JP2021514382A

JP2021514382A - デオキシコール酸を含む医薬組成物

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Publication number: JP2021514382A
Application number: JP2020544840A
Authority: JP
Inventors: パク，ドンキュ; イ，サンユン; ソン，ヨンソブ; キム，スリン; イ，スンジュン; イ，ハナ; チ，スンホ
Original assignee: ペンミックスリミテッド
Priority date: 2018-04-16
Filing date: 2019-04-15
Publication date: 2021-06-10
Anticipated expiration: 2039-04-15
Also published as: US20190314388A1; WO2019203511A1; BR112020019192A2; KR102051922B1; WO2019203511A9; KR20190120712A; JP7042531B2; KR20190127651A

Abstract

本発明は、デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む脂肪分解組成物、例えば、局所肥満を含む肥満の予防または治療用の医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、従来のＤＣＡ含有製剤に比べて、低いｐＨにおいても、沈殿物が発生しないため、保管安定性に優れるだけでなく、投与部位での灼熱感、炎症などの副作用を最小化することができる。

Description

本発明は、デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む、安定性が改善された医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、低いｐＨにおいても、沈殿が発生せず、副作用が改善された医薬組成物に関する。

脂肪は、食物として摂取した余剰エネルギーが白色脂肪組織に蓄積されたものであり、通常、過多な白色脂肪組織の蓄積による状態を肥満と称する。ホルモン感受性リパーゼ（Ｈｏｒｍｏｎｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅｌｉｐａｓｅ、ＨＳＬ）の作用により中性脂肪が遊離脂肪酸（ｆｒｅｅｆａｔｔｙａｃｉｄ、ＦＦＡ）とグリセロール（ｇｌｙｃｅｒｏｌ）に分解される過程を脂肪分解（Ｌｉｐｏｌｙｓｉｓ）と称する。

このような肥満を改善するためには、外科的治療および非外科的治療方法がある。

外科的治療としては、脂肪吸引術が代表的におこなわれているが、手術部位の傷、浮腫、麻痺および灼熱感、感染の危険、皮膚または神経に対する損傷または重要器官に対する穿孔を含む深刻な副作用が発生する恐れがあり、治療／回復の期間を必要とし、手術過程で局所麻酔または場合によっては全身麻酔を要するため、現在のところ、非外科的治療方法である注射療法が好まれている。注射療法に用いられる様々な注射剤成分のうちデオキシコール酸ナトリウム（ＳｏｄｉｕｍＤｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ；以下、ＤＣＡという）の水溶性溶液が、生体内で脂肪組織に注入されると、細胞溶解メカニズムにより脂肪を除去する性質を有することが報告されている（国際公開公報ＷＯ２００５／１１７９００号およびＷＯ２００５／１１２９４２号、米国公開公報ＵＳ２００５／０２６１２５８号；ＵＳ２００５／０２６７０８０号；ＵＳ２００６／１２７４６８号；およびＵＳ２００６／０１５４９０６号）。

また、ＤＣＡは、溶解度（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）が高いため、製剤化が容易であるという長所がある。しかし、ＤＣＡの水溶性組成物は、このような長所にもかかわらず、選択的にベンジルアルコールを含む水溶性溶液において低い濃度で一定期間保管される場合、白色の沈殿物を形成することが知られており、驚くべきことに、ＤＣＡ濃度がより低くなるほど、溶液のｐＨにおいて任意の有意な変化にもかかわらず、沈殿の速度がより速くなることが明らかになった。このような沈殿は、ＤＣＡの皮下注射が低い濃度において逆−指示（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｉｎｄｉｃａｔｅｄ）されて発生することが知られており、市販中の美容注射剤の平均的な有効期間が２４ヶ月以上であることを考慮すると、沈殿物が発生すれば事実上安定性のために商用化が不可である。

このような短所を解決するために、ｐＨを８．５まで高めた範囲に調節して沈殿物が発生しない市販製品が販売されているが、高いｐＨによる灼熱感、炎症のような副作用が報告されており、より低いｐＨにおいて沈殿安定性を満たしながらも副作用が減少した製剤の開発が必要な実情である。

本発明者らは、優れた脂肪分解活性および製剤安定性を有し、且つ、副作用が現れない脂肪分解組成物、例えば、肥満の予防または治療用の医薬組成物を開発するために様々な研究を行った。本発明者らは、デオキシコール酸に様々な添加剤／担体を添加して安定性および副作用を評価し、デオキシコール酸を含有する製剤が、従来のＤＣＡ含有製剤に比
べて、低いｐＨにおいても、沈殿物が発生しないため、保管安定性に優れるだけでなく、投与部位での灼熱感、炎症などの副作用を最小化できるということを見出した。

したがって、本発明は、デオキシコール酸を有効成分として含有する肥満の予防または治療用の医薬組成物を提供することを目的とする。

また、本発明は、脂肪分解の誘導あるいは肥満の治療を必要とする哺乳動物に治療学的に有効な量の前記デオキシコール酸を投与することを含む、脂肪分解の誘導方法あるいは肥満の治療方法を提供することを目的とする。

また、本発明は、脂肪分解の誘導あるいは肥満の予防または治療のための薬剤の製造における使用のための前記デオキシコール酸の用途を提供することを目的とする。

本発明は、デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む、安定性が改善された医薬組成物を提供する。

より具体的には、本発明は、デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な添加剤および担体を含む、６．５〜８．０のｐＨを有する安定性が改善された医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、７．０〜７．９のｐＨを有し、より具体的には、７．２〜７．８のｐＨを有することができる。

本発明において、薬学的に許容可能な添加剤は、ｐＨ調節剤、等張化剤、保存剤、抗菌剤、抗酸化剤および緩衝剤からなる群より選択されたる一つ以上であってもよい。

本発明において、薬学的に許容可能な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノールおよびベンジルアルコールからなる群より選択された一つ以上であってもよく、好ましくは、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびベンジルアルコールからなる群より一つ以上を選択することができる。

本発明において、医薬組成物は、水性非経口投与用製剤に製剤化できる。

本発明において、医薬組成物は、肥満の予防または治療のために使用できる。本発明の医薬組成物において、ベンジルアルコールを除いた添加剤／担体を含むｐＨ７．０〜７．９の水性医薬組成物が好ましい。

また、本発明の医薬組成物において、ベンジルアルコールを含むｐＨ７．２〜７．８の医薬組成物が好ましい。

本発明の医薬組成物は、水性非経口投与用製剤に製剤化でき、前記非経口投与用製剤は、経皮投与用製剤、皮下投与用製剤、静脈内投与用製剤、筋肉内投与用製剤または腹腔内投与用製剤であってもよい。また、前記非経口投与用製剤は、溶液またはエマルションの形態であってもよい。前記非経口投与用製剤は、ｐＨ調節剤、等張化剤、界面活性剤、安定化剤、保存剤、キレート剤、緩衝剤および凍結乾燥安定化剤からなる群より一つ以上選択された薬学的に許容可能な添加剤；およびオイル、有機溶媒および水性溶媒からなる群より一つ以上選択された薬学的に許容可能な担体を含むことができる。

本発明において、医薬組成物は、前記添加剤または担体を追加して凍結乾燥形態の非経口投与用製剤に製剤化できる。

また、本発明は、デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な添加剤および担体を含む、８．７以上のｐＨを有する安定性が改善された第１医薬組成物、およびビタミン、リドカイン（Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、プロカイン（Ｐｒｏｃａｉｎｅ）、Ｌ−カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ミノフィリン（ｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、カフェイン（Ｃａｆｆｅｉｎｅ）、ビタミンＣ、プラセンタ（Ｐｌａｃｅｎｔａ）、ペントキシフィリン（Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、クロストリジウム・ボツリヌム・トキシン（ＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍＢｏｔｕｌｉｎｕｍＴｏｘｉｎ）、ポリデオキシリボヌクレオチド（ＰＤＲＮ）、ヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ）、チオクト酸（Ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ）、グルタチオン（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、グリチルリチン（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）、フルスルチアミン（Ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）、ヒアルロニダーゼ（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）からなる群より選択された１種以上の成分を含む第２医薬組成物を含む、医薬組成物を提供する。具体的には、前記第１医薬組成物は、９．０〜９．５のｐＨを有することができる。また、前記第１医薬組成物と第２医薬組成物とは、注射直前に混合してもよい。前記第１医薬組成物において、デオキシコール酸の溶解度が顕著に改善されて優れた沈殿安定性を達成する。したがって、本発明の他の態様は、デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な添加剤および担体を含む、８．７以上のｐＨを有する安定性が改善された医薬組成物である。本発明のまた他の態様により、デオキシコール酸またはその化粧料として許容可能な塩、および化粧料として許容可能な添加剤および担体を含む、６．５〜８．０のｐＨを有する安定性が改善された化粧料組成物が提供される。本発明のまた他の態様により、脂肪分解の誘導あるいは肥満の治療を必要とする哺乳動物に治療学的に有効な量のデオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、脂肪分解の誘導方法あるいは肥満の治療方法が提供される。

本発明のまた他の態様により、脂肪分解の誘導あるいは肥満の予防または治療のための薬剤の製造における使用のための、デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。

デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩を含有する本発明の医薬組成物は、従来のＤＣＡ含有製剤に比べて、沈殿物が発生しない、優れた保管安定性を示す。また、本発明の医薬組成物は、投与部位での灼熱感、炎症などの副作用を最小化することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、保管期間の安定性を各行政当局の許可基準値以上に有意に確保することができるため、肥満、特に局所肥満の予防および治療に有用に使用できる。

本発明の実施例１−１の各ｐＨ別（ｐＨ７．２、７．４、７．６、７．８、９．０）の製剤のＩｎｉｔｉａｌ、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月の間の長期および加速保管の条件下で沈殿物の生成を比較観察した結果を示すものである。本発明の実施例１−２の各ｐＨ別（ｐＨ７．２、７．４、７．６、７．８、９．０）の製剤のＩｎｉｔｉａｌ、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月の間の長期および加速保管の条件下で沈殿物の生成を比較観察した結果を示すものである。本発明の実施例２−１の各ｐＨ別（ｐＨ７．２、７．４、７．６、７．８、９．０）の製剤のＩｎｉｔｉａｌ、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月の間の長期および加速保管の条件下で沈殿物の生成を比較観察した結果を示すものである。本発明の実施例２−２の各ｐＨ別（ｐＨ７．２、７．４、７．６、７．８、９．０）の製剤のＩｎｉｔｉａｌ、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月の間の長期および加速保管の条件下で沈殿物の生成を比較観察した結果を示すものである。本発明の実施例３の各ｐＨ別（ｐＨ７．４、７．６、７．８、９．０）の製剤のＩｎｉｔｉａｌ、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月の間の長期および加速保管の条件下で沈殿物の生成を比較観察した結果を示すものである。比較例２の製剤（ｐＨ８．３）のＩｎｉｔｉａｌ、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月の間の長期および加速保管の条件下で沈殿物の生成を比較観察した結果を示すものである。本発明の比較例１の各ｐＨ別（ｐＨ７．２、７．４、７．６、７．８、９．０）のＩｎｉｔｉａｌ、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月の間の長期および加速保管の条件下で沈殿物の生成を比較観察した結果を示すものである。デオキシコール酸の含量を確認した結果を示すものである。

本発明に係るデオキシコール酸は、従来のＤＣＡ含有製剤に比べて、沈殿物が発生しない、優れた保管安定性を有すると共に、灼熱感、炎症などの副作用を最小化することによって、肥満、特に局所肥満の予防または治療に有用に適用できる。したがって、本発明は、デオキシコール酸を有効成分として含む肥満の予防、改善または治療用の医薬組成物または化粧料組成物を提供する。

前記デオキシコール酸またはその塩は、いずれも公知の物質であり、公知の方法により製造することができる。例えば、前記デオキシコール酸またはその塩は、動物由来、例えば、牛の胆汁酸（Ｂｉｌｅａｃｉｄ）を抽出した後、結晶化（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）および精製して、高純度のデオキシコール酸またはその塩に製造することができる。また、前記デオキシコール酸またはその塩は、商業的に購入することができる（例えば、ＰＣＡＳ．Ｐ．Ａから購入可能）。

本発明のデオキシコール酸は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。デオキシコール酸は、（４Ｒ）−４−（（３Ｒ，５Ｒ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１７Ｒ）−３，１２−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタノエートである。前記塩としては、通常の酸付加塩、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸などのような無機酸から誘導された塩、およびクエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、マロン酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような有機酸との塩などが挙げられるが、これらに制限されるものではない。また、前記塩は、通常の金属塩の形態、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；またはクロム塩を含む。

本発明の医薬組成物は、前記デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩に加え、有効成分として薬学的に許容可能な塩をさらに含むことができ、好ましくはナトリウム塩を含むことができる。

本発明の医薬組成物は、好ましくは非経口的に投与し、より好ましくは非経口的に局所投与することができる。前記局所投与は、目の下、顎の下、腕の下、お尻、下腿、背中、大腿、足首、腹部の部位などに局所適用されることを含む。例えば、本発明の医薬組成物は、非経口投与用製剤（局所投与製剤を含む）に製剤化でき、前記非経口投与用製剤は、経皮投与用製剤、皮下投与用製剤、静脈内投与用製剤、筋肉内投与用製剤または腹腔内投与用製剤であってもよい。また、前記非経口投与用製剤は、単回投与用または数回投与用の製剤であってもよい。前記数回投与用製剤は、約０．２ｍｌの容積で７日〜１ヶ月の間隔で総６回まで施行可能であり、１日に最大６０回以下投与されるのに適するように製造
できる。必要により、前記非経口投与用製剤は、０．５〜２．０ｃｍに離隔した部位に繰り返し投与できる。

前記非経口投与用製剤は、溶液、エマルション、懸濁液、凍結乾燥などの形態を含み、好ましくは、溶液またはエマルションの形態を含む。前記液状製剤は、細菌濾過器などにより無菌濾過した後、アンプル、シリンジまたはバイアルに充填できる。

前記液状製剤形態の非経口投与用製剤は、薬学的に許容可能な添加剤および／または担体を用いて、製剤学分野で通常用いられる製剤化方法により製造できる。したがって、本発明の医薬組成物は、ｐＨ調節剤、等張化剤、保存剤（あるいは、抗菌剤）、抗酸化剤および緩衝剤からなる群より一つ以上選択された薬学的に許容可能な添加剤；有機溶媒および水性溶媒からなる群より一つ以上選択された薬学的に許容可能な担体を含むことができる。

前記ｐＨ調節剤は、注射用製剤に通常用いられるｐＨ調節剤を含み、例えば、ジエタノールアミン、酢酸、メグルミン、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、アジピン酸、クエン酸、塩酸、乳酸、硫酸、酒石酸、リン酸などを含むが、これらに制限されるものではない。本発明の医薬組成物は、ｐＨ６．５〜ｐＨ８．０の範囲、例えば、ｐＨ７．０〜ｐＨ７．９の範囲、より具体的にはｐＨ７．２〜７．８の範囲を有することができる。前記ｐＨ範囲を有する医薬組成物は、局所投与される場合、痛みおよび／または炎症を最小化することができる。例えば、一般の健康な人の身体は、胃液と小便を除いてはｐＨ７．２〜７．８を保持し、この中で血液などの体液は、通常ｐＨ７．４程度（約ｐＨ７．３５〜７．４５の範囲）である。このようなｐＨ値の小さな変化にも敏感に反応するが、一例としてｐＨ８を超過する組成物の場合、体液のｐＨより過度に高いｐＨを持って投与部位での灼熱感のような痛み、炎症反応などの副作用が発生しうる。そのため、体内に投与される組成物の場合、体液と類似した範囲のｐＨ値を有することが好ましい。本発明の医薬組成物は、ｐＨ６．５〜ｐＨ８．０の範囲、例えば、ｐＨ７．０〜ｐＨ７．９の範囲、より具体的にはｐＨ７．２〜７．８の範囲を有することができる。したがって、体内投与時に灼熱感のような痛みや炎症反応のような副作用を最小化することができる。

前記等張化剤は、糖、糖アルコール、塩類などを含み、例えば、グルコース、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、分子量１０００以下のポリエチレングリコール）、デキストロース、ヒドロキシプロピルベータデックス、マンニトール、塩化カリウム、デキストラン、フィコール、ゼラチン、ヒドロキシエチルデンプンなどを含むが、これらに制限されるものではない。一実施態様において、前記等張化剤は、グリセリンおよび／または塩化ナトリウムであってもよい。前記等張化剤は、生理学的に許容可能な浸透圧を提供するのに好適な量をもって使用できる。

前記保存剤は、製剤学分野で通常用いられる抗菌剤を含む。前記保存剤は、ベンジルアルコール、グリセリン、ｍ−クレゾール、フェノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、アカシア、アルブミン、アルコール、アルギン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスパルテーム、ホウ酸、クエン酸、ペンテト酸、酢酸ナトリウム、ソルビン酸、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、ρ−クレゾール、クロロクレゾール、フェニル水銀酸硝酸塩、チメロサール、安息香酸、コレステロールなどを含むが、これらに制限されるものではない。一実施態様において、前記保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノールおよび／またはベンジルアルコールであってもよい。

前記抗酸化剤は、アルファトコフェロール（Ａｌｐｈａｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ）、ブ
チル化ヒドロキシトルエン（Ｂｕｔｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（Ｂｕｔｙｌａｔｅｄｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ）、メタ重亜硫酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、重亜硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）およびシステイン（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ））などを含む。

前記緩衝剤は、酸、塩基、塩類などを含み、例えば、アジピン酸、ホウ酸、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸ナトリウム、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メチオニン、グリシン、グルタミン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ砂、水酸化ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、乳酸ナトリウム、トリエタノールアミン、無水リン酸水素ナトリウムなどを含むが、これらに制限されるものではない。一実施態様において、前記緩衝剤は、無水リン酸水素ナトリウムおよび／またはクエン酸であってもよい。

前記水性溶媒は、注射用水、滅菌蒸留水、塩水、水性デキストロースまたは水性スクロースなどを制限されずに含む。

本発明の医薬組成物は、注射液の注入による痛み緩和のための局所麻酔剤と、アレルギー防止のための抗ヒスタミン剤と、脂肪分解の促進のための脂肪分解促進剤と、シワ改善剤と、コラーゲン生成促進剤とをさらに含むことができる。前記局所麻酔剤としては、リドカイン（Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）とプロカイン（Ｐｒｏｃａｉｎｅ）が使用可能であるが、好ましくはリドカインであり、抗ヒスタミン剤としては、ピプリンヒドリナート（Ｐｉｐｒｉｎｈｙｄｒｉｎａｔｅ）とクロルフェニラミン（Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）が使用可能であるが、好ましくはクロルフェニラミンであり、脂肪酸化促進剤としては、Ｌ−カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ヒアルロニダーゼ（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）、ミノフィリン（ｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、カフェイン（Ｃａｆｆｅｉｎｅ）、チオクト酸（Ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ）などが使用可能であり、皮膚再生促進剤としては、ビタミンＣ、プラセンタ（Ｐｌａｃｅｎｔａ）、ペントキシフィリン（Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、クロストリジウム・ボツリヌム・トキシン（ＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍＢｏｔｕｌｉｎｕｍＴｏｘｉｎ）、ポリデオキシリボヌクレオチド（ＰＤＲＮ）、ヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ）、グルタチオン（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、グリチルリチン（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）、フルスルチアミン（Ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）などが使用可能であるが、これらに制限されるものではない。

また、本発明の医薬組成物は、注射直前に他の第２医薬組成物と混合して用いられる、デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な添加剤および担体を含む、８．７以上のｐＨを有する安定性が改善された第１医薬組成物を提供する。前記第１医薬組成物は、例えば、９．０〜９．５のｐＨを有することができる。前記第１医薬組成物は、デオキシコール酸の溶解度が顕著に改善されて沈殿の発生が抑制されるため、保管安定性に優れた製剤として使用できる。

本発明の医薬組成物は、通常、密封、滅菌されたプラスチックまたは有機容器内に入れられている。容器は、アンプル、バイアル、シリンジまたはカートリッジのような規定容量の形状で供給するか、または注射用バッグまたは瓶のような大容量の形状で供給することができる。

本発明の医薬組成物において、前記デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量は一日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１，５００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよいが、これは患者の年齢、体重、感受性、症状または製剤の形態などに応じて変更できる。一実施態様において、単位製剤当たりに前記デオキシコール酸またはその薬学
的に許容可能な塩を１〜１，０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの範囲で含むことができる。

また、本発明は、デオキシコール酸またはその化粧料として許容可能な塩と、化粧料として許容可能な添加剤と、担体とを含む、６．５〜８．０のｐＨを有する安定性が改善された化粧料組成物が提供される。前記化粧料として許容可能な塩および化粧料として許容可能な添加剤および担体は、上記で説明した薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な添加剤および担体と同様である。

また、本発明は、脂肪分解の誘導あるいは肥満の治療を必要とする哺乳動物に治療学的に有効な量の前記デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、脂肪分解の誘導方法あるいは肥満の治療方法を含む。

また、本発明は、脂肪分解の誘導あるいは肥満の予防または治療のための薬剤の製造における使用のためのデオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。

以下、本発明を実施例および試験例を挙げてさらに詳細に説明する。但し、下記の実施例および試験例は、本発明を例示するためのものであって、本発明はこれらに制限されるものではない。

実施例１．ベンザルコニウムを含む溶液の製造
１−１．ベンザルコニウム０．０１％を含む溶液の製造
下記表１の成分および含量に従い、溶液の形態を有する製剤を製造した。表１の含量は、各成分の重量（ｇ）を示す。約２５〜３０℃の注射用水８０〜８５ｍｌ（基準量の約８０〜８５％）に塩化ベンザルコニウム０．０１％（ｗ／ｖ）を添加し、約１０分間十分に攪拌して溶解させた。得られた溶液に塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウムを添加して２０分間攪拌させた。得られた溶液に水酸化ナトリウムを溶解させた後、デオキシコール酸（ＰＣＡ社から入手）を添加して、３００ｒｐｍで約６０分間攪拌して溶解させた。溶液のｐＨは、約１０．８〜１１．６であった。得られた溶液のｐＨを塩酸を用いてｐＨ７．２に調節した後、注射用水を用いて最終体積１００ｍｌに合わせた。メンブレンフィルタ（ＰＥＳ０．２２μｍフィルタ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）で濾過した後にバイアルに充填した。充填したバイアルをオートクレーブ（ＳｙｓｔｅｃＤＸ−２００、Ｇｅｒｍａｎｙ）に積載し、設定温度１２１℃で３０分間滅菌した。

また、下記表１に示すように、ｐＨを各々７．４、７．６、７．８および９．０に調節したことを除いては、上記と同様の方法によりバイアルを製造した。

１−２．ベンザルコニウム０．０２％を含む溶液の製造
下記表２の成分および含量に従い、溶液の形態を有する製剤を製造した。表２の含量は、各成分の重量（ｇ）を示す。約２５〜３０℃の注射用水８０〜８５ｍｌ（基準量の約８０〜８５％）に塩化ベンザルコニウム０．０２％（ｗ／ｖ）を添加し、約１０分間十分に攪拌して溶解させた。得られた溶液に塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウムを添加して２０分間攪拌させた。得られた溶液に水酸化ナトリウムを溶解させた後、デオキシコール酸を添加して、３５０ｒｐｍで約３０分間攪拌して溶解させた。溶液のｐＨは、約１０．８〜１１．６であった。得られた溶液のｐＨを塩酸を用いてｐＨ７．２に調節した後、注射用水を用いて最終体積１００ｍｌに合わせた。メンブレンフィルタ（ＰＶＤＦ０．２２μｍフィルタ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）で濾過した後にバイアルに充填した。充填したバイアルをオートクレーブ（ＳｙｓｔｅｃＤＸ−２００、Ｇｅｒｍａｎｙ）に積載し、設定温度１２１℃で３０分間滅菌した。

また、下記表２に示すように、ｐＨを各々７．４、７．６、７．８および９．０に調節したことを除いては、上記と同様の方法によりバイアルを製造した。

実施例２．ベンゼトニウムを含む溶液の製造
２−１．ベンゼトニウム０．０１％を含む溶液の製造
下記表３の成分および含量に従い、溶液の形態を有する製剤を製造した。表３の含量は、各成分の重量（ｇ）を示す。約２５〜３０℃の注射用水８０〜８５ｍｌ（基準量の約８０〜８５％）に塩化ベンゼトニウム０．０１％（ｗ／ｖ）を添加し、約１０分間十分に攪拌して溶解させた。得られた溶液に塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウムを添加して２０分間攪拌させた。得られた溶液に水酸化ナトリウムを溶解させた後、デオキシコール酸を添加して、３００ｒｐｍで約６０分間攪拌して溶解させた。溶液のｐＨは、約１０．８〜１１．６であった。得られた溶液のｐＨを塩酸を用いてｐＨ７．２に調節した後、注射用水を用いて最終体積１００ｍｌに合わせた。メンブレンフィルタ（ＰＶＤＦ０．２２μｍフィルタ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）で濾過した後にバイアルに充填した。充填したバイアルをオートクレーブ（ＳｙｓｔｅｃＤＸ−２００、Ｇｅｒｍａｎｙ）に積載し、設定温度１２１℃で３０分間滅菌した。

また、下記表３に示すように、ｐＨを各々７．４、７．６、７．８および９．０に調節したことを除いては、上記と同様の方法によりバイアルを製造した。

２−２．ベンゼトニウム０．０２％を含む溶液の製造
下記表４の成分および含量に従い、溶液形態を有する製剤を製造した。表４の含量は、各成分の重量（ｇ）を示す。約２５〜３０℃の注射用水８０〜８５ｍｌ（基準量の約８０〜８５％）に塩化ベンゼトニウム０．０２％（ｗ／ｖ）を添加し、約１０分間十分に攪拌して溶解させた。得られた溶液に塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウムを添加して２０分間攪拌させた。得られた溶液に水酸化ナトリウムを溶解させた後、デオキシコール酸を添加して、３５０ｒｐｍで約３０分間攪拌して溶解させた。溶液のｐＨは、約１０．８〜１１．６であった。得られた溶液のｐＨを塩酸を用いてｐＨ７．２に調節した後、注射用水を用いて最終体積１００ｍｌに合わせた。メンブレンフィルタ（ＰＶＤＦ０．２２μｍフィルタ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）で濾過した後にバイアルに充填した。充填したバイアルをオートクレーブ（ＳｙｓｔｅｃＤＸ−２００、Ｇｅｒｍａｎｙ）に積載し、設定温度１２１℃で３０分間滅菌した。

また、下記表４に示すように、ｐＨを各々７．４、７．６、７．８および９．０に調節したことを除いては、上記と同様の方法によりバイアルを製造した。

実施例３．ベンジルアルコールを含む溶液の製造
下記表５の成分および含量に従い、溶液の形態を有する製剤を製造した。表５の含量は、各成分の重量（ｇ）を示す。約２５〜３０℃の注射用水８０〜８５ｍｌ（基準量の約８０〜８５％）にベンジルアルコール０．９％（ｗ／ｖ）を添加し、約１０分間十分に攪拌して溶解させた。得られた溶液に塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウムを添加して２０分間攪拌させた。得られた溶液に水酸化ナトリウムを溶解させた後、デオキシコール酸を添加して、３００ｒｐｍで約６０分間攪拌して溶解させた。溶液のｐＨは、約１０．８〜１１．６であった。得られた溶液のｐＨを塩酸を用いてｐＨ７．４に調節した後、注射用水を用いて最終体積１００ｍｌに合わせた。メンブレンフィルタ（ＰＥＳ０．２２μｍフィルタ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）で濾過した後にバイアルに充填した。充填したバイアルをオートクレーブ（ＳｙｓｔｅｃＤＸ−２００、Ｇｅｒｍａｎｙ）に積載し、設定温度１２１℃で３０分間滅菌した。

また、下記表５に示すように、ｐＨを各々７．６、７．８および９．０に調節したことを除いては、上記と同様の方法によりバイアルを製造した。

比較例１．保存剤を全く含まない溶液の製造
下記表６の成分および含量に従い、溶液の形態を有する製剤を製造した。表６の含量は、各成分の重量（ｇ）を示す。約２５〜３０℃の注射用水８０〜８５ｍｌ（基準量の約８０〜８５％）に塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウムを添加して約１０分間攪拌して溶解させた。得られた溶液に水酸化ナトリウムを溶解させた後、デオキシコール酸を添加して、３００ｒｐｍで約６０分間攪拌して溶解させた。この時、溶液のｐＨは、約１０．６〜１１．６であった。得られた溶液のｐＨを塩酸を用いてｐＨ７．２に調節した後、注射用水を用いて最終体積１００ｍｌに合わせた。メンブレンフィルタ（ＰＥＳ０．２２μｍフィルタ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）で濾過した後にバイアルに充填した。充填したバイアルをオートクレーブ（ＳｙｓｔｅｃＤＸ−２００、Ｇｅｒｍａｎｙ）に積載し、設定温度１２１℃で３０分間滅菌した。

また、下記表６に示すように、ｐＨを各々７．４、７．６、７．８および９．０に調節したことを除いては、上記と同様の方法によりバイアルを製造した。

比較例２．市販製剤の製造
下記表７の成分および含量に従い、大韓民国特許第１０−１７５１５８５号の実施例を参照して比較例を製造した。表７の含量は、各成分の重量（ｇ）を示す。約２５〜３０℃の注射用水８０〜８５ｍｌ（基準量の約８０〜８５％）にベンジルアルコールを添加し、約１０分以上十分に攪拌して溶解させた。得られた溶液に塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウムを添加して２０分間攪拌させた。得られた溶液に水酸化ナトリウムを溶解させた後、デオキシコール酸を添加して、３００ｒｐｍで約６０分間攪拌して溶解させた。溶液のｐＨは、約１０．６〜１１．６であった。得られた溶液のｐＨを塩酸を用いてｐＨ８．３に調節した後、注射用水を用いて最終体積１００ｍｌに合わせた。メンブレンフィルタ（ＰＥＳ０．２２μｍフィルタ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）で濾過した後にバイアルに充填した。充填したバイアルをオートクレーブ（ＳｙｓｔｅｃＤＸ−２００、Ｇｅｒｍａｎｙ）に積載し、設定温度１２１℃で３０分間滅菌した。

試験例１．安定性試験
試験例１−１．実施例１の安定性試験
ｐＨ７．２から９．０までｐＨ範囲だけを異にして製造した実施例１（実施例１−１および１−２）の製剤を０日（Ｉｎｉｔｉａｌ）、１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の間、各々長期保管（２５℃、湿度６０％）および加速保管（４０℃、湿度７５％）して比較をした。

その結果、図１および２に示すように、本発明の実施例１の製剤は、沈殿物が発生しない、優れた保管安定性を有することを確認することができた。

試験例１−２．実施例２の安定性試験
ｐＨ７．２から９．０までｐＨ範囲だけを異にして製造した実施例２（実施例２−１および２−２）の製剤を０日（Ｉｎｉｔｉａｌ）、１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の間、各々長期保管（２５℃、湿度６０％）および加速保管（４０℃、湿度７５％）して比較をした。

その結果、図３および４に示すように、本発明の実施例２の製剤は、沈殿物が発生しない、優れた保管安定性を有することを確認することができた。

試験例１−３．実施例３の安定性試験
ｐＨ７．４から９．０までｐＨ範囲だけを異にして製造した実施例３、およびｐＨをｐＨ８．３に調節して製造した比較例２（市販製剤）の製剤を０日（Ｉｎｉｔｉａｌ）、１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の間、各々長期保管（２５℃、湿度６０％）および加速保管（４０℃、湿度７５％）して比較をした。

その結果、図５および６に示すように、本発明の実施例３の製剤は、比較例２（市販製剤）と同等なレベルに沈殿現象が発生しない、優れた保管安定性を有することを確認することができた。

試験例１−４．比較例１の安定性試験
ｐＨ７．２から９．０までｐＨ範囲だけを異にして製造した比較例１の製剤を０日（Ｉｎｉｔｉａｌ）、１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の間、各々長期保管（２５℃、湿度６０％）および加速保管（４０℃、湿度７５％）して比較をした。

その結果、図７に示すように、比較例１は、時間の経過に伴って沈殿現象が発生し、ｐ
Ｈが低いほどより多い量の沈殿物が発生することを肉眼で確認することができた。

試験例２．実施例の含量変化試験
上記で製造した実施例の含量を確認するために、ＩｎｆｉｎｉｔｙＬａｂｐｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０ＥＣ−Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、４μｍ、ＵＳＡ）カラムと高圧液体クロマトグラフィー（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２６０ＩｎｆｉｎｉｔｙＩＩＨＰＬＣ／ＧＰＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）、ＥＬＳＤ検出器（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２６０ＩｎｆｉｎｉｔｙＩＩＥＬＳＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）を利用して、下記表８に示す分析条件を参考にして試験した。移動相（Ａ）水中ギ酸０．１％（０．１％Ｆｏｒｍｉｃａｃｉｄｉｎｗａｔｅｒ）、（Ｂ）ＡＣＮ中ギ酸０．１％（０．１％ＦｏｒｍｉｃａｃｉｄｉｎＡＣＮ）、希釈液はメタノール／水（８０：２０）、カラム温度２５℃、分当たり１．０ｍｌの流速、注入量２５μＬ、エバポレーター（Ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）およびネブライザー（Ｎｅｂｕｌａｉｚｅｒ）の温度６０℃、窒素ガス流速１．１Ｌ／ｍｉｎの条件で検出し、サンプル濃度を０．１ｍｇ／ｍＬを用いて実施例の含量を確認した。

その結果、図８に示すように、実施例の製剤が１３．２分に現れることを確認することができ、これはデオキシコール酸および含量変化が現れないことを示す。

試験例３．不溶性微粒子の測定試験
上記で製造した実施例の組成物の不溶性微粒子（ＨＩＡＣ９７０３＋、ＭＴ−Ｃ−００６）を測定した。バイアル当たりに６０００個以下の直径１０μｍ以上の粒子、および６００個以下の直径２５μｍ以上の粒子の基準許容値を満たした。測定結果を各々表９および１０に示す。

その結果、下記表９および１０に示すように、１０μｍ以上の大きさを有する不溶性微粒子および２５μｍ以上の大きさを有する不溶性微粒子の数は、比較例２と比較した時、同等または類似したレベルの不溶性微粒子を含有することを確認した。

Claims

デオキシコール酸（Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ）またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な添加剤と担体を含む、６．５〜８．０のｐＨを有する安定性が改善された医薬組成物。
薬学的に許容可能な添加剤は、ｐＨ調節剤、等張化剤、保存剤、抗菌剤および緩衝剤からなる群より選択された一つ以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノールおよびベンジルアルコールからなる群より選択された一つ以上である、請求項２に記載の医薬組成物。
水性非経口投与用製剤に製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
肥満の予防または治療のためのものである、請求項１に記載の医薬組成物。
薬学的に許容可能な添加剤は、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムからなる群より選択された一つ以上を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
７．０〜７．９のｐＨを有する、請求項６に記載の医薬組成物。
薬学的に許容可能な添加剤は、ベンジルアルコールを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
７．２〜７．８のｐＨを有する、請求項８に記載の医薬組成物。
デオキシコール酸またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な添加剤と担体を含む、８．７以上のｐＨを有する安定性が改善された第１医薬組成物。
請求項１０に記載の第１医薬組成物、およびビタミン、リドカイン（Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、プロカイン（Ｐｒｏｃａｉｎｅ）、Ｌ−カルニチン（ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ミノフィリン（ｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、カフェイン（Ｃａｆｆｅｉｎｅ）、ビタミンＣ、プラセンタ（Ｐｌａｃｅｎｔａ）、ペントキシフィリン（Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、クロストリジウム・ボツリヌム・トキシン（ＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍＢｏｔｕｌｉｎｕｍＴｏｘｉｎ）、ポリデオキシリボヌクレオチド（ＰＤＲＮ）、ヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ）、チオクト酸（Ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ）、グルタチオン（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）、グリチルリチン（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）、フルスルチアミン（Ｆｕｒｓｕｌｔｉａｍｉｎｅ）、ヒアルロニダーゼ（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）からなる群より選択された１種以上の成分を含む第２医薬組成物を含む医薬組成物。