KR20040063913A - 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물 - Google Patents

2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 1:1 미만인, 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 약학 조성물뿐만 아니라 이의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 통증, 염증, 발열, 및/또는 이부프로펜에 의해 경감되는 또 다른 증상 중에서 선택된 증상의 치료가 필요한 환자에게, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 1:1 미만인 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법을 제공한다.

Description

2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 2-(4-ISOBUTYLPHENYL) PROPIONIC ACID}
2-(4-이소부틸페닐)프로피온산(그의 국제적인 비 독점 명칭은 이부프로펜이다)은 206.28의 분자량을 갖는 널리 공지된 소염 약물이며 하기의 화학식을 갖는다:
(Merck Index 12 th ed., n4925, p. 839).
1960년에 처음으로 특허된 이부프로펜은 현재 일반적으로 시판되고 있을 뿐만 아니라 통증, 염증 및 발열 치료용으로 모트린(Motrin)(등록상표), 아드빌(Advil)(등록상표) 및 뉴프린(Nuprin)(등록상표)이라는 상표명으로 시판되고 있다.
이부프로펜은 2 개의 에난티오머 (R)-이부프로펜과 (S)-이부프로펜의 라세미 혼합물((RS)-이부프로펜)로서 쉽게 입수할 수 있다. (S) 에난티오머가 생물학적으로 활성형이지만, 대부분의 제제들은 (R) 에난티오머가 생체 내에서 활성 (S) 형으로 전환되므로 라세미 혼합물을 함유한다. 간단히 하기 위해서, 이후부터 "이부프로펜"이란 용어를 (R) 에난티오머, (S) 에난티오머 또는 라세메이트 중 임의의 것을 가리키는데 사용할 것이다.
아르기닌을 포함하여 다수의 아미노산들을 D 및 L 형 모두로서 입수할 수 있다. 간단히 하기 위해서, 이후부터 "아르기닌"이라는 용어는 아르기닌의 D 또는 L 형, 또는 (D)-아르기닌과 (L)-아르기닌의 혼합물을 가리킬 것이다. 아르기닌은 174.20의 분자량을 갖는다.
이부프로펜은 아스피린 및 아세트아미노펜과 같은 다른 진통제들에 비해 다수의 이점들을 갖지만, 수 용해성이 매우 불량하다. 따라서, 이부프로펜의 몇몇 투여형들, 특히 경구 또는 주입 가능한 액체를 개발하는 것은 어려웠다. 다수의 미국 특허들이 이러한 문제를 다루었다.
예를 들어, 미국 특허 제 4,309,421 호는 비 경구 투여에 적합한 이부프로펜과 인지질의 수용성 복합체를 개시하는 듯 하다. 미국 특허 제 4,859,704 호 및 4,861,797 호는 액체 이부프로펜 제형의 제조를 위한 이부프로펜의 알칼리 금속 염의 합성을 개시하는 듯 하다.
다른 미국 특허들은 유효 약제 성분으로서 염기성 아미노산과의 이부프로펜염을 제조하고 이어서 상기 염을 용해시켜 액체 투여형을 제조함으로써 상기 문제를 다루고 있는 듯 하다.
예를 들어, 미국 특허 제 5,200,558 호는 주입 가능한 용액을 포함하여 다양한 투여형의, 아르기닌을 포함한 L 및 D 아미노산의 염으로서 S(+)이부프로펜의 향상된 진통 효과를 개시하고 있는 듯 하다. 미국 특허 제 4,279,926 호는 통증을 완화시키고 염증 상태를 치료하기 위한 프로피온산의 염기성 아미노산 염의 용도를 개시하고 있는 듯 하다. 유사하게, 미국 특허 제 5,463,117 호는 이부프로펜의 염기성 아미노산과의 염의 제조를 개시하고 있는 듯 하다. 마지막으로, 미국 특허 제 6,005,005 호는 이부프로펜과 아르기닌을 함유하는 경구용 액체 조성물을 개시하고 있는 듯 하다.
그러나, 상기 논의된 특허들에 개시된 접근법들은 다른 것들 중에서도 특히 용해 전에 염의 형성을 요한다는 단점을 가지며, 이때 상기 염은 투여형의 제조에 앞서 단리시켜 시험해야 한다. 또한, 상기 방법들로부터 생성된 이부프로펜 제형들은 1:1 이상의 아미노산 대 이부프로펜 몰 비를 갖는다. 비용 및 개발 문제 모두에 있어서 염을 형성시킬 필요가 없고 투여형의 제조에 앞서 상기 염을 단리 및 시험할 필요가 없는 것이 유리하다. 또한 대부분의 경우에 잠재적인 부작용을 최소화시키기 위해서, 치료 제품에 사용되는 염을 포함한 비 유효 성분들의 양을 최소화하는 것이 유리하다. 더욱 또한, 주입 가능한 제품의 경우 혈액의 pH와 유사한 pH(pH 7.4)를 갖는 이부프로펜의 액체 투여형을 제조하는 것이 유리하다. 마지막으로, 주입 가능한 제품 및 경구 제품의 경우 용량 조절의 필요성을 최소로하는 것이 유리하다.
발명의 요약
약품의 제조 중에 염 형태의 이부프로펜을 사용하는 대신에 이부프로펜을 용해시키기 위해 아르기닌을 사용한다. 따라서, 본 발명의 실시태양은 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 약학 조성물이며, 이때 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비는 1:1 미만이다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 1:1 미만인, 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이다. 본 발명의 더욱 또 다른 실시태양은 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 1:1 미만인, 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 통증, 염증, 발열, 및/또는 이부프로펜에 의해 경감되는 다른 증상들의 치료 방법에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 경구 및 정맥 내 이부프로펜 400 ㎎에 대한 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다.
본 발명은 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 및 염기성 아미노산을 함유하는 경구 또는 주입(비 경구)용 약학 조성물, 및 보다 특히 상기 아미노산이 아르기닌인 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명자는 이부프로펜을 아르기닌과 상기 이부프로펜을 용해시키는데 필요한 아르기닌의 양을 최소화시키는 몰 비로 배합함으로써 이부프로펜의 액체 조성물을 제조할 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 하나의 실시태양은 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 1:1 미만인 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비는 약 0.10:1 내지 약 0.999:1이다. 본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비는 0.92:1 또는 0.60:1 또는 0.99:1이다.
본 발명자는 아르기닌을 물에 가하고, 상기 아르기닌이 용해되어 아르기닌 용액을 형성할 때까지 혼합하고, 이부프로펜을 상기 아르기닌 용액에 가하고, 상기 이부프로펜이 용해되어 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 형성할 때까지 혼합하고, 임의로 목적하는 농도의 이부프로펜이 생성되기에 충분한 물을 가하고 임으로 여과 또는 원심분리와 같은 표준 방법을 사용하여 임의의 침전물을 분리시킴을 포함하는, 몰 비가 1:1 미만인 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법을 추가로 발견하였다. 생성된 생성물은 0.2 미크론 필터를 쉽게 통과할 수 있는 등명한 무색 용액이다. 생성 용액의 pH를 당해 분야에 공지된 기법을 사용하여 목적하는 pH, 예를 들어 혈액의 pH와 유사한 pH로 조절할 수 있다. 마지막으로, 생성 용액을 최종적으로 멸균시키거나 동결 건조시킬 수 있다.
본 발명자는 통증, 염증, 발열, 및/또는 이부프로펜에 의해 경감될 수 있는 다른 증상들 중에서 선택된 증상의 치료가 필요한 환자에게, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 1:1 미만인 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 유효량의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법을 추가로 발견하였다. 이부프로펜에 의해 경감될 수 있는 다른 증상들에는 비 제한적으로 동맥 관 열림증및 특정 형태의 암이 있다. 상기 약학 조성물을 주입(정맥 내 또는 근육 내)에 의해 또는 경구로 투여할 수 있다. 상기 약학 조성물의 용량 범위는 약학 조성물 중의 이부프로펜 약 5 내지 약 1000 ㎎이며, 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 용량은 약학 조성물 중의 이부프로펜 약 100 내지 약 800 ㎎이다. 추가의 실시태양에서, 상기 용량은 약학 조성물 중의 이부프로펜 약 400 ㎎이다. 더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 약학 조성물의 용량은 약 5 내지 약 10 ㎎/㎏이며, 추가의 실시태양에서 상기 약학 조성물의 용량은 약 7.5 ㎎/㎏이다.
하기 실시예들은 상기 발견에 대한 구체적인 실시태양들을 나타내며, 본 발명의 전체 범위를 대표하는 것은 아니다. 이들 실시예에 사용된 이부프로펜 및 아르기닌은 미국 약전 등급이나, 다른 약학적으로 허용 가능한 물질들도 사용될 수 있다.
실시예 1
주입 용 물 약 80 ℓ에 아르기닌 8.2 ㎏을 가하고 용해될 때까지 혼합한다. 이부프로펜 10.0 ㎏을 상기 아르기닌 용액에 가하고 용해될 때까지 혼합한다. 100 ℓ에 달하는 충분량의 물을 가하여 0.92:1(아르기닌:이부프로펜)의 몰 비를 갖는 용액 100 ㎎/㎖을 수득한다. 0.2 미크론 필터를 쉽게 통과할 수 있는 등명한 무색 용액이 생성된다. 생성 용액의 pH는 약 7.4이며 경우에 따라 다소 낮거나높은 pH로 조절할 수 있다. 상기 용액을 추가로 최종적으로 멸균시켜 비 멸균 제품의 가능성을 최소화할 수 있다.
실시예 2
보다 적은 양의 아르기닌과 이부프로펜을 사용하여 보다 낮은 농도의 이부프로펜을 제조할 수 있다. 아르기닌 41 g을 주입용 물 약 80 ℓ에 가하고 용해될 때까지 혼합한다. 이부프로펜 50 g을 상기 아르기닌 용액에 가하고 용해될 때까지 혼합한다. 100 ℓ에 달하는 충분량의 물을 가하여 0.92:1(아르기닌:이부프로펜)의 몰 비를 갖는 용액 0.5 ㎎/㎖을 수득한다. 0.2 미크론 필터를 쉽게 통과할 수 있는 등명한 무색 용액이 생성된다. 생성 용액의 pH를 목적하는 pH가 달성되도록 조절할 수 있다.
실시예 3
보다 낮은 농도의 아르기닌을 사용하여 이부프로펜 용액을 제조할 수 있다. 아르기닌 3.8 ㎏을 주입용 물 약 80 ℓ에 가하고 용해될 때까지 혼합한다. 이부프로펜 7.5 ㎏을 상기 아르기닌 용액에 가하고 용해될 때까지 혼합한다. 100 ℓ에 달하는 충분량의 물을 가하여 0.60:1(아르기닌:이부프로펜)의 몰 비를 갖는 용액 75 ㎎/㎖을 수득한다. 0.2 미크론 필터를 통과할 수 있는 등명한 무색 용액이 생성된다. 생성 용액의 pH를 목적하는 pH가 달성되도록 조절할 수 있다.
실시예 4
보다 높은 농도의 아르기닌을 사용하여 이부프로펜 용액을 제조할 수 있다. 아르기닌 8.43 g을 주입용 물 약 80 ㎖에 가하고 용해될 때까지 혼합한다. 이부프로펜 10 g을 상기 아르기닌 용액에 가하고 용해될 때까지 혼합한다. 100 ㎖에 달하는 충분량의 물을 가하여 0.99:1(아르기닌:이부프로펜)의 몰 비를 갖는 용액 100 ㎎/㎖을 수득한다. 0.2 미크론 필터를 쉽게 통과할 수 있는 등명한 무색 용액이 생성된다. 생성 용액의 pH를 목적하는 pH가 달성되도록 조절할 수 있다.
실시예 5
아르기닌 43.84 ㎏을 주입용 물 약 45 ℓ에 가하고 용해될 때까지 혼합하였다. 이부프로펜 5.62 ㎏을 상기 아르기닌 용액에 가하고 용해될 때까지 혼합하였다. 생성 용액의 pH는 약 7.4였으나, 경우에 따라 다소 낮거나 높은 pH를 달성하기 위해 조절할 수 있었다. 생성 용액에 56.2 ℓ에 달하는 충분량의 물을 가하여 0.92:1(아르기닌:이부프로펜)의 몰 비를 갖는 용액 100 ㎎/㎖을 수득하였다. 0.2 미크론 필터를 쉽게 통과할 수 있는 등명한 무색 용액이 생성되었다. 상기 용액을 최종적으로 멸균시켜 생성물이 확실히 멸균되도록 하였다.
실시예 6
실시예 5에서와 같이 아르기닌으로 용해시킨 정맥 내 이부프로펜의 60 분 주입과 경구 이부프로펜(Advil(등록상표) Liqui-Gels(등록상표)의 형태) 간의 유사한약동학을 입증하기 위해서, 지원자들에게 단일 경구 또는 정맥 내 용량(200 ㎎, 400 ㎎ 또는 800 ㎎)의 경구 또는 정맥 내 이부프로펜 제품을 공급하였다. 혈액 샘플을 출발 용량에 대해 특정한 시간으로 수거하고, 혈장 이부프로펜 농도를 측정하였다. 하기의 약동학 변수들을 계산하였다: Cmax(최대 농도), AUC0-12(최초의 시간에서 12 시간까지의 곡선 아래 면적), AUC0-∞(최초의 시간에서 무한대까지의 곡선 아래 면적), Tmax(최대 농도의 시간), kel(제거 상수) 및 t1/2(반감기). 혈장 농도 데이터에 대해 통계적 분석을 수행하였으며 약동학 변수들을 검사된 3 개 용량 각각에 대해 12 명의 환자들에 대해서 계산하였다.
이부프로펜의 경구 및 정맥 내 투여 모두에 대한 혈장 농도-시간 프로파일은 매우 유사한 것으로 관찰되었다. 400 ㎎ 경구 및 정맥 내 용량에 대한 농도-시간 데이터를 상기 결과를 예시하기 위해 도면에 나타낸다. 이부프로펜 농도-시간 데이터를 기준으로, 하기의 약동학 변수들을 계산하였다(표 1).
이부프로펜의 경구 및 정맥 내 투여 후의 약동학 변수들
변수 그룹 1: 200 ㎎ 그룹 2: 400 ㎎ 그룹 3: 800 ㎎
경구 정맥 내 경구 정맥 내 경구 정맥 내
Cmax(㎍/㎖) 24.7±4.2 19.3±3.1 42.9±4.9 39.2±6.1 81.0±18.8 72.6±9.6
AUC0-12(㎍.h/㎖) 67.9±16.9 63.2±12.5 108.0±23.9 108.5±29.0 211.0±47.6 192.2±35.9
AUC0-∞(㎍.h/㎖) 69.9±18.0 65.5±14.1 110.8±26.8 112.3±32.8 218.4±55.0 197.8±39.9
Tmax(h) 0.6±0.2 1.1±0.2 0.6±0.1 1.1±0.2 0.9±0.5 1.0±0.0
kel(h-1) 0.3±0.0 0.3±0.0 0.3±0.1 0.3±0.1 0.3±0.1 0.3±0.0
t1/2(h) 2.4±0.2 2.3±0.2 2.2±0.5 2.2±0.5 2.3±0.5 2.3±0.4
나타낸 데이터는 평균±표준 편차이다.
경구 및 정맥 내 투여 후 이부프로펜 약동학의 1 차성을 분석하였다. 결과는 정맥 내 이부프로펜 및 경구 이부프로펜 모두에 대해 AUC0-12, AUC0-∞및 Cmax가 용량에 따라 적합하게 1 차 식으로 증가함을 가리켰다.

Claims (36)

  1. 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 1:1 미만인, 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 최종적으로 멸균시킨 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 동결 건조시킨 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 이부프로펜이 (RS)-이부프로펜인 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 이부프로펜이 (S)-이부프로펜인 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 아르기닌이 L-아르기닌인 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 아르기닌이 D-아르기닌인 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 약 0.10:1 내지 약 0.999:1인 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 0.92:1인 약학 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 0.60:1인 약학 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 0.99:1인 약학 조성물.
  12. 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법으로, 아르기닌을 물에 용해시켜 아르기닌 용액을 제조하고 이부프로펜을 상기 아르기닌 용액에 용해시켜 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 제조함을 포함하며, 이때 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 1:1 미만인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 약 0.10:1 내지 약 0.999:1인 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 0.92:1인 방법.
  15. 제 12 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 0.60:1인 방법.
  16. 제 12 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 0.99:1인 방법.
  17. 제 12 항에 있어서, 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 최종적으로 멸균시킴을 또한 포함하는 방법.
  18. 제 12 항에 있어서, 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 동결 건조시킴을 또한 포함하는 방법.
  19. 제 12 항에 있어서, 이부프로펜이 (RS)-이부프로펜인 방법.
  20. 제 12 항에 있어서, 이부프로펜이 (S)-이부프로펜인 방법.
  21. 제 12 항에 있어서, 아르기닌이 L-아르기닌인 방법.
  22. 제 12 항에 있어서, 아르기닌이 D-아르기닌인 방법.
  23. 통증, 염증, 발열, 및/또는 이부프로펜에 의해 경감되는 또 다른 증상 중에서 선택된 증상의 치료가 필요한 환자에게, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 1:1 미만인 유효량의 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 투여함을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 약 0.10:1 내지 약 0.999:1인 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 0.92:1인 방법.
  26. 제 23 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 0.60:1인 방법.
  27. 제 23 항에 있어서, 아르기닌 대 이부프로펜의 몰 비가 0.99:1인 방법.
  28. 제 23 항에 있어서, 투여를 정맥 내 주입을 통해 수행하는 방법.
  29. 제 23 항에 있어서, 투여를 근육 내 주입을 통해 수행하는 방법.
  30. 제 23 항에 있어서, 투여를 경구로 수행하는 방법.
  31. 제 23 항에 있어서, 유효량이 이부프로펜 약 100 ㎎ 내지 약 800 ㎎인 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 유효량이 이부프로펜 약 400 ㎎인 방법.
  33. 제 23 항에 있어서, 유효량이 이부프로펜 약 7.5 ㎎/㎏인 방법.
  34. 제 23 항에 있어서, 증상이 통증인 방법.
  35. 제 23 항에 있어서, 증상이 염증인 방법.
  36. 제 23 항에 있어서, 증상이 발열인 방법.
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