BR112020019192A2 - Composição farmacêutica que compreende ácido deoxicólico - Google Patents

Abstract

a presente invenção fornece uma composição de lipólise que compreende ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar a obesidade, que compreende, por exemplo, obesidade tópica. a composição farmacêutica da presente invenção não leva a um precipitado até mesmo em um ph baixo em comparação a uma preparação contendo dca convencional, desse modo, mostrando não apenas excelente estabilidade de armazenamento, mas também minimizando efeitos colaterais como uma sensação de queimação, inflamações, etc. em um local de administração.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE ÁCIDO DEOXICÓLICO” Campo Técnico

[0001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo com estabilidade aprimorada. Particularmente, a presente invenção se refere à composição farmacêutica sem causar precipitação em um pH baixo, mas com um efeito colateral reduzido. Antecedentes da Técnica

[0002] A gordura é aquela que se acumula nos tecidos adiposos brancos como energia em excesso retirada dos alimentos, e um estado causado por um acúmulo excessivo dos tecidos adiposos brancos se refere convencionalmente à obesidade. Um processo, em que a gordura neutra é decomposta em ácido graxo livre (FFA) e glicerol por meio de uma ação de uma lipase sensível a hormônio (HSL), se refere à lipólise.

[0003] Para amenizar tal obesidade, há métodos de tratamento cirúrgico e não cirúrgico.

[0004] Como o tratamento cirúrgico, uma lipossucção foi realizada de forma representativa, mas levantou preocupações referentes aos efeitos colaterais graves que pode causar incluindo uma lesão, edema, paralisia e sensação de queimação em um local cirúrgico, um risco de infecção, danos à pele ou aos nervos, ou uma lesão perfurante em órgãos vitais; necessidade de um período para tratamento/recuperação; e requer uma anestesia tópica ou uma anestesia geral em alguns casos durante um procedimento cirúrgico, e desse modo, uma terapia de injeção, que é o tratamento não cirúrgico, foi preferencial. Dos vários componentes de injeção usados na terapia de injeção, se as soluções solúveis em água de desoxicolato de sódio (doravante no presente documento referido como DCA) fossem injetadas em tecidos adiposos in vivo, relata-se que tais soluções têm propriedades para remover a gordura através de um mecanismo de citólise (Publicação de Patente Internacional nos WO 2005/117900 e WO 2005/112942, e Publicação de Patente nos US US2005/0261258; US2005/0267080; US2006/127468; e US2006/0154906).

[0005] Além disso, o DCA tem uma vantagem de ser facilmente formulado em uma preparação devido a sua alta solubilidade. No entanto, a composição solúvel em água do DCA, apesar de tal vantagem, em soluções solúveis em água que incluem seletivamente álcool benzílico, quando são armazenadas em uma baixa concentração por um certo período de tempo, tais composições são conhecidas para formar um precipitado branco e, surpreendentemente, constatou-se que uma velocidade de precipitação se torna muito mais rápido em uma concentração de DCA menor apesar de qualquer alteração significativa no pH das soluções. Sabe-se que tal precipitação ocorre devido ao fato de que as injeções hipodérmicas do DCA são contraindicadas em uma baixa concentração, e considerando que as injeções cosméticas comercialmente disponíveis no mercado são válidas por 24 meses ou mais em média, uma ocorrência de precipitados torna impossível a comercialização dessas injeções por uma razão de segurança na realidade.

[0006] Para solucionar tais desvantagens, um produto comercial sem causar um precipitado com pH ajustado até uma faixa maior de 8,5 foi comercializado no mercado, mas causando supostamente efeitos colaterais, como uma sensação de queimação e inflamações devido a um alto pH e, desse modo, há uma necessidade para desenvolver uma preparação, que satisfaz estabilidade de precipitação em um pH menor e reduziu os efeitos colaterais. Revelação Problema Técnico

[0007] Os presentes inventores conduziram várias buscas a fim de desenvolver uma composição de lipólise sem causar um efeito colateral, enquanto mostra uma atividade de lipólise excelente e estabilidade de preparação, por exemplo, uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar a obesidade. Os presentes inventores avaliaram a estabilidade e os efeitos colaterais de ácido deoxicólico pela adição de vários aditivos/veículos ao mesmo, e constataram que uma preparação que contém ácido deoxicólico não leva a um precipitado mesmo em um pH baixo em comparação a uma preparação contendo DCA convencional, não mostrando, desse modo, apenas a excelente estabilidade de armazenamento, mas também minimizando os efeitos colaterais, como uma sensação de queimação, inflamações, etc. em um local de administração.

[0008] Consequentemente, um objetivo da presente invenção consiste em fornecer uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar a obesidade, contendo o ácido deoxicólico como um componente eficaz.

[0009] Além disso, outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer um método para induzir a lipólise ou um método para tratar a obesidade, incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido deoxicólico em um mamífero com necessidade de induzir lipólise ou tratar a obesidade.

[0010] Além disso, um outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer um uso de ácido deoxicólico na preparação de um medicamento para induzir lipólise ou prevenir ou tratar a obesidade. Solução Técnica

[0011] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo com estabilidade aprimorada.

[0012] Mais particularmente, a presente invenção fornece a composição farmacêutica, que inclui ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e aditivos e veículos farmaceuticamente aceitáveis, e tem pH de 6,5 a 8,0 com estabilidade aprimorada. A composição farmacêutica pode ter pH de 7,0 a 7,9, mais particularmente, pH de 7,2 a 7,8.

[0013] Na presente invenção, o aditivo farmaceuticamente aceitável pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em um agente de ajuste de pH, agente isotônico, conservante, agente antimicrobiano, antioxidante e tampão.

[0014] Na presente invenção, o conservante farmaceuticamente aceitável pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em cloreto de benzalcônio, cloreto de benzaltônio, fenol, cresol, clorocresol, clorobutanol e álcool benzílico e, de preferência, pode ser um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em cloreto de benzalcônio, cloreto de benzaltônio e álcool benzílico.

[0015] Na presente invenção, a composição farmacêutica pode ser formulada em uma preparação aquosa para administração parenteral.

[0016] Na presente invenção, a composição farmacêutica pode ser usada para prevenir ou tratar a obesidade. Na composição farmacêutica da presente invenção, é preferencial que a composição farmacêutica aquosa inclua aditivos/veículos, excluindo álcool benzílico, com pH de 7,0 a 7,9.

[0017] Além disso, na composição farmacêutica da presente invenção, é preferencial que a composição farmacêutica inclua álcool benzílico com pH de 7,2 a 7,8.

[0018] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em uma preparação aquosa para administração parenteral, e a preparação para administração parenteral pode ser uma preparação para administração transdérmica, uma preparação para administração hipodérmica, uma preparação para administração intravenosa, uma preparação para administração intramuscular, ou uma preparação para administração intraperitoneal. Além disso, a preparação para administração parenteral pode ser uma forma de solução ou emulsão. A preparação para administração parenteral pode incluir um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em um agente de ajuste de pH, agente isotônico, tensoativo, estabilizador, conservante, agente de quelação, tampão e estabilizador de secagem por congelamento; e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em óleo, solvente orgânico e solvente aquoso.

[0019] Na presente invenção, a composição farmacêutica pode ser formulada em uma preparação para administração parenteral em uma forma seca por congelamento pela adição de aditivos ou veículos à mesma.

[0020] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende: uma primeira composição farmacêutica, que inclui ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e aditivos e veículos farmaceuticamente aceitáveis, e tem pH de 8,7 ou mais com estabilidade aprimorada; e uma segunda composição farmacêutica incluindo um ou mais componentes selecionados a partir do grupo que consiste em vitamina, lidocaína, procaína, L-carnitina, minofilina, cafeína, vitamina C, placenta, pentoxifilina, toxina de clostridium botulisum, polideoxirribonucleotídeo (PDRN), ácido hialurônico, ácido tióctico, glutationa, glicirrizina, fursultiamina e hialuronidase. Particularmente, a primeira composição farmacêutica pode ter pH de 9,0 a 9,5. Além disso, a primeira composição farmacêutica e a segunda composição farmacêutica podem ser misturadas direito antes de uma injeção. Na primeira composição farmacêutica, a solubilidade de ácido deoxicólico é notavelmente aprimorada para alcançar excelente estabilidade de precipitação. Desse modo, em um aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica, que inclui ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e aditivos e veículos farmaceuticamente aceitáveis e tem pH de 8,7 ou mais com estabilidade aprimorada. De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição cosmética, que inclui ácido deoxicólico ou sais cosmeticamente aceitáveis do mesmo, e aditivos e veículos cosmeticamente aceitáveis, e tem pH de 6,5 a 8,0 com estabilidade aprimorada. De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para induzir lipólise ou um método para tratar a obesidade, incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em um mamífero em necessidade de induzir lipólise ou tratar a obesidade.

[0021] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um uso de ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo na preparação de um medicamento para induzir lipólise ou prevenir ou tratar a obesidade. Efeitos Vantajosos

[0022] A composição farmacêutica da presente invenção que compreende ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo mostra excelente estabilidade de armazenamento, que não leva a um precipitado em comparação a uma preparação contendo DCA convencional. Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção pode minimizar efeitos colaterais, como uma sensação de queimação, inflamações, etc., em um local de administração. Consequentemente, a composição farmacêutica da presente invenção pode garantir significativamente a estabilidade por um período de armazenamento acima de um valor de referência permissível especificado por cada uma das autoridades administrativas e, desse modo, pode ser usada de modo válido para prevenir ou tratar a obesidade, em particular, obesidade tópica. Descrição dos Desenhos

[0023] A Fig. 1 mostra os resultados de observação de modo comparativo de uma produção de precipitados das preparações em cada pH (7,2, 7,4, 7,6, 7,8 e 9,0) do Exemplo 1-1 da presente invenção sob condições de armazenamento acelerado e a longo prazo por um, três e seis meses iniciais.

[0024] A Fig. 2 mostra os resultados de observação de modo comparativo de uma produção de precipitados das preparações em cada pH (7,2, 7,4, 7,6, 7,8 e 9,0) do Exemplo 1-2 da presente invenção sob condições de armazenamento acelerado e a longo prazo por um, três e seis meses iniciais.

[0025] A Fig. 3 mostra os resultados de observação de modo comparativo de uma produção de precipitados das preparações em cada pH (7,2, 7,4, 7,6, 7,8 e 9,0) do Exemplo 2-1 da presente invenção sob condições de armazenamento acelerado e a longo prazo por um, três e seis meses iniciais.

[0026] A Fig. 4 mostra os resultados de observação de modo comparativo de uma produção de precipitados das preparações em cada pH (7,2, 7,4, 7,6, 7,8 e 9,0) do Exemplo 2-2 da presente invenção sob condições de armazenamento acelerado e a longo prazo por um, três e seis meses iniciais.

[0027] A Fig. 5 mostra os resultados de observação de modo comparativo de uma produção de precipitados das preparações em cada pH (7.4, 7.6, 7.8 e 9.0) do Exemplo 3 da presente invenção sob condições de armazenamento acelerado e a longo prazo por um, três e seis meses iniciais.

[0028] A Fig. 6 mostra os resultados de observação de modo comparativo de uma produção de precipitados de uma preparação (pH 8,3) do Exemplo Comparativo 2 da presente invenção sob condições de armazenamento acelerado e a longo prazo por um, três e seis meses iniciais.

[0029] A Fig. 7 mostra os resultados de observação de modo comparativo de uma produção de precipitados das preparações em cada pH (7,2, 7,4, 7,6, 7,8 e 9,0) do Exemplo Comparativo

1 da presente invenção sob condições de armazenamento acelerado e a longo prazo por um, três e seis meses iniciais.

[0030] A Fig. 8 mostra os resultados de identificação de um teor de ácido deoxicólico. Modo para a Invenção

[0031] A presente invenção pode ser modificada de várias formas e tomada de várias formas e, desse modo, as modalidades exemplificativas serão descritas no presente documento em mais detalhes. No entanto, isso não pretende limitar a presente invenção a uma certa forma de revelação, mas deve ser interpretada para incluir todas as modificações, equivalentes ou substitutos dentro do espírito e escopo técnico da presente invenção.

[0032] Os termos usados na presente invenção são destinados a descrever uma certa modalidade exemplificativa da presente invenção, e a presente invenção não é limitada aos termos.

[0033] Os termos, como primeiro, segundo, etc., podem ser usados para descrever vários componentes, mas os componentes não devem ser limitados aos termos. Os termos são usados apenas com o propósito de distinguir um componente do outro componente. Os termos usados no presente pedido são usados apenas para descrever uma certa modalidade exemplificativa e não são destinados a limitar a presente invenção. As formas singulares devem incluir formas plurais, salvo se claramente indicado o contrário pelo contexto. No presente pedido, os termos como “incluir(compreender),” “consistir em” ou similares devem ser destinados a designar uma presença de características, números, etapas, operações, componentes, partes ou combinações dos mesmos descritos no presente documento, e não devem ser interpretados para excluir uma presença ou adição possível de uma ou mais outras características, números, etapas, operações, componentes, partes ou combinações dos mesmos em avanço.

[0034] Todos os termos usados no presente documento incluindo termos técnicos ou científicos têm o mesmo significado que o comumente entendido por aquele elemento com habilidade comum na técnica, ao qual a presente invenção pertence, salvo se definido o contrário. Tais termos como aquele definido em um dicionário geralmente usado devem ser interpretados para ter os significados iguais aos significados na técnica relevante, e não devem ser interpretados para ter significados excessivamente formais ou ideais, salvo se claramente definido no presente pedido.

[0035] Doravante no presente documento, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos desenhos anexos.

[0036] De acordo com a presente invenção, o ácido deoxicólico tem tal excelente estabilidade de armazenamento visto que não leva a um precipitado em comparação a uma preparação contendo DCA convencional e minimiza os efeitos colaterais, como uma sensação de queimação, inflamações, etc., ao mesmo tempo e, desse modo, pode ser aplicado de modo útil à prevenção ou ao tratamento de obesidade, em particular, obesidade tópica. Desse modo, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica ou uma composição cosmética para prevenir, atenuar ou tratar a obesidade, incluindo ácido deoxicólico como um componente eficaz.

[0037] O ácido deoxicólico ou os sais do mesmo são todos substâncias conhecidas, que podem ser preparadas de acordo com um método conhecido. Por exemplo, o ácido deoxicólico ou sais do mesmo podem ser preparados em ácido deoxicólico ou sais do mesmo com alta pureza pela extração de um derivado de animal, por exemplo, ácido biliar bovino e, então, pela cristalização e purificação do extrato resultante. Além disso, o ácido deoxicólico ou sais do mesmo podem ser comercialmente adquiridos (por exemplo, disponíveis junto a PCA S.P.A).

[0038] O ácido deoxicólico da presente invenção pode ser uma forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. O ácido deoxicólico é (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-di- hidroxi-10,13-dimetil-hexadeca-hidro-1H- ciclopenta[a]fenantreno-17-il)pentanoato, e os sais podem ser sais de adição convencionais, por exemplo, sais derivados de ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácido brômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbônico, etc.; sais de um grupo de ácido orgânico como ácido cítrico, ácido acético, ácido lático, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido lactobiônico, ácido salicílico, ácido malônico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido glucônico, ácido metanossulfônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido glutâmico ou ácido aspártico; e similares, mas não limitado aos mesmos. Além disso, os sais incluem uma forma de sais metálicos convencionais, por exemplo, sais de metal alcalino, como lítio, sódio ou potássio; sais de metal alcalinoterroso, como sal de cálcio ou magnésio; ou sais de cromo.

[0039] A composição farmacêutica da presente invenção pode incluir adicionalmente sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência, sal de sódio, como um componente eficaz além do ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[0040] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser, de preferência, administrada por via parental, e, com mais preferência, administrada por via parental tópica. A administração tópica inclui uma aplicação tópica sob os olhos, no queixo, nas axilas, nas nádegas, panturrilhas, costas, coxas, tornozelos, locais abdominais, etc. Por exemplo, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em uma preparação para administração parenteral (incluindo uma preparação para administração tópica). A preparação para administração parenteral pode ser uma preparação para administração transdérmica, uma preparação para administração hipodérmica, uma preparação para administração intravenosa, uma preparação para administração intramuscular ou uma preparação para administração intraperitoneal. Além disso, a preparação para administração parenteral pode ser uma preparação para administração de dose única ou uma preparação para administração de dose múltipla. A preparação para administração de dose múltipla pode ser administrada por um volume de cerca de 0,2 ml até um total de seis vezes em um intervalo de sete dias a um mês, e pode ser preparada de modo que seja adequada para ser administrada até 60 vezes ou menos por dia. A preparação para administração parenteral pode ser repetidamente administrada em um local distanciado em um intervalo de 0,5 a 2,0 cm, se necessário.

[0041] A preparação para administração parenteral inclui uma forma de solução, emulsão, suspensão, liofilização, etc., de preferência, a forma de solução ou emulsão. A preparação líquida pode ser filtrada de modo estéril através de um filtro bacteriano, etc., e, então, pode ser preenchida em uma ampola, seringa ou frasco.

[0042] A preparação para administração parenteral na forma da preparação líquida pode ser preparada de acordo com um método de formulação geralmente usado no campo de farmácia de fabricação pelo uso de aditivos e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Desse modo, a composição farmacêutica da presente invenção pode incluir um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em um agente de ajuste de pH, agente isotônico, conservante (ou agente antimicrobiano), antioxidante e tampão; e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em solvente orgânico e solvente aquoso.

[0043] O agente de ajuste de pH inclui o agente de ajuste de pH convencionalmente usado em uma preparação para injeção, por exemplo, incluindo dietanolamina, ácido acético, meglumina, citrato de sódio, hidróxido de sódio, ácido adípico, ácido cítrico, ácido clorídrico, ácido lático, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, etc., mas não limitado aos mesmos. A composição farmacêutica da presente invenção pode ter uma faixa de pH 6,5 a 8,0, por exemplo, uma faixa de pH 7,0 a 7,9 e, mais particularmente, uma faixa de pH 7,2 a 7,8. A composição farmacêutica que tem tal faixa de pH pode minimizar dores e/ou inflamações, se for administrada por via tópica. Por exemplo, um corpo humano geralmente saudável mantém pH 7,2-7,8, excluindo o ácido gástrico e urina, dos quais o fluido corporal, como sangue, etc. é geralmente cerca de pH 7,4 (uma faixa de cerca de pH 7,35-7,45). Pode haver uma resposta sensível até mesmo a uma leve mudança no tal valor de pH e, por exemplo, uma composição com mais de pH 8, que é muito maior que o pH do fluido corporal, pode causar efeitos colaterais, como dores similares a uma sensação de queimação, respostas inflamatórias, etc., em um local de administração. Desse modo, é preferencial que a composição a ser administrada in vivo deve ter uma faixa similar de valores de pH ao fluido corporal. A composição farmacêutica da presente invenção pode ter uma faixa de pH 6,5 a 8,0, por exemplo, uma faixa de pH 7,0 a 7,9 e, mais particularmente, uma faixa de pH 7,2 a 7,8 e, desse modo, pode minimizar efeitos colaterais, como dores similares à sensação de queimação, ou respostas inflamatórias, se for administrada in vivo.

[0044] O agente isotônico inclui açúcar, álcool de açúcar, sais, etc., por exemplo, incluindo glicose, glicerina, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, sulfato de sódio, glicerina, propileno glicol, polietilenoglicol (por exemplo, polietilenoglicol com um peso molecular de 1000 ou menos), dextrose, hidroxipropil betadex, manitol, cloreto de potássio, dextrano, ficoll, gelatina, hidroxietil amido, etc., mas não limitado aos mesmos. Em uma modalidade exemplificativa, o agente isotônico pode ser glicerina e/ou cloreto de sódio. O agente isotônico pode ser usado em uma quantidade adequada para fornecer uma pressão osmótica fisiologicamente aceitável.

[0045] O conservante inclui um agente antimicrobiano convencionalmente usado no campo de farmácia de fabricação.

O conservante inclui álcool benzílico, glicerina, m-cresol, fenol, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzaltônio, acácia, albumina, álcool, ácido algínico, palmitato de ascorbila, aspartamo, ácido bórico, ácido cítrico, ácido pentético, acetato de sódio, ácido sórbico, clorobutanol, o- cresol, ρ-cresol, clorocresol, nitrato fenilmercúrico, timerosal, ácido benzoico, colesterol, etc., mas não limitado aos mesmos. Em uma modalidade exemplificativa, o conservante pode ser cloreto de benzalcônio, cloreto de benzaltônio, fenol, cresol, clorocresol, clorobutanol e/ou álcool benzílico.

[0046] O antioxidante inclui tocoferol alfa, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, metabissulfito de potássio, bissulfito de sódio, cisteína, etc.

[0047] O tampão inclui ácido, base, sais, etc., por exemplo, incluindo ácido adípico, ácido bórico, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, lactato de cálcio, fosfato de tricálcio, fosfato de sódio, ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, metionina, glicina, glutamato de sódio, acetato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, bórax, hidróxido de sódio, citrato de trissódio, lactato de sódio, trietanolamina, hidrogenofosfato de sódio anidro, etc., mas não limitado aos mesmos. Em uma modalidade exemplificativa, o tampão pode ser hidrogenofosfato de sódio anidro e/ou ácido cítrico.

[0048] O solvente aquoso inclui, sem limitação, água para injeção, água destilada estéril, água de sal, dextrose aquosa, sacarose aquosa ou similares.

[0049] A composição farmacêutica da presente invenção pode incluir adicionalmente um anestésico tópico para aliviar dores causadas por uma injeção de solução injetável, um fármaco anti-histamínico para prevenir alergia, um promotor de lipólise para promover lipólise, um agente de melhora das rogas e um promotor de produção de colágeno. Como o anestésico tópico, os seguintes podem ser usados: lidocaína e procaína, de preferência, lidocaína; Como o fármaco anti-histamínico, os seguintes podem ser usados: piprinidrinato e ciorfeniramina, de preferência, clorfeniramina; Como o promotor de oxidação de gordura, os seguintes podem ser usados: L-carnitina, hialuronidase, minofilina, cafeína, ácido tióctico, etc; Como o promotor de regeneração de pele, os seguintes podem ser usados: vitamina C, placenta, pentoxifilina, toxina de clostridium botulisum, polideoxirribonucleotídeo (PDRN), ácido hialurônico, glutationa, glicirrizina, fursultiamina, etc., mas não limitado aos mesmos.

[0050] A composição farmacêutica da presente invenção também fornece uma primeira composição farmacêutica, que inclui ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e aditivos e veículos farmaceuticamente aceitáveis e tem pH de 8,7 ou mais com estabilidade aprimorada, e que é usada por ser misturada com o outra segunda composição farmacêutica logo antes de uma injeção. A primeira composição farmacêutica pode ter pH de por exemplo, 9,0 a 9,5. A primeira composição farmacêutica pode ser usada como uma preparação com excelente estabilidade de armazenamento devido ao fato de que a solubilidade de ácido deoxicólico é notavelmente aprimorada e, desse modo, uma ocorrência de precipitação é inibida.

[0051] A composição farmacêutica da presente invenção é convencionalmente contida em um recipiente orgânico ou plástico esterilizado e hermeticamente vedado. O recipiente pode ser suprido em uma forma de capacidade especificada, como uma ampola, frasco, seringa ou cartucho, ou pode ser suprido em uma forma de grande capacidade, como uma bolsa ou garrafa para injeção.

[0052] Na composição farmacêutica da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz do ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo pode estar em uma faixa de cerca de 1 mg/kg a cerca de 1.500 mg/kg por dia, mas pode alterar dependendo da idade, peso, sensibilidade, sintoma de um paciente, uma forma de uma preparação ou similares. Em uma modalidade exemplificativa, o ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem estar incluídos em uma faixa de 1 a 1.000 mg, de preferência, 1 a 500 mg por uma preparação de unidade.

[0053] Na presente invenção, também é fornecida uma composição cosmética, que inclui ácido deoxicólico ou sais cosmeticamente aceitáveis do mesmo e aditivos e veículos cosmeticamente aceitáveis, e tem pH de 6,5 a 8,0 com estabilidade aprimorada. Os sais cosmeticamente aceitáveis e aditivos e veículos cosmeticamente aceitáveis são os mesmos que os sais farmaceuticamente aceitáveis e aditivos e veículos farmaceuticamente aceitáveis descritos acima.

[0054] A presente invenção também inclui um método para induzir lipólise ou um método para tratar a obesidade, incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em um mamífero em necessidade de induzir lipólise ou tratar a obesidade.

[0055] A presente invenção também fornece um uso de ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo na preparação de um medicamento para induzir lipólise ou prevenir ou tratar a obesidade.

[0056] Doravante no presente documento, a presente invenção será descrita em mais detalhes através dos seguintes exemplos e exemplos experimentais. No entanto, os seguintes exemplos e exemplos experimentais são fornecidos apenas para ilustrar a presente invenção, mas não são interpretados para limitar a presente invenção. Exemplo 1. Preparação para uma solução incluindo benzalcônio a. Preparação para uma solução incluindo benzalcônio 0,01 %

[0057] Uma preparação em uma forma de solução foi preparada de acordo com componentes e teores como mostrado em uma seguinte tabela 1. Os teores da tabela 1 indicam um peso (g) de cada componente. O cloreto de benzalcônio 0,01 % (p/v) foi adicionado em 80-85 ml (cerca de 80-85 % de uma quantidade de referência) de água para injeção de cerca de 25-30 ℃, e completamente agitado e dissolvido por cerca de 10 minutos. O cloreto de sódio e fosfato de dissódio foram adicionados na solução resultante, e agitados por 20 minutos. O hidróxido de sódio foi dissolvido na solução resultante, após o qual o ácido deoxicólico (disponível junto a PCA) foi adicionado no mesmo, e dissolvido pela agitação em 300 rpm por cerca de 60 minutos. Um pH da solução foi cerca de 10,8- 11,6. O pH da solução resultante foi definido para o pH 7,2 com ácido clorídrico, e ajustado para um volume final de 100 ml com água para injeção. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de membrana (filtro PES 0,22 µm,

Millipore, EUA), e preenchida em um frasco. O frasco preenchido foi carregado em um esterilizador terminal (Systec DX-200, Alemanha), e esterilizado a uma temperatura definida de 121 ℃ por 30 minutos.

[0058] Além disso, os frascos foram preparados pelo mesmo método como descrito acima, exceto pelo ajuste do pH para 7,4, 7,6, 7,8 e 9,0, respectivamente, como mostrado na seguinte tabela 1. [Tabela 1] Exemplo 1-1 1 2 3 4 5 Ácido 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 deoxicólico Cloreto de sódio 0,44 0,44 0,44 0,44 0,44 Fosfato de sódio 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 dibásico Solução Álcool benzílico - - - - - Cloreto de 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 benzalcônio Hidróxido de 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 sódio Ácido clorídrico - - - - - Água para injeção (volume 100 100 100 100 100 final, ml) faixa de pH pH 7,2 pH 7,4 pH 7,6 pH 7,8 pH 9,0 1-2. Preparação para uma solução incluindo benzalcônio 0,02 %

[0059] Uma preparação em uma forma de solução foi preparada de acordo com componentes e teores como mostrado em uma seguinte tabela 2. Os teores da tabela 2 indicam um peso (g) de cada componente. O cloreto de benzalcônio 0,02 % (p/v) foi adicionado em 80-85 ml (cerca de 80-85 % de uma quantidade de referência) de água para injeção de cerca de 25-30 ℃, e completamente agitado e dissolvido por cerca de 10 minutos. O cloreto de sódio e fosfato de dissódio foram adicionados na solução resultante, e agitados por 20 minutos.

O hidróxido de sódio foi dissolvido na solução resultante, após o qual o ácido deoxicólico foi adicionado no mesmo, e dissolvido pela agitação em 350 rpm por cerca de 30 minutos. Um pH da solução foi cerca de 10,8-11,6. O pH da solução resultante foi definido para o pH 7,2 com ácido clorídrico, e ajustado para um volume final de 100 ml com água para injeção. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de membrana (filtro PVDF 0,22 µm, Millipore, EUA), e preenchida em um frasco. O frasco preenchido foi carregado em um esterilizador terminal (Systec DX-200, Alemanha), e esterilizado a uma temperatura definida de 121 ℃ por 30 minutos.

[0060] Além disso, os frascos foram preparados pelo mesmo método como descrito acima, exceto pelo ajuste do pH para 7,4, 7,6, 7,8 e 9,0, respectivamente, como mostrado na seguinte tabela 2. [Tabela 2] Exemplo 1-2 1 2 3 4 5 Ácido 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 deoxicólico Cloreto de sódio 0,44 0,44 0,44 0,44 0,44 Fosfato de sódio 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 dibásico Solução Álcool benzílico - - - - - Cloreto de 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 benzalcônio Hidróxido de 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 sódio Ácido clorídrico - - - - - Água para injeção (volume 100 100 100 100 100 final, ml) faixa de pH pH 7,2 pH 7,4 pH 7,6 pH 7,8 pH 9,0 Exemplo 2. Preparação para uma solução incluindo benzaltônio 2-1. Preparação para uma solução incluindo benzaltônio 0,01 %

[0061] Uma preparação em uma forma de solução foi preparada de acordo com componentes e teores como mostrado em uma seguinte tabela 3. Os teores da tabela 3 indicam um peso (g) de cada componente. O cloreto de benzaltônio 0,01 % (p/v) foi adicionado em 80-85 ml (cerca de 80-85 % de uma quantidade de referência) de água para injeção de cerca de 25-30 ℃, e completamente agitado e dissolvido por cerca de 10 minutos. O cloreto de sódio e fosfato de dissódio foram adicionados na solução resultante, e agitados por 20 minutos. O hidróxido de sódio foi dissolvido na solução resultante, após o qual o ácido deoxicólico foi adicionado no mesmo, e dissolvido pela agitação em 300 rpm por cerca de 60 minutos. Um pH da solução foi cerca de 10,8-11,6. O pH da solução resultante foi definido para o pH 7,2 com ácido clorídrico, e ajustado para um volume final de 100 ml com água para injeção. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de membrana (filtro PVDF 0,22 µm, Millipore, EUA), e preenchida em um frasco. O frasco preenchido foi carregado em um esterilizador terminal (Systec DX-200, Alemanha), e esterilizado a uma temperatura definida de 121 ℃ por 30 minutos.

[0062] Além disso, os frascos foram preparados pelo mesmo método como descrito acima, exceto pelo ajuste do pH para 7,4, 7,6, 7,8 e 9,0, respectivamente, como mostrado na seguinte tabela 3.

[Tabela 3] Exemplo 2-1 1 2 3 4 5 Ácido 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 deoxicólico Cloreto de 0,44 0,44 0,44 0,44 0,44 sódio Fosfato de 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 sódio dibásico Álcool - - - - - Solução benzílico Cloreto de 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 benzaltônio Hidróxido de 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 sódio Ácido - - - - - clorídrico Água para injeção 100 100 100 100 100 (volume final, ml) faixa de pH pH 7,2 pH 7,4 pH 7,6 pH 7,8 pH 9,0 2-2. Preparação para uma solução incluindo benzaltônio 0,02 %

[0063] Uma preparação em uma forma de solução foi preparada de acordo com componentes e teores como mostrado em uma seguinte tabela 4. Os teores da tabela 4 indicam um peso (g) de cada componente. O cloreto de benzaltônio 0,02 % (p/v) foi adicionado em 80-85 ml (cerca de 80-85 % de uma quantidade de referência) de água para injeção de cerca de 25-30 ℃, e completamente agitado e dissolvido por cerca de 10 minutos. O cloreto de sódio e fosfato de dissódio foram adicionados na solução resultante, e agitados por 20 minutos. O hidróxido de sódio foi dissolvido na solução resultante, após o qual o ácido deoxicólico foi adicionado no mesmo, e dissolvido pela agitação em 350 rpm por cerca de 30 minutos. Um pH da solução foi cerca de 10,8-11,6. O pH da solução resultante foi definido para o pH 7,2 com ácido clorídrico, e ajustado para um volume final de 100 ml com água para injeção. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de membrana (filtro PVDF 0,22 µm, Millipore, EUA), e preenchida em um frasco. O frasco preenchido foi carregado em um esterilizador terminal (Systec DX-200, Alemanha), e esterilizado a uma temperatura definida de 121 ℃ por 30 minutos.

[0064] Além disso, os frascos foram preparados pelo mesmo método como descrito acima, exceto pelo ajuste do pH para 7,4, 7,6, 7,8 e 9,0, respectivamente, como mostrado na seguinte tabela 4. [Tabela 4] Exemplo 2-2 1 2 3 4 5 Ácido 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 deoxicólico Cloreto de sódio 0,44 0,44 0,44 0,44 0,44 Fosfato de sódio 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 dibásico Solução Álcool benzílico - - - - - Cloreto de 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 benzaltônio Hidróxido de 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 sódio Ácido clorídrico - - - - - Água para injeção (volume 100 100 100 100 100 final, ml) faixa de pH pH 7,2 pH 7,4 pH 7,6 pH 7,8 pH 9,0 Exemplo 3. Preparação para uma solução incluindo álcool benzílico

[0065] Uma preparação em uma forma de solução foi preparada de acordo com componentes e teores como mostrado em uma seguinte tabela 5. Os teores da tabela 5 indicam um peso (g) de cada componente. O álcool benzílico 0.9 % (p/v) foi adicionado em 80-85 ml (cerca de 80-85 % de uma quantidade de referência) de água para injeção de cerca de 25-30℃, e completamente agitado e dissolvido por cerca de

10 minutos. O cloreto de sódio e fosfato de dissódio foram adicionados na solução resultante, e agitados por 20 minutos. O hidróxido de sódio foi dissolvido na solução resultante, após o qual o ácido deoxicólico foi adicionado no mesmo, e dissolvido pela agitação em 300 rpm por cerca de 60 minutos. Um pH da solução foi cerca de 10,8-11,6. O pH da solução resultante foi definido para o pH 7,4 com ácido clorídrico, e ajustado para um volume final de 100 ml com água para injeção. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de membrana (filtro PES 0,22 µm, Millipore, EUA), e preenchida em um frasco. O frasco preenchido foi carregado em um esterilizador terminal (Systec DX-200, Alemanha), e esterilizado a uma temperatura definida de 121 ℃ por 30 minutos.

[0066] Além disso, os frascos foram preparados pelo mesmo método como descrito acima, exceto para ajustar o pH para 7,6, 7,8 e 9,0 respectivamente, como mostrado na seguinte tabela 5. [Tabela 5] Exemplo 3 1 2 3 4 Ácido 1,0 1,0 1,0 1,0 deoxicólico Cloreto de sódio 0,44 0,44 0,44 0,44 Fosfato de sódio 0,14 0,14 0,14 0,14 dibásico Solução Álcool benzílico 0,9 0,9 0,9 0,9 Cloreto de - - - - benzaltônio Hidróxido de 0,14 0,14 0,14 0,14 sódio Ácido clorídrico - - - - Água para injeção (volume 100 100 100 100 final, ml) faixa de pH pH 7,4 pH 7,6 pH 7,8 pH 9,0

Exemplo Comparativo 1. Preparação para uma solução sem incluir qualquer conservante

[0067] Uma preparação em uma forma de solução foi preparada de acordo com componentes e teores como mostrado em uma seguinte tabela 6. Os teores da tabela 6 indicam um peso (g) de cada componente. O cloreto de sódio e fosfato de dissódio foram adicionados em 80-85 ml (cerca de 80-85 % de uma quantidade de referência) de água para injeção de cerca de 25-30 ℃, e agitado e dissolvido por cerca de 10 minutos. O hidróxido de sódio foi dissolvido na solução resultante, após o qual o ácido deoxicólico foi adicionado no mesmo, e dissolvido pela agitação em 300 rpm por cerca de 60 minutos. Nesse momento, um pH da solução foi cerca de 10,6 - 11,6. O pH da solução resultante foi definido para o pH 7,2 com ácido clorídrico, e ajustado para um volume final de 100 ml com água para injeção. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de membrana (filtro PES 0,22 µm, Millipore, EUA), e preenchida em um frasco. O frasco preenchido foi carregado em um esterilizador terminal (Systec DX-200, Alemanha), e esterilizado a uma temperatura definida de 121 ℃ por 30 minutos.

[0068] Além disso, os frascos foram preparados pelo mesmo método como descrito acima, exceto pelo ajuste do pH para 7,4, 7,6, 7,8 e 9,0, respectivamente, como mostrado na seguinte tabela 6.

[Tabela 6] Exemplo Comparativo 1 1 2 3 4 5 Ácido 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 deoxicólico Cloreto de sódio 0,44 0,44 0,44 0,44 0,44 Fosfato de sódio 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 Solução dibásico Álcool benzílico - - - - - Hidróxido de 0,14 0,14 0,14 0,14 0,14 sódio Ácido clorídrico - - - - - Água para injeção (volume 100 100 100 100 100 final, ml) faixa de pH pH 7,2 pH 7,4 pH 7,6 pH 7,8 pH 9,0 Exemplo Comparativo 2. Preparação para uma preparação comercial

[0069] Uma preparação do Exemplo Comparativo foi preparada de acordo com os componentes e teores como mostrado em uma seguinte tabela 7, com referência aos exemplos da Patente nº KW 10-1751585. Os teores da tabela 7 indicam um peso (g) de cada componente. O álcool benzílico foi adicionado em 80-85 ml (cerca de 80-85 % de uma quantidade de referência) de água para injeção de cerca de 25-30 ℃, e completamente agitado e dissolvido por cerca de 10 minutos ou mais. O cloreto de sódio e fosfato de dissódio foram adicionados na solução resultante, e agitados por 20 minutos. O hidróxido de sódio foi dissolvido na solução resultante, após o qual o ácido deoxicólico foi adicionado no mesmo, e dissolvido pela agitação em 300 rpm por cerca de 60 minutos. Um pH da solução foi cerca de 10,6-11,6. O pH da solução resultante foi definido para o pH 8,3 com ácido clorídrico, e ajustado para um volume final de 100 ml com água para injeção. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de membrana (filtro PES 0,22 µm, Millipore, EUA), e preenchida em um frasco. O frasco preenchido foi carregado em um esterilizador terminal (Systec DX-200, Alemanha), e esterilizado a uma temperatura definida de 121 ℃ por 30 minutos. [Tabela 7] Exemplo Comparativo 2 Ácido 1,0 deoxicólico Cloreto de sódio 0,44 Fosfato de sódio 0,14 dibásico Solução Álcool benzílico 0,9 Cloreto de - benzalcônio Hidróxido de 0,14 sódio Ácido clorídrico - Água para injeção (volume 100 final, ml) faixa de pH pH 8,3 Exemplo Experimental 1. Teste de estabilidade Exemplo Experimental 1-1. Teste de estabilidade do Exemplo 1

[0070] As preparações do Exemplo 1 (Exemplos 1-1 e 1-2), produzidas apenas com uma faixa de pH que varia de 7,2 a 9,0, foram respectivamente submetidas ao armazenamento a longo prazo (25 ℃, 60 % de umidade) e armazenamento acelerado (40 ℃, 75 % de umidade) pelo dia zero (Inicial), um, três e seis meses, e comparadas entre si.

[0071] Em resultado, pode ser identificado que as preparações do Exemplo 1 da presente invenção têm excelente estabilidade de armazenamento sem levar a um precipitado, como mostrado nas Figs. 1 e 2. Exemplo Experimental 1-2. Teste de estabilidade do Exemplo 2

[0072] As preparações do Exemplo 2 (Exemplos 2-1 e 2-2), produzidas apenas com uma faixa de pH que varia de 7,2 a 9,0, foram respectivamente submetidas ao armazenamento a longo prazo (25 ℃, 60 % de umidade) e armazenamento acelerado (40 ℃, 75 % de umidade) pelo dia zero (Inicial), um, três e seis meses, e comparadas entre si.

[0073] Em resultado, pode ser identificado que as preparações do Exemplo 2 da presente invenção têm excelente estabilidade de armazenamento sem levar a um precipitado, como mostrado nas Figs. 3 e 4. Exemplo Experimental 1-3. Teste de estabilidade do Exemplo 3

[0074] As preparações do Exemplo 3, produzidas apenas com uma faixa de pH que varia de 7,4 a 9,0, bem como as preparações (comerciais) do Exemplo Comparativo 2, produzidas com uma faixa de pH ajustada para o pH 8,3, foram respectivamente submetidas ao armazenamento a longo prazo (25 ℃, 60 % de umidade) e armazenamento acelerado (40 ℃, 75 % de umidade) pelo dia zero (Inicial), um, três e seis meses, e comparadas entre si.

[0075] Em resultado, pode ser identificado que as preparações do Exemplo 3 da presente invenção têm excelente estabilidade de armazenamento sem causar um fenômeno de precipitação no mesmo nível que as preparações (comerciais) do Exemplo Comparativo 2, como mostrado nas Figs. 5 e 6.

Exemplo Experimental 1-4. Teste de estabilidade de Exemplo Comparativo 1

[0076] As preparações do Exemplo Comparativo 1, produzidas apenas com uma faixa de pH que varia de 7,2 a 9,0, foram respectivamente submetidas aos armazenamento a longo prazo (25 ℃, 60 % de umidade) e armazenamento acelerado (40 ℃, 75 % de umidade) pelo dia zero (Inicial), um, três e seis meses, e comparadas entre si.

[0077] Em resultado, pode ser identificado a olho nu que as preparações do Exemplo Comparativo 1 causam um fenômeno de precipitação com tempo e produzem uma maior quantidade de precipitados com um pH menor, como mostrado na Fig. 7. Exemplo Experimental 2. Teste nas alterações de teor de Exemplos

[0078] A fim de identificar um teor de Exemplos preparados acima, um teste foi realizado por meio de uma coluna de InfinityLab poroshell 120 EC-C18 (4,6 x 150 mm, 4 µm, EUA), uma cromatografia líquida de pressão alta (Agilent Technologies 1260 Infinity Ⅱ HPLC/GPC, Agilent, EUA) e um detector de ELSD (Agilent Technologies 1260 Infinity Ⅱ ELSD, Agilent, EUA) em referência às condições de análise como mostrado na seguinte tabela 8. Uma detecção foi realizada sob a condição de uma fase móvel (A) com 0,1 % de ácido fórmico em água; (B) com 0,1 % de ácido fórmico em ACN; um diluente com metanol/água (80:20); uma temperatura de coluna de 25 ℃; uma taxa de fluxo de 1,0 ㎖ por minuto; uma quantidade injetada de 25 µl; uma temperatura de evaporador e nebulizador de 60 ℃; e uma taxa de fluxo de gás de nitrogênio de 1,1 l/min, e um teor de Exemplos foi identificado pelo uso de uma concentração de amostra de 0,1 mg/ml.

[0079] Em resultado, pode ser identificado que as preparações dos Exemplos aparecem em 13,2 minutos, como mostrado na Fig. 8, sugerindo, desse modo, que não ocorre quaisquer alterações de teor e ácido deoxicólico. [Tabela 8] Minuto (min) A% B% 0,0 75 25 2,0 55 45 14,0 42 58 24,0 0 100 35,0 0 100 38,0 75 25 45,0 75 25 Exemplo Experimental 3. Teste na medição de partículas de minuto insolúveis

[0080] Uma medição foi realizada nas partículas de minuto insolúveis (HIAC 9703+, MT-C-006) das composições dos Exemplos preparados acima. Tais composições satisfazem os valores de referência permissíveis para 6000 ou menos partículas que têm 10 ㎛ ou mais de diâmetro e 600 ou menos partículas que têm 25 ㎛ ou mais de diâmetro por frasco. Os resultados da medição são como mostrado na tabelas 9 e 10, respectivamente.

[0081] Em resultado, identificou-se que tais composições contêm partículas de minuto insolúveis em um nível igual ou similar ao Comparativo 2, em relação ao número de partículas de minuto insolúveis que têm 10 ㎛ ou mais de tamanho e o número de partículas de minuto insolúveis que têm 25 ㎛ ou mais de tamanho, como mostrado nas seguintes tabelas 9 e 10. [Tabela 9] Índice de Avaliação (10 ㎛) Exemplo Longo Prazo Acelerado 0 1 3 6 0 1 3 6 dia mês meses meses dia mês meses meses 7,2 161 22 21 15 161 27 38 17 7,4 18 10 5 1 18 4 12 3 Exemplo 1-1 7,6 8 5 1 1 8 4 5 1 7,8 11 4 4 2 11 2 2 1 9,0 23 5 7 8 23 1 3 1 7,2 157 24 6 1 157 37 7 6 7,4 19 12 6 3 19 13 6 2 Exemplo 1-2 7,6 12 7 5 2 12 5 5 1 7,8 19 5 3 2 19 2 2 2 9,0 8 3 2 2 8 4 1 1 7,2 105 11 25 16 105 27 22 17 7,4 85 9 22 10 85 12 11 4 Exemplo 2-1 7,6 36 7 1 1 36 5 1 1 7,8 63 15 6 1 63 2 5 1 9,0 57 3 2 1 57 2 1 1 7,2 135 29 25 14 135 22 21 14 7,4 48 37 18 12 48 12 9 7 Exemplo 2-2 7,6 23 8 1 1 23 14 12 1 7,8 15 4 3 2 15 0 1 0 9,0 7 1 1 1 7 0 1 1 7,4 37 21 10 4 37 22 10 5 7,6 36 12 6 3 36 11 10 4 Exemplo 3 7,8 15 7 6 5 15 9 3 0 9,0 11 2 3 2 11 3 0 0 7,2 261 459 1147 1403 261 461 1251 1655 7,4 245 322 613 1219 245 328 830 1329 Exemplo Comparativo 7,6 279 299 582 958 279 311 673 932 1 7,8 228 355 397 628 228 357 474 594 9,0 257 251 263 390 257 286 302 356 Exemplo 8,3 25 11 4 3 25 20 12 4 Comparativo 2

[Tabela 10]

Índice de Avaliação (25 ㎛) Exemplo Longo Prazo Acelerado 0 1 3 6 0 1 3 6 dia mês meses meses dia mês meses meses 7,2 15 4 1 1 15 6 1 1 7,4 3 1 1 1 3 1 1 1 Exemplo 1-1 7,6 0 0 0 0 0 0 0 0 7,8 3 1 1 0 3 0 0 0 9,0 3 1 1 1 3 0 0 0 7,2 17 3 1 1 17 3 2 1 7,4 5 3 1 1 5 0 1 0 Exemplo 1-2 7,6 1 0 0 0 1 0 0 0 7,8 2 1 1 1 2 0 0 0 9,0 5 1 1 0 5 1 1 0 7,2 21 1 1 1 21 2 2 2 7,4 11 1 1 1 11 1 0 0 Exemplo 2-1 7,6 1 0 0 0 1 0 0 0 7,8 9 1 0 0 9 1 1 0 9,0 7 0 0 0 7 0 0 0 7,2 20 2 1 1 20 2 2 1 7,4 14 2 1 1 14 1 1 1 Exemplo 2-2 7,6 1 0 0 0 1 0 0 0 7,8 3 1 0 0 3 0 0 0 9,0 7 1 0 0 7 3 1 0 7,4 4 2 1 1 4 0 0 0 7,6 3 2 1 1 3 1 0 0 Exemplo 3 7,8 6 1 0 0 6 1 1 0 9,0 1 0 0 0 1 0 0 0 7,2 21 197 383 632 21 214 478 729 7,4 15 40 173 354 15 48 199 388 Exemplo Comparativo 7,6 4 35 41 187 4 39 42 183 1 7,8 3 31 47 68 3 47 52 60 9,0 9 25 34 37 9 21 46 32 Exemplo 8,3 7 1 1 0 7 3 1 1 Comparativo 2

[0082] As instruções acima são fornecidas apenas para descrever a presente invenção, e não são destinadas a limitar a presente invenção. As descrições foram feitas em referência às modalidades exemplificativas da presente invenção, mas serão entendidas por aquele elemento com habilidade comum na técnica que a presente invenção pode ser alterada de várias formas e modificada sem se afastar do espírito e campo da presente invenção, como descrito no seguinte escopo de reivindicações.

Desse modo, as alterações e modificações acima devem estar todas incluídas dentro do escopo da presente invenção, como definido nas reivindicações, e a presente invenção inclui as reivindicações a seguir e todas as invenções equivalentes às reivindicações a seguir.

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, sendo a composição caracterizada por compreender ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e aditivos e veículos farmaceuticamente aceitáveis, e tem pH de 6,5 a 8,0 com estabilidade aprimorada.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aditivo farmaceuticamente aceitável é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em um agente de ajuste de pH, agente isotônico, conservante, agente antimicrobiano e tampão.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o conservante é um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em cloreto de benzalcônio, cloreto de benzaltônio, fenol, cresol, clorocresol, clorobutanol e álcool benzílico.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo a composição caracterizada por ser formulada em uma preparação aquosa para administração parenteral.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, sendo a composição caracterizada por ser para prevenir ou tratar a obesidade.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aditivo farmaceuticamente aceitável compreende um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em cloreto de benzalcônio e cloreto de benzaltônio.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, sendo a composição caracterizada por ter pH de 7,0 a 7,9.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o aditivo farmaceuticamente aceitável compreende álcool benzílico.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, sendo a composição caracterizada por ter pH de 7,2 a 7,8.

10. Primeira composição farmacêutica, sendo a composição caracterizada por compreender ácido deoxicólico ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e os aditivos e veículos farmaceuticamente aceitáveis e têm pH de 8,7 ou mais com estabilidade aprimorada.

11. Composição farmacêutica caracterizada por compreende: a primeira composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 10; e uma segunda composição farmacêutica que compreende um ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em vitamina, lidocaína, procaína, L- carnitina, minofilina, cafeína, vitamina C, placenta, pentoxifilina, toxina de clostridium botulisum, polideoxirribonucleotídeo (PDRN), ácido hialurônico, ácido tióctico, glutationa, glicirrizina, fursultiamina e hialuronidase.