CN111789818A - 注射用盐酸罂粟碱药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及注射用盐酸罂粟碱药物组合物及制备方法。具体地说，本发明药物组合物包括盐酸罂粟碱和药用辅料；所述药用辅料包括甘露醇和依地酸盐。罂粟碱与甘露醇和依地酸盐的重量比为30：15～500：2～10。所述药物组合物中还包括酸碱调节剂，其用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含盐酸罂粟碱浓度为15mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在2.5～4.0范围内的量，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合，尤其是1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。本发明还提供了注射用盐酸罂粟碱药物组合物的制备方法，其是照冷冻干燥粉针剂的方法制备得到的。本发明呈现如说明书所述优异技术效果。

Description

注射用盐酸罂粟碱药物组合物及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种作为血管扩张药的鸦片类生物碱，尤其是涉及一种罂粟碱的冷冻干燥粉针剂。本发明罂粟碱的冷冻干燥粉针剂呈现如本文所述优异技术效果。

背景技术

罂粟碱，临床上常用其盐酸盐，英文名Papaverine Hydrochloride，盐酸罂粟碱的分子式为C20H21NO4·HCl，分子量375.85，化学名称为1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6,7-二甲氧基异喹啉盐酸盐，盐酸罂粟碱的化学结构式如下：

盐酸罂粟碱是一种血管扩张药，为非特异性平滑肌解痊剂，特别是对肺动脉、窦动脉、大血管产生非特异性的动脉扩张和平滑肌松弛。它直接作用于平滑肌细胞，抑制磷酸二酯酶，增加细胞内环磷酸腺苷(CAMP)的浓度，CAMP将血管平滑肌中的触酶移出细胞质，产生一个没有神经参与的直接的平滑肌松弛效应。大剂量的盐酸罂粟碱可引起低血压和也动过速。盐酸罂粟碱也可抑制也脏传导，直接作用于也肌细胞，延长不应期。对中枢神经系统没有作用。

盐酸罂粟碱主要用于脑血栓形成、肺栓塞、肢端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛等。对高血压、心绞痛、幽门痉挛、胆绞痛、肠绞痛、支气管哮喘等在一般剂量下疗效不显著。

盐酸罂粟碱口服的生物利用度为68％-89％，首过效应为70％，控释剂型为22％-29％，服用后1-2小时达血浆峰浓度。盐酸罂粟碱口服常用量，每次30～60mg，一日3次。极量，一次200mg，一日600mg。肌内注射或静滴：每次30mg，一日90～120mg，一日量不宜超过300mg。

国外早在1969年已经实现了罂粟碱全合成，1980年我国才实现其化学合成并用于临床。谭忠琴文献(谭忠琴，等，盐酸罂粟碱的合成路线图解，武汉工程大学学报，Vol.42No.1Feb.2020，42(1):1-7)详细综述了盐酸罂粟碱的各种合成路线，包括以不同的原料药和工艺路线，对盐酸罂粟碱及关键中间体16和21的合成方法进行综述(合成路线1～3)，尤其是结合我国国情重点分析目前我国所采用的合成路线(合成路线4～5)的特点。目前各国所使用的盐酸罂粟碱大多通过如下工艺路线制备得到：

进一步与盐酸成盐形成盐酸罂粟碱。

原料药中残余酰胺化合物和二氢罂粟碱化合物是需要特别关注的。

另外，制剂中的降解产物亦是需要特别关注的，制剂在长期存在过程中可能会降解产生下式所示罂粟醇：

尤其是，本发明人已经发现，添加有甘露醇的冷冻干燥粉针剂在长期贮藏过程中其罂粟醇的含量呈现有必要特别关注的增加。

本领域仍然期待有新的方法来制备盐酸罂粟碱的制剂例如其冷冻干燥粉针剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备具有优良性能的盐酸罂粟碱制剂例如其冷冻干燥粉针剂的方法。本发明人出人意料地发现，通过本发明方法制备的包含甘露醇的罂粟碱冷冻干燥粉针剂，其呈现优良的性能例如优良的化学稳定性，特别是其中的罂粟醇增加受到显著抑制，本发明基于此类发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其包括罂粟碱和药用辅料。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述罂粟碱是其盐酸盐。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述药用辅料包括甘露醇。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与甘露醇的重量比为30：15～500。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与甘露醇的重量比为30：20～250。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与甘露醇的重量比为30：30～200。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述药用辅料包括依地酸盐，例如依地酸二钠、依地酸钙钠。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与依地酸盐的重量比为30：2～10。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与依地酸盐的重量比为30：3～8。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与依地酸盐的重量比为30：4～6。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含丙氨酸。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与丙氨酸的重量比为30：10～20。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与丙氨酸的重量比为30：10～18。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与丙氨酸的重量比为30：10～16。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含麦芽酚。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与麦芽酚的重量比为30：2～10。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与麦芽酚的重量比为30：2～7。

根据本发明第一方面的药物组合物，其中罂粟碱与麦芽酚的重量比为30：2～4。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还包括酸碱调节剂。

根据本发明第一方面的药物组合物，其是冷冻干燥粉针剂。

根据本发明第一方面的药物组合物，其是冷冻干燥粉针剂，其在冷冻干燥之前的溶液中固形物含量为2～20％，例如其在冷冻干燥之前的溶液中固形物含量为3～15％。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含盐酸罂粟碱浓度为15mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在2.5～4.0范围内的量，例如该溶液的pH值在3.0～4.0范围内的量。根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

对于冷冻干燥粉针剂，在冷冻干燥之前将药液事先通过微孔滤膜过滤的方式除菌，除菌后的药液再分装到玻璃瓶中，然后将分装的药液送入冷冻干燥器中，进行冷冻干燥，这是本领域技术人员熟知的常规冻干粉针制剂的工艺。已经出人意料地发现，当同时使用丙氨酸和麦芽酚两种可以显著抑制醇类杂质的增长速度，这是现有技术完全无法预见的。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其在冷冻干燥之前是通过微孔滤膜过滤的方式将所配制的药液进行除菌的。在一个实施方案中，所述微孔滤膜至少包括孔径为0.22μm的微孔滤膜。在一个实施方案中，所述微孔滤膜过滤除菌至少使药液经过孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤除菌2次，例如2-4次。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述微孔滤膜是生产水性注射制剂的微孔滤膜，例如但不限于选自下列材质的微孔滤膜：醋酸纤维素膜材质、硝酸纤维素膜材质、聚酰胺膜材质、聚碳酸酯膜材质、聚砜膜材质、聚四氟乙烯膜材质。

众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于5％，特别是通常低于3％)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂药物组合物，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含盐酸罂粟碱浓度为15mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在2.5～4.0范围内的量，例如该溶液的pH值在3.0～4.0范围内的量。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的：

(a)称取处方量的盐酸罂粟碱和药用辅料，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH2.5～4.0，优选pH3.0～4.0；

(c)将药液使用微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为2～20％(w/v)，优选3～15％。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中步骤(a)所述的“加入适量注射用水”是指加入占处方体积50～90％的注射用水。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中所述甘露醇还可以使用以下的辅料代替：乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠及其组合。

进一步地，本发明第二方面提供了一种制备注射用盐酸罂粟碱冷冻干燥粉针剂的药物组合物例如本发明第一方面所述药物组合物的方法，其包括以下步骤：

(a)称取处方量的盐酸罂粟碱和药用辅料，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH2.5～4.0，优选pH3.0～4.0；

(c)将药液使用微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

在本发明中，一般而言，上述步骤(b)中，直接将药液的pH值调节至2.5～4.0范围内时，由此制得的粉针剂在用水溶解成含盐酸罂粟碱浓度为15mg/ml的溶液时，该溶液的pH值亦会在2.5～4.0范围内的量，并且步骤(b)的pH值基本上与据上法溶解所得溶液的pH值相同(相差通常不会超过0.1个pH值单位)。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述微孔滤膜至少包括孔径为0.22μm的微孔滤膜。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述微孔滤膜过滤除菌至少使药液经过孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤除菌2次，例如2-4次。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药用辅料包括甘露醇。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与甘露醇的重量比为30：15～500。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与甘露醇的重量比为30：20～250。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与甘露醇的重量比为30：30～200。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药用辅料包括依地酸盐，例如依地酸二钠、依地酸钙钠。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与依地酸盐的重量比为30：2～10。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与依地酸盐的重量比为30：3～8。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与依地酸盐的重量比为30：4～6。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中还包含丙氨酸。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与丙氨酸的重量比为30：10～20。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与丙氨酸的重量比为30：10～18。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与丙氨酸的重量比为30：10～16。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中还包含麦芽酚。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与麦芽酚的重量比为30：2～10。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与麦芽酚的重量比为30：2～7。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中罂粟碱与麦芽酚的重量比为30：2～4。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中还包括酸碱调节剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含盐酸罂粟碱浓度为15mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在2.5～4.0范围内的量，例如该溶液的pH值在3.0～4.0范围内的量。根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

进一步地，本发明第三方面提供了丙氨酸和麦芽酚二者组合在制备注射用盐酸罂粟碱冷冻干燥粉针剂的药物组合物中的用途。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述丙氨酸和麦芽酚二者组合使用以抑制药物组合物中醇类杂质的增长速度。

根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述药物组合物如本发明第一方面任一实施方案所述。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

根据本发明，术语“药用辅料”亦可称为赋形剂、填充剂等。

本文所用的“药用辅料”指的是可用于配制药物的赋形剂，其对生物体基本上没有不良影响，并且通常是生物体可耐受的。

在本发明中，优选的本发明冻干粉针剂在用水制成每1ml中含活性成分15mg的溶液后，再根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法即pH值测定法测定，或者可以照其它版本药典的方法进行测定。

虽然本领域技术人员理解，本发明的赋形剂可以是任一种可用于冷冻干燥的赋形剂，特别是甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合，然而在本发明中，特别优选的赋形剂是甘露醇、乳糖、右旋糖苷等。

冷冻干燥粉针剂的制备过程是本领域技术人员公知的制药工艺，例如CN104666253 A记载的冻干曲线A和冻干曲线B所示的两种示意性的冻干曲线。在下文制备冷冻干燥粉针剂中的具体实例中，如未另外特别说明，所用的冻干曲线是冻干曲线A。

冷冻干燥粉针剂中的水含量是一般在8％以下，优选低于5％，更优选低于3％。水分控制可通过适当调整冷冻干燥程序来控制。该冷冻干燥粉针剂中的水分含量可根据许多已知方法来测定，例如干燥失重法。在本发明下文制备粉针剂的具体实例中，若无特别说明，均通过冷冻干燥过程控制水分含量在1.5～2.5％范围内。

在本发明中，为了在必要时调节药液的pH值，可以向组合物中加入适当的pH调节剂(在本发明中亦称为酸碱调节剂)。尽管本发明人仅用不具缓冲能力的强酸或强碱溶液例如氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液进行调节，然而，本领域技术人员理解，如果用这种不具缓冲能力的pH调节剂处理能满足体系的pH要求，则具有缓冲能力的pH调节剂将更加能够实现本发明目的，因此这些缓冲剂不但能够调节pH值，而且能稳定pH值。因此本发明所列任一pH调节剂或其组合均包括在本发明精神和范围内。

在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中，固形物含量是2～20％(w/v)，优选3～15％(w/v)，再更优选4～12％。由于冻干粉针剂通常是在管状西林瓶中进行冷冻干燥得到，本领域技术人员理解这种产品在获得成品甚至在供医生使用之前，通常均呈现一个圆饼状，尽管该圆饼的体积理论上讲会比原有水溶液的体积少(稍有缩小)，然而通常这种缩小通常不会缩小到原水溶液体积50％，通常会在原水溶液体积的80-120％之间，更通常在原水溶液体积的90-100％之间，而从终产品西林瓶内可观察到原水溶液液面痕迹(主体饼状物因冻干缩小后残留在瓶壁上的液面痕迹，即便西林瓶中的冻干品因各种原因例如碰撞等原因而呈粉末状，通常仍然可以保留原有的液面痕迹)，据此痕迹亦可估计出该冷冻干燥组合物在冷冻干燥之前的水溶液体积。因此，虽然本发明提供的是一种基本无水的冷冻干燥粉针剂，然而根据该粉针剂仍然可以大致估计出其在配制时，至少在冷冻干燥开始之前的药液体积，根据该估计出的体积以及西林瓶中的干燥终产物的重量，亦可计算到在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中的固形物的含量。因此，根据本发明第一方面的冻干粉针剂，其在配制时的药液的固形物含量是2～20％(w/v)，优选3～15％(w/v)，再更优选4～12％。

术语“固形物含量”是指固体物质(例如本发明活性化合物及所用的全部赋形剂，重量/克)加入到溶剂(例如注射用水)中，溶解后得到一个溶液，所述固体物质的重量除以终溶液体积的百分数(重量/体积百分数，例如g/100ml)。例如在本发明中，以活性化合物和固体辅料总重量10g，加适量注射用水溶液，配制成终体积为100ml的溶液，其固形物含量即为10％。

在本发明中，符号％，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。例如在提及固形物含量时，该符号表示重量/体积的百分数(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷冻干燥粉针剂中的“水含量”时，例如水含量在8％以下，此时该符号％表示重量/重量的百分数(w/w，g/100g)。一般而言，在固体分散在液体中时，％表示重量/体积百分数；在固体分散在固体中或者液体分散在固体中(例如粉针的含水量)时，％表示重量/重量百分数。在其它情况下，如无另外说明，符号％表示重量/重量百分数。

在配制本发明的药液时，本领域技术人员公知，可使用例如约0.45um的微孔滤膜进行粗滤过滤，在将药液灌装到西林瓶中之前，可以使用例如约0.22um的微孔滤膜进行精滤过滤以除菌，必要时可以过滤多次。

根据本发明的冻干粉针剂，其为冷冻干燥粉针剂。在一个实施方案中，该冷冻干燥粉针剂为单剂量制剂(例如西林瓶装的粉针剂)，每一单位剂量中活性化合物的量可以例如但不限于约10mg、约20mg、约30mg、约45mg、约50mg。

根据本发明的冻干粉针剂，其用注射用水复溶，通常而言复溶时间在30秒内，优选在20秒内，更优选在15秒内。这种复溶的速度亦是本领域通常期待的。

本发明提供的冻干粉针剂可以在在25℃以下干燥处保存至少24个月，可以满足一般的冷冻干燥粉针剂的贮藏要求。

罂粟碱是一种鸦片类生物碱，为血管扩张药，罂粟碱对血管、心脏或其他平滑肌有直接的非特异性松弛作用。

罂粟碱具有有效的抗血管痉挛作用。动物实验研究发现，罂粟碱能明显缓解脑血管痉挛，罂粟碱对非痉挛与痉挛脑动脉都有扩张作用，对其他血管也有预防和治疗其痉挛的作用。有研究者使用2次经枕骨大孔注入新鲜自体动脉血致蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛(DCVS)狗的动物模型。将尼莫地平配制成10^-6mol/L浓度，罂粟碱配制成10^-4mol/L浓度，将两种不同的血管扩张药物直接应用于正常和DCVS狗动物模型的基底动脉上。结果发现尼莫地平与罂粟碱对痉挛动脉都有明显的扩张作用(Q＝19.2744，P<0.01)，但尼莫地平对DCVS狗的痉挛动脉无扩张作用，罂粟碱对痉挛动脉有轻度扩张作用。说明罂粟碱对非痉挛与痉挛动脉都有扩张作用，但其扩张血管作用的时效短有研究者建立兔的迟发性脑血管痉挛模型，分别于蛛网膜下腔出血后第4天和第7天进行血管内治疗，观察治疗前后血浆和脑脊液(CSF)中内皮素1(ET-1)含量变化。结果发现两组动物中血管内治疗后24h神经功能缺失症状改善组(有效组)血浆和CSF中ET-1含量较治疗前显著降低(P<0.01)；神经功能缺失症状无改善组(无效组)治疗前后ET-1含量均无显著变化(P>0.05)。结论表明，通过兔椎动脉内灌注罂粟碱治疗兔迟发性脑血管痉挛是有效的，治疗前后血浆和CSF中ET-1含量变化与该方法疗效之间存在显著相关。有研究者采用枕大池注入自体动脉血建立兔脑血管痉挛动物模型，然后分成4组，分别采用经颈内动脉、周围动脉和静脉给予不同的药物，在蛛网膜下腔出血(SAH)形成前、形成后第3天及第14天分别测量颈内动脉颅内段血流速度(BFV)、颈内动脉颅内段管径，并在光镜下观察颈内动脉颅内段及大脑组织病理变化。结果发现罂粟碱颈动脉内注射组的BFV较罂粟碱静脉内、尼莫地平动脉或静脉注射组的BFV明显降低，管径增加，病理变化最轻。结论表明，罂粟碱经颈内动脉注射在晚期的解痉效果优于罂粟碱静脉注射，也优于尼莫地平动脉或静脉注射。有研究者应用弹力输液泵(CPA)将罂粟碱和利多卡因直接缓慢持续注入家兔股动脉吻合口周围，每日3～4次，术后6h，1、3、5、7d观察局部组织变化，根据股动脉直径的变化及血栓形成情况了解股动脉痉挛的发生情况。结果发现经冰块冷敷和烟熏处理30min后，A组(局部给药)、B组(肌肉注射)家兔股动脉直径变化较小，C组(局部生理盐水)家兔股动脉直径较正常缩小30％～40％，呈痉挛状态，A组、B组与C组比较均差异有统计学意义；A组的20条股动脉经血管吻合术后均通畅，B组有19条血管通畅，而C组则有16条血管通畅。认为利用PCA泵在微小血管吻合口周围给予罂粟碱和利多卡因可有效地预防与治疗血管痉挛。有研究者用二次枕大池注血法制作日本大耳白兔症状性脑血管痉挛模型，经一侧椎动脉用微量泵持续灌注罂粟碱。结果持续灌注罂粟碱2、5d基底动脉造影直径和神经系统损害症状级别与治疗前比较有明显改善(P<0.01)，对照组无明显改善(P>0.05)。对照组基底动脉、脑组织结构改变明显，治疗组基本正常。认为动脉持续灌注罂粟碱有预防迟发性脑血管痉挛的作用。有研究者经额颞开颅，Willis环前部2次注血制成兔SAH模型。该模型引起的脑血管痉挛发生率达100％，脑组织中水含量在SAH后有不同程度升高，基底动脉(BA)也发生不同程度病理改变。血清中白细胞介素(IL)-6含量3d时有明显升高，7d时达高峰，至SAH后14d时仍维持较高水平；肿瘤坏死因子(TNF)-α含量在各时间段变化不明显。罂粟碱治疗后，痉挛动脉有明显的扩张，早期治疗效果明显，治疗组血清中IL-6含量较同期SAH组低，而TNF-α含量在各组中差异无统计学意义。结论：罂粟碱对治疗SAH后CVS疗效确切，能显著扩张血管，减轻缺血性脑水肿及病理变化，SAH后早期治疗的效果更为明显，血清中IL-6水平与CVS程度呈正相关，提示免疫炎症反应与CVS的发生存在一定关系。早期联合应用免疫抑制剂，可望进一步提高罂粟碱治疗CVS的疗效。

不仅动物实验证实罂粟碱有抗血管痉挛作用，药理学研究和临床研究也得出同样的结论。有研究者对非体外循环冠状动脉旁路手术(OPCAB)19例患者，应用无接触外科技术获取自体桡动脉，保留未处理的远段0.8～1.5cm。应用血管环灌流技术(organ bath)比较不同保存液的抗痉挛作用和预防痉挛作用。血管环灌流实验显示，在对痉挛状态桡动脉的舒张能力方面，罂粟碱溶液可以在10min内100％舒张血管，在预先浸泡处理桡动脉45～60min后，血管保存液可以有效地预防离体桡动脉的痉挛，认为罂粟碱溶液有较好的抗血管痉挛作用。有研究者将36例患者均分为2组，一组用尼莫地平灌洗，一组用罂粟碱灌洗。术中采用多普勒探头分别探测分离侧裂前、经尼莫地平或罂粟碱术野灌洗前、经尼莫地平或罂粟碱术野灌洗后各10min大脑中动脉的血流速度变化。结果发现尼莫地平、罂粟碱两组术中灌洗前后大脑中动脉血流速度均明显下降，但两组之间对于缓解血管痉挛差异无统计学意义。结论：尼莫地平同罂粟碱术中灌洗安全、有效，可以显著缓解大脑中动脉的血管痉挛。

罂粟碱具有有效的扩张血管的作用。动物实验研究表明，罂粟碱具有扩张血管的作用，这对提高手术效果有十分重要的意义。有研究者以小型猪为实验动物，将罂粟碱霜用于组织扩张过程，分别与罂粟碱全身给药和囊内导入2种方式以及常规扩张进行对照，观察在扩张前后及给药前后扩张皮肤的组织血流量以及扩张皮瓣成活长度的差异。结果发现扩张注水前外用组皮肤血流量值较其他组明显较高(P<0.05)；在扩张后外用组较其他各组仍处于较高水平(P<0.01)；给药前外用组皮肤血流量值较其他两组高(P<0.05)；术后10d外用组平均皮瓣成活长度与导入组、肌肉注射组、对照组之间差异有统计学意义(P<0.01)；外用组扩张包膜组织中罂粟碱的平均含量为(3.5±1.2)mg/g，其他各组包膜组织中及各组动物血液中均检测不到罂粟碱含量。结论：外用罂粟碱霜剂能够透过皮肤并有效地发挥扩张血管的作用，从而增加扩张皮肤的血流量，增加扩张皮瓣的成活长度，对于扩大组织扩张术的应用范围、减少并发症、提高手术效果有重要的应用价值。有研究者采用器官槽法，研究分别用重碳酸盐缓冲液(KH)，含0.1mol/L尼克地尔的KH，含1.2mol/L罂粟碱的KH浸泡大隐静脉血管环1h，检测三者平衡后引发的血管收缩舒张反应。结果发现与单纯浸泡于重碳酸盐缓冲液的血管环相比，含0.1mol/L尼克地尔的KH、含1.2mol/L罂粟碱的KH中的血管环都能较好地舒张，后二者之间差异无统计学意义。电镜见含罂粟碱溶液浸泡的血管内皮细胞有较重的损伤。结论：尼可地尔和罂粟碱对冠状动脉旁路移植术大隐静脉血管桥都具有良好的舒张功能，罂粟碱损伤血管内皮。

罂粟碱具有有效的镇痛作用。有研究者用不同浓度罂粟碱配伍布比卡因作臂丛麻醉，研究其对痛觉和运动的阻滞作用。方法：对175例无上肢神经、肌腱和掌指关节损伤的住院患者，采用双盲法随机分为5组：对照组(1组)用质量分数0.05的布比卡因(1.5mg/kg)行臂丛麻醉。观察组(2～5组)在同量布比卡因中，分别加入0.25、0.125、0.0625和0.03125g/L的罂粟碱。均选腋路臂丛一针法穿刺麻醉给药。结果发现与对照组相比，2～5组的起效时间按顺序逐渐缩短，维持时间依序延长(P<0.05)；肌肉收缩、关节活动范围的阻滞程度按序逐渐增强，但均弱于第1组。结论：罂粟碱有拮抗布比卡因效能的作用，可加快阻滞臂丛痛觉神经纤维的时间，对运动神经纤维的作用轻微，药物作用和浓度呈正相关。动物实验也表明，罂粟碱有显著的镇痛作用。有研究者采用小鼠扭体法、热板法、甲醛实验法和电刺激法观察野罂粟碱的镇痛作用。结果发现野罂粟碱可明显减少重酒石酸锑钾引起的小鼠扭体反应次数、提高55℃热板法小鼠疼痛反应的阈值，降低小鼠甲醛实验疼痛反应积分，小鼠电刺激法镇痛作用的半数有效量(ED50)为10.7(8.2～12.9)mg/kg。结论：野罂粟碱有显著的镇痛作用。罂粟碱的镇痛机制尚待于进一步深入研究。有研究者通过小鼠甲醛致痛模型，对野罂粟碱(Nu)的镇痛作用及其机制进行了研究。结果表明其对甲醛致痛反应的第Ⅱ时相疼痛反应有显著的抑制作用；高剂量对第Ⅰ时相疼痛反应也有一定的抑制作用；其镇痛作用不被纳洛酮所拮抗。一氧化碳(NO)含成前体物质L-精氨酸可部分地抑制Nu的镇痛作用，而一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂L-NAME可增强Nu的镇痛作用。结果提示Nu的镇痛作用不是由内源性内啡肽系统介导的，而可能是通过抑制NO等参与疼痛反应的炎症介质而起到镇痛作用的，其确切机制有待进一步研究。有研究者研究证实，野罂粟碱有显著的镇痛作用，阿片拮抗剂纳洛酮可完全拮抗吗啡的镇痛作用，但不能改变野罂粟碱的作用，提示野罂粟碱的镇痛作用与内源性阿片系统无关。HX精氨酸可部分抑制野罂粟碱的镇痛作用，而HX硝基精氨酸甲酯对野罂粟碱的镇痛作用有一定的增强作用。认为野罂粟碱的镇痛可能部分与抑制NO的生成释放有关。

罂粟碱具有有效的加速组织扩张的药理作用。动物实验表明，外用罂粟碱是一种有效提高组织扩张效率的辅助组织扩张方式。有研究者以小型猪为实验动物，并将其分为用药扩张组和常规扩张组，用药扩张组在组织扩张过程中外用罂粟碱霜，两组均进行扩张时间和每次可增加的扩张容量的观测，并在扩张结束后取皮肤试件，进行应力-应变的测定。结果用药扩张组的平均扩张时间较常规扩张组显著缩短，其皮肤软组织的黏弹性较常规扩张组有提高和增强的趋势。认为外用罂粟碱有提高和增强扩张组织黏弹性的趋势，能加速组织扩张，是一种有效提高组织扩张效率的辅助组织扩张方式。有研究者以小型猪为实验动物，将罂粟碱霜用于组织扩张过程，分别与罂粟碱全身给药和囊内导入两种方式以及常规扩张进行对照，认为外用罂粟碱霜剂能够在组织内达到有效的药物浓度，抑制扩张包膜中肌成纤维细胞的功能，从而增加平均注水量，缩短扩张时间，提高扩张效率，增加扩张皮瓣的成活长度。其作用连续而持久，不增加创伤和感染机会，是一种安全、有效、简便、可靠的辅助组织扩张的方式。

罂粟碱对自体游离植皮片术后晚期挛缩具有生理学作用。动物实验表明，外用罂粟碱霜剂能够抑制自体游离植皮片术后挛缩，提高植皮效率。有研究者在每头小型猪背部两侧皮肤制备10个2cm×2cm创面，从动物腹部正中取2cm×2cm的断层皮片并植于背部创面上，术后2周拆线，取同一动物身上100％成活且位置恰好左右侧相对的植皮片共12对，按左右侧分成(A罂粟碱治疗组)、(B空白霜剂对照组)两组。自拆线之日起，A组每日在植皮片表面外涂2％罂粟碱霜2次，B组仅涂抹空白对照霜剂，量后观察两组植皮片成活后1、3、4、5、6个月收缩率及植片成活后6个月时的组织学差异。结果A组植皮片收缩率较B组明显降低，两组之间差异有统计学意义(P<0.05)。组织切片显示：A组植皮片成纤维细胞较B组明显减少，微血管数量较B组数量多，两组之间差异有统计学意义(P<0.05)。结论：外用罂粟碱霜剂能够抑制自体游离植皮片术后挛缩，提高植皮效率。

罂粟碱对微循环具有生理学作用。有研究者选择Wistar大鼠20只，随机分为两组。实验组：罂粟碱3.18mg/kg，对照组：氯化钠4ml。按misra方法复制肝原位热缺血再灌注模型，恢复再灌注后门静脉置管，分别给予罂粟碱、NaCl。结果：①热缺血再灌注期肝中央静脉直径较复制模型前变窄(P<0.05)、血流速度减慢(P<0.05)，肝窦开放数减少(P<0.05)。②热缺血再灌注期用药后较用药前肝中央静脉直径增宽(P<0.05)，血流速度加快(P<0.05)，肝窦开放数增多(P<0.05)。③实验组超氧化物歧化酶(SOD)水平较对照组增高(P<0.05)；丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、乳酸肌氢酶(LDH)水平低于对照组(P<0.01)。④光镜检查：肝窦扩张程度较对照组明显(P<0.05)，肝细胞浊肿变性及肝细胞坏死程度轻于对照组(P<0.05)。结论：①大鼠肝热缺血再灌注期存在有严重的微循坏障碍和再灌注损伤；②PAP能有效改善大鼠肝热缺血再灌注期的微循环障碍，减轻肝组织再灌注损伤；③活体再灌注期经门静脉途径给药对改善肝微循环效果确切、可行。

总体上讲，罂粟碱的镇痛作用在临床上广泛应用，但是有关的机制研究还不是十分深入，其缓解血管痉挛的作用被广泛用于手术及脑血管病的临床治疗。对罂粟碱治疗阴茎勃起障碍的临床观察较多，但机制研究很少，其他方面的试验研究也需进一步开展。

在本发明中，可以使用以下高效液相色谱法(在本发明中可简称为HPLC法)来测定本发明使用或制备的罂粟碱或盐酸罂粟碱原料药的有关物质，亦可使用该HPLC法测定/计算药物组合物或制剂中间体中的主成分含量或者杂质含量。该HPLC法如下：

照中国药典2015年版四部“0512高效液相色谱法”的规范进行测定；

混合溶剂：乙腈/流动相A(20/80，v/v)；

测试溶液：对于原料药，将20.0mg供试品溶解于混合溶剂中，再用混合溶剂稀释至10.0mL；对于药物组合物，将包含20.0mg盐酸罂粟碱的供试品溶解于混合溶剂中，再用混合溶剂稀释至10.0mL；

参比溶液(a)：将1.0mL测试溶液用混合溶剂稀释至100.0mL，再将此溶液1.0mL用混合溶剂稀释至10.0mL；

参比溶液(b)：将12mg那可丁(杂质A)对照品溶于1.0mL测试溶液中，再用混合溶剂稀释至100.0mL；

色谱柱：Eclipse XDB-C8柱，4.6×250mm，5μm，990967-906；

流动相：流动相A为3.4g/L磷酸二氢钾溶液用稀磷酸调节至pH3.0，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇；洗脱程序：

流速：1mL/min；

分光光度计检测波长：238nm；

进样量：10μL；

与罂粟碱(保留时间24.32min)比较的相对保留时间：杂质E之RRT＝0.673、杂质C之RRT＝0.741、杂质B之RRT＝0.812、杂质A之RRT＝0.896、杂质F之RRT＝1.107、杂质D之RRT＝1.214；

系统适用性试验：使用参比溶液(b)进行，杂质A峰与罂粟碱峰之间的分离度不小于1.5；

通过比照参比溶液(a)主峰面积与测试溶液中出现的杂质峰面积并结合校正因子计算杂质含量；计算含量时，将下列杂质的峰面积乘以相应的校正因子：杂质A＝6.2、杂质C＝2.7、杂质D＝0.5(其余杂质若存在的话校正因子为1)。

对于盐酸罂粟碱原料药而言，本领域通常要求任意杂质不超过参比溶液(a)色谱图主峰面积(即<0.1％)、总杂质不超过参比溶液(a)色谱图主峰面积的5倍(即<0.5％)；对于制剂而言单一杂质和总杂质通常可以适当地放宽。

杂质：

上述HPLC法A涉及的杂质中，

杂质A即那可丁同时用作方法学考察用的杂质；

杂质B可能由罂粟碱降解产生，而杂质D可能由杂质B进一步氧化产生(由于杂质B在原料或制剂中的量少，故杂质D通常亦少出现)，因此制剂和组合物均有必要监测杂质B，而若能控制制剂中的杂质B增长速度，制剂中的杂质D亦无必要监测；

而杂质C、E、F均为原料药合成的工艺中间体杂质，如果原料药能够有效控制它们的存在，则制剂中没有必要进行监测。

因此，对于制剂生产厂商来说，在对原料药进行全面检测合格后，对制剂额外进行杂质B考察以确定制剂质量尤其是其稳定性是有必要的。

本发明总体上提供了一种具有优良药学性质的注射用盐酸罂粟碱冷冻干燥粉针剂，该注射剂呈现优异的技术效果。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下面的例子中，使用的pH调节剂(在本发明中亦即酸碱调节剂)，如无另外说明，是1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液，其用量是使制备粉针剂时，使冷冻干燥前所配制的溶液的pH值调节至某一规定值或范围，该规定值或范围是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含盐酸罂粟碱15mg/ml的溶液所测定的pH值的值或范围。

下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备水针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为1000ml。但是列明配方和制备过程时，对于粉针剂，均以每瓶含盐酸罂粟碱计30mg的量阐明，制备粉针剂时以每瓶活性成分30mg的量分装。

以下制备注射剂时，在本领域技术人员公知的相应的GMP要求的生产条件下进行。在制备注射剂时，如未另外说明，所用的盐酸罂粟碱是市售的原料药(H63020084)。

使用HPLC法X测定原料药(H63020084)的有关物质，结果：杂质A未检测到、杂质B为0.021％、杂质C为0.031％、杂质F为0.014％、杂质D和杂质E均未检测到，均满足<0.1％的一般要求。

实施例1：制备盐酸罂粟碱粉针剂药物组合物

配方：

制法：

(a)称取处方量的盐酸罂粟碱和药用辅料，加入适量(占处方体积65％)注射用水，使溶解，再加入药液体积的0.5％的针用活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至规定的pH值；

(c)将药液使用微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。该粉针试样可记为Ex1。

实施例2：制备盐酸罂粟碱粉针剂药物组合物

配方：

制法：

(a)称取处方量的盐酸罂粟碱和药用辅料，加入适量(占处方体积50％)注射用水，使溶解，再加入药液体积的0.5％的针用活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至规定的pH值；

(c)将药液使用微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。该粉针试样可记为Ex2。

实施例3：制备盐酸罂粟碱粉针剂药物组合物

配方：

制法：

(a)称取处方量的盐酸罂粟碱和药用辅料，加入适量(占处方体积90％)注射用水，使溶解，再加入药液体积的0.8％的针用活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至规定的pH值；

(c)将药液使用微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。该粉针试样可记为Ex3。

实施例4：制备盐酸罂粟碱粉针剂药物组合物

配方：

制法：

(a)称取处方量的盐酸罂粟碱和药用辅料，加入适量(占处方体积80％)注射用水，使溶解，再加入药液体积的0.4％的针用活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至规定的pH值；

(c)将药液使用微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。该粉针试样可记为Ex4。

实施例5：制备盐酸罂粟碱粉针剂药物组合物

配方：

制法：

(a)称取处方量的盐酸罂粟碱和药用辅料，加入适量(占处方体积70％)注射用水，使溶解，再加入药液体积的0.25％的针用活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至规定的pH值；

(c)将药液使用微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。该粉针试样可记为Ex5。

实施例6：制备盐酸罂粟碱粉针剂药物组合物

分别参照实施例1～5的配方和制法，不同的仅是不添加丙氨酸，得到5种粉针试样分别记为Ex61、Ex62、Ex63、Ex64、Ex65。

实施例7：制备盐酸罂粟碱粉针剂药物组合物

分别参照实施例1～5的配方和制法，不同的仅是不添加麦芽酚，得到5种粉针试样分别记为Ex71、Ex72、Ex73、Ex74、Ex75。

实施例8：制备盐酸罂粟碱粉针剂药物组合物

分别参照实施例1～5的配方和制法，不同的仅是不添加丙氨酸亦不添加麦芽酚，得到5种粉针试样分别记为Ex81、Ex82、Ex83、Ex84、Ex85。

实施例9：制备盐酸罂粟碱粉针剂药物组合物

分别参照Ex1、Ex61、Ex71、Ex81的配方和制法，不同的仅是不添加甘露醇，制得4种粉针试样分别记为Ex91、Ex92、Ex93、Ex94；分别参照Ex1、Ex61、Ex71、Ex81的配方和制法，不同的仅是将其中的甘露醇替换为乳糖，制得4种粉针试样分别记为Ex95、Ex96、Ex97、Ex98。

以上实施例1～9中，用甘露醇作为赋形剂所得粉针剂用水复溶时间均在16～29秒钟的范围内，用乳糖作为赋形剂所得粉针剂用水复溶时间均在68～85秒钟的范围内，这表明甘露醇作为赋形剂明显地优于乳糖。

试验例1：粉针剂的稳定性(API和杂质B的含量及变化)

将粉针剂或原料药密封在玻璃瓶中，模拟市售包装，置40℃暗处放置6个月。

采用HPLC法，测定各个粉针样品在0月和6月的活性物质含量，对于某一试样，以6月活性物质含量除以0月活性物质含量所得百分数作为活性物质的残余含量，该结果大于90％优选大于95％更优选大于97％表明活性成分是稳定的，结果：Ex1～Ex5、Ex61～Ex65、Ex71～Ex75、Ex81～Ex85、Ex91～Ex98粉针剂的活性物质残余含量均在97.2～99.1％范围内，且它们之间无明显差异，例如Ex1粉针剂的残余含量为98.83％。

采用HPLC法，测定各粉针剂、原料药和市售粉针(H20060262)在0月和6月时杂质B的含量，对于每一试样，按下式计算杂质B增加百分数：

杂质B增加百分数＝[(6月杂质B含量-0月杂质B含量)÷0月杂质B含量]×100％。

原料药0月杂质B含量为0.021％，Ex1～Ex5、Ex61～Ex65、Ex71～Ex75、Ex81～Ex85、Ex91～Ex98粉针剂及市售粉针的0月杂质B含量均在0.020～0.028％范围内，例如Ex1粉针剂0月杂质B含量为0.023％，这表明，各粉针剂在制备完毕后杂质B含量与其所用原料药之间无明显区别，即制备过程不会造成杂质B含量的改变。

经6月处置后，各样品在杂质B增加百分数方面呈现显著差异，具体是：原料药杂质B增加百分数为53.2％；Ex1～Ex5和Ex91～Ex98粉针剂杂质B增加百分数均在46～67％范围内(例如Ex1为58.6％)，均仅有微小增长、均小于0.04％并且不会超出通常的0.1％限度；Ex61～Ex65、Ex71～Ex75、Ex81～Ex85粉针剂及市售粉针杂质B增加百分数均在376～493％范围内(例如Ex61为412.4％)，均呈现显著增长并且部分试样超出通常的0.1％限度。经鉴别，市售粉针的辅料中包括甘露醇。这些结果表明，甘露醇与API组合会造成粉针剂长期贮藏过程中杂质B增长加速；本发明在包含甘露醇的粉针中同时添另两种常规药用辅料可以显著抑制粉针剂在长期贮藏过程中杂质B即罂粟醇的增长趋势，只添加其一或均不添加时无法抑制杂质B的增长；虽然现有技术未明确限定粉针剂中杂质B的限度，然而Ex1～Ex5相对于其它样品而言显然是更优选与期待的；这些结果是现有技术根本无法预期的。

试验例2：粉针剂的质量考察

本试验例主要参照国家药品标准WS1-XG-023-2015的规定进行。

酸度：取样品(Ex1～Ex5、Ex61～Ex65、Ex71～Ex75、Ex81～Ex85粉针剂)适量，加水制成每1ml中含活性成分30mg的溶液，依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥH)，本领域通常要求pH值应为2.5～4.0。经测定，各粉针剂pH值均在2.5～4.0范围内。

溶液澄清度与颜色：取样品(Ex1～Ex5、Ex61～Ex65、Ex71～Ex75、Ex81～Ex85粉针剂)，加新沸并放冷的水溶解并稀释制成每1ml中含活性成分30mg的溶液，本领域通常要求该品种溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2010年版二部附录ⅨB)比较，不得更浓；如显色，与橙黄色3号标准比色液(中国药典2010年版二部附录ⅨA第一法)比较，不得更深。经测定，各粉针剂溶液澄清度与颜色均符合上述规定。

水分：取样品(Ex1～Ex5、Ex61～Ex65、Ex71～Ex75、Ex81～Ex85粉针剂)，照水分测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧM第一法A)测定，本领域通常要求该品种含水分不得过3.0％。经测定，各粉针剂水分均符合上述规定。

细菌内毒素：取样品(Ex1～Ex5、Ex61～Ex65、Ex71～Ex75、Ex81～Ex85粉针剂)，依法检查(中国药典2010年版二部附录ⅪE)，本领域通常要求该品种每1mg盐酸罂粟碱中含内毒素的量应小于2.5EU。经测定，各粉针剂细菌内毒素均符合上述规定。

无菌：取本品，加0.1％蛋白胨水溶液适量使溶解，用薄膜过滤法处理，以金黄色葡萄球菌[CMCC(B)26 003]为阳性对照菌，依法检查(中国药典2010年版二部附录XI H)，本领域通常要求该品种应符合规定。经测定，各粉针剂无菌均符合上述规定。

有关物质：取取样品(Ex1～Ex5粉针剂)，用流动相稀释制成每1ml中约含盐酸罂粟碱1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件，精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。本领域通常要求该品种供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。经测定，各粉针剂无菌均符合上述规定。本方法无法获知具体的杂质及含量，只能确定总杂质量。

另外，以上粉针剂Ex1至粉针剂Ex5五个试样，照药品注册一般规范进行急性、亚急性以及长期毒理实验均未发现具有不利于人体健康的毒性作用。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包括盐酸罂粟碱和药用辅料；所述药用辅料包括甘露醇和依地酸盐。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中罂粟碱与甘露醇的重量比为30：15～500，例如为30：20～250。，例如为30：30～200。

3.根据权利要求1的药物组合物，其中依地酸盐选自依地酸二钠、依地酸钙钠，例如其中罂粟碱与依地酸盐的重量比为30：2～10，例如为30：3～8，例如为30：4～6。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中还包含丙氨酸，例如其中罂粟碱与丙氨酸的重量比为30：10～20，例如为30：10～18，例如为30：10～16。

5.根据权利要求1的药物组合物，其中还包含麦芽酚，例如其中罂粟碱与麦芽酚的重量比为30：2～10，例如为30：2～7，例如为30：2～4。

6.根据权利要求1的药物组合物，其中还包括酸碱调节剂；例如所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含盐酸罂粟碱浓度为15mg/ml的溶液时，该溶液的pH值在2.5～4.0范围内的量，例如该溶液的pH值在3.0～4.0范围内的量；例如所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合；例如所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

7.根据权利要求1的药物组合物，其是冷冻干燥粉针剂；例如其在冷冻干燥之前的溶液中固形物含量为2～20％，例如其在冷冻干燥之前的溶液中固形物含量为3～15％。

8.根据权利要求1的药物组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的：

(a)称取处方量的盐酸罂粟碱和药用辅料，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH2.5～4.0，优选pH3.0～4.0；

(c)将药液使用微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

9.根据权利要求1的药物组合物，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为2～20％(w/v)，优选3～15％；或者，其中步骤(a)所述的“加入适量注射用水”是指加入占处方体积50～90％的注射用水；或者，其中所述甘露醇还可以使用以下的辅料代替：乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠及其组合。

10.制备权利要求1～9任一项所述药物组合物的方法，其包括以下步骤：

(a)称取处方量的盐酸罂粟碱和药用辅料，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH2.5～4.0，优选pH3.0～4.0；

(c)将药液使用微孔滤膜除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。