特にナトリウム塩の如きアルカリ塩が考えられ
る。Naグリココレートが特に好ましい。
脂質として、特にホスフアチジルコリン、例えば天然
レシチンまたは修飾された側鎖を有する合成レシチン
（例えばこれらのものはヨーロツパ特許出願第A2−0154
977号に記載されている）が考えられる。天然レシチ
ン、例えば卵レシチンまたは大豆レシチンが好ましい。
本発明の意味における非ステロイド性抗炎症剤［非ス
テロイド性抗炎症剤（non−steroidal antiinflammator
y drugs,NSAID'S）］は構造的にステロイドとは異なり
且つ抗炎症活性を示す化合物である。かかる化合物は度
々カルボン酸基の存在によって特徴づけられ、そして／
または酢酸もしくはプロピオン酸の誘導体である。かか
る非ステロイド性抗炎症剤の例はカルプロフエン（carp
rofen）、イブプロフエン（ibuprofen）、ベノキサプロ
フエン（benoxaprofen）、ナプロキセン（naproxen）、
スリンダツク（sulindac）、ゾメピラツク（zomepira
c）、フエンクロフエナツク（fenclofenac）、アルクロ
フエナツク（alclofenac）、イブフエナツク（ibufena
c）、、フルニキシン（flunixin）、インドメタシン（i
ndomethacin）またはその塩である。本発明の範囲内で
好ましい非ステロイド性抗炎症剤はカルプロフエン（６
−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸）及び
塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アミン或いは塩基
性アミノ酸、例えばアルギニンまたはリジンによるその
生理学的に適合し得る塩である。
脂質及びコラン酸間のモル比は有利には0.1:1乃至2:1
のオーダーである。0.8:1乃至1.5:1の混合比が好まし
い。
注射溶液における脂質＋コラン酸の量は広い範囲にわ
たって変えることができ、例えば注射溶液1ml当り50〜3
00mgの量であることができる。
本発明による溶液中の薬剤の量はまた広い範囲にわた
って変えることができ、例えば溶液1ml当り0.1〜100mg
であることができる。本発明による溶液によって、比較
的に多量の活性物質を容量単位に溶解させることがで
き、このものは特に大きな動物の処理に有利である。
本発明による混合ミセル溶液は活性成分を単に混合す
ることによって製造することができる。他の具体例にお
いては、脂質、コラン酸及びその塩を生成させるために
適する塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、または直接
コラン酸並びに活性物質を有機溶媒に溶解し、次に有機
溶媒を蒸発によって除去し、その後、水、場合によって
は等張化用添加物及び必要に応じての追加成分を加える
ことができ、それによって、一般に等張化用添加物及
び、またはほとんどの場合に、任意の追加成分を上記蒸
発残渣に加える前に水と混合する。有機溶媒として、溶
解させる成分が十分に溶解する溶媒、例えば低級アルカ
ノール、特にメタノールまたはエタノールが考えられ
る。
更に具体例として、混合ミセル水溶液をまず脂質及び
コラン酸から製造し、次に活性物質を加えることができ
る。
かくして得られた混合物が撹拌後に均等になるまでに
必要な時間はコラン酸、脂質、活性物質のタイプ及びそ
の濃度に依存し、一般に、短時間加温することによって
短縮することができる。
本発明による混合ミセル溶液を有利にはpH値約5.5〜
7.5に調節する。
本発明による混合ミセル溶液には追加の補助剤、例え
ば緩衝剤、等張化用添加物、安定剤及び／または保存
剤、例えばベンジルアルコールを含ませることができ
る。等張化用添加物として、特に塩化ナトリウム、マン
ニトールまたはグルコースが考えられる。緩衝剤として
トリス緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、ク
エン酸塩−リン酸塩緩衝剤等が考えられる。本発明によ
る注射溶液の浸透圧は理想的な場合には血液、即ち、約
300mosmに対応すべきであるが、しかし、ある範囲内で
変えることができる。
更に、本発明による溶液の製造を不活性ガス下で行
い、そして溶液に酸化防止剤、例えばアスコルビン酸ナ
トリウム、亜硫酸水素ナトリウムまたはピロ亜硫酸ナト
リウムを加えることが有利である。
本発明による好ましい混合ミセル溶液はグリココラン
酸ナトリウム、天然レシチン及びカルプロフエンまたは
その塩、特にアルギニンまたはリジン塩を含有する。
かかる溶液は獣医薬として、例えば急性及び慢性蹄葉
炎；骨格障害、例えば舟状関節炎；筋炎；疝痛の場合の
痛み、特に鼓腸疝痛及び痙れん疝痛；気道障害の場合の
痛み；急性乳腺炎；及び外傷の痛みの処置並びに産褥期
の障害、例えば乳腺炎、不足または不十分な子宮退縮
（分娩後退縮）の処置に用いるために特に適している。
以下の実施例は本発明を更に説明するものである。
実施例 １ ａ）グリココール酸8.85gをN2通気した注射用水50mlに
懸濁させ、新しく製造した40％NaOH1.9mlによって溶解
させた。
ｂ）これに細かく分割したレシチン16.9gを加え、十分
に撹拌しながら溶解させた。
ｃ）得られた混合ミセル溶液を薬50〜60℃に加温した。
ｄ）Ｌ−アルギニン3gをN2通気した注射用水15mlに約40
℃で溶解させた。
ｅ）カルプロフエン物質を約50〜60℃に予熱した混合ミ
セル溶液ｃ）に懸濁させ、そしてＬ−アルギニン溶液
ｄ）を一部づつ加えて溶解させた。
ｆ）得られた溶液を2N HClでpH6.0±0.2に調節し、N2通
気した注射用水で最終容量100mlにした。
ｇ）この溶液を0.45μｍの膜フイルターを通して濾過
し、無菌条件及びN2雰囲気下でアンプルに充填し、オー
トクレーブ中で殺菌した。
実施例 ２ 実施例１の方法をくり返し行うが、但し、操作ｅ）後
にベジルアルコール1.5gを加えた。
実施例 ３ グリココール酸（水5.6％含有）9.86g及びＬ−アルギ
ニン3.48gをエタノール−水（2:1）60mlに約40℃で溶解
させた。これにレシチン17.77gを加え、そして溶解させ
た。次に溶媒を減圧下にて回転蒸発機で蒸発させ、これ
によって泡状物を生じた。インドメタシン4.0g及びＬ−
アルギニン1.95gを室温でN2通気した水55mlに溶解し
た。得られた溶液を上で得られた泡状物に加え、塊を撹
拌下で溶解させた。得られた混合ミセル溶液を2N HClで
pH7.1±0.1に調節し、N2通気した注射用水で最終容量10
0mlにした。その後、実施例1g）に従って処理を行っ
た。
実施例４ グリココール酸（水5.6％含有）9.86g及びＬ−アルギ
ニン3.48gをN2通気した注射用水50mlに溶解させた。そ
の後、実施例1b）及びｃ）に従って処理を行うが、しか
しながら、レシチン17.77gを加えた。イブプロフエン2.
5g及びＬ−アルギニン2.11gをメタノール29mlに溶解
し、次にメタノールを回転蒸発機で除去した。かくして
得られた粉末を混合ミセル溶液に加え、撹拌によって溶
解させた。次にこの溶液をpH7.1±0.1に調節し、N2通気
した注射用水で最終容量100mlにし、実施例1g）におけ
る如くしてアンプルに充填した。
実施例 ５ グリココール酸（水5.6％含有）9.86g及びＬ−アルギ
ニン3.48gをN2通気した注射用水50mlに溶解した。得ら
れた溶液にナプロキセン2,5g及びＬ−アルギニン1.89g
を加え、撹拌によって溶解させた。この溶液に細かく分
割したレシチン17.77gを加え、約40〜50℃で撹拌して溶
解させた。その後、pH値を実施例３における如くして調
節し、溶液を容量100mlにし、濾過し、アンプルに充填
した。
実施例 ６ 局所的許容性を試験するために、調製物Ａ（対照）、
Ｂ（本発明による調製物）、Ｃ及びＤ（普通の調製物）
をイヌに１日１回、14日間静脈内投与した。
A:NaCl0.9％ B:カルプロフエン 50.0mg Ｌ−アルギニン 30.0mg グリココール酸（無水） 88.5mg NaOH40％ 19.0mg 混合ミセルのためのレシチン 169.0mg HCl（2N,pH6.0） 十分な量 注射用水、1.0mlにするために 十分な量 C:カルプロフエン 10.0mg ポリエチレングリコール400 600.0μｌ 注射用水、1.0mlにするために 十分な量 D:カルプロフエン 25.0mg ジエタノールアミン 19.0mg EDTAナトリウム塩 0.1mg ベンジルアルコール 10.0μｌ 注射用水、1.0mlにするために 十分な量 薬剤を与えた動物には活性物質20ml/kgを投与した。
注射は各時間に同一部位に行った（V.cephalica antebr
achii）。
結果： Ｃで処置した動物の場合、投与部位での炎症が３回の
注射後に現れ、静脈は６回の注射後に閉じるようになっ
た。
Ｄで処置した動物の場合、投与部位は最初の投与後に
炎症を起こした。静脈の閉塞のために、３回目の投与は
不可能であった。Ｂで処置した動物及び対照動物（Ａ）
の場合、投与部位での変化は14回の注射後に明白になら
なかった。剖検した際、注射部位での血栓性静脈炎がＣ
及びＤで処置した動物の場合に明白であった;Bで処置し
た動物は陰性であった。

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】コラン酸の塩、脂質および非ステロイド性
    抗炎症剤を含有することを特徴とする混合ミセル水溶
    液。
  2. 【請求項２】コラン酸がコール酸、グリココール酸また
    はタウロコール酸である特許請求の範囲第１項記載の混
    合ミセル溶液。
  3. 【請求項３】脂質がホスフアチジルコリン、特に天然レ
    シチンである特許請求の範囲第１項または第２項記載の
    混合ミセル溶液。
  4. 【請求項４】非ステロイド性抗炎症剤がカルボン酸誘導
    体である特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の
    混合ミセル溶液。
  5. 【請求項５】非ステロイド性抗炎症剤が酢酸またはプロ
    ピオン酸誘導体である特許請求の範囲第４項記載の混合
    ミセル溶液。
  6. 【請求項６】非ステロイド性抗炎症剤がカルプロフエ
    ン、イブプロフエン、ベノキサプロフエン、ナプロキセ
    ン、スリンダツク、ゾメピラツク、フエンクロエナツ
    ク、アルクロフエナツク、イブフエナツク、フニルキシ
    ン、インドメタシンまたはその塩である特許請求の範囲
    第４項記載の混合ミセル溶液。
  7. 【請求項７】非ステロイド性抗炎症剤がカルプロフエン
    である特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の混
    合ミセル溶液。
  8. 【請求項８】Naグリココレート、天然レシチン及びカル
    プロフエンを含有する特許請求の範囲第１項記載の混合
    ミセル溶液。
  9. 【請求項９】成分を相互に混合することからなる特許請
    求の範囲第１項記載の混合ミセル溶液の製造方法。
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