【発明の詳細な説明】
リポソームとしての医薬製剤
本発明は、難溶性薬剤、特に難溶性ニューロキニン拮抗剤、例えば、（＋）−
カンファ−３−カルボニルー（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリル（２Ｓ）
−２−ナフチルアラニルー（２−メトキシフェニル）ピペラジン[BIIC 1996 BS]
又は１−メチルリンドール−３−イルカルボニル−[４（Ｒ）−ヒドロキシ］−
Ｌ−プロリル−［３−(２−ナフチル)]−Ｌ−アラニン−Ｎ−メチルアミド[FK88
8]の可溶化に適したリポソームとしての医薬製剤に関する。
リポソームは、一般的には、内部が水層の１以上の同心円状脂質二重層を含む
直径25nm〜数μｍのボール型構造である。リン脂質（例えば、レシチン）を水性
媒体に機械的に微細に分配することによりこの種の脂質小胞ができる。生化学又
は分子生物学において膜モデルとして働くだけでなく薬剤の担体としても用いら
れる。
リポソームに取り込まれるか又はリポソームによって吸収される多くの有効成
分は、従来技術から既知である。有効成分を長時間かけて放出する場合、望まれ
ていない薬剤の作用を減弱させる場合、有効成分を安定化する場合又はリポソー
ムが標的選択的薬剤の賦形剤として働く場合には常にこの種のリポソーム系が好
ましい[P．Tyle & B.P．Ram，Targeted Therapeutic Systems，Marcel Dekker I
nc.，ニューヨーク，1990；G．Gregoriadis，Liposome Technology Vol．III,Ta
rgeted Drug Delivery and Biological Interaction，CRC Press Inc.，Boca Ra
ton，1984]。今までに、上記の目的はリポソーム内に水溶性薬剤を封入すること
により最適に達成された[M.J．Ostro，Liposome-From Biophysics to Therapeut
ics，Marcel Dekker Inc.，ニューヨーク，1987；G．Gregoriadis,Liposome Tec
hnology Vol．II，Incorporation of Drugs，Proteins and Genetic Material，
CRC Press Inc.，Boca Raton 1984]。
最近では、リポソームを用いる薬剤の可溶化の態様がますます重要になってき
た。しかしながら、今までのところ予備的研究の枠内でリポソーム薬剤の封入の
規則性は依然として比較的研究されていない。一般的には、薬剤の可溶化の目的
は、薬剤が主に水性製剤中に分散した分子分布で存在していることである。更に
、その製剤は既知の適用法を用いて投与される。
リポソームによって可溶化された医薬製剤は下記の基準を満たさなければなら
ない。
薬剤は、脂質の使用量に対する封入薬剤の比ができるだけ大きいという条件で
分散した分子としてリポソームニ層に含まれなければならない。同様に、薬剤リ
ポソームは、企図された用途に適応する有効成分と安定性の範囲をもたなければ
ならない。
多くの適用形態に対して、例えば、直径0.2μｍ孔の膜フィルターで滅菌ろ過
することにより無菌のリポソーム製剤を製造することができることは不可欠であ
る。小さなリポソーム、即ち、直径<200nmのリポソームは、機械的攪拌中に良好
なリポソーム安定性を得ることが理想的である。例えば、これは吸入用空気噴霧
器によるリポソーム水性製剤の噴霧で必要である。注入塞栓が起こることを避け
るために、一方では注入したリポソームのサイズが臨界値を超えないこと、もう
一方では静脈内投与後にリポソームがその臨界サイズの集合体を形成してはなら
ないことが保証されなければならない。通常の患者において使用するために、特
に静脈内適用のために可溶化剤として生理的に無害な補助物質しか用いられない
。例として示されたリポソーム成分は、一方では毒性がなく、もう一方では適合
性が良好であり、かつ残渣を残さずに体内で分解されるので体に自然な成分とし
て適切である。
そこで、本発明の目的は、国際出願第95/30687号の一般式、好適範囲及び具体
例に開示された難溶性薬剤、特にニューロキニン（タキキニン）拮抗剤を可溶化
するためのリポソームに基づく医薬製剤を提供することである。本発明の主な目
的は、有効成分（＋）−カンファ−３−カルボニル−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒド
ロキシプロリル−（２Ｓ）−２−ナフチルアラニル−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン[BIIC 1996 BS]又は１−メチルインドール−３−イル−カルボニル−
［4（Ｒ）−ヒドロキシ］−Ｌ−プロリル−［３−(２−ナフチル)]−Ｌ−アラニ
ン−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド[FK 888](Ann．Drug．Data Rep．15
（1993）252を参照されたい)を可溶化するためのリポソームに基づく医薬製剤を
提供することである。更に、本発明の提案した化合物を含むリポソーム封入化合
物は、コルチコイド、例えば、フルニソリド半水和物又はベクロメタゾン二プロ
ピオン酸塩を用いて製造される。
BIIC 1996は、ナノモル範囲の親和性でNK1、NK2及びNK3レセプターに結合する
非選択的ニューロキニン拮抗剤である。驚くべきことに、医薬的有効成分を可溶
化するために下に記載されるリポソーム成分で製造されるリポソーム製剤が特に
有利であることが発見された。従って、本発明の活性物質を含むリポソーム製剤
は、上述の目的を解決し、難水溶性親油性薬剤の可溶化にかなりの進展を意味す
る。
本発明のリポソーム組成物は、例えば、親水性分子部分の物理化学的性質がグ
リセロール又はイノシトールによって決まるリポソーム形成両親媒性補助物質の
点で区別がつき、多量の難溶性薬剤、特に上記のニューロキニン拮抗剤BIIC 199
6又はFK 888をリポソームに取込むのに特に適する。
本発明によれば、リポソーム形成補助物質は、図１の一般式Ｉ又はII（式中、
Ｒ1及びＲ2は各々独立して炭素原子１〜30個を有する天然、半合成又は全合成の
飽和又は不飽和脂肪酸の分枝鎖又は非分枝鎖アルキル基である。）に対応する。
非分枝鎖飽和脂肪酸の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキ
サン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、
ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マ
ルガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリ
ン酸、セロチン酸及びメリシン酸である。
分枝鎖飽和脂肪酸の例は、イソ酪酸、イソ吉草酸及びツベルクロステアリン酸
である。
非分枝鎖モノ不飽和脂肪酸の例は、アクリル酸、クロトン酸、パルミトオレイ
ン酸、オレイン酸及びエルカ酸である。
非分枝鎖ジ飽和脂肪酸の例は、ソルビン酸及びリノール酸である。
非分枝鎖トリ飽和脂肪酸の例は、リノレン酸及びエレオステアリン酸である。
非分枝鎖テトラ及びペンタ不飽和脂肪酸の例は、各々アラキドン酸及びイワシ
酸である。
非分枝鎖ヘキサ不飽和脂肪酸の例は、ドコサヘキサン酸である。
ホスファチジルグリセロール又はホスファチジルイノシトールの遊離酸又はそ
の塩、特にアルカリ塩としての使用が好ましい。ナトリウム塩の使用が特に好ま
しい。
次のホスファチジルグリセロールの使用が特に好ましい。
ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG-Na)、ジパルミトイルホス
ファチジルグリセロール(DPPG-Na)又はジステアロイルホスファチジルグリセロ
ール(DSPG-Na)のナトリウム塩。
ホスファチジルイノシトールとして下記の化合物の使用が特に好ましい。
ジミリストイルホスファチジルイノシトール(DMPI-Na)、ジパルミトイルホス
ファチジルイノシトール(DPPI-Na)又はジステアロイルホスファチジルイノシト
ール(DSPI-Na)のナトリウム塩。
ホスファチジルグリセロールとホスファチジルイノシトールの構造組成を明ら
かにするために、特にホスファチジルグリセロールとホスファチジルイノシトー
ルのナトリウム塩の構造式を図１に示す。
本発明のリポソーム成分は、他のリポソーム成分に０モル％より大きく１００
モル％までの割合で添加されることを特徴とする。
本発明のリポソーム成分部分によって製造されたリポソーム、特にBIIC 1996
含有リポソームは次の利点をもつ。
1. 医薬的に活性な成分の含量は、本発明のリポソーム成分を加えることにより
かなり増加させることができる。そのために、残りのリポソーム成分のコス
トの高い濃度を不要にすることにより高有効成分濃度が得られる。
2. 本発明のリポソーム成分のモル比率を変えることにより、薬剤の最大封入が
広い範囲にわたって制御される。
3. 本発明のリポソーム成分は、<200nmのサイズ範囲で有効成分を含むリポソー
ムの簡便な製造に不可欠である。
4.可溶化した薬剤の濃度は、全脂質含量を変えることにより制御される。
5. リポソームに封入された薬剤、特にニューロキニン拮抗剤BIIC 1996 BSは、
サイズの増大に関してリポソームを安定化する。
6. 最大未満の量の薬剤を封入したリポソームは、コレステロールを加えること
によりサイズの増大に関して安定化される。
7. 薬剤含有リポソームは、機械的攪拌の場合にも長時間の貯蔵の場合にも封入
された薬剤を放出する傾向を示さない。
下記の文において、１種又は複数種の“脂質”とはリポソームに封入される薬剤
を除くリポソーム二層の成分部分全てを意味する。
本発明に示したリポソーム成分を含むリポソームは、種々の方法に従って製造
される。下記の例は、それ自体従来技術から既知である、本発明の脂質組成物の
ためのリポソームと親油性薬剤の製造方法を説明する。[M．J．Ostro,Liposomes
，Marcel Dekker，ニューヨーク，1983;G．Gregroiadis，Liposome Technology
Vol．I，Preparation of Liposomes，CRC Press Inc.，Boca Raton,1984]:
機械的方法
有機媒体から抽出した脂質薬剤混合物の水和、又は有機溶液から予め“膜形成
”しない脂質と薬剤の水和を水性分散手段を用いて行う。
水和中の自発的な小胞形成から生じるリポソームのサイズは異なる。その分散
は、種々の機械的エネルギー入力、例えば手による簡単な振盪、攪拌装置の使用
、孔サイズを正確に特定した膜フィルターによる押出し、高圧下種々の狭い噴射
口による押出し、種々の攪拌と混合器具の使用又は超音波処理にかけることによ
って起こる。
溶媒除去
有機溶媒、水、脂質及び薬剤を含むW/Oエマルジョンから有機溶媒の除去。
注入法
水性分散手段に有機脂質−薬剤溶液を注入し、引き続き有機溶媒を除去する又
は除去しない。
清浄剤法
脂質−薬剤−清浄剤ミセルから、例えば、透析により清浄剤を除去する。
凍結乾燥法
有効成分を含むリポソームは、水和中の凍結乾燥脂質−薬剤混合物の自発的な
小胞形成から生じる。薬剤を含むリポソームは、凍結乾燥リポソームの水和中に
再構成される。
凍結−解凍法
脂質−薬剤水系の凍結と解凍を繰り返すことにより、リポソーム分散液の形成
が起こる。
本発明のリポソーム製剤の個々の適用形態を、本発明の系を用いる可能性の種
類を限定せずに下記に示す。本発明のリポソーム成分で製造されたリポソームは
、経口、静脈内、皮下、経皮、肺臓内、経鼻、腹腔内、直腸、筋肉内、眼又は脳
間投与される。
記載した発明は、下記の実施例において更に説明される。本発明の説明と異な
る構成が当業者に明らかになるであろう。しかしながら、実施例と説明は単に説
明のために示され、本発明を限定するものとしてみられるものでないことは特に
留意すべきである。実施例 はじめに:
下記実施例の一般製造法:
問題の脂質を長いくびのある丸底フラスコに計量し、クロロホルムとメタノー
ルの適切な混合液に、場合によっては加熱して溶解する。メタノールに溶解した
薬剤をピペットで加えた。溶媒混合液を回転蒸発器で蒸発し、乾燥した。残留溶
媒を完全に除去するために脂質膜を真空オーブンで再び乾燥した。窒素で脱ガス
した後、脂質膜を水和するまで−18℃で貯蔵した。リポソームを製造するために
脂質膜を５%(m/V)グルコース溶液で水和した。水和を75℃で約４時間行い、脂質
−薬剤混合液の分散と水和を容易にするために直径が６mmの約10〜13個のガラス
ボールを混合液に加えた。水和中、時々、手で丸底フラスコを強く攪拌した。得
られたリポソームを超音波処理にかけサイズを小さくした。このために、リポソ
ーム分散液を厚い器壁の防音用照射ガラスに傾瀉し、ブランソン振動器B15細胞
破壊装置で照射した。10mlの標準混合サイズの装置パラメーターについて、ソニ
ックロッド1/2";照射時間20分、照射パルス型;デューティサイクル70％;出力コ
ントロール8;浴温50℃を選定した。金属微粉末、大きなリポソーム及びリポソー
ムに封入されない薬剤を除去するために、冷却した製剤をまず1900ｇで15分間遠
心分離し、続いて上澄みを孔幅0.2μｍの膜フィルターにより押し出した。ろ液
中のリポソームサイズを求め、製剤を４℃で24時間及び室温で24時間貯蔵した。
常に１００nmより小さい平均リポソームサイズであった。孔幅0.2μｍの膜フィ
ルターによるろ過を繰り返した後、ろ液中のリポソームサイズ、薬剤含量及び脂
質含量を求めた。貯蔵時間にわたる試験のために、バッチを２つに分け、“細菌
保持フィルターによるろ過”(DAB 10)に続いて４℃の温度及び室温の暗所で貯蔵
した。
表１
使用した脂質の略語
略語 脂質
DSPG-Na ジステアロイルホスファチジルグリセロール、Na塩
HSPC 水和した大豆−ホスファチジルコリン
ツ))
CH コレステロール
PI-Na ホスファチジルイノシトール、Na塩
DPPS ジパルミトリルホスファチジルセリン
DPPA ジパルミトリルホスファチジル酸実施例１
BIIC 1996 BSのリポソーム封入物に対する種々の脂質の影響
４種の脂質DSPG-Na、PI-Na、DPPSとDPPAについて30モル％HSPCと組合わせてBI
IC 1996 BSの封入能を試験した。脂質濃度５μモル／ml及び薬剤濃度10.2mg/ml
を用いた。対応する結果を図２に示す。グリセロール又はイノシトール含有脂質
のみが満足な結果を示した。D/Lの商は、リポソームと脂質に含まれるBIIC 1996
BSのモル比を表す。実施例２
BIIC 1996 BSのリポソーム封入物に対するホスファチジルグリセロールの影響
脂質混合液としてHSPC/DSPG-Naを種々の組成で試験した。
表２に試験した脂質混合液を纏める。
HSPC DSPG-Na CH
[モル%] [モル%] [モル%]
70 30 ０
50 50 ０
30 70 ０
０ 100 ０
49 21 30
35 35 30
21 49 30
０ 70 30
０ 85 15
０ 55 45
０ 40 60
27.75 64.75 7.5
25.5 59.5 15
16.5 38.5 45
12 28 60
DSPG-Naを種々の脂質混合液に加えるほど、有効成分(BIIC 1996 BS)をリポソ
ームに含めることができた。<200nmのリポソームを含む製剤は、DSPG-Naを添加
せずに使用した製造法において問題の脂質濃度45μモル／mlで製造されなかった
。
結果を図３〜６にグラフで示す。実施例３
BIIC 1996 BSのリポソーム封入物に対する脂質濃度の影響
脂質組成物HSPC/DSPG-Na/CH(21/49/30)とHSPC/DSPG-Na(30/70)の脂質濃度を０
〜75μモル／mlで変えた。図７から脂質濃度の増加につれてBIC 1996 BS量が
増加することがわかり、よって薬剤含量が制御される。実施例４
BIIC 1996 BSのリポソーム封入物に対する薬剤の使用濃度の影響
脂質組成物HSPC/DSPG-Na(30/70)とHSPC/DSPG-Na/CH(21/49/30)の薬剤濃度を０
〜10.2mg/mlで変えた。
結果を図８と図９にグラフで示す。リポソームに封入された薬剤量は使用薬剤
量が増加するにつれて飽和閾値に達するまで直線的に増加することがわかる。こ
のようして、BIIC 1996 BSの封入量が優れた方法で制御される。実施例５
BIIC 1996 BSのリポソームの薬剤含量に対する貯蔵条件と使用濃度の影響
脂質組成物HSPC/DSPG-Na(30/70)とHSPC/DSPG-Na/CH(21/49/30)の薬剤濃度を０
〜10.2mg/mlで変え、製造２日後と製造28日後に封入率を試験した。貯蔵条件を
暗所で４℃と室温（19〜24℃）にした。結果を図10と図11にグラフで示す。薬剤
封入物が試験中ほとんど変化しなかったことがわかる。実施例６
BIIC 1996 BSリポソームのサイズに対する貯蔵条件と使用濃度の影響
脂質組成物HSPC/DSPG-Na(30/70)とHSPC/DSPG-Na/CH(21/49/30)の薬剤濃度を０
〜10.2mg/mlで変え、製造後、製造２日後と製造28日後にリポソームサイズを試
験した。貯蔵条件を暗所で４℃と室温（19〜24℃）にした。
BIIC 1996 BS量が増加するとリポソームサイズが安定化した（図12）。30モル
％コレステロールを添加するとサイズの増大について最大未満の薬剤封入物を有
するリポソームが安定化した（図13）。実施例７
BIIC 1996 BSリポソームの安定性
薬剤濃度が3.5mg/mlの脂質組成物HSPC/DSPG-Na(30/70)と薬剤濃度が3.0mg/ml
の脂質組成物HSPC/DSPG-Na/CH(21/49/30)のリポソーム分散液をレスピルガードI
Iδ10噴霧系を用いて脂質濃度45μモル／mlで噴霧した。ジェットガスフローは
６リットル／分、噴霧時間は22.53分±2.13分(x±SD)とした。噴霧前後に貯槽中
の噴霧溶液について薬剤含量を試験した。水流−飽和空気によって進むアンダ
ーソン1-AFCMノンバイアブルアンビエントパーチクルサイジングサンプラーマー
クIIによって捕捉エアゾルを試験した。図14から、噴霧中に生じる、非常に強力
な機械的負荷の場合の試験リポソームの高含量安定性が明らかである。
図の説明
図１:ホスファチジルグリセロールとホスファチジルイノシトールの構造組成−
特にホスファチジルグリセロールとホスファチジルイノシトールのナトリウム塩
を示す構造式である[G．Cevc，D．Marsh，Phospholipid Bilayers，Physikal Pr
inciples and Models，John Wiley & Sons Inc.,ニューヨーク，1987;D.Arndt，
I．Fichtner，Liposomen，Darstellung-Eigenschaften-Anwendung,Akademie Ver
lagベルリン1986]。
図２:BIIC 1996 BSのリポソーム封入物に対する種々の脂質の影響(実施例1)。
製造２日後の封入率。
脂質組成: HSPC/脂質(30/70)
使用濃度: BIIC 1996 BS >10mg/ml
脂質 5μモル/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図３:BIIC 1996 BSのリポソーム封入物に対するホスファチジルーグリセロール
の影響を示す(実施例2)。
製造２日後の封入率。
使用濃度: BIIC l996 BS >10mg/ml
脂質 45μモル/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図４:コレステロールの割合が一定の３成分脂質系におけるBIIC 1996 BSのリポ
ソーム封入物に対するホスファチジルグリセロールの影響を示す(実施例2)。
製造２日後の封入率。
使用濃度: BIIC 1996 BS >10mg/ml
脂質 45μモル/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図５:コレステロールとの２成分脂質系におけるBIIC 1996 BSのリポソーム封入
物に対するホスファチジルグリセロールの影響を示す(実施例2)。
（●）D/L=D/DSPG-Na
（□）D/L=D/(DSPG-Na+CH)
製造２日後の封入率。
使用濃度: BIIC 1996 BS >10mg/ml
脂質 45μモル/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図６:コレステロールの割合が可変の３成分脂質系におけるBIIC 1996 BSのリポ
ソーム封入物に対するホスファチジルーグリセロールの影響を示す(実施例2)。
（●）D/L=D/HSPC-Na
（□）D/L=D/(HSPC-Na+DSPG-Na+CH)
製造２日後の封入率。
使用濃度: BIIC 1996 BS >10mg/ml
脂質 45μモル/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図７:BIIC 1996 BSのリポソーム封入物に対する脂質濃度の影響を示す(実施例3)
。
（●）HSPC/DSPG-Na(30/70)
（○）HSPC/DSPG-Na/CH)(21/49/30)
製造２日後の封入率。
使用濃度: BIIC 1996 BS >10mg/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図８:BIIC 1996 BSのリポソーム封入物に対する薬剤の使用濃度の影響を示す
(実施例4)。
製造２日後の封入率。
脂質組成: HSPC/DSPG-Na(30/70)
使用濃度: 脂質 45μモル/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図９:BIIC 1996 BSのリポソーム封入物に対する薬剤の使用濃度の影響を示す(実
施例4)。
製造２日後の封入率。
脂質組成: HSPC/DSPG-Na/CH(21/49/30)
使用濃度: 脂質 45μモル/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図10:BIIC 1996 BSのリポソーム封入物に対する薬剤の使用濃度の影響を示す(実
施例5)。
製造２日後及び４℃と室温の暗所での貯蔵28日後の封入率。
脂質組成: HSPC/DSPG-Na/CH(30/70)
使用濃度: 脂質 45μモル/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図11:BIIC 1996 BSのリポソーム封入物に対する薬剤の貯蔵条件と使用濃度の影
響を示す(実施例5)。
製造２日後及び４℃と室温の暗所での貯蔵28日後の封入率。
脂質組成: HSPC/DSPG-Na/CH(21/49/30)
使用濃度: 脂質 45μモル/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図12:BIIC 1996 BSリポソームのサイズに対する貯蔵条件と薬剤の使用濃度の影
響を示す(実施例6)。
製造後（●）、暗所の４℃で貯蔵の２日後（□）、28日後（■）及び室温（19〜
24℃）で貯蔵の28日後（○）のリポソームサイズ。
脂質組成: HSPC/DSPG-Na(30/70)
使用濃度: 脂質 45μモル/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図13:BIIC 1996 BSリポソームのサイズに対する貯蔵条件と薬剤の使用濃度の影
響を示す(実施例6)。
製造後（●）、暗所の４℃で貯蔵の２日後（□）、28日後（■）及び室温（19〜
24℃）で貯蔵の28日後（○）のリポソームサイズ。
脂質組成: HSPC/DSPG-Na(21/49/30)
使用濃度: 脂質 45μモル/ml
示したデータは、３回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
図14:BIIC 1996 BSリポソーム分散液の噴霧安定性を示す(実施例7)。
リポソーム分散液をレスピルガードIIδ10システムで噴霧した。
使用濃度:
BIIC 1996 BS HSPC/DSPG-Na(30/70) 3.5mg/ml
HSPC/DSPG-Na/CH(21/49/30) 3.0mg/ml
脂質濃度: 45μモル/ml
ジェットガスフロー ６リットル／分;噴霧時間 22.53±2.13分（x±SD）示し
たデータは、５回の試験からの算術平均値を意味する。
誤差バーは標準偏差を示す。
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フロントページの続き
(72)発明者 シュトリッカー ヘルベルト
ドイツ連邦共和国 デー69151 ネッカー
ゲミュント リヒャルト レーネル ヴェ
ーク 13
(72)発明者 ディーセ ベルント
ドイツ連邦共和国 デー55127 マインツ
リーベルマンシュトラーセ ７