DK175662B1

DK175662B1 - Blandingsmicelleoplösninger med ikke-steroide inflammationshæmmmere

Info

Publication number: DK175662B1
Application number: DK198800040A
Authority: DK
Inventors: Hans Steffen; Alberto Ferro
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-02-03
Filing date: 1988-01-06
Publication date: 2005-01-10
Also published as: AU599198B2; DE3867502D1; DK4088D0; AU1076688A; EP0280887A1; ZA88562B; DK4088A; ATE71288T1; CA1319886C; ES2040278T3; IE61068B1; EP0280887B1; JP2645427B2; NZ223290A; JPS63201133A; IE880279L; US4882164A; PH24848A

Description

i DK 175662 B1

Ved parenteral indgivelse af ikke-steroide inflammationshæmmende midler observeres der ofte lokale irritationer og hæmolytiske virkninger. Til grund for den foreliggende opfindelse ligger den opgave at tilvejebringe en mere acceptabel parenteral applikationsform for ikke-steroide inflammationshæmmende midler.

5

Fra tysk offentliggørelsesskrift 2730570 er det kendt at anvende blandingsmiceller af galdesyrer og lipider til solubilisering af i vand tungt- eller uopløselige farmaceutiske aktivstoffer i et vandigt medium. Det har nu overraskende vist sig, at vandige blandingsmicelleopløsninger af ikke-steroide inflammationshæmmende midler ved 10 parenteral administration er væsentligt bedre fordragelige end vandigt/organiske eller selv rent vandige opløsninger af sådanne inflammationshæmmende midler, som ikke er fremstillet under anvendelse af blandingsmiceller.

Den foreliggende opfindelse angår således vandige blandingsmicelle-opløsninger, 15 der indeholder et salt af en galdesyre, et lipid og en ikke-steroid inflammationshæmmer.

I et andet aspekt angår opfindelsen anvendelse af blandingsmiceller af galdesyresalte og lipider til solubilisering af ikke-steroide inflammationshæmmere i et van-20 digt miljø.

I de foreliggende blandingsmicelleopløsninger kommer de gaIdesyre-salte eller gal- i desyrederivater, der er nævnt i tysk offentliggørelsesskrift 2730570, i betragtning, især cholater, glycocholater og taurocholater, især alkalisaltene såsom natriumsal-25 tene. Na-glycocholat er særligt foretrukket.

Som lipider kommer især phosphatidylcholiner på tale, fx naturlige ledtiner eller syntetiske lecitiner med afledte sidekæder (fx sådanne, som er beskrevet i europæisk patentansøgning A2-0154977). Naturlige lecitiner såsom ægge- eller 30 soyalecitin foretrækkes.

Ikke-steroide inflammationshæmmere (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID’s) i forbindelse med den foreliggende opfindelse er forbindelser, som strukturelt adskiller sig fra steroider og udviser en inflammationshæmmende 35 virkning. Sådanne forbindelser er ofte karakteriseret ved tilstedeværelsen af en

DK 175662 B1 I

I

H carboxylsyregruppe og/eller er derivater af eddikesyre eller propionsyre. Eksempler I

på sådanne ikke-steroide inflammationshæmmere er carprofen, ibuprofen, benoxa- I

profen, naproxen, sulindac, zomepirac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, flunixin, I

indomethacin eller salte deraf. En inden for rammerne af den foreliggende opfindel- I

5 se foretrukken ikke-steroid inflammationshæmmer er carprofen (6-chlor-a-methyl- I

carbozol-2-eddikesyre) og fysiologisk acceptable salte deraf med baser, fx alkali- I

H metalhydroxider, aminer eller basiske aminosyrer såsom arginin eller lysin. I

Molforholdet mellem lipid og galdesyresaltet ligger hensigtsmæssigt i størrelsesor- I

10 denen fra 0,1:1 til 2:1. Der foretrækkes blandingsforhold fra 0,8:1 til 1,5:1. I

Andelen af lipid plus galdesyre i injektionsopløsningen kan variere inden for brede I

intervaller og udgør fx 50-300 mg/ml injektionsopløsning. I

15 Andelen af farmakaet i opløsningerne ifølge opfindelsen kan ligeledes variere inden I

I for brede intervaller og fx udgøre 0,1-100 mg/ml opløsning. Ved hjælp af I

I opløsninger-ne ifølge opfindelsen kan der solubiliseres relativt store mængder I

aktivt stof i en volumenenhed bærer, hvilket især er fordelagtigt ved behandling af I

I store dyr. I

I 20 I

Blandingsmicelleopløsningeme ifølge opfindelsen kan fremstilles blot ved blanding I

I af de enkelte bestanddele. I en anden udførelsesform kan lipidet, galdesyren og en I

I til saltdannelse egnet base, fx et alkalimetalhydroxid eller galdesyresaltet direkte I

I samt aktivstoffet opløses i et organisk opløsningsmiddel, hvorpå det organiske op- I

I 25 løsningsmiddel dampes af, og der tilsættes vand, eventuelt isotoniserende tilsæt- I

I ninger og eventuelt yderligere ingredienser, idet de isotoniserende tilsætninger og I

for en stor del også de eventuelle yderligere ingredienser i reglen blandes med I

I vandet inden tilsætning til den nævnte »nddampningsremanens. Som organiske I

opløsningsmidler kommer sådanne på tale, i hvilke de komponenter, der skal op- I

I 30 løses, er tilstrækkelig opløselige, fx lavere alkoholer, især methanol eller ethanol. I

I I en yderligere udførelsesform kan der først fremstilles en vandig blandingsmicelle- I

I opløsning af et lipid og et galdesyresalt efterfulgt af tilsætning af aktivstoffet. I

DK 175662 B1 3

Den tid, som er nødvendig, indtil den således vundne blanding efter omrøring synes homogen, afhænger af arten af galdesyren, lipidet, aktivstoffet og koncentrationerne deraf, og kan i reglen forkortes ved kortvarig opvarmning.

5 Blandingsmicelleopløsningerne ifølge opfindelsen justeres hensigtsmæssigt til en pH-værdi på ca. 5,5-7,5.

Blandingsmicelleopløsningerne ifølge opfindelsen kan indeholde yderligere hjælpestoffer, fx buffere, isotoniserende tilsætninger, stabilisatorer og/eller konserve-10 ringsmidler, fx benzylalkohol. Som isotoniserende tilsætninger kommer især følgende i betragtning: Natriumchlorid, mannit eller glucose. Som buffer kan der anvendes tris-buffer, phospat-buffer, citrat-buffer, citrat-phosphat-blandingsbuffer osv. Det osmotiske tryk i injektionsopløsningerne ifølge opfindelsen bør i det ideelle tilfælde svare til blodets, dvs. ca. 300 mOsm men kan dog variere inden for visse 15 grænser.

Det kan endvidere være hensigtsmæssigt at foretage fremstillingen af opløsningerne ifølge opfindelsen under en inert gas og til opløsningen sætte en antioxidant såsom natriumascorbat, natriumhydrogensulfit eller natriumpyrosulfit.

20

En foretrukken blandingsmicelleopløsning ifølge opfindelsen indeholder natriumgly-cocholat, en naturlig lecitin og carprofen eller et salt deraf, især arginin- eller lysin-saltet.

25 En sådan opløsning egner sig især til anvendelse inden for veterinærmedicinen, fx til behandling af akut og kronisk laminitis; skeletsygdomme såsom navicular-syg-dom; myositis; smerter ved kofiker, især flatus og spastisk kolik; smerter ved sygdomme i åndedrætssystemet, akut mastitis, traumatiske smerter og til behandling af sygdomme i puerperalfasen såsom mastitis, manglende eller utilstrækkelig 30 uterusinvolution (postpartial involution).

Opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempler.

35

DK 175662 B1 I

I

H Eksempel 1 I

Η I

a) 8,85 g glycocholsyre suspenderes i 50 ml N2-beluftet vand til injektionsformål og I

opløses ved hjælp af 1,9 ml friskfremstillet NaOH 40%. I

H 5 I

b) 16,9 g fintskåret lecitin tilsættes og opløses under god omrøring. I

c) den vundne blandingsmicelleopløsning opvarmes til ca. 50-60°C. I

10 d) 3 g L-arginin opløses ved ca. 40°C i 15 ml N2-beluftet vand til injektionsformål. I

H

I e) 5 g carprofen-substans suspenderes i den til ca. 50-60°C forvarmede blandings- I

I micelleopløsning c) og opløses under portionsvis tilsætning af L-arginin-opløsning- I

I en d). I

I 15 I

I f) Den vundne opløsning justeres til pH 6,0±0,2 ved hjælp af 2N HCI og suppleres I

I op til slutvolumenet på 100 ml med N2-beluftet vand til injektionsformål. I

I g) Opløsningen filtreres på et membranfilter med 0,45 μηι porestørrelse under I

20 aseptiske forhold og fyldes under en N2-atmosfære i ampuller og steriliseres i en I

I autoklave. I

Eksempel 2 I

I 25 I

Der gås frem som i eksempel 1, idet der dog efter trin e) tilsættes 1,5 g benzyl- I

alkohol. I

I i i

Eksempel 3 I

I 30 I

I 9,86 g glycocholsyre (med 5,6% H20) og 3,48 g L-Arginin opløses i 60 ml ethanol- I

I methanol (2:1) ved ca. 40°C. Der tilsættes og opløses 17,77 g lecithin. 1 eh rota- I

I tionsinddamper dampes det organiske opløsningsmiddel af under vakuum, hvorved I

I der dannes et skum. 4,0 g indomethacin og 1,95 g L-arginin opløses i 55 ml N2- I

I 35 beluftet vand ved stuetemperatur. Den vundne opløsning sættes til det som be- I

DK 175662 B1 5 skrevet ovenfor vundne skum, og massen opløses under omrøring. Den vundne blandingsmicelleopløsning justeres til pH 7,1+0,1 ved hjælp af 2N HCI og suppleres op til slutvolumenet pi 100 ml ved hjælp af N2-beluftet vand til injektionsformål. Derefter gås der frem som i eksempel 1 g).

5

Eksempel 4 9,86 g glycocholsyre (med 5,6% H20) og 3,48 g L-arginin opløses i 50 ml N2-10 beluftet vand til injektionsformål. Derefter gås der frem som i eksempel lb) og c), idet der dog anvendes 17,77 g lecitin. 2,5 g ibuprofen og 2,11 g L-arginin opløses i 20 ml methanol, hvorpå methanolen fjernes på rotationsfordamper. Det vundne I pulver sættes til blandingsmicelleopløsningen og opløses under omrøring. Derefter l justeres der til pH 7,1+0,1 med 2N HCI, fyldes op til 100 ml med N2-beluftet vand 15 til injektionsformål og gås frem som i Eksempel 1 g).

Eksempel 5 20 9,86 g glycocholsyre (med 5,6% H20) og 3,48 g L-arginin opløses i 50 ml N2-beluf-tet vand til injektionsformål. 2,5 g naproxen og 1,89 g L-arginin sættes til den vundne opløsning og opløses under omrøring. 17,77 g fintsnittet lecitin tilsættes og opløses under omrøring ved ca. 40-50°C. Derefter justeres pH som i Eksempel 3, og opløsningen fyldes op til 100 ml, filtreres og fyldes i ampuller.

i 25 i

Eksempel 6

Til afprøvning af lokalfordrageligheden administreres præparaterne A (kontrolvær-* di), B (formulering ifølge opfindelsen), C og D (konventionelle formuleringer) intra- 30 venøst til hunde én gang dagligt i fjorten dage.

35

I DK 175662 B1 I

I i

I a) 0,9% NaCi I

b) carprofen 50,0 mg I

L-arginin 30,0 mg I

5 glycocholsyre (vandfri) 88,5 mg I

I NaOH 40% 19,0 μΙ I

lecitin til blandingsmiceller 169,0 mg - I

I HCI (2N, pH 6,0) q.s. I

vand til injektionsformål ad 1,0 ml I

I I

c) carprofen 10,0 mg I

polyethylenglycol 400 600,0 μΙ I

vand til injektionsformål ad 1,0 ml I

H 15 d) carprofen 25,0 mg I

diethanolamin 19,0 mg I

I EDTA-dinatriumsalt 0,1 mg I

I benzylalkohol 10,0 μΙ I

vand til injektionsformål ad 1,0 ml I

I 20 I

De lægemiddelbehandlede dyr modtog 20 mg/kg aktivstof. Injektionerne blev hver I

I i gang foretaget på samme sted (V.cephalica antebrachii). I

Resultater: I

I 25 I

Ved de med C behandlede dyr indtrådte der efter 3 injektioner en inflammation ved

I ' applikationsstedet, og efter 6 injektioner var venen lukket. I

I Ved de med D behandlede dyr blev applikationsstedet inflammeret allerede efter I

I 30 første administration. En tredie administration var på grund af veneobliteration I

ikke mulig. Hos det med B behandlede dyr og hos kontroldyret (A) viste der sig I

I efter 14 injektioner ingen forandringer ved applikationsstedet. Ved sektion udviste I

I de med C og D behandlede dyr thrombophlebiter på injektionsstedet; hos det med I

I B behandlede dyr kunne der ikke diagnosticeres noget. I

1 35 I

Claims

1. Vandige blandingsmicelleopløsninger, 5 kendetegnet ved, at de indeholder et salt af en galdesyre, et lipid og en ikke-steroid inflammationshæmmer.

2. Blandingsmicelleopløsning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at galdesyren er cholsyre, glycocholsyre eller 10 taurocholsyre.

3. Blandingsmicelleopløsninger ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at lipidet er en phosphatidylcholin, især en naturlig lecitin.

4. Blandingsmicelleopløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at den ikke-steroide inflammationshæmmer er et carboxylsyrederivat.

5. Blandingsmicelleopløsning ifølge krav 4, 20 kendetegnet ved, at den ikke-steroide inflammationshæmmer er et eddikesyre- eller propionsyrederivat.

6. Blandingmicelleopløsning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den ikke-steroide inflammationshæmmer er carprofen, 25 ibuprofen, benoxaprofen, naproxen, sulindac, zomepirac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, flunixin, indomethacin eller et salt deraf.

7. Blandingsmicelleopløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, ' kendetegnet ved, at den ikke-steroide inflammationshæmmer er carprofen. 30

8. Blandingsmicelleopløsning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den indeholder Na-glycocholat, en naturlig lecitin og carprofen.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af blandingsmicelleopløsninger ifølge krav 1, I DK 175662 B1 I Hel H kendetegnet ved, at bestanddelene blandes med hinanden.

10. Anvendelse af blandingsmiceller af galdesyresalte og lipider til fremstilling af I lokalfordragelige, vandige injektionsopløsninger af ikke-steroide inflammations- I 5 hæmmere. I Η H