SA99190968B1 - تراكيب صيدلية أساسها دالفوبريستين dalfopristine وكينو بريستين quinupristineوتحضيرها - Google Patents
تراكيب صيدلية أساسها دالفوبريستين dalfopristine وكينو بريستين quinupristineوتحضيرها Download PDFInfo
- Publication number
- SA99190968B1 SA99190968B1 SA99190968A SA99190968A SA99190968B1 SA 99190968 B1 SA99190968 B1 SA 99190968B1 SA 99190968 A SA99190968 A SA 99190968A SA 99190968 A SA99190968 A SA 99190968A SA 99190968 B1 SA99190968 B1 SA 99190968B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- acid
- dalfopristine
- base
- composition
- solution
- Prior art date
Links
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 56
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 glutaric acid glutaric acid propionic acid Chemical compound 0.000 claims description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108700028430 dalfopristin Proteins 0.000 claims description 6
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IYKLQEMQEGWXOQ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-4-chloro-1-oxoisochromen-3-yl)oxypropyl carbamimidothioate Chemical compound NC1=CC=C2C(Cl)=C(OCCCSC(=N)N)OC(=O)C2=C1 IYKLQEMQEGWXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 claims 1
- AOONYBGXPVAVPT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O AOONYBGXPVAVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSWRVYBYIGOAEZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)C(O)=O OSWRVYBYIGOAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- ZQDWYQDJDCIFKC-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;phosphoric acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OP(O)(O)=O ZQDWYQDJDCIFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- VGZTVHRJEVWFIA-UHFFFAOYSA-N synthane Chemical compound FC(F)OC(F)C(F)(F)C(F)F VGZTVHRJEVWFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PPKJUHVNTMYXOD-PZGPJMECSA-N c49ws9n75l Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O PPKJUHVNTMYXOD-PZGPJMECSA-N 0.000 description 15
- 108010071077 quinupristin-dalfopristin Proteins 0.000 description 15
- 229940020707 synercid Drugs 0.000 description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 4o8o7q7iu4 Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 5
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 description 4
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 description 4
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 description 4
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXRUADVCBZMFSV-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC(CC(O)=O)(CC(O)=O)C(O)=O VXRUADVCBZMFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010060934 Allergic oedema Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940061631 citric acid acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950005878 dexverapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BUHPOOSGPYCBQX-UHFFFAOYSA-N methane;dihydrate Chemical compound C.O.O BUHPOOSGPYCBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 108700028429 quinupristin Proteins 0.000 description 1
- 229960005442 quinupristin Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بتراكيب قابلة للحقن تحتوي على توليفة من دالفوبريستين dalfopristine /كينوبريستين quinupristine، حيث يشتمل التركيب على محلول مائي يحوي دالفوبريستين dalfopristine/كينوبريستين quinupristine ومادة مضافة تمنع أو تقلل تأثيرات التصلب intolerance effects في منطقة الحقن.46
Description
Y — _— تراكيب صيدلية أساسها دالفوبريستين dalfopristine وكينوبريستين quinupristine ¢ وتحضيرها الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الراهن بتراكيب صيدلية قابلة للحقن مضادة للبكتيريا الغرض منها إعطاء كينوبريستين quinupristine ودالفوبريستين dalfopristine عن طريق الحقن؛ بدون أن تؤدي إلى تاثيرات جانبية عند منطقة الحقن. ail 0 وصفت في طلب براءة الاختراع الأوروبي 744:70 مشتقات 1 pristinamycin I بالصيغة العامة: Te LO I. 6 CH;—SR HN CH, 0 0 IN CL oY To : 0 o تله = وتوليفات منها مع مشتقات بريستيناميسين 11 11 pristinamycin بالصيغة البنائية: 0 OH had HiC., CH; 06 ٠ 0 TTS CHs 0 Ts,
01151087712 I 1 وهو مشتقة بريستيناميسين quinupristine ويعتبر كينوبريستين من pristinamycin 11 II ودالفوبريستين ©281100115110ل0؛ وهو مشتقة بريستيناميسين :Synercid® مكونات سينرسيد 115 ا SO
EOC
N N
0” Yo 0 تاه 0
N quinupristine كينوبريستين °
OH
NE NF NF
HC. CH;
H . I " سح 0 N | =
CH, > (CHp)2—N(CHs), dalfopristine دالفوبريستين ٠١ وسينرسيد Synercid® (كينوبريستين (dalfopristine Oia 33 oil) y/quinupristine هو عبارة عن توليفة قابلة للحقن بنسبة 70/76 ولقد ذكرت فعاليته المضادة للبكتيرياء وخاصة بالنسبة للكائنات الدقيقة المقاومة للفانكوميسين vancomycin-resistant microorganisms في نشرات عديدة؛ مثلء نشرة «YQ a lad (The Annals of Pharmacotherapy ص: Vo YTV YY ¢(a) 440) ونشرة (Microbial Drug Resistance المجلد ٠ ص 774-777 )#490( ويمكن إذابة المكونين المفصولين أي كينوبريستين quinupristine أو دالفوبريستين .. dalfopristine في الحالة الملحية. ولقد ثبت أن تحضير تراكيب صيدلية ثابتة تشمل توليفة من كينو بريستين quinupristine ودالفوبريستين dalfopristine صعب Jan ولقد أمكن إجراؤه أخيرا
و بإضافة مقادير متضبطة stoichiometric amounts على الأقل من حمض ميثان كبريتوتيك methanesulphonic acid أو حمض هيدروكلوريك chydrochloric acid عند درجة حموضة ضمن المدى من 0,¥ إلى ©. وكذلك يجوز أن تحتوي هذه التراكيب على عامل إسوي التوتر و/أو مواد مساعدة أخرى مقبولة صيدلياً .
° ولقد ثبت فشل محاولات تحضير تراكيب صيدلية تشمل دالفوبريستين dalfopristine وكينوبريستين quinupristine في صورة أملاح أخرى بسبب حقيقة أن أحد الجزيئات غير ثابت إما في صورة المحلول Lg في الصورة المجفدة lyophilized
ويؤدي حقن؛ (وخاصة الحقن بالتسريب) التراكيب الصيدلية التي تشمل توليفة من كينوبريستين quinupristine ودالفوبريستين dalfopristine كما وصف أعلاه إلى تاثيرات cla all intolerance effects). الوريدي الموضعي في جوار نقطة الحقن؛ التي يعبر عنها بظواهر الالتهاب؛ والتهابات الوريد؛ التفاعلات التحساسية أو تكون الأوديما التي تصل إلى حد إيقاف المعالجة تماماً. وهذه الظاهرة مقلقة جداً بسبب حقيقة أنه ثبت حالياً أن سينرسيد Synercid® (كينوبريستين عصنافل«م:10ن/دالفوبريستين (dalfopristine يعتبر من بين المعالجات القليلة المعروفة سريرياً التي تستخدم لعلاج إصابات خطيرة جداً تسببها الكائنات الدقيقة المقاومة للفانكوميسين ~vancomyein Vo ولقد وصف إتش. يالكوسكي Yalkowsky .11 ومعاونيه؛ في مجلة PDA (Journal of Pharmaceutical Science & Technology المجلد +٠٠ العدد oF ص: -١١١ op) 497) 6) YA دراسة وتحسين التهابات الوريد التي يسببها إعطاء عامل وعائي قلبي وهؤ دكسفيراباميل .dexverapamil غير أنه؛ يكون لهذا العامل العلاجي بنية كيميائية مختلفة جداً بالمقارنة مع بنيات عائلة الستربتوغرامين streptogramin وفضلاً عن ذلك لا يمت لها بصلة من ٠ ناحية سماته الكيميائية الفسيولوجية المفردة. ولقد وصف إس. إل. جوبتا Gupta .58.1 ومعاونوه في مجلة Journal cof Pharmaceutical Science & Technology المجند 48 العدد YF ص: AV=AT (1154١م) تأثيرات الأنظمة المختلفة لغرض التغلب على الألم والتهيج أثناء الحقن بسبب عامل تهبيط الضغط المرتفع آبوت cAbbott 72517 ١781١ بما في ذلك استخدام محلول منظم. ولقد وصفت كذلك xo التركيبات الصيدلية التي تشمل المحلول المنظم. غير أنهاء لا تشمل فقط منتج مفصول» ولا جزيئين ممزوجين لكل منها خواص مميزة؛ لكنها لا تشمل كذلك بنية وثيقة الصلة كيميائياً مما يتيح عكس الوضع مع وجود فرص معقولة للنجاح.
Ceo وعلاوة على ذلك؛ لم يكن بالإمكان تحضير تراكيب صيدلية ثابتة مع توليفة كينوبريستين أو حمض أسيثات citric acid مع حمض الستريك dalfopristine ودالفوبريستين quinupristine .acetic acid ولقد وجد حالياً؛ وهذا ما يشكل موضوع الاختراع الراهن؛ أن استخدام مادة مضافة مع cquinupristine حقن التركيب الصيدلي المضاد للبكتيريا الذي يحتوي على توليفة كينوبريستين © التأثيرات الجانبية الموضعية التي (Lala قد يقلل من؛ أو حتى يزيل dalfopristine ودالفوبريستين تسببها توليفة المادتين الأساسيتين الفعالتين هذه. وهذا يثير الدهشة؛ نظراً للطبيعة المختلفة جداً لكل
Ste من الجزيئين الممزوجين؛ والصعوبات التي تتعلق بعدم ثبات بعض أملاح أحد الجزيئين؛ ظهور شوائب تحليلية عديدة؛ ونظراً للذوبانية الضعيفة ولعدم ثبات هاتين المادتين الأساسيتين الفعالتين عند قيم معنية لدرجة الحموضة. ٠ وهكذاء تلعب المادة المضافة دوراً وقائياً بالنسبة لتأثيرات التصلب الوريدي التي يسببها .dalfopristine ودالفوبريستين quinupristine حقن توليفة من كينوبريستين في dalfopristine والدالفوبريستين quinupristine وتوجد تركيبات توليفة الكينوبريستين frozen أو مجمدة lyophilized مجفدة cliquid حالة سائلة ويمكن إذابة المحاليل المجفدة؛ عند الاستخدام» في ماء يستخدم للمستحضرات القابلة للحقن على سبيل cglucose وخاصة في أوساط مثل محاليل الغلوكوز cial ملائم قابل AT (أو أي وسط على سبيل المثال لا الحصر؛ في محاليل of )75 مائي تركيزه glucose المثال. محلول غلوكوز
Av أو متعدد سوربات polyvinylpyrrolidone أو متعدد فينيل بيروليدون dextran دكستران تجرى إعادة إذابة التركيبات عن طريق إضافة محلول مركز «Junie ووفقاً لشكل cpolysorbat 80 ملغم/مل؛ سيسمى فيما ٠٠١ ملغم/مل؛ ويفضل أن يبلغ حوالي You إلى ٠٠ يتراوح تركيزه من © ويُخفف هذا المحلول عند الاستخدام في وسط قابل للحقن مثل الأوساط SSI يلي المذكورة أعلاه لإعطائه عن طريق التسريب. ومن الممكن كذلك إعادة إذابة ناتج التجفيد من ماء لمستحضر قابل للحقن ثم تخفيف الركاز الناتج بهذه الكيفية في الوسط المنشود القابل للحقن.
You ويمكن تجميد التركيبات المتجمدة في محاليل محضرة مسبقاً؛ تحتوي على © إلى ملغم/مل. أو في محاليل مخففة؛ لتحضير أكياس متجمدة؛ على سبيل المثال. وتُسيح عند vo الاستخدام ومن ثم تخفف؛ حسب الحاجة. ملغم/مل من مادة أساسية You وتحتوي المحاليل التي تكون في الحالة السائلة على © إلى .لم/مغلم٠١ إلى ١,8 وتخفف عند الاستخدام إلى تراكيز تتراوح من AL a ل
'- وتعني sale مضافة عند ذكرها في البيان محلول منظم يختار من أي محلول مائي مقبول صيدلياً منظم عند درجة حموضة حمضية cacidic pH بحيث يكون قادراً على تثبيت درجة الحموضة للوسط عند قيمة تقل عن درجة حموضة بلازما blood plasma pall وبصفة خاصة عند قيم بحيث لا يتأثر ثبات التوليفة من كينوبريستين عصتاو تست /د الفوبريستين «dalfopristine أي © عند قيم لا تؤدي إلى انحلال فوري أو سريع لإحدى المواد الأساسية الفعالة و/أو مواد أساسية فعالة أخرى. ويفضل؛ أن يُقصد مادة مضافة أي محلول مقبول صيدلياً منظم عند درجة حموضة تتراوح من ؟ إلى .١ ويفضل؛ ذكر أي محلول مقبول صيدلياً مشكل عن طريق نظام حمضي/قاعدي acid/base system بحيث يكون أحد مكوناته على الأقل عبارة عن حمض ضعيف مقبول صيدلياً أو قاعدة ٠ ضعيفة مقبولة صيدلياًء ويكون يكام له في مدى يتراوح من © إلى 6؛ وبذلك تكون درجة الحموضة الناتجة للنظام في مدى pK, المذكور أعلاه أو أقل. ويفضل كذلك؛ أن يتكون النظام من حمض ضعيف عضوي أو غير عضوي weak organic or inorganic acid مقبول صيدلياً واحد أو أكثر » ويكون pKa له في مدى يتراوح من ؟ BT) توليفة مع قواعده المرافقة؛ مع قاعدة قوية أو قاعدة ضعيفة؛ أو بشكل بديل قد يتكون ١ النظام من حمض قوي عضوي أو غير عضوي strong organic or inorganic acid مقبول صيدلياً واحد أو أكثرء في توليفة مع قاعدة ضعيفة واحدة على JY) تتعلق بزوج حمض/قاعدة؛ وتكون قيمة يكم له في مدى يتراوح من © إلى 6. والأحماض المذكورة أدناه (أو قواعدها المرافقة (conjugate bases هي أمثلة على أحماض يمكن أن تشكل جزءاً من تركيب النظام : حمض الستريك «citric acid حمض الأسيتيك acetic acid ٠ حمض اللاكتيك acid عناعداء الأحماض الأمينية camino acids حمض الماليك «malic acid حمض الأسكوربيك ascorbic acid حمض الغلوتاميك «glutamic acid حمض البنزويك benzoic 121 الهستيدين chistidine حمض الغلوتاريك glutaric acid حمض البروبيونيك propionic cacid حمض السكسينيك succinic acid حمض الفورميك formic acid حمض المالييك maleic cacid حمض الأسبارتيك caspartic acid حمض المالونيك acid عل0هلةه» حمض الغلوكوتيك acid ٠٠ عندمعن1اع» حمض الغلوكو هبتونيك ¢glucoheptonic acid حمض الفوسفوريك phosphoric acid وقد تمزج هذه الأحماض مع قواعدها المرافقة؛ مع القاعدة المرافقة لحمض ضعيف آخر أو مع هيدروكسيد الصويدوم sodium hydroxide ويمكن استخدام القواعد المرافقة للأحماض المذكورة في هذا البيان أعلاه كذلك؛ حسب الحاجة؛ في توليفة مع حمض ميثان كبريتونيك acid ع071م0160808501؛ حمض هيدر وكلوريك chydrochloric acid حمض فوسفوريك ا
phosphoric acid ٠ أو حمض كبريتيك sulphuric acid ومن بين هذه الأمثلة؛ التي ذكرت على سبيل المثال لا الحصرء من المفيد أكثر تحديداً استخدام حمض ستريك citric acid حمض أسيتيك acetic acid حمض لاكتيك dactic acid أحماض أمينية amino acids و/أو قواعدها المرافقة. ووفقا للاختراع؛ يمكن مزج تركيبات توليفة كينوبريستين quinupristine ودالفوبريستين dalfopristine ٠ التي يجوز sale) تشكيلها في صورة محلول مركز (أو ركاز) أو في حالة صورة محلول مخفف؛ مع محلول منظم عند الحقن. ويمكن تحضير التوليفة بدون التفريق بين الركاز . . والمحلول المنظم (يمكن تخفيفها مسبقاً حسب الحاجة)؛ قبل إدخالها في أكياس التسريب. ويمكن تحضير التوليفة كذلك مباشرة في أكياس التسريب؛ بحيث يضاف المحلول المنظم إليها مسبقا أولا لتشكيل محلول منظم مخفف؛ تتبعه إضافة الركاز. ووفقاً لبديل آخرء يمكن إضافة المحلول المنظم ٠ كذلك إلى الكيس الذي يحتوي على تركيبة من المادة الأساسية الفعالة. ويمكن تحضير التوليفة كذلك باستخدام كيسي تسريب؛ يشتمل أحدهما على المادة الأساسية AL ail وسط قابل للحقن ويشتمل الآخر على المحلول المنظم المذاب كذلك في وسط قابل للحقن؛ ويتصل الكيسان عن طريق قثطرة على شكل 7. ووفقاً لبديل آخر كذلك؛ يمكن إعادة إذابة ناتج التجفيد مباشرة في محلول منظم مخفف؛ ثم ve يخفف المزيج ثانية في أي وسط قابل للحقن موائم ومقبول صيدلياً؛ على سبيل المثال في كيس التسريب مباشرة؛ أو بدلا من ذلك يمكن إعادة إذابة ناتج التجفيد بتخفيف مباشر في وسط قابل للحقن موائم يشتمل على المحلول المنظم مسبقاً؛ على سبيل المثال؛ مباشرة في كيس تسريب يشتمل على المحلول المنظم مذاباً في الوسط القابل للحقن. وفي حالة استخدام أكياس متجمدة تشتمل مسبقاً على المحلول المخفف للمادة الأساسية © _الفعالة؛ فإن التوليفة تُشكل بإضافة المحلول المنظم مباشرة إلى الكيس. وتتراوح الجرعات من sald) الأساسية الفعالة (توليفة من كينوبريستين quinupristine ودالفوبريستين (dalfopristine المعطاة للمرضى عادة من © إلى ١١ملغم/كغم ويفضل من 0 إلى ١,5 ملغم/كغم. ومن المستحسن مزج تراكيز من المحلول المنظم ملائمة لإحداث التأثير المنظم وبمقدار محدود وحجم بحيث لا تزيد عتبة التحمل من الناحية العلاجية إلى حد مفرط. ووفقاً لوجه © مفضل للاختراع؛ يمكن أن تتراوح تراكيز الحمض والقاعدة المولية من 0005 إلى ١ مول/لتر في حجم يتراوح من ١ إلى 0٠0 وتثبت درجة الحموضة بين ؟ و 6؛ وبصفة خاصة بين 8 و ©. ويفضل أن تثبت درجة الحموضة بين ؛ و ©؛ وبصفة خاصة عند حوالي ؛. وفي بعض الحالات؛ قد يكون من الضروري تخفيف هذه المحاليل؛ لإعطاء المريض جرعة بين ١ و Yo ملي مول.
: م - وتظهر المحاليل الممزوجة من المادة الأساسية الفعالة والمحلول المنظم ثباتا كافيا لإعطاء طارئ عن طريق التسريب. وتعتبر المحاليل الممزوجة ثابتة بصفة خاصة؛ بدون انحلال كبير لفترة زمنية تبلغ 7 ساعات عند درجة حرارة تبلغ ١7م أو لفترة زمنية تبلغ YE ساعة عند 4 م. وبصفة خاصة؛ يعني محلول ثابت محلولاً لا يظهر بريقاً أو مظهر الجسيمات (تقدير أو قياس م مرئي للكثافة البصرية) بعد 7 ساعات على الأقل بين Yes Yo وتحضر التراكيب الصيدلية الثابتة المضادة للبكتيريا التي تشتمل على توليفة من كينوبريستين quinupristine ودالفروبريستين dalfopristine في نفس الوقت أو بشكل تعاقبي بإذابة كينوبريستين cquinupristine دالفوبريستين cdalfopristine حمض ميثان كبريتونيك methanesulphonic acid أو حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid في الماء؛ ومن ثم ضبط ٠ درجة الحموضة ضمن مدى يتراوح من 0,¥ إلى 0 و/أو إضافة عامل إسوي التوتر و/أو مواد مساعدة مقبولة صيدلياً أخرى وتجفيدها و/أو تجميدها حسب الحاجة. وتحضر التراكيب وفقاً للاختراع أكثر تحديداً عن طريق إذابة مكون الكينوبريستين quinupristine ومن ثم مكون الدالفوبريستين dalfopristine في aes ele باستخدام حمض ميثان كبريتونيك methanesulphonic acid أو حمض هيدروكلوريد hydrochloric acid ويعقب ذلك vo ضبط درجة الحموضة ضمن مدى يتراوح من V0 إلى © حسب الحاجة و/أو إضافة عامل إسوي التوتر و/أو إضافة مواد مساعدة مقبولة صيدلياً أخرى. وقد تفجد و/أو تجمد حسب الحاجة. وعادة يجرى تحضير وتوزيع المحلول عند درجة حرارة تتراوح من صفر إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويفضل عند درجة حرارة منخفضة؛ وتعتمد درجة الحرارة هذه على فترة التحضير وعلى درجة الحموضة. ويفضل إجراء العمليات عند درجة حرارة تقل عن ١٠م. ويجوز تعقيم هذه التراكيب © الصيدلية ALB وبصفة خاصة عن طريق الترشيح بالتعقيم. وعندما تشتمل التراكيب الصيدلية الثابتة على sale مساعدة مقبولة صيدلياً؛ فإنها تختار من المذيبات الإسهامية؛ عوامل التثبيت؛ المواد الواقية chal عوامل التجفيفء المواد المالئة والعوامل إسوية التوتر. وتختار المذيبات الإسهامية وعوامل الإذابة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ من متعددات اثيلين غليكول «polyethylene glycols 300 and 400 54060 5 ٠١ وبروبيلين غليكول propylene glycol Yo إيثانول ethanol وعوامل ذات فعالية سطحية Jie surface active agents متعدد سوربات polysorbate 80 A+ أو مشتقات تحتوي على متعدد أكسي اثيلين (كريموفورات) ¢polyoxyethylenated derivatives (cremophors) وتختار المواد المالئة والمواد الواقية IAN بصفة خاصة من السكريات البسيطة simple sugars على سبيل المثال» غلوكوز «glucose مانيتول cmannitol فركتوز «fructose سوربيتول ¢sorbitol أو السكريات الثنائية «disaccharides على
و - سبيل المثال» سكروز sucrose لاكتوز clactose وتريهالوز trehalose أو مالتقوز ¢maltose أو البوليمرات القابلة للذوبان في الماء ewater-soluble polymers على سبيل المثال دكسترانات كربوكسي Jie سلليلوز ccarboxymethylcellulose متعدد فينيل بيروليدون polyvinylpyrrolidone أو جيلاتين ¢gelatine ويفضل أن تختار عوامل التثبيت من العوامل © المضادة للأكسدة وما شابه ذلك؛ ويفضل أن تختار العوامل إسوية التوتر بصفة خاصمسة من الغلوكوز glucose كلوريد الصوديوم csodium chloride الغليسرول cglycerol السوربيتول امننط:ه؟؛ المانيتول cmannitol الفركتوز fructose أو الدكسترانات dextrans 60 و Yo ووفقا للاختراع» يمكن تحضير المحاليل المنظمة وفقا للطرق المعروفة المستخدمة بشكل شائع؛ وبصفة خاصة عن طريق إضافة هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide إلى مقدار محدد ٠ مسبقاً من الحمض acid حتى يتم الحصول على درجة الحموضة المنشودة؛ التي تتراوح من 3,5 إلى ©؛ ويعقب ذلك إضافة ماء حتى يتم الحصول على الحجم المنشود. وبالإضافة إلى ذلك قد تحتوي هذه المحاليل على sale مساعدة موائمة ومقبولة صيللياً واحدة أو أكثر؛ على سبيل المثال؛ العوامل ذات الفعالية السطحية. ومن بين العوامل ذات الفعالية السطحية التي قد تستخدم يذكر؛ على سبيل المثال لا الحصرء مشتقات تحتوي على متعدد أكسي ١٠ اثيلين polyoxyethylenated لزيت الريسين cricin على سبيل المثال» كريموفورات scremophors أو استرات سوربيتان sorbitan esters تحتوي على متعدد هيدروكسي اثيلين polyhydroxyethylenated مثل متعددات سوربات 001750108168 وبصفة خاصة متعدد سوربات ¢polysorbates 80 ٠ اللسيثين «11ه16. وعند استخدام مواد مساعدة من هذا القبيل في المحاليل المنظمة؛ تضاف هذه العوامل بكيفية معينة بحيث توجد؛ في التركيب النهائي الذي يشمل محلول © المادة الاساسية الفعالة والمحلول المنظم؛ بكمية كلية تتراوح من ١ إلى YO ملغم/ملغم من توليفة الدالفوبريستين dalfopristine والكينوبريستين .quinupristine ومن المدرك أن الطقوم المقدمة لتركيب توليفة من كينوبريستين quinupristine ودالفوبريستين dalfopristine ولتركيب مادة مضافة تقع كذلك ضمن نطاق الاختراع الراهن. وقد يكن أي شكل من الطقم Kit المقدم ملائماً؛ء وبصفة خاصة؛ على سبيل المثال» طقوم مقدمة في Yo صورة زوج من القناني؛ أو طقوم مقدمة في صورة كيس تسريب يحتوي على المادة المضافة وفي صورة قناني تحتوي على ناتج تجفيد؛ أو طقوم مقدمة في صورة كيس تسريب يشتمل على المادة الأساسية الفعالة وفي صورة قنينة أو قارورة صغيرة تشتمل على المادة المضافة؛ وطقوم مقدمة تتضمن قنينة واحدة أو أكثر تشتمل على ناتج تجفيد وقنينة أو قارورة صغيرة تحتوي على مادة
“ay. مضافة. ويمكن أن يبرهن على أن أدوات من نوع حقنة ثنائية الحجيرة كذلك تكون ملائمة بصفة خاصة. ومن المدرك أنه قد يطبق الاختراع الراهن كذلك على مشتقات أخرى قابلة للذوبان من وبصفة خاصة على مشتقات ذات سلسلة تحتوي على أمين epristinamycin البريستيناميسين وعلى سبيل المثال؛ قد يطبق الاختراع الراهن على مشتقات مثل تلك الموصوفة في amine ٠ :ار SYA, براءات الاختراع الأوروبية أرقام اقلت باكر وتبين الأمثلة التالية المعطاة على سبيل المثال لا الحصر كيفية تطبيق الاختراع. ١ الاختبار citric من أحادي هيدرات حمض الستريك pt Y,00 حضر محلول منظم من trisodium citrate غم من ثنائي هيدرات سترات ثلاثي الصوديوم Y,09 و acid monohydrate ٠ مل باستخدام ماء لمستحضر قابل للحقن. وكان للمحلول المحضر بهذه ٠٠١ مكمل إلى cdihydrate ملي 7٠١ حوالي citric الكيفية درجة حموضة مقدارها ؛ وبلغ التركيز الجزيئي لحمض الستريك مول/لتر. (توليفة من دالفوبريستين Synercid® وأعيد تشكيل محتويات قنينة من سينرسيد ملغم من ناتج تجفيد من 0٠ من (Yo [V+ بنسبة quinupristine وكينوبريستين dalfopristine ٠ بإضافة © مل من Yo [Ve بنسبة quinupristine وكينوبريستين dalfopristine توليفة دالفوبريستين مل من المحلول المنظم YE مل من هذا المحلول إلى ١ الماء لمستحضر قابل للحقن وأضيف المحضر مسبقاً. وبعد التجنيس اليدوي؛ عرض المحلول لترشيح معقم من خلال مرشح حجم إل جبي في od ميكرومتر (مرشح من نوع ميلي بور ميليكس +, TY مسامه وكان الثبات الكيميائي للمحلول مقبولا. (Millipore Millex SLGV filter ٠ وصف اختبار نموذج ذيل جرذ عن طريق الأدمة في وريد ذيل لجرذان مراقبة لمدة عشرة أيام؛ Synercid® سينرسيد Gis فظهرت؛ بقعة حمراء ثم نخر عند تركيز بلغ ؛ ملغم/مل. وظهرت البقعة الحمراء فوق نقطة الحقن .6 خلال يومين إلى ثلاثة أيام ثم تبعها نخر في الأيام من ؛ إلى قيمة دنيا؛ -١[ إلى ؛ ١ وقدر الورم الدمويء الطفح الورديء الأوديما والنخر بمقياس من Yo قيمة معتدلة؛ ؛- قيمة شديدة]. وقدرت الشدة الكلية بالنسبة لأعلى عدد نقاط =F قيمة طفيفة؛ -" سجلت من ؛ مشاهدات. وعبر عن التحمل المقدر بمتوسط عدد النقاط المسجلة لكل الحيوانات التي تلقت معالجة مماثلة. ٠.١
1١ - - : إجراء الاختبار ونتائجه Jac المحلول المحضر بالكيفية الموصوفة أعلاه إلى الجرذان في النموذج الموصوف. وتبين نتائج الدراسة أن كل التفاعلات الجانبية (البقع الحمراء؛ النخر وفقدان الذيل) قد توقفت مقارنة بالجرذان الضابطة التي تلقت جرعة مماثلة من سينرسيد Synercid® في محلول غلوكوز 53S fi glucose © 7. aS an للم الم لم لم ب Y \ ١ 1 ¢ ° 1 لا A : ه م Jia Lua Synercid®/citrate صفر Y ¥ صفر صفر صفر buffer210 mmol )5( © ©) )© © © )© يدل الرقم بين القوسين على عدد الحيوانات الباقية على قيد الحياة. ويمكن تحضير ناتج تجفيد من دالفوبريستين dalfopristine وكينوبريستين quinupristine بالطريقة التالية: حضر ١ لتر من ©7"١/ملغم/مل من محلول كينوبريستين quinupristine ودالفوبريستين dalfopristine ٠ (نسبته 70:70) محول إلى ملح بإضافة حمض ميثان كبريتونيك methanesulphonic acid (تركيزه ١7,7 ملغم/مول)؛ إلى درجة حموضة مقدارها f,Vo بإضافة ٠ غم من ماء لمستحضر قابل للحقن إلى وعاء تذويب مزود بوحدة تبريد. وبرد المحلول إلى درجة حرارة تتراوح بين الصفر المئوي و م خلال عملية الصنع. وأضيف 11,4 غم من حمض ميثان كبريتونيك «methanesulphonic acid ثم أدخل بشكل متعاقب 7,5 غم من الكينوبريستين cquinupristine ٠١ الذي أذيب بالتقليب الميكانيكي؛» و AV,0 غم من الدالفوبريستين «dalfopristine الذي أذيب بالتقليب الميكانيكي أيضاً. وضبطت درجة حموضة المحلول إلى 5,78 بإضافة محلول من حمض ميثان كبريتونيك methanesulphonic acid تركيزه ١ عياري. وأكمل المحلول إلى ١ لتر (١7١٠٠غم) بإضافة ماء لمستحضر قابل للحقن. وعقم هذا المحلول بالترشيح المعقم (باستخدام مرشح حجم TY dala a ,+ ميكرومتر)؛ ٠ ووزع في قناني ]000 pale من كينوبريستين quinupristine ودالفوبريستين dalfopristine (بنسبة (Vos لكل [fa ثم جفد [درجة حرارة التجمد: -١“أم = 800 وبلغ معدل التبريد حوالي
'م/دقيقة؛ التصعيد: تحت ضغط مقداره 0,+ ملي بار التجفيف الثانوي: 30 ميكروبار تقريباً وعند درجة حرارة 460 م]. الاختبارات من 7 إلى 6 بمتابعة الاجراءات الموصوفة في الاختبار )١( وتخفيف المحلول المنظم بمحلول غلوكوز glucose © تركيزه ٠ Ze حصل على النتائج التالية: المعالحة اليوم asl asl asd اليوم اليوم asl اليوم Y Y ١ ١ ¢ ° 1 ل A 7 م را د A Y,A ا اص Y,¢ 6 () () ©( © © © © © ha Y OY .,0 oY .,0 +,Y Synercid®/citrate صفر G0 6 0 68 )( () (7) buffer 50mmoll Jha YY YoY we oA .Y Synercid®citrate Mn 60 6 ® 0 8 () )( buffer25mmoll A +,0 Synercid®/citrate * 2 ا 7 vy ¥ ty ¥ ty ¥ * “My © © ® © )( )( (v) buffer 12.5 mmol/l ia oY oY YOY A +,Y Synercid®/citrate صفر NY (1) ) 0) 0 (1) buffer 6.25 mmol/l )0 )1( يدل الرقم بين القوسين على عدد الحيوانات الباقية على قيد الحياة. وتبين نتائج هذه الدراسة إلى أن كل التفاعلات الجانبية (البقع الحمراء؛ النخر وفقدان الذيل) قد توقفت أو انخفضت بشكل كبير بالنسبة للجرذان الضابطة التي تلقت جرعة مماثلة من السينرسيد Synercid® ٠ في محلول غلوكوز glucose تركيزه © 7. الاختبار + أجري اختبار Bilas للاختبار ١ الموصوف أعلاه؛ بتحضير محلول منظم يحتوي على ٠,0 مل من حمض أسيتيك acetic acid تركيزه 99 7 و 1,917٠غم من ثلاثي هيدرات أسيتات الصوديوم sodium acetate trihydrate و ١,191 غم من كلوريد الصوديوم sodium colride مكمل ١ إلى ٠٠١ مل بإضافة ماء لمستحضر قابل للحقن. وبلغت درجة حموضة المحلول المحضر بهذه الكيفية Y 0,0 : وبعد الترشيح المعقم للمحلول كما وصف أعلاه؛ كان الثبات الكيميائي له مقبولا. الاختبار ": دراسة سريرية تقابل جرعة مقدارها V,0 ملغم/ كغم من سينرسيد Synercid® (توليفة من دالفوبريستين dalfopristine ٠ وكينوبريستين quinupristine بنسبة ١70:7١)؛ مذابة خلال ساعة واحدة في حجم من
اس Ja YOu من محلول غلوكوز glucose مائي تركيزه 78؛ وحدة الجرعة المستخدمة سريريا عن طريق الحقن في الوريد. وحضر محلول منظم حمضي من السترات citrate تركيزه ٠١ ملي مول/لتر )0 ملي مول في YOu مل من محلول يشتمل على Veo) ملغم من أحادي هيدرات حمض الستريك (citric acid monohydrate © وتكون المعالجة لمدة £A ساعة كافية sale لملاحظة ظهور تفاعلات تصلب وريدي. واختير A أشخاص لكل مجموعة. وحددت معايير إيقاف المعالجة سلفاًء على أساس الشعور بدرجة كبيرة من الألم؛ تصلب الوريد أو قرار المريض أو الباحث بإيقاف المعالجة. وبعد المعالجة لمدة يومين؛ لوحظ ألم وطفح جلدي في موقع الحقن؛ ولم يظهر أي تخثر وريدي ولم ٠ يتخذ قرار جازم بشأن وقف المعالجة. وبينت نتيجة الاختبار» وفقاً للإجراء المحدد؛ تحسناً Us gale في تحمل هذا التركيز من محلول السترات المنظم citrate buffer بشكل عام.
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ تركيب قابل (ofall حيث يشتمل التركيب المذكور على محلول مائي من دالفوبريستين dalfopristine 7" وكينوبريستين cquinupristine وعلى مادة مضافة تكون فعالة في منع أو تقليل ¥ تأثيرات التصلب عند موقع الحقن. ١ "- تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية ١ حيث المادة المضافة المذكورة هي محلول منظم لدرجة الحموضة. ١ #- تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية )¢ حيث المادة المضافة المذكورة هي محلول ste Y مقبول صيدلياً ثم تنظيم درجة حموضته إلى قيمة درجة حموضة حمضية pH وتكون قادرة على تثبيت درجة حموضة التركيب عند قيمة تقل عن قيمة درجة حموضة بلازما الدم plasma ¢ 1600؛ وتكون قادرة على تثبيت درجة حموضة التركيب عند قيمة لا يتأثر عندها 5 ثبات مركبات الدالفوبريستين dalfopristine والكينوبريستين .quinupristine ١ ؛- تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية ١؛ Cua المادة المضافة المذكورة هي محلول.6 مقبول صيدلياً تم تنظيم درجة حموضته إلى قيمة تتراوح من * إلى Y ١ #- تركيب قابل للحقن Gig لعنصر الحماية ١؛ حيث المادة المضافة المذكورة هي محلول ¥ مقبول صيدلياً تشكل من نظام حمضي/قاعدي acid/base system حيث أحد المكونات على JIT هو حمض ضعيف مقبول صيدلياً أو قاعدة ضعيفة مقبولا صيدلياً تتراوح قيمة pKa له ؛ من ؟ إلى ؛ وحيث قيمة درجة الحموضة الناتجة للنظام الحمضي//القاعدي acid/base © «عا«ره تكون في مدى قيم pKa أو تقل عن قيم pKa المذكورة. -١ ١ تركيب LE للحقن وفقا لعنصر الحماية ؛ حيث يتم تثبيت dad درجة حموضة المحلول 0 تتراوح من *,؟ إلى Aad المنظم لدرجة الحموضة المذكور عند YX VY ١ تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية 7 حيث يتم تثبيت قيمة درجة حموضة المحلول- ١و" المنظم لدرجة الحموضة المذكور عند قيمة تتراوح من ؛ إلى ©١ +- تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية oY حيث يتم تثبيت قيمة درجة حموضة المحلول Y المنظم لدرجة الحموضة المذكور عند dad تبلغ حوالي 4 .١ 4- تركيب JB للحقن وفقا لعنصر الحماية ١؛ حيث المادة المضافة المذكورة هي محلول "- منظم لدرجة الحموضة مقبول صيدلياً يتشكل عن طريق مزج1 نظام حمضي/قاعدي acid/base system يشتمل على حمض عضوي أو غير عضوي organic or inorganic acid ¢ ضعيف مقبول صيدلياً واحد أو أكثر تتراوح pKa dad له من ¥ ° إلى TV مع قاعدته المرافقة cconjugate base مع قاعدة قوية base ع50008؛ أو مع قاعدة ضعيفة weak base تختلف عن القاعدة conjugate base 438) yall المذكورة؛ أوA نظام حمضي/قاعدي acid/base system يشتمل على حمض عضوي أو غير عضوي organic or inorganic acid q قوي مقبول صيدلياً واحد أو أكثر مع قاعدة ضعحيفة weak base ve واحدة على الأقل تنتمي للزوج الحمضي/القاعدي acid/base couple الذي تتراوح قيمة ١١ عام له من * إلى A-٠١ ١ تركيب JE للحقن وفقا لعنصر الحماية Cun od يشتمل النظام الحمضي/القاعدي " صعادره acid/base على حمض acid أو قاعدته المرافقة conjugate base حيث الحمض المذكور هو حمض ستريك ceitric acid حمض أسيتيك acetic acid حمض لاكتيك ل801 18000 حمض أميني camino acid حمض ماليك malic acid حمض أسكوربيك ascorbic acid | ٠ حمض غلوتاميك cglutamic acid حمض بنزويك benzoic acid هستيدين chistidine 1 حمض غلوتاريك «glutaric acid حمض بروبيونيك «propionic acid حمض VY مسكسينيك succinic acid حمض فورميك formic acid حمض مالئيك «maleic acid حمض + أسبارتيك aspartic acid حمض مالونيك cmalonic حمض غلوكونيك cgluconic حمض 4 جلوكوهبتونيك cglucoheptonic حمض فوسفوريك 011090110116 حيث يقترن الحمض ٠ المذكور مع قاعدته المرافقة «conjugate base مع القاعدة conjugate based yall لحمض ١ ضعيف آخر أو مع هيدروكسيد الصويدوم sodium hydroxide وحيث يتم مزج القاعدة VY المرافقة conjugate base المذكورة لأي من الأحماض المذكورة مع حمض ميثان كبريتونيك phosphoric حمض فوسفوريك chydrocholric حمض هيدروكلوريك cmethanesulphonic | ٠“ sulphuric أو حمض كبريتيك 4 حيث يشتمل النظام الحممضي/القاعدي ٠١ للحقن وفقا لعنصر الحماية JE تركيب -١١ ١ حمض لاكتيك acetic حمض أسيتيك ccitric المذكور على حمض ستريك acid/base system Y لحمض conjugate base أو يشتمل على قاعدة مرافقة camino acid أو حمض أميني 86 Y amino, أو حمض أميني dactic حمض لاكتيك cacetic acid حمض أسيتيك ccitric ستريك ¢ ia تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية رز حيث يحتوي المحلول منظم -١١ ١ .surface-active agent الحموضة المذكور كذلك على عامل ذي فعالية سطحية ¥ حيث العامل ذي الفعالية السطحية OY تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية -١“ ١ مضاف إليه متعدد أكسي إثيلين castor خروع Cu) المذكور هو مشتقة surface-active agent polyhydroxyethyl (lin لمتعدد هيدروكسي إثيل سور ester إستر 01707110 7 Jecithin أو لسيثين ¢sorbitan ¢ حيث العامل ذي الفعالية السطحية VF تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية -VE ١ .polysorbate 80 A+ المذكور هو متعدد سوربات surface-active agent Y حجيرة مزدوجة لتحضير محلول للحقن »+ حيث تشتمل الحجيرة المزدوجة المذكورة على - Yo ١ وكينوبريستين dalfopristine حجيرة أولى تحتوي على محلول مائي من دالفوبريستين " في منع أو تقليل تأثيرات Aled وحجيرة ثانية تحتوي على مادة مضافة تكون cquinupristine | ؟ الحقن. a8 90 عند intolerance effects التصلب ¢ قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية )6 حيث يشتمل المحلول المائي المذكور من aS 5-17 ١ على حمض ميثان كبريتوتيك quinupristine (pews suSH dalfopristine الدالفوبريستين 7 بمقدار منضبط على الأقل hydrocholric أو حمض هيدروكلوريك methanesulphonic | ٠ ا- ١١ -؛ بالنسبة إلى المقدار الكلي من الدالفوبريستين dalfopristine والكينوبريستين quinupristine 0 الموجودين في المحلول المائي المذكور» وحيث تتراوح درجة حموضة المحلول المائي + المذكور من 7,5 إلى ©. -١7 ١ طريقة للوقاية من تأثيرات التصلب الوريدي venous intolerance effects الناتجة عن Y حقن تركيب يحتوي على كينوبريستين quinupristine ودالفوبريستين «dalfopristine YF وتتضمن الطريقة المذكورة إضافة إلى التركيب المذكور قبل حقن المحلول المنظم لدرجة ؛ - الحموضة يختار من أي محلول مائي مقبول Wasa تم تنظيم درجة حموضته إلى قيمة PH © الحمضية ؛ يكون قادراً على تثبيت درجة حموضة التركيب عند قيمة تقل عن درجة حموضة 1 بلازما الدم cblood plasma ويكون قادراً على تثبيت درجة حموضة التركيب عند قيمة لا V تسبب انحلال فوري أو انحلال سريع للكينوبريستين cquinupristine الدالفوبريستين cdalfopristine A أو أي مكون فعال موجود في التركيب. -١8 ١ طريقة وفقا لعنصر الحماية VY حيث المحلول المنظم buffer solution لدرجة Y الحموضة المذكور هو محلول مقبول صيدلياً تم تنظيم درجة حموضته إلى ef ¥ تتراوح من ؟ إلى .١ -١9 ١ طريقة وفقا لعنصر الحماية VV حيث المحلول المنظم لدرجة الحموضة المذكور هو X محلول مقبول صيدلياً تشكل من نظام حمضي/ قاعدي حيث أحد المكونات على الأقل هو ¥ حمض ضعيف مقبول صيدلياً أو قاعدة ضعيفة مقبولة صيدلياً تتراوح قيمة pKa له من ؟ إلى ؛ 0 ١ وحيث قيمة درجة الحموضة الناتجة للنظام الحمضي/القاعدي تكون في مدى قيم PKa أو © تقل عن قيم pKa المذكورة. -٠ ١ طريقة وفقا لعنصر الحماية Cua VY المحلول المنظم لدرجة الحموضة المذكور Y يتشكل عن طريق مزجنظام حمضي/قاعدي يشتمل على حمض عضوي organic أو غير عضوي inorganicacid | ¥ ضعيف مقبول صيدلياً واحد أو أكثر تتراوح pKa dad له من VAY مع- ١8م - هه قاعدته المرافقة conjugate base مع قاعدة قوية ؛ أو مع قاعدة ضعيفة تختلف عن القاعدة % المرافقة conjugate base المذكورة؛ أو ل نظام حمضي/قاعدي يشتمل على حمض عضوي أو غير عضوي قوي مقبول صيدلياً 4 واحد أو أكثر مع قاعدة ضعيفة تنتمي للزوج الحمضي/القاعدي الذي تتراوح قيمة pKa له4 .من AY -7١ ١ طريقة وفقا لعنصر الحماية Cum Yo المحلول المنظم لدرجة الحموضة المذكور Y يتشكل من نظام حمضي/قاعدي يشتمل على حمض أو قاعدته المرافقة والحمض المذكور ل هو حمض ستريك citric حمض أسيتيك acetic ؛ حمض لاكتيك dactic حمض ¢ أميني camino حمض ماليك malic حمض أسكوربيك ascorbic حمض غلوتاميك glutamic ©« حمض بنزويك benzoic هستيدين chistidine حمض غلوتاريك glutaric ¢ حمض 7 بروبيونيك (aes ¢ propionic سكسينيك succinic » حمض فورميك formic ؛ حمض ile ل maleic حمض أسبارتيك aspartic ¢ حمض مالونيك malonic ¢ حمض غلوكونيك ¢gluconic A حمض غلوكوهبتونيك 810100086010016 حمض فوسفوريك «phosphoric حيث 9 يقترن الحمض المذكور مع قاعدته المرافقة ؛ مع القاعدة المرافقة لحمض ضعيف آخر أو مع ٠ هيدروكسيد الصويدوم sodium hydroxide وحيث يتم مزج القاعدة المرافقة المذكورة لأي ١١ من الأحماض المذكورة مع حمض ميثان كبريتونيك «methanesulphonic حمض ١" هيدروكلوريك hydrocholric ¢ حمض فوسفوريك phosphoric أو حمض كبريتيك .sulphuric ١ 77- طريقة وفقا لعنصر الحماية oF حيث يحتوي المحلول المنظم لدرجة الحموضة Y المذكور SUX على عامل ذي فعالية سطحية .surface-active agent —YY ١ طريقة وفقا لعنصر الحماية (YY حيث العامل ذي الفعالية السطحية surface-active <All agent Y هو مشتقة زيت خروع castor مضاف إليها متعدد أكسي Old] polyoxyethylenated 3 » أو إستر ester لمتعدد هيدروكسي إثيل سوربيتان polyhydroxyethyl ¢sorbitan ¢ أو لسيثين صنطانه»1. ١ ؛7- طريقة وفقا لعنصر الحماية 77؛ حيث Jalal ذي الفعالية السطحية المذكور هو بولي Y سوربات .polysorbate 80 A+ ٠١67 000و١ - Yo ١ طقم ؛ حيث يشتمل الطقم المذكور على حجيرة أولى تحتوي على تركيب قابل للحقن Y يشتمل على محلول مائي من دالفوبريستين dalfopristine وكينوبريستين cquinupristine Y وحجيرة ثانية تحتوي على مادة مضافة تكون فعالة في منع أو تقليل تأثيرات التصلب عند ؛ موقع الحقن. YT ١ طقم وفقا لعنصر الحماية 75 حيث المادة المضافة المذكورة هي محلول منظم لدرجة - الحموضة. ١ 77- طقم وفقا لعنصر الحماية FT حيث المحلول a Bid لدرجة الحموضة Y المذكور هو محلول مقبول صيدلياً تم تنظيم درجة حموضته إلى قيمة درجة pH الحمضية " - ويكون قادراً على تثبيت درجة حموضة التركيب القابل للحقن المذكور عند قيمة تقل عن ؛ درجة حموضة بلازما الدم cblood plasma ويكون قادراً على تثبيت درجة حموضة التركيب © القابل للحقن المذكور عند قيمة لا يتأثر عندها ثبات مركبات الدالفوبريستين dalfopristine 1 والكينوبريستين .quinupristine YA ١ طقم وفقا لعنصر الحماية 5 يشتمل كذلك على حمض ميثان كبريتونيك methanesulphonic Y أو حمض هيدروكلوريك hydrocholric ؛ Cua تتم إضافة حمض ميثان 7 الكبريتونيك methanesulphonic أو حمض الهيدروكلوريك hydrochloric بمقدار منضبط ؛ - على الأقل بالنسبة إلى المقدار الكلي من الدالفوبريستين dalfopristine والكينوبريستين quinupristine ° الموجودين في التركيب القابل للحقن المذكور وحيث تتراوح درجة حموضة التركيب المذكور من 5,© إلى © YS) طقم وفقا لعنصر الحماية © حيث يشتمل الطقم المذكور على قنينة مزدوجة؛ كيس تسريب؛ يحتوي على المادة المضافة المذكورة وتحتوي إحدى القنينتين على الأقل على "| تركيبة مجفدة lyophilized من الكينوبريستين quinupristine والدالفوبريستين «dalfopristine ¢ ويحتوي كيس التسريب على الكينوبريستين quinupristine والدالفوبريستين «dalfopristine © وقنينة أو قارورة صغيرة تحتوي على المادة المضافة المذكورة؛ حيث تحتوي إحدى القنينتين ١ على الأقل على تركيبة مجفدة lyophilized من الكينوبريستين quinupristine والدالفوبريستين ال :ل «dalfopristine وتحتوي قنينة أو قارورة صغيرة على المادة المضافة المذكورة»؛ أو يحتوي A الطقم على حقنة ثنائية الحجيرة. Fe ١ طريقة لمعالجة العدوى البكتيرية؛ Cua تتضمن الطريقة المذكورة حقن مريض بتركيب ٠ Y قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية ١ يحتوي على محلول مائي من دالفوبريستين dalfopristine "| وكينوبريستين cquinupristine ومادة مضافة تكون فعالة في منع أو تقليل تاثيرات التصلب intolerance effects ¢ عند موقع الحقن. =F) ١ طريقة وفقا لعنصر الحماية oF حيث العدوى البكتيرية يسببها كائن دقيق مقاوم Y للفانكوميسين .vancomycin-resistant microorganism VY ١ طريقة وفقا لعنصر الحماية Fe حيث المادة المضافة المذكورة هي محلول مقبول ¥ صيدلياً ثم تنظيم درجة حموضته إلى قيمة درجة pH الحمضية » وتكون قادرة على تثبيست 7 درجة حموضة التركيب عند قيمة تقل عن درجة حموضة بلازما الدم blood ؛ plasma وتكون قادرة على تثبيت درجة حموضة التركيب عند قيمة لا يتأثر عندها ثبات © مركبات الدالفوبريستين dalfopristine والكينوبريستين .quinupristine —VY ١ طريقة وفقا لعنصر الحماية FY حيث المادة المضافة المذكورة هي محلول مقبول " صيدلياً تم تنظيم درجة حموضته إلى قيمة تتراوح من ؟ إلى 6. ١ ؛+- طريقة Udy لعنصر الحماية FY حيث sala) المضافة المذكورة هي محلول مقبول صيدلياً تشكل من نظام حمضي/ قاعدي حيث أحد المكونات على الأقل هو حمض ضعيف ¥ مقبول Waa أو قاعدة ضعيفة مقبولة صيدلياً تتراوح قيمة pKa له من ؟ إلى 6؛ وحيث ؛ قيمة درجة الحموضة الناتجة للنظام الحمضي/القاعدي تكون في مدى pKa af أو تقل عن © قيم pKa المذكورة. Yo ١ طريقة وفقا لعنصر الحماية Fe حيث توجد مركبات الدالفوبريستين dalfopristine X والكينوبريستين quinupristine المذكورة في التركيب القابل للحقن المذكور بمقدار Ji حقنه - بكمية تتراوح من © إلى ١5 ملغم/كغم_ في المريض المذكور.dalfopristine حيث توجد مركبات الدالفوبريستين «Yo طريقة وفقا لعنصر الحماية -7 ١ المذكورة في التركيب القابل للحقن المذكور بمقدار يكفل حقنه quinupristine والكينوبريستين Y ملغم/كغم_ في المريض المذكور. Vio بكمية تتراوح من © إلى YF حيث لا يتعرض التركيب لأي انحلال يمكن ١١ للحقن وفقا لعنصر الحماية JE تركيب -*7 ١ ay ٠ إدراكه بالنظر لمدة 7 ساعات عند درجة حرارة مقدارها Y تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية ٠؛ حيث لا يتعرض التركيب لأي انحلال يمكن -©8 ١ ساعات عند درجة حرارة مقدارها ءام تقريباً. YE إدراكه بالنظر لمدة opalescence حيث لا يكون للتركيب بريق ١١ تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية -4 ١ AY أو ظهور لجسيمات بعد + ساعات على الأقل عند درجة حرارة تتراوح من 7# الى " حيث يشتمل المحلول المنظم لدرجة of تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية - ١ .citric acid monohydrate الحموضة المذكور على أحادي هيدرات حمض الستريك Y buffer حيث يشتمل المحلول المتظم of تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية -؟١ ١ لدرجة الحموضة المذك_ور على أحادي هيدرات حمض solution | 7 هيدرات سترات ثلاقي AL Bg citric acid monohydrate الستريك YF trisodium citrate dihydrate الصوديوم ¢ حيث يشتمل المحلول المنظم لدرجة of 7؛- تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية ١ sodium ثلاثي هيدرات أسيتات الصوديوم ¢ acitic الحموضة المذكور على حمض أسيتيك Y .sodium chloride وكلوريد الصوديوم acetate trihydrate ¥ يشتمل كذلك على حمض ميثان كبريتونيك VT ؟؛- تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر الحماية ١ بمقدار منضبط على الأقل بالنسبة إلى المقدار الكلي من الدالفوبريستين methanesulphonic الموجودين في التركيب. quinupristine (paw 3 sul dalfopristine- لال0 ؛؛- طريقة لتنظيم درجة حموضة تركيب قابل للحقن يشتمل على الدالفوبريستين ١ وتتضمن الطريقة المذكورة إضافة إلى cquinupristine والكينوبريستين dalfopristine Y القابل للحقن المذكور محلول مائي مقبول صيدلياً تم تنظيم درجة حموضته إلى قيمة Sl ¥ الحمضية ؛ ويكون قادراً على تثبيت درجة حموضة التركيب عند قيمة أقل من pH درجة ؛ على تثبيت درجة حموضة التركيب als ويكون blood plasma الدم Le Pb درجة حموضة © والكينوبريستين dalfopristine عند قيمة لا يتأثر عندها ثبات مركبات الدالفوبريستين ١ درجة الحموضة المذكور على حماية pa Bite حيث يعمل المحلول المائي cquinupristine ١ الناتجبة عن حقن venous intolerance effect موقع الحقن من تأثيرات التصلب الوريدي A وحيث cquinupristine والكينوبريستين dalfopristine تركيب يحتوي على الدالفوبريستين 3 يكون التركيب القابل للحقن منظم درجة الحموضة عبارة عن تركيب قابل للحقن وفقا لعنصر ٠ .“ الحماية ١١ طريقة وفقا لعنصر الحماية £8( حيث يتم تنظيم درجة حموضة المحلول المائي -5 ١ .1 قيمة تكون في المدى من © إلى Sad " “؛- طريقة وفقا لعنصر الحماية 44؛ حيث المحلول المائي المذكور هو محلول مقبول ١ صيدلياً تشكل من نظام حمضي/ قاعدي حيث أحد المكونات على الأقل هو حمض ضعيف X له من “؟ إلى 6؛ وحيث pKa مقبول صيدلياً أو قاعدة ضعيفة مقبولة صيدلياً تتراوح قيمة Y أو تقل عن pKa قيمة درجة الحموضة الناتجة للنظام الحمضي/القاعدي تكون في مدى قيم ؛ المذكورة. pKa قيم ©
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9715911A FR2772272B1 (fr) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA99190968B1 true SA99190968B1 (ar) | 2006-07-30 |
Family
ID=9514651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA99190968A SA99190968B1 (ar) | 1997-12-16 | 1999-01-06 | تراكيب صيدلية أساسها دالفوبريستين dalfopristine وكينو بريستين quinupristineوتحضيرها |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1037652B1 (ar) |
JP (1) | JP4326148B2 (ar) |
AR (1) | AR017875A1 (ar) |
AT (1) | ATE226082T1 (ar) |
AU (1) | AU1568999A (ar) |
CO (1) | CO4980850A1 (ar) |
DE (1) | DE69808793T2 (ar) |
DK (1) | DK1037652T3 (ar) |
DZ (1) | DZ2683A1 (ar) |
ES (1) | ES2184343T3 (ar) |
FR (1) | FR2772272B1 (ar) |
MA (1) | MA26584A1 (ar) |
MY (1) | MY126562A (ar) |
PE (1) | PE20000018A1 (ar) |
PT (1) | PT1037652E (ar) |
SA (1) | SA99190968B1 (ar) |
TN (1) | TNSN98224A1 (ar) |
TW (1) | TWI242447B (ar) |
WO (1) | WO1999030728A1 (ar) |
ZA (1) | ZA9811470B (ar) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6187746B1 (en) * | 1997-12-16 | 2001-02-13 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Pharmaceutical compositions based on dalfopristine and on quinupristine, and preparation thereof |
KR20100051735A (ko) * | 1998-09-25 | 2010-05-17 | 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 항생제의 투여 방법 |
US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
DE102005014248A1 (de) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung von N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid |
UA121240C2 (uk) | 2015-06-17 | 2020-04-27 | Набріва Терапютикс Гмбх | Ін'єкційна фармацевтична композиція лефамуліну |
CN116077455A (zh) | 2015-06-18 | 2023-05-09 | 埃斯特拉有限责任公司 | 含雌四醇组分的口腔分散剂量单位 |
CA2988498C (en) | 2015-06-18 | 2022-02-08 | Mithra Pharmaceuticals S.A. | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2755857B1 (fr) * | 1996-11-19 | 1998-12-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation |
-
1997
- 1997-12-16 FR FR9715911A patent/FR2772272B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-11 TW TW087120667A patent/TWI242447B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 TN TNTNSN98224A patent/TNSN98224A1/fr unknown
- 1998-12-14 ZA ZA9811470A patent/ZA9811470B/xx unknown
- 1998-12-14 MY MYPI98005639A patent/MY126562A/en unknown
- 1998-12-15 CO CO98074437A patent/CO4980850A1/es unknown
- 1998-12-15 AT AT98959996T patent/ATE226082T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 AU AU15689/99A patent/AU1568999A/en not_active Abandoned
- 1998-12-15 DK DK98959996T patent/DK1037652T3/da active
- 1998-12-15 PT PT98959996T patent/PT1037652E/pt unknown
- 1998-12-15 DZ DZ980293A patent/DZ2683A1/xx active
- 1998-12-15 WO PCT/FR1998/002740 patent/WO1999030728A1/fr active IP Right Grant
- 1998-12-15 ES ES98959996T patent/ES2184343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-15 DE DE69808793T patent/DE69808793T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-15 PE PE1998001220A patent/PE20000018A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 JP JP2000538707A patent/JP4326148B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-15 MA MA25394A patent/MA26584A1/fr unknown
- 1998-12-15 EP EP98959996A patent/EP1037652B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 AR ARP980106416A patent/AR017875A1/es unknown
-
1999
- 1999-01-06 SA SA99190968A patent/SA99190968B1/ar unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2772272B1 (fr) | 2000-01-14 |
EP1037652A1 (fr) | 2000-09-27 |
PT1037652E (pt) | 2003-03-31 |
AU1568999A (en) | 1999-07-05 |
AR017875A1 (es) | 2001-10-24 |
DK1037652T3 (da) | 2003-02-10 |
ZA9811470B (en) | 1999-06-15 |
ES2184343T3 (es) | 2003-04-01 |
DE69808793D1 (de) | 2002-11-21 |
ATE226082T1 (de) | 2002-11-15 |
JP2002508330A (ja) | 2002-03-19 |
TNSN98224A1 (fr) | 2005-03-15 |
TWI242447B (en) | 2005-11-01 |
DZ2683A1 (fr) | 2003-03-29 |
JP4326148B2 (ja) | 2009-09-02 |
EP1037652B1 (fr) | 2002-10-16 |
WO1999030728A1 (fr) | 1999-06-24 |
CO4980850A1 (es) | 2000-11-27 |
MA26584A1 (fr) | 2004-12-20 |
MY126562A (en) | 2006-10-31 |
FR2772272A1 (fr) | 1999-06-18 |
DE69808793T2 (de) | 2003-07-24 |
PE20000018A1 (es) | 2000-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2409059C (en) | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use | |
US6548079B1 (en) | Moxifloxacin formulation containing common salt | |
JP2022009013A (ja) | 安定なニモジピン非経口製剤 | |
KR20080016689A (ko) | 약물주사가 가능한 새로운 형태의 조성물 및 이러한조성물을 위한 조제방법 | |
US7713928B1 (en) | Ready-to-use bivalirudin compositions | |
JP6818019B2 (ja) | レファムリンの注射可能医薬組成物 | |
WO2016059592A1 (en) | Stable injectable composition of peptide drugs and process for its preparation | |
SA99190968B1 (ar) | تراكيب صيدلية أساسها دالفوبريستين dalfopristine وكينو بريستين quinupristineوتحضيرها | |
EP1214078B1 (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids | |
WO2002051411A1 (fr) | Injections de famotidine | |
KR20140091652A (ko) | 안정적이며 바로 사용 가능한 세트로레릭스 주사액 | |
EP1863481A1 (en) | Methods for administering ixabepilone | |
JP2021513995A (ja) | 安定したニモジピン非経口製剤 | |
KR20230129468A (ko) | 비경구 사용을 위한 면역조정 이미드 화합물의 안정한용액 | |
US6187746B1 (en) | Pharmaceutical compositions based on dalfopristine and on quinupristine, and preparation thereof | |
JPH05271097A (ja) | アクレアシン類の可溶化剤および医薬組成物 | |
KR20020082401A (ko) | 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1h-이미다졸-1-일)메틸]-4h-카바졸-4-온을 유효성분으로 하는 비강분무용조성물 | |
JP2004508406A (ja) | 薬剤の静脈内投与に伴う副作用を予防および治療するための薬物の調製におけるアルギニンの使用 | |
WO2011101865A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery |