WO2019203511A1 - 데옥시콜릭산을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

데옥시콜릭산을 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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WO2019203511A1
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acid
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deoxycholic acid
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이상윤
송영섭
김수린
이승준
이하나
지승호
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition with improved stability comprising deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions in which precipitation does not occur at low pH and the side effects are improved.
  • Fat is the accumulation of surplus energy consumed as food in white adipose tissue, and the state caused by the accumulation of excess white adipose tissue is commonly referred to as obesity.
  • the process of breaking down triglycerides into free fatty acids (FFA) and glycerol by the action of hormone sensitive lipase (HSL) is called lipolysis.
  • Surgical treatment is typically performed by liposuction, but serious side effects, including wounds, swelling, numbness and burning sensation, risk of infection, damage to the skin or nerves, or perforation of critical organs, may occur.
  • Non-surgical injection methods are currently preferred because they require a treatment / recovery period and require local anesthesia or, in some cases, general anesthesia.
  • DCA sodium deoxycholate
  • Soluble solutions of sodium deoxycholate (hereinafter referred to as DCA) among various injectable components used in injectable therapy have been reported to have the property of removing fat through cytolysis mechanism when injected into adipose tissue in vivo (WO 2005/117900 and WO 2005/112942, US Published US 2005/0261258; US 2005/0267080; US2006 / 127468; and US2006 / 0154906).
  • DCA has a high solubility (Solubility), there is an advantage that it is easy in formulation.
  • solubility solubility
  • the water-soluble composition of DCA is known to form a white precipitate when stored for a period of time at low concentrations in aqueous solutions containing optionally benzyl alcohol, and surprisingly, the lower the DCA concentration It has been found that the rate of precipitation becomes faster despite any significant change in pH. This precipitation is known to occur because subcutaneous injections of DCA are counter-indicated at low concentrations, and given that the average shelf life of commercially available cosmetic injections is more than 24 months, Commercialization is not possible due to stability.
  • the inventors have conducted various studies to develop lipolytic compositions, such as pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of obesity, which have excellent lipolytic activity and formulation stability, and do not show side effects.
  • the present inventors evaluated the stability and side effects by adding various additives / carriers to deoxycholic acid, and since the preparation containing deoxycholic acid did not generate precipitates even at a low pH compared to the preparation containing DCA, the storage stability was excellent. In addition, it was found that side effects such as burning and inflammation at the site of administration can be minimized.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of obesity containing deoxycholic acid as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for inducing lipolysis or treating obesity, comprising administering a therapeutically effective amount of the deoxycholic acid to a mammal in need of induction of lipolysis or treatment of obesity.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition with improved stability comprising deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition with improved stability having a pH of 6.5 to 8.0, comprising deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutically acceptable additives and carriers.
  • the pharmaceutical composition may have a pH of 7.0 to 7.9, more specifically may have a pH of 7.2 to 7.8.
  • Pharmaceutically acceptable additives in the present invention may be one or more selected from the group consisting of pH adjusting agents, isotonic agents, preservatives, antibacterial agents, antioxidants and buffers.
  • the pharmaceutically acceptable preservative in the present invention may be at least one selected from the group consisting of benzalkonium chloride, benzaltonium chloride, phenol, cresol, chlorocresol, chlorobutanol and benzyl alcohol, preferably benzalkonium chloride, chloride One or more may be selected from the group consisting of benzaltonium and benzyl alcohol.
  • the pharmaceutical composition may be formulated into a formulation for aqueous parenteral administration.
  • the pharmaceutical composition may be used for the prevention or treatment of obesity.
  • an aqueous pharmaceutical composition having a pH of 7.0 to 7.9 including an additive / carrier except benzyl alcohol is preferable.
  • a pharmaceutical composition having a pH of 7.2 to 7.8 containing benzyl alcohol is preferable.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into an aqueous parenteral preparation, wherein the parenteral preparation is a preparation for transdermal administration, a preparation for subcutaneous administration, a preparation for intravenous administration, a preparation for intramuscular administration or an intraperitoneal administration. It may be a formulation.
  • the formulation for parenteral administration may be in the form of a solution or emulsion.
  • the formulation for parenteral administration may include a pharmaceutically acceptable additive selected from the group consisting of pH adjusting agents, isotonic agents, surfactants, stabilizers, preservatives, chelating agents, buffers, and lyophilized stabilizers; And pharmaceutically acceptable carriers selected from the group consisting of oils, organic solvents, and aqueous solvents.
  • a pharmaceutically acceptable additive selected from the group consisting of pH adjusting agents, isotonic agents, surfactants, stabilizers, preservatives, chelating agents, buffers, and lyophilized stabilizers
  • pharmaceutically acceptable carriers selected from the group consisting of oils, organic solvents, and aqueous solvents.
  • the pharmaceutical composition may be formulated into a formulation for parenteral administration in lyophilized form by adding the above additive or carrier.
  • the present invention also relates to a stably improved first pharmaceutical composition and vitamin, Lidocaine, having a pH of 8.7 or higher, including deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive and carrier.
  • a pharmaceutical composition comprising a second pharmaceutical composition comprising at least one component selected from the group consisting of: Specifically, the first pharmaceutical composition may have a pH of 9.0 to 9.5.
  • first pharmaceutical composition and the second pharmaceutical composition may be mixed immediately before injection.
  • the solubility of deoxycholic acid in the first pharmaceutical composition is significantly improved to achieve good precipitation stability.
  • another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition with improved stability having a pH of 8.7 or higher comprising deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutically acceptable additives and carriers.
  • lipolysis comprising administering a therapeutically effective amount of deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need of inducing lipolysis or treating obesity Induction or obesity treatments are provided.
  • deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for inducing lipolysis or preventing or treating obesity.
  • compositions of the present invention containing deoxycholic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof exhibit superior storage stability with no precipitates as compared to conventional DCA containing formulations.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can minimize side effects such as burning, inflammation at the administration site. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can significantly ensure the stability of the storage period beyond the permission level of each administrative authority, it can be usefully used for the prevention and treatment of obesity, especially local obesity.
  • Example 1 is a comparative observation of the formation of precipitates under long-term and accelerated storage conditions of Initial, 1 month, 3 months, and 6 months of preparations for each pH (pH 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 9.0) of Example 1-1 of the present invention. One result is shown.
  • Figure 2 compares the production of precipitates under the long-term and accelerated storage conditions of Initial, 1 month, 3 months, 6 months of each pH (pH 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 9.0) formulation of Example 1-2 of the present invention One result is shown.
  • FIG. 3 shows the comparative observation of the formation of precipitates under long-term and accelerated storage conditions of Initial, 1 month, 3 months, and 6 months of each pH-specific (pH 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 9.0) formulation of Example 2-1 of the present invention. One result is shown.
  • Figure 4 compares the production of precipitates under the long-term and accelerated storage conditions of Initial, 1 month, 3 months, 6 months of each pH (pH 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 9.0) formulation of Example 2-2 of the present invention One result is shown.
  • Figure 5 shows the results of comparing the observation of the precipitate production under the long-term and accelerated storage conditions of Initial, 1 month, 3 months, 6 months of each pH (pH 7.4, 7.6, 7.8, 9.0) formulation of Example 3 of the present invention will be.
  • Figure 6 shows the results of comparing the observation of the precipitate produced under the long-term and accelerated storage conditions of Initial, 1 month, 3 months, 6 months of the preparation of Comparative Example 2 (pH 8.3).
  • Figure 7 shows the results of comparing the observation of the precipitate production under the long-term and accelerated storage conditions for each of the pH (pH 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 9.0) for each pH of Comparative Example 1 of the present invention, 1 month, 3 months, 6 months It is shown.
  • Deoxycholic acid according to the present invention can be usefully applied to the prevention or treatment of obesity, especially local obesity, by having a good storage stability that does not produce a precipitate compared to conventional DCA-containing formulations and at the same time minimizing side effects such as burning, inflammation, etc. . Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition or cosmetic composition for the prevention, improvement or treatment of obesity comprising deoxycholic acid as an active ingredient.
  • the deoxycholic acid or salts thereof are all known materials and can be prepared according to known methods.
  • the deoxycholic acid or a salt thereof may be prepared from high purity deoxycholic acid or a salt thereof, for example, by crystallization and purification of an animal-derived, for example, cow's bile acid.
  • the deoxycholic acid or salts thereof can be purchased commercially (for example, from PCA S.P.A).
  • the deoxycholic acid of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • Deoxycholic acid is (4R) -4-((3R, 5R, 10S, 12S, 13R, 17R) -3,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H- gorpenta [a] phenan Tren-17-yl) pentanoate, which salts are salts derived from conventional acid addition salts such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, and the like and citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, Organic acids such as maleic acid, fumaric acid, lactobionic acid, salicylic acid, malonic acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, glycolic acid, succinic acid,
  • the pharmaceutical composition of the present invention in addition to the deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may further include a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient, and may preferably include a sodium salt. have.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may preferably be administered parenterally, more preferably parenterally.
  • the topical administration includes those applied topically to the eyes, under the chin, under the arms, hips, calves, back, thighs, ankles, abdomen, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into a parenteral formulation (including topical formulation), wherein the parenteral formulation is a transdermal formulation, a subcutaneous formulation, an intravenous formulation. , Intramuscular administration or intraperitoneal administration.
  • the formulation for parenteral administration may be a formulation for single administration or multiple administration.
  • the multi-dose formulations can be administered up to six times in a total volume of about 0.2 ml in 7 days to 1 month intervals, and can be prepared to be administered up to 60 times per day. If necessary, the preparation for parenteral administration may be repeatedly administered to areas separated by 0.5 to 2.0 cm.
  • the preparations for parenteral administration include forms of solutions, emulsions, suspensions, lyophilization, and the like, and preferably include forms of solutions or emulsions.
  • the liquid formulation may be filled in ampoules, syringes or vials after sterile filtration with a bacterial filter or the like.
  • Formulations for parenteral administration in the form of liquid formulations may be prepared according to the formulation methods commonly used in the field of formulations using pharmaceutically acceptable additives and / or carriers.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable additive selected from the group consisting of pH adjusting agents, isotonic agents, preservatives (or antibacterial agents), antioxidants and buffers; It may include a pharmaceutically acceptable carrier selected from the group consisting of an organic solvent and an aqueous solvent.
  • pH adjusting agents include pH adjusting agents conventionally used in the preparation of injectables, for example diethanolamine, acetic acid, meglumine, sodium citrate, sodium hydroxide, adipic acid, citric acid, hydrochloric acid, lactic acid, sulfuric acid, tartar Acids, phosphoric acid, and the like, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may have a range of pH 6.5 to pH 8.0, such as pH 7.0 to pH 7.9, more specifically pH 7.2 to 7.8. Pharmaceutical compositions having the above pH range can minimize pain and / or inflammation when administered topically.
  • the body of a normal healthy person maintains a pH of 7.2 to 7.8 except gastric juice and urine, and the body fluid such as blood is usually pH 7.4 (range of about pH 7.35-7.45).
  • pH 7.4 range of about pH 7.35-7.45
  • a composition having a pH greater than 8 may have a pH that is too high than the pH of the body fluid, and may cause side effects such as pain and inflammatory reactions at the administration site. have. Therefore, it is desirable to have a pH value in the range similar to body fluid in the case of a composition administered to the body.
  • compositions of the present invention may have a range of pH 6.5 to pH 8.0, such as a range of pH 7.0 to pH 7.9, more specifically a range of pH 7.2 to 7.8, and therefore, such as pain or inflammatory response such as burning sensation when administered in the body. Side effects can be minimized.
  • the tonicity agent includes sugars, sugar alcohols, salts, and the like, for example, glucose, glycerin, sodium chloride, calcium chloride, sodium sulfate, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol (for example, polyethylene glycol having a molecular weight of 1000 or less), dextrose Oss, hydroxypropyl betadex, mannitol, potassium chloride, dextran, picol, gelatin, hydroxyethyl starch and the like.
  • the tonicity agent may be glycerin and / or sodium chloride.
  • the tonicity agent may be used in an amount suitable to provide a physiologically acceptable osmotic pressure.
  • preservatives include antimicrobial agents commonly used in the pharmaceutical arts.
  • the preservatives include benzyl alcohol, glycerin, m-cresol, phenol, benzalkonium chloride, benzaltonium chloride, acacia, albumin, alcohol, alginic acid, ascorbyl palmitate, aspartame, boric acid, citric acid, pentic acid, sodium acetate, sorbic acid, Chlorobutanol, o-cresol, p-cresol, chlorocresol, phenyl mercuric acid nitrate, thimerosal, benzoic acid, cholesterol, and the like.
  • the preservative may be benzalkonium chloride, benzaltonium chloride, phenol, cresol, chlorocresol, chlorobutanol and / or benzyl alcohol.
  • the antioxidants include alpha tocopherol, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, potassium metabisulfite, sodium bisulfite , Cysteine) and the like.
  • the buffers include acids, bases, salts and the like, for example adipic acid, boric acid, calcium carbonate, calcium hydroxide, calcium lactate, tricalcium phosphate, sodium phosphate, citric acid, maleic acid, malic acid, methionine, glycine, sodium glutamate , Sodium acetate, sodium bicarbonate, borax, sodium hydroxide, trisodium citrate, sodium lactate, triethanolamine, anhydrous sodium hydrogen phosphate, and the like.
  • the buffer may be anhydrous sodium hydrogen phosphate and / or citric acid.
  • the aqueous solvent includes, without limitation, water for injection, sterile distilled water, saline, aqueous dextrose or aqueous sucrose and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a local anesthetic agent, an antihistamine agent for preventing allergies, a lipolytic accelerator for promoting lipolysis, an anti-wrinkle agent, and a collagen production accelerator for pain relief by injection of the injection.
  • the local anesthetic may be Lidocaine and Procaine, but is preferably Lidocaine
  • the antihistamine may be Piprinhydrinnate and Chlorpheniramine, but preferably Is chloropheniramine
  • fatty acid catalyzing agents include L-carnitine, hyaluronidase, minophylline, caffeine, thioctic acid, etc.
  • Accelerators include Vitamin C, Placenta, Pentoxifylline, Clostridium Botulisum Toxin, Polydeoxyribonucleotides (PDRN), Hyaluronic acid, and Glutathion Glycyrrhizin, fursultiamine, etc. may be used, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention also has a pH of 8.7 or higher comprising deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutically acceptable additives and carriers, used in admixture with another second pharmaceutical composition immediately prior to injection. It provides a first pharmaceutical composition with improved stability with.
  • the first pharmaceutical composition may for example have a pH of 9.0 to 9.5. Since the solubility of deoxycholic acid is significantly improved and precipitation is inhibited, the first pharmaceutical composition may be used as a formulation having excellent storage stability.
  • compositions of the present invention are usually contained in sealed, sterile plastic or organic containers.
  • the container may be supplied in the form of a defined dose such as an ampoule, vial, syringe or cartridge or may be supplied in the form of a large capacity such as an injection bag or bottle.
  • the therapeutically effective amount of the deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may range from about 1 mg / kg to about 1,500 mg / kg per day, but this may include the age of the patient, Weight, sensitivity, symptoms, or the form of the preparation.
  • the deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in the range of 1 to 1,000 mg, preferably 1 to 500 mg per unit formulation.
  • the present invention also provides a cosmetic composition with improved stability having a pH of 6.5 to 8.0, comprising deoxycholic acid or a cosmetically acceptable salt thereof, and cosmetically acceptable additives and carriers.
  • the cosmetically acceptable salts and cosmetically acceptable additives and carriers are the same as the pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable additives and carriers described above.
  • the present invention also provides a method for inducing lipolysis, comprising administering to a mammal in need of induction of lipolysis or treating obesity a therapeutically effective amount of the deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Includes treatments for obesity.
  • the invention also provides the use of deoxycholic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for inducing lipolysis or for preventing or treating obesity.
  • a formulation having a solution form was prepared.
  • the content of Table 1 shows the weight (g) of each component.
  • Benzalkonium chloride 0.01% (w / v) was added to 80-85 ml (about 80-85% of the reference amount) of water for injection at about 25-30 DEG C, and dissolved by stirring for about 10 minutes.
  • Sodium chloride and disodium phosphate were added to the resulting solution, followed by stirring for 20 minutes.
  • deoxycholic acid obtained from PCA
  • the pH of the solution was about 10.8-11.6.
  • the pH of the resulting solution was adjusted to pH 7.2 with hydrochloric acid and then the final volume was adjusted to 100 ml with water for injection. After filling with a membrane filter (PES 0.22 ⁇ m filter, Millipore, USA), the vials were filled. Filled vials were loaded into a post sterilizer (Systec DX-200, Germany) and sterilized for 30 minutes at a set temperature of 121 ° C.
  • vials were prepared in the same manner as above except that the pH was adjusted to 7.4, 7.6, 7.8 and 9.0, respectively.
  • a formulation having a solution form was prepared.
  • the content of Table 2 shows the weight (g) of each component.
  • Benzalkonium chloride 0.02% (w / v) was added to 80-85 ml (about 80-85% of reference amount) injection water of about 25-30 degreeC, and it stirred for about 10 minutes, and dissolved.
  • Sodium chloride and disodium phosphate were added to the resulting solution, followed by stirring for 20 minutes. After dissolving sodium hydroxide in the obtained solution, deoxycholic acid was added, followed by stirring at 350 rpm for about 30 minutes to dissolve.
  • the pH of the solution was about 10.8-11.6.
  • the pH of the resulting solution was adjusted to pH 7.2 with hydrochloric acid and then adjusted to a final volume of 100 ml with water for injection. After filling with a membrane filter (PVDF 0.22 ⁇ m filter, Millipore, USA), the vials were filled. Filled vials were loaded into a post sterilizer (Systec DX-200, Germany) and sterilized for 30 minutes at a set temperature of 121 ° C.
  • a formulation having a solution form was prepared.
  • the content of Table 3 shows the weight (g) of each component.
  • Benzaltonium chloride 0.01% (w / v) was added to 80-85 ml (about 80-85% of the reference amount) of water for injection at about 25-30 ° C, and the mixture was dissolved by stirring sufficiently for about 10 minutes.
  • Sodium chloride and disodium phosphate were added to the resulting solution, followed by stirring for 20 minutes. After dissolving sodium hydroxide in the obtained solution, deoxycholic acid was added, followed by stirring at 300 rpm for about 60 minutes to dissolve.
  • the pH of the solution was about 10.8-11.6.
  • the pH of the resulting solution was adjusted to pH 7.2 with hydrochloric acid and then adjusted to a final volume of 100 ml with water for injection. After filling with a membrane filter (PVDF 0.22 ⁇ m filter, Millipore, USA), the vials were filled. Filled vials were loaded into a post sterilizer (Systec DX-200, Germany) and sterilized for 30 minutes at a set temperature of 121 ° C.
  • a formulation having a solution form was prepared.
  • the content of Table 4 shows the weight (g) of each component.
  • Benzaltonium chloride 0.02% (w / v) was added to 80-85 ml (about 80-85% of reference amount) of water for injection at about 25-30 degreeC, and it stirred for about 10 minutes, and dissolved.
  • Sodium chloride and disodium phosphate were added to the resulting solution, followed by stirring for 20 minutes. After dissolving sodium hydroxide in the obtained solution, deoxycholic acid was added, followed by stirring at 350 rpm for about 30 minutes to dissolve.
  • the pH of the solution was about 10.8-11.6.
  • the pH of the resulting solution was adjusted to pH 7.2 with hydrochloric acid and then adjusted to a final volume of 100 ml with water for injection. After filling with a membrane filter (PVDF 0.22 ⁇ m filter, Millipore, USA), the vials were filled. Filled vials were loaded into a post sterilizer (Systec DX-200, Germany) and sterilized for 30 minutes at a set temperature of 121 ° C.
  • a formulation having a solution form was prepared.
  • the content of Table 5 shows the weight (g) of each component.
  • 0.9% (w / v) of benzyl alcohol was added to 80-85 ml (about 80-85% of the reference amount) of water for injection at about 25-30 ° C, and the mixture was sufficiently stirred for about 10 minutes to dissolve.
  • Sodium chloride and disodium phosphate were added to the resulting solution, followed by stirring for 20 minutes. After dissolving sodium hydroxide in the obtained solution, deoxycholic acid was added, followed by stirring at 300 rpm for about 60 minutes to dissolve.
  • the pH of the solution was about 10.8-11.6.
  • the pH of the resulting solution was adjusted to pH 7.4 with hydrochloric acid, and the final volume was then adjusted to 100 ml with water for injection. After filling with a membrane filter (PES 0.22 ⁇ m filter, Millipore, USA), the vials were filled. Filled vials were loaded into a post sterilizer (Systec DX-200, Germany) and sterilized for 30 minutes at a set temperature of 121 ° C.
  • a formulation having a solution form was prepared.
  • the content of Table 6 shows the weight (g) of each component.
  • Sodium chloride and disodium phosphate were added to 80-85 ml (about 80-85% of reference amount) of water for injection at about 25-30 degreeC, and it stirred for about 10 minutes, and dissolved.
  • deoxycholic acid was added, followed by stirring at 300 rpm for about 60 minutes to dissolve.
  • the pH of the solution was about 10.6 ⁇ 11.6.
  • the pH of the resulting solution was adjusted to pH 7.2 with hydrochloric acid and then the final volume was adjusted to 100 ml with water for injection.
  • Comparative Example was prepared with reference to the examples of Korean Patent No. 10-1751585.
  • the content of Table 7 shows the weight (g) of each component.
  • Benzyl alcohol was added to 80-85 ml (about 80-85% of reference amount) of water for injection at about 25-30 degreeC, and it stirred for about 10 minutes or more, and dissolved.
  • Sodium chloride and disodium phosphate were added to the resulting solution, followed by stirring for 20 minutes. After dissolving sodium hydroxide in the obtained solution, deoxycholic acid was added, followed by stirring at 300 rpm for about 60 minutes to dissolve.
  • the pH of the solution was about 10.6-11.6.
  • the pH of the resulting solution was adjusted to pH 8.3 with hydrochloric acid, and the final volume was then adjusted to 100 ml with water for injection. After filling with a membrane filter (PES 0.22 ⁇ m filter, Millipore, USA), the vials were filled. Filled vials were loaded into a post sterilizer (Systec DX-200, Germany) and sterilized for 30 minutes at a set temperature of 121 ° C.
  • Example 1 Long-term storage of the formulation of Example 1 (Examples 1-1 and 1-2) prepared by changing the pH range from pH 7.2 to 9.0 for 0 days, 1 month, 3 months and 6 months, respectively (25 ° C) , Humidity 60%) and accelerated storage (40 °C, humidity 75%) was compared.
  • Example 1 of the present invention has excellent storage stability that does not produce a precipitate.
  • Example 2 Long-term storage (25 ° C) of Example 2 (Examples 2-1 and 2-2) prepared by different pH ranges from pH 7.2 to 9.0 for 0 days, 1 month, 3 months and 6 months, respectively , Humidity 60%) and accelerated storage (40 °C, humidity 75%) was compared.
  • Example 2 of the present invention has excellent storage stability that does not produce a precipitate.
  • Example 3 prepared by changing only the pH range from pH 7.4 to 9.0 and Comparative Example 2 (commercially available) prepared by adjusting the pH to pH 8.3 for 0 days (Initial), 1 month, 3 months and 6 months Long-term storage (25 ° C, humidity 60%) and accelerated storage (40 ° C, humidity 75%) were compared.
  • Example 3 of the present invention has excellent storage stability that does not cause precipitation phenomenon at the same level as Comparative Example 2 (commercially available).
  • Comparative Example 1 Long-term storage (25 °C, 60% humidity) and accelerated storage (40 °C) for 0 days (Initial), 1 month, 3 months and 6 months, the formulation of Comparative Example 1 prepared by changing only the pH range from pH 7.2 to 9.0 , Humidity 75%).
  • InfinityLab poroshell 120 EC-C18 (4.6 x 150 mm, 4 ⁇ m, USA) column and high pressure liquid chromatography (Agilent Technologies 1260 Infinity II HPLC / GPC, Agilent, USA), The ELSD detector (Agilent Technologies 1260 Infinity II ELSD, Agilent, USA) was tested referring to the analysis conditions shown in Table 8 below.
  • the insoluble fine particles (HIAC 9703+, MT-C-006) of the Example composition prepared above were measured.
  • a standard tolerance of up to 6000 particles or more in diameter and 10 micrometers in diameter and particles up to 600 particles and 25 micrometers in diameter were satisfied.
  • the measurement results are shown in Tables 9 and 10, respectively.
  • the insoluble fine particles having a size of 10 ⁇ m or more and the insoluble fine particles having a size of 25 ⁇ m or more contained the same or similar levels of insoluble fine particles as compared to Comparative Example 2. Confirmed.

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Abstract

본 발명은 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지방분해 조성물, 예를 들어 국소 비만을 포함한 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 종래의 DCA 함유 제제에 비하여 낮은 pH에서도 침전물이 발생하지 않아 보관안정성이 우수할 뿐 아니라, 투여부위에서 작열감, 염증 등의 부작용을 최소화할 수 있다.

Description

데옥시콜릭산을 포함하는 약학 조성물
본 발명은 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 낮은 pH에서 침전이 발생하지 않고 부작용이 개선된 약학 조성물에 관한 것이다.
지방은 음식물로서 섭취한 잉여 에너지가 백색 지방조직에 축적된 것으로, 과다한 백색 지방조직의 축적으로 인한 상태를 통상 비만이라 지칭한다. 호르몬 감수성 리파아제(Hormone sensitive lipase, HSL)의 작용에 의해 중성지방이 자유 지방산(free fatty acid, FFA)과 글리세롤(glycerol)로 분해되는 과정은 지방분해 (Lipolysis)라고 지칭된다.
이러한 비만의 개선을 위해 외과적 치료 및 비외과적 치료 방법이 있다.
외과적 치료는 지방흡입술이 대표적으로 시행되고 있으나, 수술부위의 상처, 부종, 마비 및 작열감, 감염의 위험, 피부 또는 신경에 대한 손상 또는 중요기관에 대한 천공 부상을 포함하는 심각한 부작용이 발생할 우려 및 치료/회복기간을 필요로 하며, 수술과정에서 국소마취 또는 경우에 따라서 전신마취를 요구하기 때문에 현재는 비외과적 치료방법인 주사요법이 선호되고 있다. 주사요법에 사용되는 다양한 주사제 성분 중 소듐 데옥시콜레이트(Sodium Deoxycholate; 이하, DCA 라 함)의 수용성 용액들이 생체내에서 지방 조직으로 주입되면 세포용해 기전을 통하여 지방을 제거하는 성질들을 가지는 것으로 보고된 바 있다 (국제공개공보 제 WO 2005/117900호 및 제 WO 2005/112942호, 미국 공개공보 제 US2005/0261258호; 제 US2005/0267080호; 제 US2006/127468호; 및 제 US2006/0154906호).
또한, DCA는 용해도(Solubility)가 높아, 제제시 용이하다는 장점이 있다. 그러나 DCA의 수용성 조성물은 이러한 장점에도 불구하고, 선택적으로 벤질 알코올을 포함하는 수용성 용액들에서 낮은 농도로 일정 기간 동안 보관 되는 경우 하얀색의 침전물을 형성하는 것으로 알려져 있으며, 놀랍게도 DCA 농도가 더 낮아질수록 용액의 pH에서 임의의 유의한 변화에도 불구하고 침전의 속도가 더욱 빨라지는 것으로 밝혀진 바 있다. 이러한 침전은 DCA의 피하 주사들이 낮은 농도에서 역-지시 (counter-indicated)되어 발생하는 것으로 알려져 있으며, 시중에 유통되는 미용 주사제들의 평균적인 유효기간이 24개월 이상인 점을 감안할 때 침전물이 발생하면 사실상 안정성을 이유로 상용화가 불가하다.
이러한 단점을 해결하기 위하여 pH를 8.5까지 높인 범위로 조절하여 침전물이 발생되지 않는 시판 제품이 판매되고 있으나, 높은 pH로 인한 작열감, 염증과 같은 부작용이 보고된 바 있어, 보다 낮은 pH에서 침전 안정성을 만족하면서도 부작용이 감소된 제제의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명자들은 우수한 지방분해 활성 및 제제 안정성을 가지면서, 부작용이 나타나지 않는 지방분해 조성물, 예를 들어 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 데옥시콜릭산에 다양한 첨가제/담체를 첨가하여 안정성 및 부작용을 평가하였으며, 데옥시콜릭산을 함유하는 제제가 종래의 DCA 함유 제제에 비하여 낮은 pH에서도 침전물이 발생하지 않아 보관안정성이 우수 할 뿐 아니라, 투여부위에서 작열감, 염증 등의 부작용을 최소화할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 데옥시콜릭산을 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 지방분해의 유도 혹은 비만의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 상기 데옥시콜릭산을 투여하는 것을 포함하는, 지방분해 유도방법 혹은 비만의 치료방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 지방분해 유도 혹은 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 데옥시콜릭산의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 약학 조성물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 담체를 포함하는, 6.5 내지 8.0의 pH를 갖는 안정성이 개선된 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 7.0 내지 7.9의 pH를 가질 수 있고, 보다 구체적으로 7.2 내지 7.8의 pH를 가질 수 있다.
본 발명에서 약학적으로 허용가능한 첨가제는 pH 조절제, 등장화제, 보존제, 항균제, 항산화제 및 완충제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서 약학적으로 허용가능한 보존제는 염화 벤잘코늄, 염화 벤잘토늄, 페놀, 크레솔, 클로로크레솔, 클로로부탄올 및 벤질알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 염화 벤잘코늄, 염화 벤잘토늄 및 벤질알코올로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 선택 할 수 있다.
본 발명에서 약학 조성물은 수성 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명에서, 약학 조성물은 비만의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.본 발명의 약학 조성물에 있어서, 벤질알코올을 제외한 첨가제/담체를 포함하는 pH 7.0 내지 7.9인 수성 약학조성물이 바람직하다.
또한, 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 벤질알코올을 포함하는 pH 7.2 내지 7.8인 약학 조성물이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 수성 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있으며, 상기 비경구 투여용 제제는 경피 투여용 제제, 피하 투여용 제제, 정맥내 투여용 제제, 근육내 투여용 제제 또는 복강내 투여용 제제일 수 있다. 또한, 상기 비경구 투여용 제제는 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 상기 비경구 투여용 제제는 pH 조절제, 등장화제, 계면활성제, 안정화제, 보존제, 킬레이트제, 완충제, 및 동결건조 안정화제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제; 및 오일, 유기 용매, 및 수성 용매로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 약학 조성물은 상기 첨가제 또는 담체를 추가하여 동결건조 형태의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한, 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 담체를 포함하는 8.7 이상의 pH를 갖는 안정성이 개선된 제1 약학조성물 및 비타민, 리도카인(Lidocaine), 프로카인(Procaine), L-카르니틴(carnitine), 미노필린(minophylline), 카페인(Caffeine), 비타민 C, 플라센타(Placenta), 펜톡시필린(Pentoxifylline), 클로스트리디움보톨리눔독소(Clostridium Botulisum Toxin), 폴리데옥시리보뉴클레오티드(PDRN), 히알루론산(Hyalironic acid), 티옥트산(Thioctic acid), 글루타치온(Glutathion), 글리시리진(Glycyrrhizin), 푸르설티아민(Fursultiamine), 히알루로니다제(Hyaluronidase)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 제2 약학 조성물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 구체적으로, 상기 제1 약학 조성물은 9.0 내지 9.5의 pH를 가질 수 있다. 또한, 상기 제1 약학 조성물과 제2 약학 조성물은 주사 직전에 혼합될 수 있다. 상기 제1 약학 조성물에서 데옥시콜산의 용해도가 현저히 개선되어 우수한 침전 안정성을 달성한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 태양은 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 담체를 포함하는 8.7 이상의 pH를 갖는 안정성이 개선된 약학 조성물이다. 본 발명의 다른 태양에 따라, 데옥시콜릭산 또는 이의 화장료로 허용가능한 염, 및 화장료로 허용가능한 첨가제 및 담체를 포함하는, 6.5 내지 8.0의 pH를 갖는 안정성이 개선된 화장료 조성물이 제공된다. 본 발명의 다른 태양에 따라, 지방분해의 유도 혹은 비만의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 지방분해 유도방법 혹은 비만의 치료방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 지방분해 유도 혹은 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 종래의 DCA 함유 제제에 비하여 침전물이 생기지 않는 우수한 보관 안정성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 투여부위에서 작열감, 염증 등의 부작용을 최소화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 보관기간의 안정성을 각 행정당국의 허가 기준치 이상으로 유의미하게 확보할 수 있으므로, 비만 특히 국소 비만의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1-1의 각 pH 별(pH 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 9.0) 제제의 Initial, 1개월, 3개월, 6개월간 장기 및 가속보관 조건하 침전물 생성을 비교 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1-2의 각 pH 별(pH 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 9.0) 제제의 Initial, 1개월, 3개월, 6개월간 장기 및 가속보관 조건하 침전물 생성을 비교 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2-1의 각 pH 별(pH 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 9.0) 제제의 Initial, 1개월, 3개월, 6개월간 장기 및 가속보관 조건하 침전물 생성을 비교 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 2-2의 각 pH 별(pH 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 9.0) 제제의 Initial, 1개월, 3개월, 6개월간 장기 및 가속보관 조건하 침전물 생성을 비교 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3의 각 pH 별(pH 7.4, 7.6, 7.8, 9.0) 제제의 Initial, 1개월, 3개월, 6개월간 장기 및 가속보관 조건하 침전물 생성을 비교 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 비교예 2의 제제(pH 8.3)의 Initial, 1개월, 3개월, 6개월간 장기 및 가속보관 조건하 침전물 생성을 비교 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 비교예 1의 각 pH 별(pH 7.2, 7.4, 7.6, 7.8, 9.0)의 Initial, 1개월, 3개월, 6개월간 장기 및 가속보관 조건하에 침전물 생성을 비교 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 데옥시콜릭산의 함량을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명에 따른 데옥시콜릭산은 종래의 DCA 함유 제제에 비하여 침전물이 생기지 않는 우수한 보관 안정성을 가짐과 동시에 작열감, 염증 등의 부작용을 최소화함으로써, 비만 특히 국소 비만의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 데옥시콜릭산을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 또는 화장료 조성물을 제공한다.
상기 데옥시콜릭산 또는 이의 염은 모두 공지 물질로서, 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 데옥시콜릭산 또는 이의 염은 동물 유래, 예를 들면 소의 담즙산(Bile acid)을 추출후 결정화(crystallization) 및 정제하여 고순도의 데옥시콜릭산 또는 이의 염으로 제조할 수 있다. 또한, 상기 데옥시콜릭산 또는 이의 염은 상업적으로 구입할 수 있다(예를 들어, PCA S.P.A로부터 구입 가능).
본 발명의 데옥시콜릭산은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 데옥시콜릭산은 (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-고리펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노에이트이며, 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 말론산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 석신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 유기산과의 염 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 염은 통상의 금속염 형태, 예를 들어 리튬, 소듐, 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알카리 토금속염; 또는 크롬염을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은, 상기 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 추가하여, 유효성분으로서 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 소듐염을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 비경구로 투여될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 비경구로 국소투여될 수 있다. 상기 국소투여는 눈 밑, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 종아리, 등, 넓적다리, 발목, 복부 부위 등에 국소로 적용되는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 비경구 투여용 제제(국소 투여 제제를 포함)로 제제화될 수 있으며, 상기 비경구 투여용 제제는 경피 투여용 제제, 피하 투여용 제제, 정맥내 투여용 제제, 근육내 투여용 제제 또는 복강내 투여용 제제일 수 있다. 또한, 상기 비경구 투여용 제제는 단회 투여용 또는 수회 투여용 제제일 수 있다. 상기 수회 투여용 제제는 약 0.2 ml의 용적으로 7일 내지 1개월 간격으로 총 6회까지 시행 가능하며, 1일 최대 60회 이하 투여되기에 적합하도록 제조될 수 있다. 필요에 따라 상기 비경구 투여용 제제는 0.5 내지 2.0cm로 이격된 부위에 반복 투여될 수 있다.
상기 비경구 투여용 제제는 용액, 에멀젼, 현탁액, 동결건조 등의 형태를 포함하며, 바람직하게는 용액 또는 에멀젼의 형태를 포함한다. 상기 액상 제제는 세균여과기 등으로 무균 여과한 후 앰플, 시린지 또는 바이알에 충전될 수 있다.
상기 액상 제제의 형태의 비경구 투여용 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 담체를 사용하여 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 제제화 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 pH조절제, 등장화제, 보존제(혹은 항균제), 항산화제 및 완충제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용 가능한 첨가제; 유기 용매 및 수성 용매로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
상기 pH 조절제는 주사용 제제에 통상적으로 사용되는 pH 조절제를 포함하며, 예를 들어 디에탄올아민, 아세트산, 메글루민, 시트르산나트륨, 수산화나트륨, 아디프산, 시트르산, 염산, 락트산, 황산, 타타르산, 인산 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 pH 6.5 내지 pH 8.0의 범위, 예컨대 pH 7.0 내지 pH 7.9의 범위, 보다 구체적으로 pH 7.2 내지 7.8의 범위를 가질 수 있다. 상기 pH 범위를 갖는 약학 조성물은 국소 투여될 경우, 통증 및/또는 염증을 최소화할 수 있다. 예를 들어, 일반적인 건강한 사람의 신체는 위액과 소변을 제외하고는 pH 7.2 ~ 7.8을 유지하며, 이 중 혈액 등의 체액은 보통 pH 7.4 정도(약 pH 7.35-7.45의 범위)이다. 이러한, pH 값의 작은 변화에도 민감하게 반응할 수 있는데, 일례로 pH 8을 초과하는 조성물의 경우 체액의 pH 보다 너무 높은 pH를 가져 투여 부위에서 작열감과 같은 통증, 염증 반응 등의 부작용이 발생할 수 있다. 때문에, 체내에 투여되는 조성물의 경우 체액과 유사한 범위의 pH 값을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물은 pH 6.5 내지 pH 8.0의 범위, 예컨대 pH 7.0 내지 pH 7.9의 범위, 보다 구체적으로 pH 7.2 내지 7.8의 범위를 가질 수 있고, 따라서 체내 투여 시 작열감과 같은 통증이나 염증 반응과 같은 부작용을 최소화할 수 있다.
상기 등장화제는 당, 당알코올, 염류 등을 포함하며, 예를 들어 글루코오스, 글리세린, 염화나트륨, 염화칼슘, 황산나트륨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(예를 들어, 분자량 1000 이하의 폴리에틸렌글리콜), 덱스트로오스, 히드록시프로필 베타덱스, 만니톨, 염화칼륨, 덱스트란, 피콜, 젤라틴, 히드록시에칠 전분 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현에에서, 상기 등장화제는 글리세린 및/또는 염화나트륨일 수 있다. 상기 등장화제는 생리학적으로 허용가능한 삼투압을 제공하기에 적합한 양으로 사용될 수 있다.
상기 보존제는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 항균제를 포함한다. 상기 보존제는 벤질알코올, 글리세린, m-크레솔, 페놀, 염화 벤잘코늄, 염화 벤잘토늄, 아카시아, 알부민, 알코올, 알긴산, 아스코빌 팔미테이트, 아스파탐, 붕산, 구연산, 펜테틱산, 아세트산 나트륨, 소르빈산, 클로로부탄올, o-크레솔, ρ-크레솔, 클로로크레솔, 페닐수은산 질산염, 티메로살, 벤조산, 콜레스테롤 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 상기 보존제는 염화 벤잘코늄, 염화 벤잘토늄, 페놀, 크레솔, 클로로크레솔, 클로로부탄올 및/또는 벤질알코올일 수 있다.
상기 항산화제는 알파 토코페롤(Alpha tocopherol), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(Butylated hydroxytoluene), 부틸레이티드 하이드록시아니솔(Butylated hydroxyanisole), 포타슘메타비술파이트(Potassium metabisulfite), 소듐 비술파이트(Sodium bisulfite), 시스테인(Cysteine)) 등을 포함한다.
상기 완충제는 산, 염기, 염류 등을 포함하며, 예를 들어 아디프산, 붕산, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 젖산칼슘, 인산삼석회, 소듐 포스페이트, 시트르산, 말레산, 말산, 메티오닌, 글라이신, 글루탐산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산수소나트륨, 붕사, 수산화나트륨, 시트르산삼나트륨, 소듐락테이트, 트리에탄올아민, 무수인산수소나트륨 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 상기 완충제는 무수인산수소나트륨 및/또는 시트르산일 수 있다.
상기 수성 용매는 주사용수, 멸균 증류수, 염수, 수성 덱스트로스 또는 수성 수크로오스 등을 제한 없이 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 주사액의 주입에 의한 통증완화를 위하여 국소마취제와 알레르기 방지를 위한 항히스타민제 및 지방분해촉진을 위한 지방분해촉진제와 주름개선제 및 콜라겐 생성촉진제를 추가로 포함할 수 있다. 상기의 국소마취제는 리도카인(Lidocaine)과 프로카인(Procaine)이 사용 가능하나, 바람직하게는 리도카인이며, 항히스타민제는 피프린히드리네이트(Piprinhydrinnate)과 클로로페니라민(Chiorpheniramine)이 사용 가능하나, 바람직하게는 클로로페니라민이며, 지방산화촉진제로는 L-카르니틴(carnitine), 히알루로니다제(Hyaluronidase), 미노필린(minophylline), 카페인(Caffeine), 티옥트산(Thioctic acid) 등이 사용 가능하며, 피부재생 촉진제로는 비타민 C, 플라센타(Placenta), 펜톡시필린(Pentoxifylline), 클로스트리디움보톨리눔독소(Clostridium Botulisum Toxin), 폴리데옥시리보뉴클레오티드(PDRN), 히알루론산(Hyalironic acid), 글루타치온(Glutathion), 글리시리진(Glycyrrhizin), 푸르설티아민(Fursultiamine) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, 주사 직전에 다른 제2 약학 조성물과 혼합되어 사용되는, 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 담체를 포함하는 8.7 이상의 pH를 갖는 안정성이 개선된 제1 약학 조성물을 제공한다. 상기 제1 약학 조성물은 예컨대 9.0 내지 9.5의 pH를 가질 수 있다. 상기 제1 약학 조성물은 데옥시콜산의 용해도가 현저히 개선되어 침전 발생이 억제되므로, 보관 안정성이 우수한 제제로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상 밀봉, 멸균된 플라스틱 또는 유기 용기 내에 담겨져 있다. 용기는 앰플, 바이알, 시린지 또는 카트리지와 같은 규정 용량의 형상으로 공급할 수 있거나 주사용 백 또는 병과 같은 대용량의 형상으로 공급할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양은 약 1 mg/kg 내지 약 1,500 mg/kg per day의 범위일 수 있으나, 이는 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 제제의 형태 등에 따라 변경될 수 있다. 일 구현예에서, 단위 제제 당 상기 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1 내지 1,000 mg, 바람직하게는 1 내지 500 mg의 범위로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 데옥시콜릭산 또는 이의 화장료로 허용가능한 염, 및 화장료로 허용가능한 첨가제 및 담체를 포함하는, 6.5 내지 8.0의 pH를 갖는 안정성이 개선된 화장료 조성물이 제공된다. 상기 화장료로 허용가능한 염 및 화장료로 허용가능한 첨가제 및 담체는 위에서 설명한 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 담체와 같다.
본 발명은 또한 지방분해의 유도 혹은 비만의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 상기 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 지방분해 유도방법 혹은 비만의 치료방법을 포함한다.
본 발명은 또한 지방분해 유도 혹은 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 벤잘코늄을 포함하는 용액의 제조
1-1. 벤잘코늄 0.01% 포함하는 용액의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 용액 형태를 갖는 제제를 제조하였다. 표 1의 함량은 각 성분의 중량(g)을 나타낸다. 약 25∼30℃의 주사용수 80-85 ml(기준량의 약 80~85%)에 염화 벤잘코늄 0.01%(w/v)을 첨가하고 약 10분 동안 충분히 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 염화나트륨, 디소듐포스페이트를 첨가하여 20분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액에 수산화나트륨을 용해시킨 후, 데옥시콜릭산(PCA사로부터 입수)을 첨가한 후, 300 rpm으로 약 60분 동안 교반하여 용해시켰다. 용액의 pH는 약 10.8 ~ 11.6이었다. 얻어진 용액의 pH를 염산으로 pH 7.2로 조절한 다음, 주사용수로 최종 부피 100 ml을 맞췄다. 멤브레인 필터(PES 0.22μm 필터, Millipore, USA)로 여과한 후 바이알에 충진하였다. 충진한 바이알을 사후멸균기(Systec DX-200, Germany)에 적재하고 설정온도 121℃에서 30분 동안 멸균하였다.
또한, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, pH를 각각 7.4, 7.6, 7.8 및 9.0으로 조절한 것을 제외하고는 상기와 동일한 방법으로 바이알을 제조하였다.
Figure PCTKR2019004485-appb-img-000001
1-2. 벤잘코늄 0.02% 포함하는 용액의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 용액 형태를 갖는 제제를 제조하였다. 표 2의 함량은 각 성분의 중량(g)을 나타낸다. 약 25∼30℃의 80-85 ml(기준량의 약 80~85%) 주사용수에 염화 벤잘코늄 0.02%(w/v)을 첨가하고 약 10분 동안 충분히 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 염화나트륨, 디소듐포스페이트를 첨가하여 20분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액에 수산화나트륨을 용해시킨 후, 데옥시콜릭산을 첨가한 후, 350 rpm으로 약 30분 동안 교반하여 용해시켰다. 용액의 pH는 약 10.8 ~ 11.6이었다. 얻어진 용액의 pH를 염산으로 pH 7.2로 조절한 다음, 주사용수로 최종 부피 100 ml로 맞췄다. 멤브레인 필터(PVDF 0.22μm 필터, Millipore, USA)로 여과한 후 바이알에 충진하였다. 충진한 바이알을 사후멸균기(Systec DX-200, Germany)에 적재하고 설정온도 121℃에서 30분 동안 멸균하였다.
또한, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, pH를 각각 7.4, 7.6, 7.8 및 9.0으로 조절한 것을 제외하고는, 상기와 동일한 방법으로 바이알을 제조하였다.
Figure PCTKR2019004485-appb-img-000002
실시예 2. 벤잘토늄을 포함하는 용액의 제조
2-1. 벤잘토늄 0.01% 포함하는 용액의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라, 용액 형태를 갖는 제제를 제조하였다. 표 3의 함량은 각 성분의 중량(g)을 나타낸다. 약 25∼30℃의 주사용수 80-85 ml(기준량의 약 80~85%)에 염화 벤잘토늄 0.01%(w/v)을 첨가하고 약 10분 동안 충분히 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 염화나트륨, 디소듐포스페이트를 첨가하여 20분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액에 수산화나트륨을 용해시킨 후, 데옥시콜릭산을 첨가한 후, 300 rpm으로 약 60분 동안 교반하여 용해시켰다. 용액의 pH는 약 10.8 ~ 11.6이었다. 얻어진 용액의 pH를 염산으로 pH 7.2로 조절한 다음, 주사용수로 최종 부피 100 ml로 맞췄다. 멤브레인 필터(PVDF 0.22μm 필터, Millipore, USA)로 여과한 후 바이알에 충진하였다. 충진한 바이알을 사후멸균기(Systec DX-200, Germany)에 적재하고 설정온도 121℃에서 30분 동안 멸균하였다.
또한, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, pH를 각각 7.4, 7.6, 7.8 및 9.0으로 조절한 것을 제외하고는, 상기와 동일한 방법으로 바이알을 제조하였다.
Figure PCTKR2019004485-appb-img-000003
2-2. 벤잘토늄 0.02% 포함하는 용액의 제조
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라, 용액 형태를 갖는 제제를 제조하였다. 표 4의 함량은 각 성분의 중량(g)을 나타낸다. 약 25∼30℃의 주사용수 80-85 ml(기준량의 약 80~85%)에 염화 벤잘토늄 0.02%(w/v)을 첨가하고 약 10분 동안 충분히 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 염화나트륨, 디소듐포스페이트를 첨가하여 20분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액에 수산화나트륨을 용해시킨 후, 데옥시콜릭산을 첨가한 후, 350 rpm으로 약 30분 동안 교반하여 용해시켰다. 용액의 pH는 약 10.8 ~ 11.6이었다. 얻어진 용액의 pH를 염산으로 pH 7.2로 조절한 다음, 주사용수로 최종 부피 100 ml로 맞췄다. 멤브레인 필터(PVDF 0.22μm 필터, Millipore, USA)로 여과한 후 바이알에 충진하였다. 충진한 바이알을 사후멸균기(Systec DX-200, Germany)에 적재하고 설정온도 121℃에서 30분 동안 멸균하였다.
또한, 하기 표 4에 나타낸 바와 같이, pH를 각각 7.4, 7.6, 7.8 및 9.0으로 조절한 것을 제외하고는, 상기와 동일한 방법으로 바이알을 제조하였다.
Figure PCTKR2019004485-appb-img-000004
실시예 3. 벤질알코올을 포함하는 용액의 제조
하기 표 5의 성분 및 함량에 따라, 용액 형태를 갖는 제제를 제조하였다. 표 5의 함량은 각 성분의 중량(g)을 나타낸다. 약 25∼30℃의 주사용수 80-85 ml(기준량의 약 80~85%)에 벤질알코올 0.9%(w/v)를 첨가하고 약 10분 동안 충분히 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 염화나트륨, 디소듐포스페이트를 첨가하여 20분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액에 수산화나트륨을 용해시킨 후, 데옥시콜릭산을 첨가한 후, 300 rpm으로 약 60분 동안 교반하여 용해시켰다. 용액의 pH는 약 10.8 ~ 11.6이었다. 얻어진 용액의 pH를 염산으로 pH 7.4로 조절한 다음, 주사용수로 최종 부피 100 ml을 맞췄다. 멤브레인 필터(PES 0.22μm 필터, Millipore, USA)로 여과한 후 바이알에 충진하였다. 충진한 바이알을 사후멸균기(Systec DX-200, Germany)에 적재하고 설정온도 121℃에서 30분 동안 멸균하였다.
또한, 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, pH를 각각 7.6, 7.8 및 9.0로 조절한 것을 제외하고는, 상기와 동일한 방법으로 바이알을 제조하였다.
Figure PCTKR2019004485-appb-img-000005
비교예 1. 보존제를 전혀 포함하지 않는 용액의 제조
하기 표 6의 성분 및 함량에 따라, 용액 형태를 갖는 제제를 제조하였다. 표 6의 함량은 각 성분의 중량(g)을 나타낸다. 약 25∼30℃의 주사용수 80-85 ml(기준량의 약 80~85%)에 염화나트륨, 디소듐포스페이트를 첨가하여 약 10분 동안 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 수산화나트륨을 용해시킨 후, 데옥시콜릭산을 첨가한 후, 300 rpm으로 약 60분 동안 교반하여 용해시켰다. 이때, 용액의 pH는 약 10.6 ~ 11.6이었다. 얻어진 용액의 pH를 염산으로 pH 7.2로 조절한 다음, 주사용수로 최종 부피 100 ml을 맞췄다. 멤브레인 필터(PES 0.22μm 필터, Millipore, USA)로 여과한 후 바이알에 충진하였다. 충진한 바이알을 사후멸균기(Systec DX-200, Germany)에 적재하고 설정온도 121℃에서 30분 동안 멸균하였다.
또한, 하기 표 6에 나타낸 바와 같이, pH를 각각 7.4, 7.6, 7.8 및 9.0으로 조절한 것을 제외하고는, 상기와 동일한 방법으로 바이알을 제조하였다.
Figure PCTKR2019004485-appb-img-000006
비교예 2. 시판제제의 제조
하기 표 7의 성분 및 함량에 따라, 대한민국 특허 제10-1751585호의 실시예를 참조하여 비교예를 제조하였다. 표 7의 함량은 각 성분의 중량(g)을 나타낸다. 약 25∼30℃의 주사용수 80-85 ml(기준량의 약 80~85%)에 벤질알코올을 첨가하고 약 10분 이상 충분히 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 염화나트륨, 디소듐포스페이트를 첨가하여 20분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액에 수산화나트륨을 용해시킨 후, 데옥시콜릭산을 첨가한 후, 300 rpm으로 약 60분 동안 교반하여 용해시켰다. 용액의 pH는 약 10.6 ~ 11.6이었다. 얻어진 용액의 pH를 염산으로 pH 8.3으로 조절한 다음, 주사용수로 최종 부피 100 ml을 맞췄다. 멤브레인 필터(PES 0.22μm 필터, Millipore, USA)로 여과한 후 바이알에 충진하였다. 충진한 바이알을 사후멸균기(Systec DX-200, Germany)에 적재하고 설정온도 121℃에서 30분 동안 멸균하였다.
Figure PCTKR2019004485-appb-img-000007
시험예 1. 안정성 시험
시험예 1-1. 실시예 1의 안정성 시험
pH 7.2 부터 9.0까지 pH범위만 다르게 하여 제조한 실시예 1(실시예 1-1 및 1-2)의 제제를 0일(Initial), 1개월, 3개월 및 6개월 동안 각각 장기보관(25℃, 습도 60%) 및 가속보관(40℃, 습도 75%) 하여 비교하였다.
그 결과 도 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1의 제제는 침전물이 생기지 않는 우수한 보관안정성을 가짐을 확인할 수 있었다.
시험예 1-2. 실시예 2의 안정성 시험
pH 7.2 부터 9.0까지 pH범위만 다르게 하여 제조한 실시예 2(실시예 2-1 및 2-2)의 제제를 0일(Initial), 1개월, 3개월 및 6개월 동안 각각 장기보관(25℃, 습도 60%) 및 가속보관(40℃, 습도 75%) 하여 비교하였다.
그 결과 도 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 2의 제제는 침전물이 생기지 않는 우수한 보관안정성을 가짐을 확인할 수 있었다.
시험예 1-3. 실시예 3의 안정성 시험
pH 7.4 부터 9.0까지 pH범위만 다르게 하여 제조한 실시예 3 및 pH를 pH 8.3으로 조절하여 제조한 비교예 2(시판제제)의 제제를 0일(Initial), 1개월, 3개월 및 6개월 동안 각각 장기보관(25℃, 습도 60%) 및 가속보관(40℃, 습도 75%) 하여 비교하였다.
그 결과 도 5 및 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 3의 제제는 비교예 2(시판제제)와 동등한 수준으로 침전 현상이 생기지 않는 우수한 보관안정성을 가짐을 확인할 수 있었다.
시험예 1-4. 비교예 1의 안정성 시험
pH 7.2 부터 9.0까지 pH 범위만 다르게 하여 제조한 비교예 1의 제제를 0일(Initial), 1개월, 3개월 및 6개월 동안 각각 장기보관(25℃, 습도 60%) 및 가속보관(40℃, 습도 75%) 하여 비교하였다.
그 결과 도 7에서 나타낸 바와 같이, 비교예 1은 시간이 흐름에 따라 침전 현상이 발생하고, pH가 낮을수록 더 많은 양의 침전물이 발생함을 육안으로 확인할 수 있었다.
시험예 2. 실시예들의 함량 변화 시험
상기 제조한 실시예들의 함량을 확인하기 위하여, InfinityLab poroshell 120 EC-C18(4.6 x 150 mm, 4 μm, USA)컬럼과 고압액체크로마토그래피(Agilent Technologies 1260 Infinity Ⅱ HPLC/GPC, Agilent, USA), ELSD 검출기(Agilent Technologies 1260 Infinity Ⅱ ELSD, Agilent, USA)를 이용하여 하기 표 8에 나타낸 분석조건을 참고하여 시험하였다. 이동상 (A) 수 중 포름산 0.1%(0.1% Formic acid in water), (B) ACN 중 포름산 0.1%(0.1% Formic acid in ACN), 희석액은 메탄올/물(80:20), 컬럼온도 25℃, 분당 1.0 ㎖ 유속, 주입량 25 μL, Evaporator 및 Nebulaizer 온도 60℃, 질소가스 유속 1.1 L/min의 조건으로 검출하였으며, 샘플농도를 0.1 mg/mL로 사용하여 실시예들의 함량을 확인하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이 실시예의 제제가 13.2분에서 나타남을 확인할 수 있었으며, 이는 데옥시콜릭산 및 함량변화가 나타나지 않음을 나타낸다.
Figure PCTKR2019004485-appb-img-000008
시험예 3. 불용성 미립자 측정 시험
상기 제조한 실시예 조성물의 불용성 미립자(HIAC 9703+, MT-C-006)를 측정하였다. 바이알 당 6000개 이하의 직경 10 ㎛ 이상의 입자, 및 600개 이하의 직경 25 ㎛ 이상의 입자의 기준 허용치를 만족하였다. 측정 결과를 각각 표 9 및 10에 나타내었다.
그 결과, 하기 표 9 및 10에서 나타난 바와 같이, 10 ㎛ 이상의 크기를 갖는 불용성 미립자 및 25 ㎛ 이상의 크기를 갖는 불용성 미립자수는 비교예 2와 비교했을 때 동등 또는 유사한 수준의 불용성 미립자를 함유하는 것을 확인하였다.
Figure PCTKR2019004485-appb-img-000009
Figure PCTKR2019004485-appb-img-000010

Claims (11)

  1. 데옥시콜릭산(Deoxycholic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 담체를 포함하는, 6.5 내지 8.0의 pH를 갖는 안정성이 개선된 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 첨가제는 pH 조절제, 등장화제, 보존제, 항균제 및 완충제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 보존제는 염화 벤잘코늄, 염화 벤잘토늄, 페놀, 크레솔, 클로로크레솔, 클로로부탄올 및 벤질알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 수성 비경구 투여용 제제로 제제화되는 것인 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 비만의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 첨가제는 염화 벤잘코늄 및 염화 벤잘토늄로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 7.0 내지 7.9의 pH를 갖는 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 첨가제는 벤질알코올을 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 7.2 내지 7.8의 pH를 갖는 약학 조성물.
  10. 데옥시콜릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 담체를 포함하는 8.7 이상의 pH를 갖는 안정성이 개선된 제1 약학조성물.
  11. 제 10 항에 따른 제1 약학조성물 및 비타민, 리도카인(Lidocaine), 프로카인(Procaine), L-카르니틴(carnitine), 미노필린(minophylline), 카페인(Caffeine), 비타민 C, 플라센타(Placenta), 펜톡시필린(Pentoxifylline), 클로스트리디움보톨리눔독소(Clostridium Botulisum Toxin), 폴리데옥시리보뉴클레오티드(PDRN), 히알루론산(Hyalironic acid), 티옥트산(Thioctic acid), 글루타치온(Glutathion), 글리시리진(Glycyrrhizin), 푸르설티아민(Fursultiamine), 히알루로니다제(Hyaluronidase)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함하는 제2 약학 조성물을 포함하는 약학 조성물.
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