JP2002508330A - ダルホプリスチンおよびキヌプリスチンに基づく医薬組成物ならびに調製 - Google Patents
ダルホプリスチンおよびキヌプリスチンに基づく医薬組成物ならびに調製Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ダルホプリスチン／キヌプリスチン組み合わせ物および注入ゾーンでの寛容できない作用を防ぐまたは減じるための添加剤を含む水溶液を含んで成る、ダルホプリスチン／キヌプリスチン組み合わせ物を含有する注入用の組成物に関する。
Description
【０００１】
本発明は注入部位に寛容できない副作用を伴うことなく、キヌプリスチンおよ
びダルホプリスチンの非経口投与を目的とする注入可能な医薬組成物に関する。
びダルホプリスチンの非経口投与を目的とする注入可能な医薬組成物に関する。
【０００２】 欧州特許出願公開第248,703号明細書は一般式：
【０００３】
【化１】
【０００４】 のプリスチナマイシンI誘導体、ならびに構造
【０００５】
【化２】
【０００６】 を有するプリスチナマイシンII誘導体とそれらの組み合わせ物を開示する。
【０００７】 プリスチナマイシンIの誘導体であるキヌプリスチン、およびプリスチナマイ シンIIの誘導体であるダルホプリスチンは、シネルシド（Synercid:商標）の成 分である。
【０００８】
【化３】
【０００９】 シネルシド（商標）（キヌプリスチン／ダルホプリスチン）は、特にそのバン
コマイシン−耐性微生物に対する抗菌活性が多くの報告で言及されている注入可
能な30/70の組み合わせ物である［The Annals of Pharmacotherapy,29,1022-102
6(1995)；Microbiol Drug resistance,1,223-234(1995)]。
コマイシン−耐性微生物に対する抗菌活性が多くの報告で言及されている注入可
能な30/70の組み合わせ物である［The Annals of Pharmacotherapy,29,1022-102
6(1995)；Microbiol Drug resistance,1,223-234(1995)]。
【００１０】 単離された成分であるキヌプリスチンまたはダルホプリスチンの溶解性は、塩
形態で得ることができる。キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物を
含んで成る安定化された医薬組成物の調製は大変難しいことが示されており、そ
して最終的には少なくとも化学量論的量のメタンスルホン酸または塩酸を、［3.
5;5]の範囲内のｐＨで加えることにより成された。該組成物はまた場合により張
性剤および／または他の医薬的に許容できる補助剤を含む。
形態で得ることができる。キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物を
含んで成る安定化された医薬組成物の調製は大変難しいことが示されており、そ
して最終的には少なくとも化学量論的量のメタンスルホン酸または塩酸を、［3.
5;5]の範囲内のｐＨで加えることにより成された。該組成物はまた場合により張
性剤および／または他の医薬的に許容できる補助剤を含む。
【００１１】 ダルホプリスチンおよびキヌプリスチンをそれらの塩の形態で含んで成る医薬
組成物を調製するための試みは、１または他の分子が溶液または凍結乾燥状態で
は不安定であるという事実により成功しなかった。
組成物を調製するための試みは、１または他の分子が溶液または凍結乾燥状態で
は不安定であるという事実により成功しなかった。
【００１２】 上記のようなキヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物を含んで成る
医薬組成物の注入（特に点滴による注入）は、注入部位の領域に局在する静脈性
の寛容できない作用を伴い、これは処置の全中断までもたらす炎症症状、静脈炎
、アレルギー反応あるいは水腫の形成で現れる。そのような状況は、シネルシド
（キヌプリスチン／ダルホプリスチン）が現在、バンコマイシン−耐性微生物に
より引き起こされる大変重大な感染を処置するための中で唯一の既知の臨床的処
置であることが示されているため大変憂慮される事態である。
医薬組成物の注入（特に点滴による注入）は、注入部位の領域に局在する静脈性
の寛容できない作用を伴い、これは処置の全中断までもたらす炎症症状、静脈炎
、アレルギー反応あるいは水腫の形成で現れる。そのような状況は、シネルシド
（キヌプリスチン／ダルホプリスチン）が現在、バンコマイシン−耐性微生物に
より引き起こされる大変重大な感染を処置するための中で唯一の既知の臨床的処
置であることが示されているため大変憂慮される事態である。
【００１３】 H.Yalkowskyら、PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology,50(2
),123-128(1996)は、心臓血管剤であるデキシベラパミルの投与により引き起こ される静脈炎の研究および改善を記載した。しかしこの治療薬はストレプトグラ
ミンファミリーの化学構造とは大変ことなる化学構造を有し、そしてさらにその
物理化学的に単独物の特性には何ら関連がない。
),123-128(1996)は、心臓血管剤であるデキシベラパミルの投与により引き起こ される静脈炎の研究および改善を記載した。しかしこの治療薬はストレプトグラ
ミンファミリーの化学構造とは大変ことなる化学構造を有し、そしてさらにその
物理化学的に単独物の特性には何ら関連がない。
【００１４】 S.L.Guptaら、Journal of Pharmaceutical Science & Technology,48(2),86-9
1(1994)は、抗高血圧症薬であるアボット(Abbott) 72517 により生じる注入中の
痛みおよび刺激を克服するために種々の系中でバッファーの使用効果を記載した
。バッファーを含む医薬製剤も記載されている。しかしこれは各々がそれらの特
定の性質を有する２種の組み合わせた分子というよりは単離された生成物である
だけでなく、わずかに成功の可能性を含む置き換えを可能とする化学的に類似す
る構造であるものでもない。さらにクエン酸または酢酸を用いてキヌプラスチン
／ダルホプリスチンの組み合わせ物の安定な医薬組成物を調製することは不可能
であった。
1(1994)は、抗高血圧症薬であるアボット(Abbott) 72517 により生じる注入中の
痛みおよび刺激を克服するために種々の系中でバッファーの使用効果を記載した
。バッファーを含む医薬製剤も記載されている。しかしこれは各々がそれらの特
定の性質を有する２種の組み合わせた分子というよりは単離された生成物である
だけでなく、わずかに成功の可能性を含む置き換えを可能とする化学的に類似す
る構造であるものでもない。さらにクエン酸または酢酸を用いてキヌプラスチン
／ダルホプリスチンの組み合わせ物の安定な医薬組成物を調製することは不可能
であった。
【００１５】 ここで今、キヌプラスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物を含んで成る医
薬組成物の注入と組み合わせて添加剤を使用することにより、有効成分のこの組
み合わせ物により付随する局在性の副作用を減らし、または全く排除できること
が見いだされ、そしてこれが本発明の主題を構成し、これは組み合わせた各分子
の大変異なる性質から推測して驚くべきことには、しかも１または他のこのよう
な分子の特定の塩の不安定性に付随する難しさ（多くの分解不純物の出現）、か
つまた特定のｐＨ値でのこのような有効成分のよくない溶解性にもかかわらず起
こる。
薬組成物の注入と組み合わせて添加剤を使用することにより、有効成分のこの組
み合わせ物により付随する局在性の副作用を減らし、または全く排除できること
が見いだされ、そしてこれが本発明の主題を構成し、これは組み合わせた各分子
の大変異なる性質から推測して驚くべきことには、しかも１または他のこのよう
な分子の特定の塩の不安定性に付随する難しさ（多くの分解不純物の出現）、か
つまた特定のｐＨ値でのこのような有効成分のよくない溶解性にもかかわらず起
こる。
【００１６】 このように該添加剤はキヌプラスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の注
入に付随する種々の寛容できない作用に関して保護的役割を有する。
入に付随する種々の寛容できない作用に関して保護的役割を有する。
【００１７】 このキヌプラスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の製剤は、液体、凍結
乾燥または凍結状態で与えられる。
乾燥または凍結状態で与えられる。
【００１８】 凍結乾燥した製剤は使用時に注入可能な調製物用の水（ウォーター フィップ:
water fip）に、または任意の適合性のある注入可能な媒質、特にグルコース溶 液（例えば５％グルコース水溶液）に、あるいは限定するわけではないがデキス
トラン溶液、ポリビニルピロリドン溶液もしくはポリソルベート80溶液で溶解す
ることができる。好適な方法によれば、製剤は今後「濃縮物」と呼ぶ濃縮された
溶液（50〜250mg/ml、好ましくは約100mg/ml）を介することにより溶解し；この
溶液は注入により投与するために、上記の注入可能な媒質中で使用時に希釈され
；凍結乾燥物をウォーターフィップに溶解し、次にこのようにして得られた濃縮
物を望ましい注入可能な媒質に希釈することも可能である。
water fip）に、または任意の適合性のある注入可能な媒質、特にグルコース溶 液（例えば５％グルコース水溶液）に、あるいは限定するわけではないがデキス
トラン溶液、ポリビニルピロリドン溶液もしくはポリソルベート80溶液で溶解す
ることができる。好適な方法によれば、製剤は今後「濃縮物」と呼ぶ濃縮された
溶液（50〜250mg/ml、好ましくは約100mg/ml）を介することにより溶解し；この
溶液は注入により投与するために、上記の注入可能な媒質中で使用時に希釈され
；凍結乾燥物をウォーターフィップに溶解し、次にこのようにして得られた濃縮
物を望ましい注入可能な媒質に希釈することも可能である。
【００１９】 凍結した製剤は最初に調製した溶液（５〜250mg/ml）から、または希釈した溶
液（例えば凍結バックの調製に）から凍結することができる。それらを使用時に
解凍し、そして必要があれば希釈する。
液（例えば凍結バックの調製に）から凍結することができる。それらを使用時に
解凍し、そして必要があれば希釈する。
【００２０】 液体状態で与えられる溶液は、５〜250mg/mlの有効成分を含む。それらを使用
時に0.5から10mg/mlの間の濃度に希釈する。
時に0.5から10mg/mlの間の濃度に希釈する。
【００２１】 添加剤という用語は今後、酸性ｐＨに緩衝化され、血漿のｐＨ未満の値、特に
キヌプリスチン／ダルホプリスチンの安定性が影響を受けない値、すなわち１お
よび／または他の有効成分の即座の、または急速な分解をもたらさない値に媒質
のｐＨを固定することができる任意の医薬的に許容できる水溶液から選択される
バッファー液を称すると理解される。好ましくは添加剤という用語は、３から６
の間のｐＨに緩衝化された任意の医薬的に許容できる溶液を称すると理解される
。
キヌプリスチン／ダルホプリスチンの安定性が影響を受けない値、すなわち１お
よび／または他の有効成分の即座の、または急速な分解をもたらさない値に媒質
のｐＨを固定することができる任意の医薬的に許容できる水溶液から選択される
バッファー液を称すると理解される。好ましくは添加剤という用語は、３から６
の間のｐＨに緩衝化された任意の医薬的に許容できる溶液を称すると理解される
。
【００２２】 好ましくは、系中の少なくとも１種の成分が［３；６］の範囲内のｐＫａであ
る医薬的に許容できる弱酸または弱塩基であり、しかも生成する系のｐＨが上記
ｐＫａ範囲またはそれ未満である、酸／塩基系により形成される任意の医薬的に
許容できる溶液を挙げることができる。
る医薬的に許容できる弱酸または弱塩基であり、しかも生成する系のｐＨが上記
ｐＫａ範囲またはそれ未満である、酸／塩基系により形成される任意の医薬的に
許容できる溶液を挙げることができる。
【００２３】 さらに一層好ましくは、系はｐＫａが［３；６］の範囲内の１以上の医薬的に
許容できる弱有機または無機酸を、それらの共役塩基と、または強塩基と、もし
くは弱塩基と組み合わせて成ることができ、あるいは系は１種以上の医薬的に許
容できる強有機もしくは無機酸を、ｐＫａが［３；６］の範囲内の酸／塩基対に
属する少なくとも１種の弱塩基と組み合わせて成ることができる。
許容できる弱有機または無機酸を、それらの共役塩基と、または強塩基と、もし
くは弱塩基と組み合わせて成ることができ、あるいは系は１種以上の医薬的に許
容できる強有機もしくは無機酸を、ｐＫａが［３；６］の範囲内の酸／塩基対に
属する少なくとも１種の弱塩基と組み合わせて成ることができる。
【００２４】 以下に与える酸（またはそれらの共役塩基）は、系の組成の一部を形成するこ
とができる酸の例である：クエン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸、リンゴ酸、アスコ
ルビン酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒスチジン、グルタル酸、プロピオン酸、
コハク酸、ギ酸、マレイン酸、アスパラギン酸、マロン酸、グルコン酸、グルコ
ヘプトン酸、リン酸。このような酸はそれらの共役塩基と、別の弱酸の共役塩基
と、または水酸化ナトリウムと組み合わせることができ；上記に挙げた酸の共役
塩基は、適当ならばメタンスルホン酸、塩酸、リン酸または硫酸とも組み合わせ
ることができる。
とができる酸の例である：クエン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸、リンゴ酸、アスコ
ルビン酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒスチジン、グルタル酸、プロピオン酸、
コハク酸、ギ酸、マレイン酸、アスパラギン酸、マロン酸、グルコン酸、グルコ
ヘプトン酸、リン酸。このような酸はそれらの共役塩基と、別の弱酸の共役塩基
と、または水酸化ナトリウムと組み合わせることができ；上記に挙げた酸の共役
塩基は、適当ならばメタンスルホン酸、塩酸、リン酸または硫酸とも組み合わせ
ることができる。
【００２５】 このような例の中でも、限定するわけではないが最も特に有利であるのはクエ
ン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸および／またはそれらの共役塩基である。
ン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸および／またはそれらの共役塩基である。
【００２６】 本発明によれば、場合により濃縮された溶液（濃縮物）または希釈された状態
で再構成されたキヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の製剤は、注
入時にバッファー溶液と組み合わせることができる。この組み合わせは、濃度と
バッファー溶液（必要ならば前以て希釈されている）との間で無関係に、注入バ
ックに入れる前に行うことができる。この組み合わせはまた、希釈されたバッフ
ァー溶液を最初に形成するために前以てバッファー溶液が導入され、続いて濃縮
物が導入される注入バック中で直接行うこともできる。別の態様によれば、バッ
ファー溶液はまた有効成分の製剤をすでに含有するバックに導入することができ
る。この組み合わせはまた、１つは注入可能な媒質中に有効成分を含有し、そし
てもう１つは注入可能な媒質中に溶解されたバッファー溶液を含有する、２つバ
ックがＹ形のカーテルにより一緒に連結されている２つの注入バックを使用して
も行うことができる。
で再構成されたキヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の製剤は、注
入時にバッファー溶液と組み合わせることができる。この組み合わせは、濃度と
バッファー溶液（必要ならば前以て希釈されている）との間で無関係に、注入バ
ックに入れる前に行うことができる。この組み合わせはまた、希釈されたバッフ
ァー溶液を最初に形成するために前以てバッファー溶液が導入され、続いて濃縮
物が導入される注入バック中で直接行うこともできる。別の態様によれば、バッ
ファー溶液はまた有効成分の製剤をすでに含有するバックに導入することができ
る。この組み合わせはまた、１つは注入可能な媒質中に有効成分を含有し、そし
てもう１つは注入可能な媒質中に溶解されたバッファー溶液を含有する、２つバ
ックがＹ形のカーテルにより一緒に連結されている２つの注入バックを使用して
も行うことができる。
【００２７】 さらに別の態様によれば、凍結乾燥物を直接希釈バッファー溶液を用いて再溶
解し、そして混合物を次に例えば注入バック中で任意の適合性があり、かつ医薬
的に許容できる注入可能な媒質中で直接的に再希釈することができ、あるいは凍
結乾燥物はバッファー溶液をすでに含有する適合性のある注入可能な媒質中で直
接希釈することにより再溶解することができる（例えば注入可能な媒質中に溶解
したバッファーを含有する注入バック中で直接的に）。
解し、そして混合物を次に例えば注入バック中で任意の適合性があり、かつ医薬
的に許容できる注入可能な媒質中で直接的に再希釈することができ、あるいは凍
結乾燥物はバッファー溶液をすでに含有する適合性のある注入可能な媒質中で直
接希釈することにより再溶解することができる（例えば注入可能な媒質中に溶解
したバッファーを含有する注入バック中で直接的に）。
【００２８】 有効成分の希釈溶液を含有する凍結バックを使用する時、この組み合わせ物は
バッファー溶液をバックに直接導入することにより形成されるだろう。
バッファー溶液をバックに直接導入することにより形成されるだろう。
【００２９】 患者に投与する有効成分（キヌプリスチン＋ダルホプリスチンの組み合わせ物
）の用量は通常、５から15mg/kgの間、そして好ましくは５〜7.5mg/kgである。 バッファー効果を表すために適当であり、しかも治療的寛容しきい値を越えない
ように限定され、そしてそのような容量のバッファー溶液の濃度と組み合わせる
ことが好都合だろう。本発明の好適な観点に従い、酸＋塩基のモル濃度は、１〜
500ml容量で0.005〜２モル／リットルの範囲であり、ｐＨは３から６の間、そし
てより好ましくは3.5から５の間に固定される。好ましくはｐＨは４から５の間 、そしてより特別には約４に固定される。特別な場合では、患者に１から15マイ
クロモルの間の用量を投与するように、このような溶液を希釈する必要があるか
もしれない。
）の用量は通常、５から15mg/kgの間、そして好ましくは５〜7.5mg/kgである。 バッファー効果を表すために適当であり、しかも治療的寛容しきい値を越えない
ように限定され、そしてそのような容量のバッファー溶液の濃度と組み合わせる
ことが好都合だろう。本発明の好適な観点に従い、酸＋塩基のモル濃度は、１〜
500ml容量で0.005〜２モル／リットルの範囲であり、ｐＨは３から６の間、そし
てより好ましくは3.5から５の間に固定される。好ましくはｐＨは４から５の間 、そしてより特別には約４に固定される。特別な場合では、患者に１から15マイ
クロモルの間の用量を投与するように、このような溶液を希釈する必要があるか
もしれない。
【００３０】 有効成分およびバッファー溶液を合わせた溶液は、注入により即座に投与する
ために十分適している。特にそれらは20℃で６時間、または４℃で24時間の間、
認められる任意の分解無しに安定である。より特別には安定な溶液という用語は
、25から30℃の間で少なくとも６時間後、乳光または粒子の出現（視覚による評
価または光学密度の測定）を示さない溶液を称すると理解される。
ために十分適している。特にそれらは20℃で６時間、または４℃で24時間の間、
認められる任意の分解無しに安定である。より特別には安定な溶液という用語は
、25から30℃の間で少なくとも６時間後、乳光または粒子の出現（視覚による評
価または光学密度の測定）を示さない溶液を称すると理解される。
【００３１】 キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物を含んで成る安定化された
医薬組成物は、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、メタンスルホン酸または塩
酸を同時または連続して水に溶解し、続いてｐＨを［3.5；５］の範囲に調整し 、かつ／または張性剤を添加および／または他の医薬的に許容できる補助剤を添
加し、そして適当な場合には凍結乾燥および／凍結することにより調製する。
医薬組成物は、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、メタンスルホン酸または塩
酸を同時または連続して水に溶解し、続いてｐＨを［3.5；５］の範囲に調整し 、かつ／または張性剤を添加および／または他の医薬的に許容できる補助剤を添
加し、そして適当な場合には凍結乾燥および／凍結することにより調製する。
【００３２】 該組成物は、より特別にはメタンスルホン酸または塩酸により酸性化された水
にキヌプリスチン成分を、そして次にダルホプリスチン成分を溶解し、続いて適
当である場合にはｐＨを［3.5；５］の範囲内に調整し、かつ／または張性剤の 添加および／または他の医薬的に許容できる補助剤を添加することにより調製す
る。適当ならばそれらを凍結乾燥および／または凍結する。溶液の調製および分
配は一般に０℃から室温の間、好ましくは低温で行い、この温度は調製時間およ
びｐＨに依存する。この工程は好ましくは10℃未満で行う。このような安定化さ
れた医薬組成物は、特に滅菌濾過により場合により滅菌する。
にキヌプリスチン成分を、そして次にダルホプリスチン成分を溶解し、続いて適
当である場合にはｐＨを［3.5；５］の範囲内に調整し、かつ／または張性剤の 添加および／または他の医薬的に許容できる補助剤を添加することにより調製す
る。適当ならばそれらを凍結乾燥および／または凍結する。溶液の調製および分
配は一般に０℃から室温の間、好ましくは低温で行い、この温度は調製時間およ
びｐＨに依存する。この工程は好ましくは10℃未満で行う。このような安定化さ
れた医薬組成物は、特に滅菌濾過により場合により滅菌する。
【００３３】 安定化された医薬組成物が医薬的に許容できる補助剤を含む時、この補助剤は
共溶媒、安定化剤、低温保護剤、乾燥剤、増量剤および張性剤から選択される。
限定するわけではないが、共溶媒および可溶化剤はポリエチレングリコール（ポ
リエチレングリコール300および400)、プロピレングリコール、エタノールおよ び例えばポリソルベート80またはポリオキシエチレン化誘導体（クレモホル:cre
mophors)のような表面活性剤から選択され；増量剤および低温保護剤は特に単糖
類（例えばグルコース、マンニトール、フルクトースまたはソルビトール）、二
糖類（例えばシュクロース、ラクトース、トレハロースまたはマルトース）また
は水溶性ポリマー（例えばデキストラン、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンまたはゼラチン）から選択され；安定化剤は特に酸化防止剤等か
ら選択され；張性剤は特にグルコース、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビ
トール、マンニトール、フルクトースまたはデキストラン40および70から選択さ
れる。
共溶媒、安定化剤、低温保護剤、乾燥剤、増量剤および張性剤から選択される。
限定するわけではないが、共溶媒および可溶化剤はポリエチレングリコール（ポ
リエチレングリコール300および400)、プロピレングリコール、エタノールおよ び例えばポリソルベート80またはポリオキシエチレン化誘導体（クレモホル:cre
mophors)のような表面活性剤から選択され；増量剤および低温保護剤は特に単糖
類（例えばグルコース、マンニトール、フルクトースまたはソルビトール）、二
糖類（例えばシュクロース、ラクトース、トレハロースまたはマルトース）また
は水溶性ポリマー（例えばデキストラン、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンまたはゼラチン）から選択され；安定化剤は特に酸化防止剤等か
ら選択され；張性剤は特にグルコース、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビ
トール、マンニトール、フルクトースまたはデキストラン40および70から選択さ
れる。
【００３４】 本発明によれば、バッファー溶液は通常使用されている既知の方法に従い、特
に水酸化ナトリウムを予め定めた量の酸に、3.5から５の間までの所望のｐＨま で加え、続いてウォーター フィップを所望の容量まで加えることにより調製す ることができる。このような溶液はまた、例えば表面活性剤のような１以上の適
合性があり、かつ医薬的に許容できる補助剤も含むことができる。
に水酸化ナトリウムを予め定めた量の酸に、3.5から５の間までの所望のｐＨま で加え、続いてウォーター フィップを所望の容量まで加えることにより調製す ることができる。このような溶液はまた、例えば表面活性剤のような１以上の適
合性があり、かつ医薬的に許容できる補助剤も含むことができる。
【００３５】 使用できる表面活性剤の中でも、限定するわけではないがポリオキシエチレン
化ひまし油誘導体（例えば、クレモホル）、ポリヒドロキシエチル化ソルビタン
エステル（ポリソルベートのような、例えばポリソルベート80）またはレシチン
を挙げることができる。
化ひまし油誘導体（例えば、クレモホル）、ポリヒドロキシエチル化ソルビタン
エステル（ポリソルベートのような、例えばポリソルベート80）またはレシチン
を挙げることができる。
【００３６】 そのような補助剤をバッファー溶液中で使用する時、このような薬品はそれら
が有効成分溶液およびバッファー溶液を含んで成る最終的な組み合わせ物中で、
１mgのダルホプリスチン／キヌプリスチン組み合わせ物あたり１〜25mgの総量を
構成するように導入される。
が有効成分溶液およびバッファー溶液を含んで成る最終的な組み合わせ物中で、
１mgのダルホプリスチン／キヌプリスチン組み合わせ物あたり１〜25mgの総量を
構成するように導入される。
【００３７】 キヌプリスチン／ダルホプリスチン組み合わせ製剤および添加剤用の提示キッ
トも本発明の内容に入ると考えられる。任意の形態の提示キットが適当であり、
特に例えば双子−ビンの形態の提示用、添加剤を含有する注入バックおよび凍結
乾燥物を含有するビン（１つまたは複数）の形態の提示用、有効成分を含有する
注入バックおよび添加剤を含有するビンまたはアンプルの形態の提示用、凍結乾
燥物を含んで成る１以上のビンおよび添加剤のビンまたはアンプルを包含する提
示用であることができる。２−区分シリンジ（two-compartment syringe)のよう
なデバイスも、特に適すると示すことができる。
トも本発明の内容に入ると考えられる。任意の形態の提示キットが適当であり、
特に例えば双子−ビンの形態の提示用、添加剤を含有する注入バックおよび凍結
乾燥物を含有するビン（１つまたは複数）の形態の提示用、有効成分を含有する
注入バックおよび添加剤を含有するビンまたはアンプルの形態の提示用、凍結乾
燥物を含んで成る１以上のビンおよび添加剤のビンまたはアンプルを包含する提
示用であることができる。２−区分シリンジ（two-compartment syringe)のよう
なデバイスも、特に適すると示すことができる。
【００３８】 本発明は、他の溶解性プリスチナマイシン誘導体、特にアミノ鎖を持つ誘導体
にも応用できると理解される。例えば欧州特許第133,097号、同第135,410号、同
第191,662号および同第248,703号明細書に記載されているような誘導体にも応用
することができる。
にも応用できると理解される。例えば欧州特許第133,097号、同第135,410号、同
第191,662号および同第248,703号明細書に記載されているような誘導体にも応用
することができる。
【００３９】
以下の実施例は限定することを意図するものではなく、本発明をどのように実
施することができるかを示している。試験１ バッファー溶液は、2.55gのクエン酸１水和物および2.59gのクエン酸三ナトリ
ウム２水和物から100mlにウォーター フィップ(water fip.)で調製する。このよ
うに調製した溶液は、4.0のｐＨおよび約210ミリモル／リットルのクエン酸モル
濃度を有する。
施することができるかを示している。試験１ バッファー溶液は、2.55gのクエン酸１水和物および2.59gのクエン酸三ナトリ
ウム２水和物から100mlにウォーター フィップ(water fip.)で調製する。このよ
うに調製した溶液は、4.0のｐＨおよび約210ミリモル／リットルのクエン酸モル
濃度を有する。
【００４０】 シネルシド（商標）（70/30のダルホプリスチン／キヌプリスチン組み合わせ 物）のビンを、550mgの70/30のダルホプリスチン／キヌプリスチン組み合わせ物
の凍結乾燥物から、５mlのウォーター フィップを加えることにより再構成する 。
の凍結乾燥物から、５mlのウォーター フィップを加えることにより再構成する 。
【００４１】 この溶液１mlを、上記で調製した24mlのバッファー溶液に導入する。手で均質
にした後、溶液は0.22μm孔のフィルター（ミリポア：Millipore ミレックス(M
illex) SLGVフィルター）を通す滅菌濾過に供する。溶液の化学的安定性は許容 できる。試験の説明−ラットの尾のモデル ： シネルシド（商標）をラットの尾の静脈に皮内注射し、10日間観察し、４mg/m
lの濃度で赤くなり、そして次に壊死を生じる。赤みは注射上の点に２〜３日で 間現れ、そして続いて４〜６日で壊死する。
にした後、溶液は0.22μm孔のフィルター（ミリポア：Millipore ミレックス(M
illex) SLGVフィルター）を通す滅菌濾過に供する。溶液の化学的安定性は許容 できる。試験の説明−ラットの尾のモデル ： シネルシド（商標）をラットの尾の静脈に皮内注射し、10日間観察し、４mg/m
lの濃度で赤くなり、そして次に壊死を生じる。赤みは注射上の点に２〜３日で 間現れ、そして続いて４〜６日で壊死する。
【００４２】 血腫、紅斑、水腫および壊死を１〜４の尺度で評価する［１＝最小：２＝軽度
；３＝中程度；４＝重度］。全体的な重篤度は、４つの観察の中で観察された最
高の採点に関して評価する。耐容の評価は、同一の処置を受けたすべての動物に
ついて、得られた採点の平均により表す。試験の実施および結果 ： 上記のように作成した溶液を、記載した様式でラットに投与する。実験結果は
すべての副作用（赤み、壊死および尾の損失）が、５％グルコース溶液中のシネ
ルシド（商標）の同用量を受容した対照ラットと比較した時に排除された。
；３＝中程度；４＝重度］。全体的な重篤度は、４つの観察の中で観察された最
高の採点に関して評価する。耐容の評価は、同一の処置を受けたすべての動物に
ついて、得られた採点の平均により表す。試験の実施および結果 ： 上記のように作成した溶液を、記載した様式でラットに投与する。実験結果は
すべての副作用（赤み、壊死および尾の損失）が、５％グルコース溶液中のシネ
ルシド（商標）の同用量を受容した対照ラットと比較した時に排除された。
【００４３】
【表１】
【００４４】 ダルホプリスチン／キヌプリスチン凍結乾燥物は、以下のように調製すること
ができる： 125mg/mlのキヌプリスチン／ダルホプリスチン（30/70）を含有し、メタンス
ができる： 125mg/mlのキヌプリスチン／ダルホプリスチン（30/70）を含有し、メタンス
【００４５】
【外１】
【００４６】 蔵ユニットを備えた溶解タンク中の810gの注入可能調製物用の水に導入すること
により調製する。製造中は溶液を０から６℃の間の温度に冷蔵する。16.4gのメ タンスルホン酸を加え、続いて連続して37.5gのキヌプリスチン（機械的撹拌に より溶解）、そして87.5gのダルホプリスチン(これも機械的撹拌により溶解）を
加える。溶液のｐＨは１N メタンスルホン酸溶液を用いて4.75に調整する。溶液
を注入調製物用の水で１リットルとする（1030g）。
により調製する。製造中は溶液を０から６℃の間の温度に冷蔵する。16.4gのメ タンスルホン酸を加え、続いて連続して37.5gのキヌプリスチン（機械的撹拌に より溶解）、そして87.5gのダルホプリスチン(これも機械的撹拌により溶解）を
加える。溶液のｐＨは１N メタンスルホン酸溶液を用いて4.75に調整する。溶液
を注入調製物用の水で１リットルとする（1030g）。
【００４７】 この溶液を濾過滅菌し（0.22μmフィルター）、ビンに分配し［ビンあたり500
mgのキヌプリスチン／ダルホプリスチン(30/70)］、そして次に凍結乾燥する［ 凍結：温度−30℃から−50℃；凍結速度約0.5゜／分。昇華：0.5ミリバールの圧 。
mgのキヌプリスチン／ダルホプリスチン(30/70)］、そして次に凍結乾燥する［ 凍結：温度−30℃から−50℃；凍結速度約0.5゜／分。昇華：0.5ミリバールの圧 。
【００４８】
【外２】
【００４９】試験２〜５ 試験１のように操作し、そして５％グルコース溶液を含むバッファー溶液で希
釈し、次の結果を得る：
釈し、次の結果を得る：
【００５０】
【表２】
【００５１】 実験結果は、すべての副作用（赤み、壊死および尾の損失）が、５％グルコー
ス溶液中のシネルシド（商標）の同用量を受容した対照ラットと比較した時に排
除されたか、または大きく減少したことを示す。試験６ 上記試験１と同一の試験を行い、0.35mlの99％酢酸、1.92gの酢酸ナトリウム ３水和物および0.19gの塩化ナトリウムを含有するバッファー溶液を調製し、ウ ォーターフィップで100mlとする。このように調製した溶液は5.02のpＨを有する
。
ス溶液中のシネルシド（商標）の同用量を受容した対照ラットと比較した時に排
除されたか、または大きく減少したことを示す。試験６ 上記試験１と同一の試験を行い、0.35mlの99％酢酸、1.92gの酢酸ナトリウム ３水和物および0.19gの塩化ナトリウムを含有するバッファー溶液を調製し、ウ ォーターフィップで100mlとする。このように調製した溶液は5.02のpＨを有する
。
【００５２】 上記のように溶液を滅菌濾過した後に、溶液の化学的安定性は許容できる。試験７：臨床試験 １時間、250ml容量の５％グルコース水溶液中で取り込まれる7.5mg/kg用量の シネルシド(商標)(70/30ダルホプリスチン／キヌプリスチン）の用量は、i.v.経
路を介して臨床的に使用される単位容量に相当する。
路を介して臨床的に使用される単位容量に相当する。
【００５３】 20mM／リットルの酸性クエン酸バッファー溶液を調製し(1051mgのクエン酸１ 水和物を含有する５mMの250ml溶液）。
【００５４】 48時間の処置は通常、静脈性の寛容できない反応が現れるのに十分である。
【００５５】 １群あたり８個体を選択する。処置停止の基準は、有意な疼痛、静脈の硬化、
または患者もしくは研究者が処置の停止を決定をしたことに基づくと予め定めて
おく。
または患者もしくは研究者が処置の停止を決定をしたことに基づくと予め定めて
おく。
【００５６】 ２日間の処置後に疼痛が体験され、そして紅斑が注入部位で観察されたが、静
脈血栓の現象は観察されず、そして処置の中断は必要なかった。定めた手順に従
うこの試験の結論は、この濃度のクエン酸バッファーに対する一般的なトレラン
スにおける改善であると特記される。
脈血栓の現象は観察されず、そして処置の中断は必要なかった。定めた手順に従
うこの試験の結論は、この濃度のクエン酸バッファーに対する一般的なトレラン
スにおける改善であると特記される。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１１月１７日（１９９９．１１．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】
【化３】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】 上記のようなキヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物を含んで成る
医薬組成物の注入（特に点滴による注入）は、注入部位の領域に局在する静脈性
の寛容できない作用を伴い、これは処置の全中断までもたらす炎症症状、静脈炎
、アレルギー反応あるいは水腫の形成で現れる。そのような状況は、シネルシド （商標） （キヌプリスチン／ダルホプリスチン）が現在、バンコマイシン−耐性
微生物により引き起こされる大変重大な感染を処置するための中で唯一の既知の
臨床的処置であることが示されているため大変憂慮される事態である。
医薬組成物の注入（特に点滴による注入）は、注入部位の領域に局在する静脈性
の寛容できない作用を伴い、これは処置の全中断までもたらす炎症症状、静脈炎
、アレルギー反応あるいは水腫の形成で現れる。そのような状況は、シネルシド （商標） （キヌプリスチン／ダルホプリスチン）が現在、バンコマイシン−耐性
微生物により引き起こされる大変重大な感染を処置するための中で唯一の既知の
臨床的処置であることが示されているため大変憂慮される事態である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 バーカー，ニコラス・ポール アメリカ合衆国マサチユセツツ州01772サ ウスバーオウ・イーストブルツクフアーム レイン10 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB17 CC32 DD01Z DD08 DD09 DD22Z DD41Z DD42Z DD43Z DD51Z DD57Z DD59Z DD60Z DD63 FF61 4C084 AA02 AA03 BA01 BA14 BA17 BA28 BA32 CA62 DC50 MA02 MA66 NA14 ZB352
Claims (31)
- 【請求項１】 ダルホプリスチン／キヌプリスチンの組み合わせ物を含む水
溶液および注入部位での寛容できない作用を回避または減らすことを目的とする
添加剤を含んで成ることを特徴とする、ダルホプリスチン／キヌプリスチンの組
み合わせ物を含有する注入可能な組成物。 - 【請求項２】 添加剤がバッファー溶液であることを特徴とする、請求項１
に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項３】 添加剤が、酸性ｐＨに緩衝化され任意の医薬的に許容できる
水溶液から選択された、媒質のｐＨを血漿のｐＨ未満の値で、かつダルホプリス
チン／キヌプリスチンの組み合わせ物の安定性が影響を受けない値に固定できる
ことを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の注入可能な組成物。 - 【請求項４】 添加剤が３から６の間のｐＨに緩衝化された任意の医薬的に
許容できる溶液から選択されることを特徴とする、請求項１ないし３の１項に記
載の注入可能な組成物。 - 【請求項５】 添加剤が、酸／塩基系により形成される任意の医薬的に許容
できる溶液から選択され、ここで少なくとも１つの成分はｐＫａが［３；６］範
囲内の医薬的に許容できる弱酸または弱塩基であり、そしてここで生成する系の
ｐＨが該ｐＫａの範囲またはそれ未満であることを特徴とする、請求項１ないし
４の１項に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項６】 バッファー溶液のｐＨが3.5から５の間に固定されているこ とを特徴とする、請求項２ないし５の１項に記載の注入可能な組成物。
- 【請求項７】 バッファー溶液のｐＨが４から５の間に固定されていること
を特徴とする、請求項６に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項８】 バッファー溶液のｐＨが約４に固定されていることを特徴と
する、請求項６および７のいずれか１項に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項９】 添加剤が、１以上の医薬的に許容できる［３；６］の範囲内
のｐＫａの弱有機もしくは無機酸を、それらの共役塩基、強塩基または弱塩基と
組み合わせて成る酸／塩基系により形成されるか、あるいは１以上の医薬的に許
容できる強有機または無機酸を、ｐＫａが［３；６］の範囲内の酸／塩基対に属
する少なくとも１つの弱塩基と組み合わせて成る酸／塩基系により形成される任
意の医薬的に許容できる溶液から選択されることを特徴とする、請求項１ないし
８の１項に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項１０】 系が、酸の時は共役塩基と、または別の弱酸の共役塩基も
しくは水酸化ナトリウムと会合したクエン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸、リンゴ酸
、アスコルビン酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒスチジン、グルタル酸、プロピ
オン酸、コハク酸、ギ酸、マレイン酸、アスパラギン酸、マロン酸、グルコン酸
、グルコヘプトン酸、リン酸から選択され、あるいは上記に掲げた酸の共役塩基
の時はメタンスルホン酸、塩酸、リン酸または硫酸と組み合わされている、酸ま
たはそれらの共役塩基を含んで成ることを特徴とする、請求項９に記載の注入可
能な組成物。 - 【請求項１１】 系が、クエン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸および／またはそ
れらの共役塩基を含んで成る、請求項１０に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項１２】 バッファー溶液が、表面活性剤も含んで成ることを特徴と
する、請求項２ないし１０の一つに記載の注入可能な組成物。 - 【請求項１３】 表面活性剤が、ポリオキシエチレン化ひまし油誘導体、ポ
リヒドロキシエチル化ソルビタンエステルまたはシレチンから選択されることを
特徴とする、請求項１２に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項１４】 表面活性剤が、ポリソルベート80であることを特徴とする
、請求項１２に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項１５】 一方にはダルホプリスチン／キヌプリスチンの組み合わせ
物を含有する水溶液、そして他方には注入部位での寛容できない作用を回避する
か、または減らすことを目的とした添加剤を含んで成ることを特徴とする、ダル
ホプリスチン／キヌプリスチンの組み合わせ物を含有する注入用溶液の調製を目
的とする対の区分を持つ注入可能な組成物。 - 【請求項１６】 ダルホプリスチン／キヌプリスチンの組み合わせ物が、少
なくとも化学量論的量のメタンスルホン酸または塩酸が加えられ、そして［3.5 ；５］範囲内のｐＨであるダルホプリスチンおよびキヌプリスチンから成ること
を特徴とする、請求項１ないし１５の一つに記載の注入可能な組成物。 - 【請求項１７】 酸性ｐＨに緩衝化され、媒質のｐＨを血漿のｐＨ未満の値
かつダルホプリスチン／キヌプリスチンの組み合わせ物の安定性が影響を受けな
い値に固定することができる任意の医薬的に許容できる水溶液から選択される、
キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈性の寛容で
きない作用に対して保護するための薬剤として使用するバッファー溶液。 - 【請求項１８】 酸性ｐＨに緩衝化され、媒質のｐＨを血漿のｐＨ未満の値
かつダルホプリスチン／キヌプリスチンの組み合わせ物の安定性が影響を受けな
い値に固定することができる任意の医薬的に許容できる水溶液から選択される、
キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈性の寛容で
きない作用に対する保護を目的とする医薬品を調製するためのバッファー溶液の
使用。 - 【請求項１９】 ３から６の間のｐＨに緩衝化された任意の医薬的に許容で
きる溶液から選択され、キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の注
入に伴う静脈性の寛容できない作用に対して保護するための薬剤として使用する
請求項１７に記載のバッファー溶液。 - 【請求項２０】 ３から６の間のｐＨに緩衝化された任意の医薬的に許容で
きる溶液から選択され、キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の注
入に伴う静脈性の寛容できない作用に対する保護を目的とする医薬品を調製する
ための請求項１８に記載のバッファー溶液の使用。 - 【請求項２１】 酸／塩基系により形成される溶液から選択され、ここで少
なくとも１つの成分はそのｐＫａが［３；６］の範囲内の医薬的に許容できる弱
酸または弱塩基であり、そしてここで生成する系のｐＨが該ｐＫａの範囲または
それ未満であり、キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴
う静脈性の寛容できない作用に対して保護するための薬剤として使用する請求項
１７または１９に記載のバッファー溶液。 - 【請求項２２】 酸／塩基系により形成される溶液から選択され、ここで少
なくとも１つの成分はそのｐＫａが［３；６］の範囲内の医薬的に許容できる弱
酸または弱塩基であり、そしてここで生成する系のｐＨが該ｐＫａの範囲または
それ未満であり、キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴
う静脈性の寛容できない作用に対する保護を目的とする医薬品の調製のための請
求項１８および２０のいずれかに記載のバッファー溶液の使用。 - 【請求項２３】 ｐＫａが［３；６］の範囲内の１以上の医薬的に許容でき
る弱有機もしくは無機酸を、それらの共役塩基、強塩基または弱塩基と組み合わ
せて成る酸／塩基系により形成されるか、あるいは１以上の医薬的に許容できる
強有機または無機酸を、ｐＫａが［３；６］の範囲内の酸／塩基対に属する少な
くとも１つの弱塩基と組み合わせて成る酸／塩基系により形成される溶液から選
択される、キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈
性の寛容できない作用に対して保護するための薬剤として使用する請求項１７、
１９および２１の一つに記載のバッファー溶液。 - 【請求項２４】 ｐＫａが［３；６］の範囲内の１以上の医薬的に許容でき
る弱有機もしくは無機酸を、それらの共役塩基、強塩基または弱塩基と組み合わ
せて成る酸／塩基系により形成されるか、あるいは１以上の医薬的に許容できる
強有機または無機酸を、ｐＫａが［３；６］の範囲内の酸／塩基対に属する少な
くとも１つの弱塩基と組み合わせて成る酸／塩基系により形成される溶液から選
択される、キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈
性の寛容できない作用に対して保護するための医薬品を調製するための、請求項
１８、２０および２２の一つに記載のバッファー溶液の使用。 - 【請求項２５】 酸の時はその共役塩基と、または別の弱酸の共役塩基もし
くは水酸化ナトリウムと会合したクエン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒスチジン、グルタル酸、プロピオ
ン酸、コハク酸、ギ酸、マレイン酸、アスパラギン酸、マロン酸、グルコン酸、
グルコヘプトン酸、リン酸から選択され、あるいは上記に掲げた酸の共役塩基の
時はメタンスルホン酸、塩酸、リン酸または硫酸と組み合わされている、酸また
はその共役塩基から成る酸／塩基系により形成され、キヌプリスチン／ダルホプ
リスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈性の寛容できない作用に対して保護す
る薬剤として使用する請求項１７、１９、２１および２３の一つに記載のバッフ
ァー溶液。 - 【請求項２６】 酸の時はその共役塩基と、または別の弱酸の共役塩基もし
くは水酸化ナトリウムと会合したクエン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒスチジン、グルタル酸、プロピオ
ン酸、コハク酸、ギ酸、マレイン酸、アスパラギン酸、マロン酸、グルコン酸、
グルコヘプトン酸、リン酸から選択され、あるいは上記に掲げた酸の共役塩基の
時はメタンスルホン酸、塩酸、リン酸または硫酸と組み合わされている、酸また
はその共役塩基から成る酸／塩基系により形成され、キヌプリスチン／ダルホプ
リスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈性の寛容できない作用に対して保護す
るための医薬品を調製するための請求項１８、２０、２２および２４の一つに記
載のバッファー溶液の使用。 - 【請求項２７】 キヌプリスチン／ダルホプリスチンの組み合わせ配合物用
、および添加剤用の提示キット。 - 【請求項２８】 添加剤がバッファー溶液であることを特徴とする、請求項
２７に記載の提示キット。 - 【請求項２９】 バッファー溶液が、酸性ｐＨに緩衝化され、媒質のｐＨを
血漿のｐＨ未満の値かつダルホプリスチン／キヌプリスチンの組み合わせ物の安
定性が影響を受けない値に固定できる任意の医薬的に許容できる溶液から選択さ
れることを特徴とする、請求項２８に記載の提示キット。 - 【請求項３０】 ダルホプリスチン／キヌプリスチンの組み合わせ物が、少
なくとも化学量論的量のメタンスルホン酸または塩酸が加えられ、そして［3.5 ；５］範囲内のｐＨであるダルホプリスチンおよびキヌプリスチンから成ること
を特徴とする、請求項２７に記載の提示キット。 - 【請求項３１】 双子−ビン、添加剤を含有する注入バックおよび凍結乾燥
物を含有するビン（１つまたは複数）、有効成分を含有する注入バックおよび添
加剤を含有するビンもしくはアンプル、凍結乾燥物を含んで成る１以上のビンお
よび添加剤を含有するビンもしくはアンプル、または２区分シリンジであること
を特徴とする、請求項２７に記載の提示キット。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR97/15911 | 1997-12-16 | ||
| FR9715911A FR2772272B1 (fr) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation |
| PCT/FR1998/002740 WO1999030728A1 (fr) | 1997-12-16 | 1998-12-15 | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation |
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|---|---|
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Family
ID=9514651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000538707A Expired - Lifetime JP4326148B2 (ja) | 1997-12-16 | 1998-12-15 | ダルホプリスチンおよびキヌプリスチンに基づく医薬組成物ならびに調製 |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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