JPH06172204A - アクレアシン類含有リポソーム製剤およびその製造法 - Google Patents
アクレアシン類含有リポソーム製剤およびその製造法Info
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- JPH06172204A JPH06172204A JP4329294A JP32929492A JPH06172204A JP H06172204 A JPH06172204 A JP H06172204A JP 4329294 A JP4329294 A JP 4329294A JP 32929492 A JP32929492 A JP 32929492A JP H06172204 A JPH06172204 A JP H06172204A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ニューモシスチス・カリニ肺炎に対する予防
及び治療剤として、治療効果が高く且つ副作用が少な
く、しかも有効成分を高含有量に投与することができる
安全性の高い製剤を提供する。 【構成】 次式で表されるアクレアシン類からなる群よ
り選ばれた少なくとも一種を有効成分、リポソーム基剤
および水性媒体からなる成分を必須とすることを特徴と
するアクレアシン類含有リポソーム製剤およびその製造
方法。 （式中、Ｒ1 −ＣＯ−は長鎖飽和または不飽和脂肪酸残
基またはベンゼン環、ピリジン環等を示し、Ｒ2 はＨ、
分鎖を有してもよい低級アルキル基、ベンジル基または
モノ（ジ）アルキルアミノ−低級アルキル基を示し、Ｒ
3 はＨ、−ＣＯＮＨ2 基を示し、Ｒ4 はＨ、ＯＨを示
す）
及び治療剤として、治療効果が高く且つ副作用が少な
く、しかも有効成分を高含有量に投与することができる
安全性の高い製剤を提供する。 【構成】 次式で表されるアクレアシン類からなる群よ
り選ばれた少なくとも一種を有効成分、リポソーム基剤
および水性媒体からなる成分を必須とすることを特徴と
するアクレアシン類含有リポソーム製剤およびその製造
方法。 （式中、Ｒ1 −ＣＯ−は長鎖飽和または不飽和脂肪酸残
基またはベンゼン環、ピリジン環等を示し、Ｒ2 はＨ、
分鎖を有してもよい低級アルキル基、ベンジル基または
モノ（ジ）アルキルアミノ−低級アルキル基を示し、Ｒ
3 はＨ、−ＣＯＮＨ2 基を示し、Ｒ4 はＨ、ＯＨを示
す）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式（１）
【０００２】
【化３】
【０００３】（式中、Ｒ1 −ＣＯ−は長鎖飽和または不
飽和脂肪酸残基またはベンゼン環、ピリジン環、酸素原
子、イオウ原子または窒素原子を分子中の含有してもよ
い有機酸残基を示し、Ｒ2 は水素原子、分鎖を有しても
よい低級アルキル基、ベンジル基またはアミノ基がモノ
低級アルキル基またはジ低級アルキル基で置換されても
よいアミノ−低級アルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子ま
たは−ＣＯＮＨ2 基を示し、Ｒ4 は水素原子または水酸
基を示す）で表されるアクレアシン類からなる群より選
ばれた少なくとも一種を有効成分、リポソーム基剤およ
び水性媒体からなる成分を必須とすることを特徴とする
アクレアシン類含有リポソーム製剤、および上記有効成
分、リポソーム基剤および水性媒体からなる成分を必須
として、高速攪拌した後、さらにリポソーム成形のため
に乳化することを特徴とするアクレアシン類含有リポソ
ーム製剤の製造法に関し、例えばニューモシスチス・カ
リニ肺炎に対する予防及び治療に有効なアクレアシン類
のリポソーム製剤およびその製造法を提供するものであ
る。
飽和脂肪酸残基またはベンゼン環、ピリジン環、酸素原
子、イオウ原子または窒素原子を分子中の含有してもよ
い有機酸残基を示し、Ｒ2 は水素原子、分鎖を有しても
よい低級アルキル基、ベンジル基またはアミノ基がモノ
低級アルキル基またはジ低級アルキル基で置換されても
よいアミノ−低級アルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子ま
たは−ＣＯＮＨ2 基を示し、Ｒ4 は水素原子または水酸
基を示す）で表されるアクレアシン類からなる群より選
ばれた少なくとも一種を有効成分、リポソーム基剤およ
び水性媒体からなる成分を必須とすることを特徴とする
アクレアシン類含有リポソーム製剤、および上記有効成
分、リポソーム基剤および水性媒体からなる成分を必須
として、高速攪拌した後、さらにリポソーム成形のため
に乳化することを特徴とするアクレアシン類含有リポソ
ーム製剤の製造法に関し、例えばニューモシスチス・カ
リニ肺炎に対する予防及び治療に有効なアクレアシン類
のリポソーム製剤およびその製造法を提供するものであ
る。
【０００４】
【従来の技術】ニューモシスチス・カリニ（Pneumocyst
is carinii）は分類学上の位置に議論のあるものの、原
虫の一種であるとされており、現在までに１属１種が知
られている。このものが肺炎の病原体となり得ることが
知られており、先天性免疫不全または栄養不良による低
免疫力乳幼児，急性リンパ球性または骨髄性白血病等の
小児疾患，高年齢層の自己免疫疾患，肺癌を種とする悪
性腫瘍の場合、また特に抗腫瘍剤、ステロイド、免疫抑
制剤を多量に使用した場合、またはＡＩＤＳ、トキソプ
ラズマ、サイトメガロウィルス、放線菌、真菌類等の感
染症と合併すると、ニューモシスチス・カリニ肺炎を発
生し、呼吸不全によって死亡することが多い。
is carinii）は分類学上の位置に議論のあるものの、原
虫の一種であるとされており、現在までに１属１種が知
られている。このものが肺炎の病原体となり得ることが
知られており、先天性免疫不全または栄養不良による低
免疫力乳幼児，急性リンパ球性または骨髄性白血病等の
小児疾患，高年齢層の自己免疫疾患，肺癌を種とする悪
性腫瘍の場合、また特に抗腫瘍剤、ステロイド、免疫抑
制剤を多量に使用した場合、またはＡＩＤＳ、トキソプ
ラズマ、サイトメガロウィルス、放線菌、真菌類等の感
染症と合併すると、ニューモシスチス・カリニ肺炎を発
生し、呼吸不全によって死亡することが多い。
【０００５】現在、ニューモシスチス・カリニ肺炎に対
する有効性が報告されている薬剤としては、抗菌剤であ
るスルファメトキサゾールとトリメトプリムとの配合剤
（ＳＴ合剤）及び抗原虫薬であるペンタミジンが報告さ
れているが、サルファ剤はＡＩＤＳ患者に対して毒性が
強く、またペンタミジンはそれ自体毒性が強いので、そ
れらの使用が制約され、それに伴い治療効果も制限され
ている。
する有効性が報告されている薬剤としては、抗菌剤であ
るスルファメトキサゾールとトリメトプリムとの配合剤
（ＳＴ合剤）及び抗原虫薬であるペンタミジンが報告さ
れているが、サルファ剤はＡＩＤＳ患者に対して毒性が
強く、またペンタミジンはそれ自体毒性が強いので、そ
れらの使用が制約され、それに伴い治療効果も制限され
ている。
【０００６】このような状況の下で、副作用が少なく、
より有効な治療効果のある薬剤として、抗生物質アクレ
アシンＡα，Ａγ，Ｄα，Ｄγ等の下記一般式（１）
より有効な治療効果のある薬剤として、抗生物質アクレ
アシンＡα，Ａγ，Ｄα，Ｄγ等の下記一般式（１）
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒ1 −ＣＯ−は長鎖飽和または不
飽和脂肪酸残基またはベンゼン環、ピリジン環、酸素原
子、イオウ原子または窒素原子を分子中の含有してもよ
い有機酸残基を示し、Ｒ2 は水素原子，分鎖を有しても
よい低級アルキル基、ベンジル基またはアミノ基がモノ
低級アルキル基またはジ低級アルキル基で置換されても
よいアミノ−低級アルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子ま
たは−ＣＯＮＨ2 基を示し、Ｒ4 は水素原子または水酸
基を示す）で表されるアクレアシン類を有効成分として
含有する薬剤が提案された。
飽和脂肪酸残基またはベンゼン環、ピリジン環、酸素原
子、イオウ原子または窒素原子を分子中の含有してもよ
い有機酸残基を示し、Ｒ2 は水素原子，分鎖を有しても
よい低級アルキル基、ベンジル基またはアミノ基がモノ
低級アルキル基またはジ低級アルキル基で置換されても
よいアミノ−低級アルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子ま
たは−ＣＯＮＨ2 基を示し、Ｒ4 は水素原子または水酸
基を示す）で表されるアクレアシン類を有効成分として
含有する薬剤が提案された。
【０００９】しかしながら、上記アクレアシン類は水に
極めて難溶であり、またクロロホルムやエーテルにも溶
解しない。また親水性有機溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアル
コール類には溶解するが、これらは注射用製剤とするに
は不適当な溶媒であり、可溶化剤として使用されるにす
ぎない。したがって、従来と同様な手段により上記物質
を製剤化しようとしても不可能であった。
極めて難溶であり、またクロロホルムやエーテルにも溶
解しない。また親水性有機溶媒、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアル
コール類には溶解するが、これらは注射用製剤とするに
は不適当な溶媒であり、可溶化剤として使用されるにす
ぎない。したがって、従来と同様な手段により上記物質
を製剤化しようとしても不可能であった。
【００１０】一方、一般にリポソームの形成により医薬
を超マイクロカプセル化することが製剤化の手段として
行われているが、レシチン等のリン脂質のみからリポソ
ームを製造する場合にはリポソームを形成できないか、
または極めて形成し難く、通常は合成界面活性剤を使用
していた。しかしながら、合成界面活性剤を用いて形成
されたリポソームは安全性、皮膚刺激性、生分解性等の
問題が多く、生体に関わる用途の使用には問題があり、
また従前の一般的なリポソームの製造工程においては、
例えばクロロホルム、ジエチルエーテル、イソプロピル
エーテルやメタノールなどの有機溶媒を用いて行われて
いることから、これらの残留有機溶媒の問題があった。
を超マイクロカプセル化することが製剤化の手段として
行われているが、レシチン等のリン脂質のみからリポソ
ームを製造する場合にはリポソームを形成できないか、
または極めて形成し難く、通常は合成界面活性剤を使用
していた。しかしながら、合成界面活性剤を用いて形成
されたリポソームは安全性、皮膚刺激性、生分解性等の
問題が多く、生体に関わる用途の使用には問題があり、
また従前の一般的なリポソームの製造工程においては、
例えばクロロホルム、ジエチルエーテル、イソプロピル
エーテルやメタノールなどの有機溶媒を用いて行われて
いることから、これらの残留有機溶媒の問題があった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記した問題
に対処してなされたもので、前記一般式（１）で表され
るアクレアシン類を有効成分として含有するニューモシ
スチス・カリニ肺炎に対する予防及び治療剤において、
安全性が高く且つ用法が簡便であり、しかも上記アクレ
アシン類を高含有量に投与することができるリポソーム
製剤および水性媒体を用いてなる製剤上において安全性
の良好なリポソーム製剤およびその製造法を提供するこ
とを目的とするものである。
に対処してなされたもので、前記一般式（１）で表され
るアクレアシン類を有効成分として含有するニューモシ
スチス・カリニ肺炎に対する予防及び治療剤において、
安全性が高く且つ用法が簡便であり、しかも上記アクレ
アシン類を高含有量に投与することができるリポソーム
製剤および水性媒体を用いてなる製剤上において安全性
の良好なリポソーム製剤およびその製造法を提供するこ
とを目的とするものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段及び作用】すなわち本発明
は、一般式（１）
は、一般式（１）
【００１３】
【化５】
【００１４】（式中、Ｒ1 −ＣＯ−は長鎖飽和または不
飽和脂肪酸残基またはベンゼン環，ピリジン環，酸素原
子，イオウ原子または窒素原子を分子中の含有してもよ
い有機酸残基を示し、Ｒ2 は水素原子，分鎖を有しても
よい低級アルキル基，ベンジル基またはアミノ基がモノ
低級アルキル基またはジ低級アルキル基で置換されても
よいアミノ−低級アルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子ま
たは−ＣＯＮＨ2 基を示し、Ｒ4 は水素原子または水酸
基を示す）で表されるアクレアシン類からなる群より選
ばれた少なくとも一種を有効成分、リポソーム基剤およ
び水性媒体からなる成分を必須とすることを特徴とする
アクレアシン類含有リポソーム製剤、および上記有効成
分、リポソーム基剤および水性媒体からなる成分を必須
として、高速攪拌した後、さらにリポソーム成形のため
に乳化することを特徴とするアクレアシン類含有リポソ
ーム製剤の製造法である。
飽和脂肪酸残基またはベンゼン環，ピリジン環，酸素原
子，イオウ原子または窒素原子を分子中の含有してもよ
い有機酸残基を示し、Ｒ2 は水素原子，分鎖を有しても
よい低級アルキル基，ベンジル基またはアミノ基がモノ
低級アルキル基またはジ低級アルキル基で置換されても
よいアミノ−低級アルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子ま
たは−ＣＯＮＨ2 基を示し、Ｒ4 は水素原子または水酸
基を示す）で表されるアクレアシン類からなる群より選
ばれた少なくとも一種を有効成分、リポソーム基剤およ
び水性媒体からなる成分を必須とすることを特徴とする
アクレアシン類含有リポソーム製剤、および上記有効成
分、リポソーム基剤および水性媒体からなる成分を必須
として、高速攪拌した後、さらにリポソーム成形のため
に乳化することを特徴とするアクレアシン類含有リポソ
ーム製剤の製造法である。
【００１５】本発明において、水に極めて溶けにくい上
記有効成分を水性媒体を用いてリポソーム化することに
よって、リポソーム基剤として使用する精製レシチン、
例えば該レシチン１重量部に対して有効成分たるアクレ
アシン類を０．００１〜３重量部を含有せしめ、特に水
性媒体を用いることから製剤上安全性の良好なリポソー
ム製剤であり、かつ高濃度に有効成分を含有せしめるこ
とを完成したもので、さらに上記有効成分を生体内に有
効に投与することが可能となる製剤およびその製造法を
提供し得るものである。
記有効成分を水性媒体を用いてリポソーム化することに
よって、リポソーム基剤として使用する精製レシチン、
例えば該レシチン１重量部に対して有効成分たるアクレ
アシン類を０．００１〜３重量部を含有せしめ、特に水
性媒体を用いることから製剤上安全性の良好なリポソー
ム製剤であり、かつ高濃度に有効成分を含有せしめるこ
とを完成したもので、さらに上記有効成分を生体内に有
効に投与することが可能となる製剤およびその製造法を
提供し得るものである。
【００１６】本発明において、リポソームとは、レシチ
ン等のリン脂質を主成分として水中で脂質二分子膜を形
成した微粒子であって、通常、直径１０μm 以下の粒径
のものをいう。本発明におけるリポソーム基剤とは、リ
ポソームを形成する主成分であって、天然由来のリン脂
質及び合成リン脂質のいずれであってもよく、例えば、
精製卵黄レシチン、精製大豆レシチン及びそれらの水素
添加物が好適なものとして挙げられる。またその他のリ
ポソーム基剤としては、例えばジミリストイルフォスフ
ァチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルフォスフ
ァチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルフォスフ
ァチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジリノオレイルフォスフ
ァチジルコリン（ＤＲＰＣ）、ジオレイルフォスファチ
ジルコリン（ＤＯＰＣ）やこれらのリン脂質の混合物と
ともに適宜リポソーム安定化のためにリン脂質１重量部
に対して０．０１〜１重量部のコレステロールやその他
のリン脂質、例えばスフィンゴミエリン、フォスファチ
ジルエタノールアミン、フォスファチジルグリセロー
ル、フォスファチジルセリン、フォスファチジン酸、フ
ォスファチジルイノシトール、カルジオリピン、その他
に各種脂肪酸、脂肪族アルコール等や、α−トコフェロ
ールやそのエステル等の酸化防止剤などを適宜添加して
もよい。
ン等のリン脂質を主成分として水中で脂質二分子膜を形
成した微粒子であって、通常、直径１０μm 以下の粒径
のものをいう。本発明におけるリポソーム基剤とは、リ
ポソームを形成する主成分であって、天然由来のリン脂
質及び合成リン脂質のいずれであってもよく、例えば、
精製卵黄レシチン、精製大豆レシチン及びそれらの水素
添加物が好適なものとして挙げられる。またその他のリ
ポソーム基剤としては、例えばジミリストイルフォスフ
ァチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルフォスフ
ァチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルフォスフ
ァチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジリノオレイルフォスフ
ァチジルコリン（ＤＲＰＣ）、ジオレイルフォスファチ
ジルコリン（ＤＯＰＣ）やこれらのリン脂質の混合物と
ともに適宜リポソーム安定化のためにリン脂質１重量部
に対して０．０１〜１重量部のコレステロールやその他
のリン脂質、例えばスフィンゴミエリン、フォスファチ
ジルエタノールアミン、フォスファチジルグリセロー
ル、フォスファチジルセリン、フォスファチジン酸、フ
ォスファチジルイノシトール、カルジオリピン、その他
に各種脂肪酸、脂肪族アルコール等や、α−トコフェロ
ールやそのエステル等の酸化防止剤などを適宜添加して
もよい。
【００１７】また、本発明の有効成分は上記一般式
（１）に示す物質であり、これらは抗生物質アクレアシ
ン類として公知の化合物である（特公昭５９−２０３５
０〜３号公報、Tetrahedron Letters，4147〜4150（197
6）、Helv. Chim. Acta.,62（4）1252〜267(1979）、特
開平３−２４０７２７号公報、特開平４−９９７２１号
公報）。
（１）に示す物質であり、これらは抗生物質アクレアシ
ン類として公知の化合物である（特公昭５９−２０３５
０〜３号公報、Tetrahedron Letters，4147〜4150（197
6）、Helv. Chim. Acta.,62（4）1252〜267(1979）、特
開平３−２４０７２７号公報、特開平４−９９７２１号
公報）。
【００１８】上記の有効成分を示す一般式において、基
Ｒ1 の例としては、例えば、
Ｒ1 の例としては、例えば、
【００１９】
【化６】
【００２０】
【化７】
【００２１】
【化８】
【００２２】
【化９】
【００２３】
【化１０】
【００２４】
【化１１】
【００２５】
【化１２】
【００２６】等が挙げられる。また、基Ｒ2 の例として
は、例えば水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、３−メチルブチル、２−
エチルブチル、１−エチルブチル等の直鎖または分鎖状
の炭素数１〜６個の低級アルキル基、ベンジル基、２−
アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチ
ル、２−アミノプロピル、２−アミノブチル等のアミノ
−低級アルキル基、アミノ基がメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル等のモノ低級アルキルまたはジ低級アルキル基で置換
された２−アミノエチル、３−アミノプロピル等のアミ
ノ−低級アルキル基等が挙げられる。
は、例えば水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、３−メチルブチル、２−
エチルブチル、１−エチルブチル等の直鎖または分鎖状
の炭素数１〜６個の低級アルキル基、ベンジル基、２−
アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチ
ル、２−アミノプロピル、２−アミノブチル等のアミノ
−低級アルキル基、アミノ基がメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル等のモノ低級アルキルまたはジ低級アルキル基で置換
された２−アミノエチル、３−アミノプロピル等のアミ
ノ−低級アルキル基等が挙げられる。
【００２７】基Ｒ3 としては、水素原子または−ＣＯＮ
Ｈ2 が挙げられ、基Ｒ4 としては水素原子または水酸基
が挙げられる。上記一般式（１）で表されるアクレアシ
ン類において、Ｒ1 −ＣＯ−が長鎖飽和または不飽和脂
肪酸残基、例えば炭素数14〜18（Ｃ14〜Ｃ18）が挙げら
れ、Ｒ2 が水素原子、Ｒ3 が水素原子、Ｒ4 が水素原子
または水酸基であるアクレアシン誘導体が好ましく、さ
らにアクレアシン誘導体において、Ｒ1 −ＣＯ−がミリ
スチン酸残基（Ｃ14）、Ｒ4 が水酸基で示されるアクレ
アシンＡα、Ｒ1 −ＣＯ−がパルミチン酸残基（Ｃ1
6）、Ｒ4 が水酸基で示されるアクレアシンＡγ、Ｒ1
−ＣＯ−がミリスチン酸残基、Ｒ4 が水素原子で示され
るアクレアシンＤα、Ｒ1 −ＣＯ−がパルミチン酸残
基、Ｒ4 が水素原子で示されるアクレアシンＤγが好例
として挙げられ、さらにＲ1 −ＣＯ−がステアリン酸残
基（Ｃ18）、Ｒ4が水素原子で示されるエキノキャンデ
ィンＣ、Ｒ1 −ＣＯ−がリノール酸残基（Ｃ18，２重結
合２個）、Ｒ4 が水酸基で示されるエキノキャンディン
Ｂ等が挙げられる。
Ｈ2 が挙げられ、基Ｒ4 としては水素原子または水酸基
が挙げられる。上記一般式（１）で表されるアクレアシ
ン類において、Ｒ1 −ＣＯ−が長鎖飽和または不飽和脂
肪酸残基、例えば炭素数14〜18（Ｃ14〜Ｃ18）が挙げら
れ、Ｒ2 が水素原子、Ｒ3 が水素原子、Ｒ4 が水素原子
または水酸基であるアクレアシン誘導体が好ましく、さ
らにアクレアシン誘導体において、Ｒ1 −ＣＯ−がミリ
スチン酸残基（Ｃ14）、Ｒ4 が水酸基で示されるアクレ
アシンＡα、Ｒ1 −ＣＯ−がパルミチン酸残基（Ｃ1
6）、Ｒ4 が水酸基で示されるアクレアシンＡγ、Ｒ1
−ＣＯ−がミリスチン酸残基、Ｒ4 が水素原子で示され
るアクレアシンＤα、Ｒ1 −ＣＯ−がパルミチン酸残
基、Ｒ4 が水素原子で示されるアクレアシンＤγが好例
として挙げられ、さらにＲ1 −ＣＯ−がステアリン酸残
基（Ｃ18）、Ｒ4が水素原子で示されるエキノキャンデ
ィンＣ、Ｒ1 −ＣＯ−がリノール酸残基（Ｃ18，２重結
合２個）、Ｒ4 が水酸基で示されるエキノキャンディン
Ｂ等が挙げられる。
【００２８】また本発明のリポソーム製剤の組成として
は、リポソーム基剤の１重量部に対して、有効成分が
０．００１〜３重量部、好ましくは０．００５〜３重量
部である。また本発明のリポソーム製剤における水性媒
体は、リポソーム基剤の１重量部に対して１０〜５００
重量部である。本発明のリポソーム製剤を得るのは、こ
れらの組成に基づいて、以下の製造法に基づいてリポソ
ーム形成を行えばよい。
は、リポソーム基剤の１重量部に対して、有効成分が
０．００１〜３重量部、好ましくは０．００５〜３重量
部である。また本発明のリポソーム製剤における水性媒
体は、リポソーム基剤の１重量部に対して１０〜５００
重量部である。本発明のリポソーム製剤を得るのは、こ
れらの組成に基づいて、以下の製造法に基づいてリポソ
ーム形成を行えばよい。
【００２９】さらにリポソームの製造について以下に述
べるが、本発明では、水性媒体、例えば水、好適には注
射用蒸留水やグリセリン、グルコース、サッカロース、
マルトースなどの等張化剤としての多価アルコールを
０．２〜０．３Ｍ程度含有した水性媒体を用いてリポソ
ーム成形せしめるもので、リポソームの形成時にリポソ
ーム製造時の有機溶媒やグリチルリチン類やコール酸類
等のリポソームの形成助剤を用いることなく、簡便かつ
効率良くアクレアシン類を高含量にて含有せしめてなる
リポソームを形成し得る利点を有する。
べるが、本発明では、水性媒体、例えば水、好適には注
射用蒸留水やグリセリン、グルコース、サッカロース、
マルトースなどの等張化剤としての多価アルコールを
０．２〜０．３Ｍ程度含有した水性媒体を用いてリポソ
ーム成形せしめるもので、リポソームの形成時にリポソ
ーム製造時の有機溶媒やグリチルリチン類やコール酸類
等のリポソームの形成助剤を用いることなく、簡便かつ
効率良くアクレアシン類を高含量にて含有せしめてなる
リポソームを形成し得る利点を有する。
【００３０】リポソーム製剤の製造法としては、例え
ば、上記した一般式（１）で表されるアクレアシン類か
らなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分、リポ
ソーム基剤および水性媒体を高速攪拌した後、さらにリ
ポソーム成形のために乳化することによりアクレアシン
類含有リポソーム製剤を製造するものである。この製造
において、まず上記有効成分とリポソーム基剤とを充分
に練合するもので、簡便には乳鉢内にて充分に混合せし
めて練合すればよく、またリボン型ブレンダーの如き混
合機を用いて練合すればよい。ついで、水性媒体として
は、リポソーム基剤１重量部当たり１０〜５００重量部
を用い、この練合物と水性媒体と混合するもので、例え
ば小スケールの場合には乳鉢内にて充分に分散処理すれ
ばよく、また適宜なスケールにおいてはホモジナイザー
やニーダーなどを用いて分散せしめればよい。このよう
にして得られた分散混合液には一部沈渣が見られるが、
以後の操作に影響がなく、そのまま使用できる。次いで
この分散混合液は、さらに高速攪拌、例えば高速ホモジ
ナイザーにて１５０００〜３００００ｒｐｍで４〜１０
分間程度攪拌すればよい。その後、この攪拌混合液を乳
化せしめるもので、例えば１０〜５０ＫＨｚで６０〜１
０秒間程度超音波ホモジナイザーにて乳化せしめる超音
波処理法またはマイクロフルイダイザーにて５００〜１
６００Ｋｇ／ｃｍ2 の圧力で１５〜５０回程度乳化せし
めてなる高圧乳化法による乳化を行えばよく、このよう
にして目的とするアクレアシン類含有リポソーム製剤を
大量に製造し得る。
ば、上記した一般式（１）で表されるアクレアシン類か
らなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分、リポ
ソーム基剤および水性媒体を高速攪拌した後、さらにリ
ポソーム成形のために乳化することによりアクレアシン
類含有リポソーム製剤を製造するものである。この製造
において、まず上記有効成分とリポソーム基剤とを充分
に練合するもので、簡便には乳鉢内にて充分に混合せし
めて練合すればよく、またリボン型ブレンダーの如き混
合機を用いて練合すればよい。ついで、水性媒体として
は、リポソーム基剤１重量部当たり１０〜５００重量部
を用い、この練合物と水性媒体と混合するもので、例え
ば小スケールの場合には乳鉢内にて充分に分散処理すれ
ばよく、また適宜なスケールにおいてはホモジナイザー
やニーダーなどを用いて分散せしめればよい。このよう
にして得られた分散混合液には一部沈渣が見られるが、
以後の操作に影響がなく、そのまま使用できる。次いで
この分散混合液は、さらに高速攪拌、例えば高速ホモジ
ナイザーにて１５０００〜３００００ｒｐｍで４〜１０
分間程度攪拌すればよい。その後、この攪拌混合液を乳
化せしめるもので、例えば１０〜５０ＫＨｚで６０〜１
０秒間程度超音波ホモジナイザーにて乳化せしめる超音
波処理法またはマイクロフルイダイザーにて５００〜１
６００Ｋｇ／ｃｍ2 の圧力で１５〜５０回程度乳化せし
めてなる高圧乳化法による乳化を行えばよく、このよう
にして目的とするアクレアシン類含有リポソーム製剤を
大量に製造し得る。
【００３１】得られたリポソーム製剤は、極めて均一な
リポソームの粒子を形成したものであって、例えば０．
２２μｍの除菌フィルターで処理することにより、簡便
に無菌化された注射用無菌製剤を得ることができ、また
これは適宜な製剤として使用できるものである。本発明
で得られるリポソームの平均粒径は、レーザー散乱光に
よる測定で、好ましくは２０ｎｍ〜５００ｎｍであり、
かつアクレアシン類をリポソーム基剤１重量部に対して
３重量部程度までの高濃度に含有したリポソーム製剤を
得られ、有効な薬剤を提供し得たものである。
リポソームの粒子を形成したものであって、例えば０．
２２μｍの除菌フィルターで処理することにより、簡便
に無菌化された注射用無菌製剤を得ることができ、また
これは適宜な製剤として使用できるものである。本発明
で得られるリポソームの平均粒径は、レーザー散乱光に
よる測定で、好ましくは２０ｎｍ〜５００ｎｍであり、
かつアクレアシン類をリポソーム基剤１重量部に対して
３重量部程度までの高濃度に含有したリポソーム製剤を
得られ、有効な薬剤を提供し得たものである。
【００３２】本発明のリポソーム製剤は静脈内、筋肉
内、皮下、皮内等への注射でもよく、経口投与でもよ
く、口腔、鼻、肺、直腸、膣等の粘膜に適用してもよ
く、経皮投与でもよい。また、本発明のリポソームの好
ましいｐＨ範囲は３〜10であり、より好ましくは５〜８
であり、さらに製剤化に当り、適宜、グルコース、シュ
クロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、
ソルビトール、デキストリン（例えばＴ−40，Ｔ−70）
やサイクロデキストリン等の凍結乾燥添加剤、パラベン
類，フェノール，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼト
ニウム等の防腐剤、塩化ナトリウム，塩化カリウム等の
塩類、グルコース，シュクロース等の糖類、プロピレン
グリコール，グリセリン等の多価アルコール類等の等張
化剤を用いてもよい。
内、皮下、皮内等への注射でもよく、経口投与でもよ
く、口腔、鼻、肺、直腸、膣等の粘膜に適用してもよ
く、経皮投与でもよい。また、本発明のリポソームの好
ましいｐＨ範囲は３〜10であり、より好ましくは５〜８
であり、さらに製剤化に当り、適宜、グルコース、シュ
クロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、
ソルビトール、デキストリン（例えばＴ−40，Ｔ−70）
やサイクロデキストリン等の凍結乾燥添加剤、パラベン
類，フェノール，塩化ベンザルコニウム，塩化ベンゼト
ニウム等の防腐剤、塩化ナトリウム，塩化カリウム等の
塩類、グルコース，シュクロース等の糖類、プロピレン
グリコール，グリセリン等の多価アルコール類等の等張
化剤を用いてもよい。
【００３３】
【実施例】次いで、本発明の実施例を挙げて具体的に述
べるが、本発明は何らこれらによって限定されるもので
はない。
べるが、本発明は何らこれらによって限定されるもので
はない。
【００３４】
【実施例１】精製卵黄レシチン（旭化成工業製：Ｌｏ
ｔ．８８１００２６１）５ｇとアクレアシンＡγ５ｇを
乳鉢内で３分間充分練合し、グリセリン２ｇを精製水１
００ｍｌに溶解した水溶液を加えて分散せしめた。次い
で、この分散液を高速ホモジナイザ−（バイオミキサ−
ＢＭ−１、日本精機製作所製）にて約２００００ｒｐｍ
で約６分間高速攪拌した。その後、これを超高圧ホモジ
ナイザ−（マイクロフルイダイザ−Ｍ−１１０Ｔ、Ｍｉ
ｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社
製）にて圧力約８４０ｋｇ／ｃｍ2 で約２０回乳化して
リポソ−ム懸濁液を得た。次いで０．２２μｍのメンブ
ランフィルタ−により無菌ろ過し、注射用製剤を得た。
ｔ．８８１００２６１）５ｇとアクレアシンＡγ５ｇを
乳鉢内で３分間充分練合し、グリセリン２ｇを精製水１
００ｍｌに溶解した水溶液を加えて分散せしめた。次い
で、この分散液を高速ホモジナイザ−（バイオミキサ−
ＢＭ−１、日本精機製作所製）にて約２００００ｒｐｍ
で約６分間高速攪拌した。その後、これを超高圧ホモジ
ナイザ−（マイクロフルイダイザ−Ｍ−１１０Ｔ、Ｍｉ
ｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社
製）にて圧力約８４０ｋｇ／ｃｍ2 で約２０回乳化して
リポソ−ム懸濁液を得た。次いで０．２２μｍのメンブ
ランフィルタ−により無菌ろ過し、注射用製剤を得た。
【００３５】調製後のリポソ−ム製剤中のアクレアシン
Ａγ含量を高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）を
用いて測定した。また、リポソ−ム製剤の平均粒子径
は、レ−ザ−散乱光により測定した。調製したリポソ−
ム懸濁剤は、アクレアシンＡγ含量４４．６ｍｇ／ｍ
ｌ、平均粒子径２０２．４ｎｍを有しており、アクレア
シンＡγを均一に溶解した製剤を得た。
Ａγ含量を高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）を
用いて測定した。また、リポソ−ム製剤の平均粒子径
は、レ−ザ−散乱光により測定した。調製したリポソ−
ム懸濁剤は、アクレアシンＡγ含量４４．６ｍｇ／ｍ
ｌ、平均粒子径２０２．４ｎｍを有しており、アクレア
シンＡγを均一に溶解した製剤を得た。
【００３６】
【実施例２】 安定性試験 精製卵黄レシチン５ｇとアクレアシンＡγ３ｇを用い
て、実施例１と同様に操作を行い、無菌ろ過したリポソ
−ム懸濁液を調製した。調製後、４℃と２５℃にて４週
間保存し、経時的に２週間後及び４週間後のアクレアシ
ンＡγの残存率（調製時のアクレアシンＡγ含量を１０
０．０％とした。）と平均粒子径を測定した。
て、実施例１と同様に操作を行い、無菌ろ過したリポソ
−ム懸濁液を調製した。調製後、４℃と２５℃にて４週
間保存し、経時的に２週間後及び４週間後のアクレアシ
ンＡγの残存率（調製時のアクレアシンＡγ含量を１０
０．０％とした。）と平均粒子径を測定した。
【００３７】その結果を表１に示した。
【００３８】
【表１】
【００３９】この表１に示す通り、４週間後のアクレア
シンＡγ残存率は、４℃において９５％以上であり、２
５℃において９０％以上であった。また、平均粒子径
は、４℃、２５℃ともに４週間後まで１４５〜１６５ｎ
ｍの平均粒子径を維持した安定なものであった。したが
って、４℃保存において、かなり長期安定なリポソ−ム
製剤を得た。
シンＡγ残存率は、４℃において９５％以上であり、２
５℃において９０％以上であった。また、平均粒子径
は、４℃、２５℃ともに４週間後まで１４５〜１６５ｎ
ｍの平均粒子径を維持した安定なものであった。したが
って、４℃保存において、かなり長期安定なリポソ−ム
製剤を得た。
【００４０】
【実施例３】精製卵黄レシチン５ｇとアクレアシンＡγ
１ｇを用いて、実施例１と同様に操作を行い、無菌ろ過
したリポソ−ム懸濁液を調製した。調製後、５ｍｌのバ
イアル瓶にリポソ−ム懸濁液１ｍｌづつ分注し１０％グ
ルコ−ス入り水溶液１ｍｌを添加混和して、凍結乾燥を
行い、窒素置換、打栓、巻き締めし、安定なリポソ−ム
凍結乾燥製剤を得た。
１ｇを用いて、実施例１と同様に操作を行い、無菌ろ過
したリポソ−ム懸濁液を調製した。調製後、５ｍｌのバ
イアル瓶にリポソ−ム懸濁液１ｍｌづつ分注し１０％グ
ルコ−ス入り水溶液１ｍｌを添加混和して、凍結乾燥を
行い、窒素置換、打栓、巻き締めし、安定なリポソ−ム
凍結乾燥製剤を得た。
【００４１】
【実施例４】精製卵黄レシチン０．５ｇとアクレアシン
Ａγ０．１ｇを乳鉢内で３分間充分練合し、グリセリン
０．２ｇを無菌蒸留水１０ｍｌに溶解した水溶液を加え
て分散した。次いで、この分散液を高速ホモジナイザ−
（バイオミキサ−ＢＭ−１、日本精機製作所製）にて約
２００００ｒｐｍで約６分間高速撹拌し、その後、氷を
入れたステンレス製容器中で超音波ホモジナイザ−（日
本精機製作所製、モデルＵ−３００）にて、約２０ｋＨ
ｚで２０秒入れ、１０秒休みのサイクルで３０回処理し
て乳化したリポソ−ム懸濁液を得、０．２２μｍのメン
ブランフィルタ−により無菌ろ過し、平均粒子径１４
２．６ｎｍのリポソ−ム製剤を得た。
Ａγ０．１ｇを乳鉢内で３分間充分練合し、グリセリン
０．２ｇを無菌蒸留水１０ｍｌに溶解した水溶液を加え
て分散した。次いで、この分散液を高速ホモジナイザ−
（バイオミキサ−ＢＭ−１、日本精機製作所製）にて約
２００００ｒｐｍで約６分間高速撹拌し、その後、氷を
入れたステンレス製容器中で超音波ホモジナイザ−（日
本精機製作所製、モデルＵ−３００）にて、約２０ｋＨ
ｚで２０秒入れ、１０秒休みのサイクルで３０回処理し
て乳化したリポソ−ム懸濁液を得、０．２２μｍのメン
ブランフィルタ−により無菌ろ過し、平均粒子径１４
２．６ｎｍのリポソ−ム製剤を得た。
【００４２】
【実施例５】精製卵黄レシチン５０ｍｇとアクレアシン
Ａγ１５０ｍｇを乳鉢内で３分間十分練合し、グリセリ
ン０．１ｇを無菌蒸留水５ｍｌに溶解した水溶液を加え
さらに練合し、実施例４と同様な操作を行い、平均粒子
径１４２．６ｎｍのリポソ−ム製剤を得た。
Ａγ１５０ｍｇを乳鉢内で３分間十分練合し、グリセリ
ン０．１ｇを無菌蒸留水５ｍｌに溶解した水溶液を加え
さらに練合し、実施例４と同様な操作を行い、平均粒子
径１４２．６ｎｍのリポソ−ム製剤を得た。
【００４３】
【実施例６】精製卵黄レシチン１ｇとアクレアシンＡα
０．２ｇを用いて、実施例１と同様に操作を行い、無菌
ろ過したリポソ−ム製剤を調製した。
０．２ｇを用いて、実施例１と同様に操作を行い、無菌
ろ過したリポソ−ム製剤を調製した。
【００４４】
【実施例７】精製卵黄レシチン１ｇとアクレアシンＤα
０．２ｇを用いて、実施例１と同様に操作を行い、無菌
ろ過したリポソ−ム製剤を調製した。
０．２ｇを用いて、実施例１と同様に操作を行い、無菌
ろ過したリポソ−ム製剤を調製した。
【００４５】
【実施例８】精製卵黄レシチン１ｇとアクレアシンＤγ
０．２ｇを用いて、実施例１と同様に操作を行い、無菌
ろ過したリポソ−ム製剤を調製した。
０．２ｇを用いて、実施例１と同様に操作を行い、無菌
ろ過したリポソ−ム製剤を調製した。
【００４６】
【発明の効果】以上説明したように、本発明により水に
難溶性のアクレアシン類を有効成分として、水性媒体を
用いて安定なリポソーム製剤化が可能となり、その結
果、ニューモシスチス・カリニ肺炎に対する予防及び治
療に有効な薬剤を提供することが可能となった。
難溶性のアクレアシン類を有効成分として、水性媒体を
用いて安定なリポソーム製剤化が可能となり、その結
果、ニューモシスチス・カリニ肺炎に対する予防及び治
療に有効な薬剤を提供することが可能となった。
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 −ＣＯ−は長鎖飽和または不飽和脂肪酸残
基またはベンゼン環、ピリジン環、酸素原子、イオウ原
子または窒素原子を分子中の含有してもよい有機酸残基
を示し、Ｒ2 は水素原子、分鎖を有してもよい低級アル
キル基、ベンジル基またはアミノ基がモノ低級アルキル
基またはジ低級アルキル基で置換されてもよいアミノ−
低級アルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子または−ＣＯＮ
Ｈ2 基を示し、Ｒ4 は水素原子または水酸基を示す）で
表されるアクレアシン類からなる群より選ばれた少なく
とも一種を有効成分、リポソーム基剤および水性媒体か
らなる成分を必須とすることを特徴とするアクレアシン
類含有リポソーム製剤。 - 【請求項２】 リポソーム製剤において、リポソーム基
剤の１重量部に対して有効成分が０．００１〜３重量部
である請求項１記載のリポソーム製剤。 - 【請求項３】 一般式(1) で表されるアクレアシン類に
おいて、Ｒ1 −ＣＯ−が長鎖飽和または不飽和脂肪酸残
基、Ｒ2 が水素原子、Ｒ3 が水素原子、Ｒ4が水素原子
または水酸基であるアクレアシン誘導体である請求項１
記載のリポソーム製剤。 - 【請求項４】 請求項３において、Ｒ1 −ＣＯ−がミリ
スチン酸残基（Ｃ14）、Ｒ4 が水酸基で示されるアクレ
アシンＡαである請求項１記載のリポソーム製剤。 - 【請求項５】 請求項３において、Ｒ1 −ＣＯ−がパル
ミチン酸残基（Ｃ16）、Ｒ4 が水酸基で示されるアクレ
アシンＡγである請求項１記載のリポソーム製剤。 - 【請求項６】 請求項３において、Ｒ1 −ＣＯ−がミリ
スチン酸残基（Ｃ14）、Ｒ4 が水素原子で示されるアク
レアシンＤαである請求項１記載のリポソーム製剤。 - 【請求項７】 請求項３において、Ｒ1 −ＣＯ−がパル
ミチン酸残基（Ｃ16）、Ｒ4 が水素原子で示されるアク
レアシンＤγである請求項１記載のリポソーム製剤。 - 【請求項８】 リポソーム基剤が、精製レシチンである
請求項１記載のリポソーム製剤。 - 【請求項９】 水性媒体が、水または多価アルコール含
有水溶液である請求項１記載のリポソーム製剤。 - 【請求項１０】 一般式（１） 【化２】 （式中、Ｒ1 −ＣＯ−は長鎖飽和または不飽和脂肪酸残
基またはベンゼン環、ピリジン環、酸素原子、イオウ原
子または窒素原子を分子中の含有してもよい有機酸残基
を示し、Ｒ2 は水素原子、分鎖を有してもよい低級アル
キル基、ベンジル基またはアミノ基がモノ低級アルキル
基またはジ低級アルキル基で置換されてもよいアミノ−
低級アルキル基を示し、Ｒ3 は水素原子または−ＣＯＮ
Ｈ2 基を示し、Ｒ4 は水素原子または水酸基を示す）で
表されるアクレアシン類からなる群より選ばれた少なく
とも一種を有効成分、リポソーム基剤および水性媒体か
らなる成分を必須として、高速攪拌した後、さらにリポ
ソーム成形のために乳化することを特徴とするアクレア
シン類含有リポソーム製剤の製造法。 - 【請求項１１】 高速攪拌が、１５０００〜３００００
ｒｐｍである請求項１０記載のアクレアシン類含有リポ
ソーム製剤の製造法。 - 【請求項１２】 乳化が、超音波処理法または高圧乳化
法による乳化である請求項１０記載のアクレアシン類含
有リポソーム製剤の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4329294A JPH06172204A (ja) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | アクレアシン類含有リポソーム製剤およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4329294A JPH06172204A (ja) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | アクレアシン類含有リポソーム製剤およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172204A true JPH06172204A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=18219859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4329294A Withdrawn JPH06172204A (ja) | 1992-12-09 | 1992-12-09 | アクレアシン類含有リポソーム製剤およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06172204A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002363097A (ja) * | 1999-07-01 | 2002-12-18 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 安定化された凍結乾燥型医薬組成物 |
-
1992
- 1992-12-09 JP JP4329294A patent/JPH06172204A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002363097A (ja) * | 1999-07-01 | 2002-12-18 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 安定化された凍結乾燥型医薬組成物 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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