KR20230129468A

KR20230129468A - 비경구 사용을 위한 면역조정 이미드 화합물의 안정한용액

Info

Publication number: KR20230129468A
Application number: KR1020237026371A
Authority: KR
Inventors: 로드 엘. 하트윅; 아르투로 세라노-바티스타; 제임스 올리버
Original assignee: 스타트온 테라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2021-01-08
Filing date: 2022-01-07
Publication date: 2023-09-08
Also published as: WO2022150561A1; AU2022206272A1; JP2024503001A; CN117098531A; US20220218687A1; EP4251131A1; MX2023008091A; CA3204385A1

Abstract

면역-매개 염증성 질환 (IMID) 작용제, 예컨대 레날리도미드 (LLD)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역조정 이미드 약물 (IMiD)의 안정한 용액을 포함하는 조성물이 제공된다. 보다 특히, 실시양태는 비경구 사용을 위한 IMiD의 안정한 용액에 관한 것이다. IMiD의 안정한 용액을 제조하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 안정한 IMiD 용액 및 그의 제제의 비경구 사용에 의한 염증성 장애 및 암(들)의 치료 방법이 제공된다.

Description

비경구 사용을 위한 면역조정 이미드 화합물의 안정한 용액

관련 출원

본 출원은 2021년 1월 8일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/135,347에 대한 우선권 이익을 주장하며, 그의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.

기술 분야

본 발명의 대상은 일반적으로 면역조정제, 예컨대 레날리도미드 (lenalidomide, LLD)를 포함한 면역-매개 염증성 질환 (immune-mediated inflammatory disease, IMID) 약물의 안정한 용액을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 실시양태는 비경구 사용을 위한 LLD의 안정한 용액에 관한 것이다. LLD 및 다른 면역조정 이미드 약물 (IMiD)의 안정한 용액을 제조하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 안정한 IMiD 용액 및 그의 제제의 비경구 사용에 의해 염증성 장애 및 암을 치료하는 방법이 제공된다. 놀랍게도, 본원에 기재된 LLD 용액은 표준 LLD 용액 및 제제와 비교하여 우수한 LLD 용해도 및 안정성을 나타낸다.

면역조정 이미드 화합물은 탈리도미드(thalidomide) 및 탈리도미드 유사체 (집합적으로 탈리도미드 패밀리의 화합물)를 포함하며, 이는 면역-조정, 항혈관신생, 항염증 및 항증식 효과를 비롯한 다면발현성 항골수종 특성을 보유한다. 탈리도미드 유사체는 레날리도미드(lenalidomide), 포말리도미드(pomalidomide) 및 이베르도미드(iberdomide)를 포함한다.

하기 화학식 I에 나타낸 바와 같은 레날리도미드 (3-(4-아미노-1-3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2일)-2,6-피페리딘디온)는 레블리미드(Revlimid)®로서 경구 캡슐의 형태로 입수가능한 FDA-승인된 약물이다. 레날리도미드 (LLD)는, 예를 들어 덱사메타손과의 조합으로, 다발성 골수종 (MM); 자가 조혈 줄기 세포 이식 (자가-HSCT) 후의 유지로서의 MM; 추가의 세포유전 이상이 있거나 없는 결실 5q 이상과 연관된 저- 또는 중간-1-위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 수혈-의존성 빈혈; 2종의 선행 요법 (그 중 1종은 보르테조밉을 포함함) 후에 질환이 재발 또는 진행된 것인 외투 세포 림프종 (MCL); 리툭시맙 제품과의 조합으로, 이전에 치료된 여포성 림프종 (FL); 또는 리툭시맙 제품과의 조합으로, 이전에 치료된 변연부 림프종 (MZL)을 갖는 환자의 치료를 위해 지시된다. 레블리미드®는 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 및 25 mg의 스트렝스의 경구 투여 형태로 입수가능하다.

하기 화학식 II로 나타낸 포말리도미드 (4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온)는 또한 경구 캡슐의 형태로 입수가능한 FDA-승인된 약물이다. 포말리도미드는 전형적으로 선행 요법 (예컨대 레날리도미드)을 받았고 마지막 요법의 완료 시 (또는 그 직후) 질환 진행이 입증된 다발성 골수종을 갖는 환자에게 종종 덱사메타손과 조합되어 사용된다. 포말리도미드는 1 mg, 2 mg, 3 mg 및 4 mg의 스트렝스의 경구 투여 형태로 이용가능하다.

하기 화학식 III으로 나타낸 탈리도미드 (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온)는 경구 캡슐의 형태로 입수가능한 FDA-승인된 약물이다. 탈리도미드는 전형적으로 종종 덱사메타손과 조합되어, 새로 진단된 다발성 골수종을 갖는 환자의 치료를 위해 사용된다. 탈리도미드는 50 mg, 100 mg, 150 mg 및 200 mg의 스트렝스의 경구 투여 형태로 이용가능하다.

하기 화학식 V로 나타낸 이베르도미드 ((3S)-3-[7-[[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]메톡시]-3-옥소-1H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온)는 불응성 다발성 골수종을 치료하기 위해 개발 중에 있다.

레날리도미드 (LLD)

LLD는 문헌 및 다양한 웹사이트, 예컨대 www.pubchem.com에 개시되어 있으며, 이는 보고된 바로는 매우 경미한 수용해도를 나타내고, 레블리미드에 대한 처방 정보에 제공된 바로는, 덜 산성인 완충제 중에서의 용해도는 약 0.4 내지 0.5 mg/mL의 범위로 보고되어 있다. 따라서, 레날리도미드는 이들 용액에서 화학적으로 또는 물리적으로 안정한 것으로 보고되지 않았다.

최근의 과학적 노력은, 예를 들어 약 pH 3 내지 약 pH 8의 생리학상 허용되는 pH 범위의 범위 내에서, LLD의 용해도가 약 0.4 mg/mL 이하로 제한될 수 있고, 저장 조건에 따라, 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0의 상대 pH 범위에서 약 0.2 mg/mL 정도로 낮을 수 있다는 것을 제시한 바 있다. 더욱이, LLD는 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0 범위의 완충제의 존재 또는 부재 하의 용액 중에서 화학적으로 안정하지 않고, pH 범위가 7.0 초과로 증가함에 따라 상당히 화학적으로 안정하지 않다 (예를 들어, 염기성 조건, 예컨대 0.1 NaOH는 ~100% 분해를 유발할 것으로 예상됨). 용해도는 pH가 약 pH 7.0 초과로 증가함에 따라 약 0.0 mg/mL로 유의하게 감소한다.

LLD는 최근에 염기성 가수분해 및 산화 둘 다에 적용되는 것으로 보고되었다. LLD는 크로마토그래피 분석 하에 관찰된 적어도 2개의 1차 확인된 가수분해성 분해물 피크 및 동일한 크로마토그래피 HPLC 방법 하에 관찰된 적어도 2개의 1차 확인된 산화 분해물 피크로 분해된다.

또한, LLD는 표 1에 나타낸 바와 같이 LLD의 제약 조성물에서 불순물을 구성할 수 있는 여러 1차 관련 화합물을 갖는 것으로 공지되어 있다.

표 1. LLD 및 1차 관련 화합물 명명법

* TLC 제약적 표준, http://www.tlcstandards.com/

LLD는 또한 표 2에 나타낸 바와 같이 제약 조성물에서 불순물을 구성할 수 있는 여러 2차 및 3차 관련 화합물을 갖는 것으로 공지되어 있다.

표 2. 2차 및 3차 관련 화합물 명명법

구체적으로, LLD는, 예를 들어 산화 또는 가수분해 조건 하에 예측가능한 분해를 나타낸다. LLD는 산성 가수분해 (HCl)에 노출될 때 비교적 안정하지만, 산화 (H₂O₂) 및 염기성 가수분해 (NaOH)에 민감하다. 예를 들어, LLD는 하기 분해 경로를 통해 분해되는 것으로 생각된다:

1차 염기성 가수분해 경로

2차 염기성 가수분해 경로

1차 산화 경로

2차 산화 경로

3차 산화/가수분해 경로

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 불순물 12는 불순물 3의 산화로부터 또는 불순물 13 또는 14의 가수분해로 인해 생성되고; 불순물 13은 불순물 2의 산화로부터 또는 불순물 28의 가수분해로 인해 생성되고; 불순물 14는 불순물 1의 산화로부터 또는 불순물 28의 가수분해로 인해 생성되는 것으로 여겨진다.

1차 관련 화합물의 경우, LLD 불순물 1은 염기성 가수분해 (바람직한 경로)로 인해 형성되고; 불순물 2는 염기성 가수분해 (대안적 경로)로 인해 형성되고; 불순물 9는 활성 제약 성분 (API)의 산화 (바람직한 경로)로 인해 형성되는 것으로 여겨진다.

2차 관련 화합물의 경우, LLD 불순물 3은 불순물 1 및 불순물 2의 염기성 가수분해로 인해 형성되고; 불순물 28은 불순물 9의 산화로 인해 형성되는 것으로 여겨진다.

3차 관련 화합물의 경우, LLD 불순물 12는 불순물 3, 13 및 14로부터의 조합 산화/가수분해로 인해 형성되고; 불순물 13은 불순물 1 및 28로부터의 조합 산화/가수분해로 인해 형성되고; 불순물 14는 불순물 2 및 28로부터의 조합 산화/가수분해로 인해 형성되는 것으로 여겨진다.

약물 개발에서, 제품은 효력에서의 변화가 없거나 제한적인 경우, 및 약물 제품이 동결, 냉장, 실온에 대한 상대 ICH 저장 조건에서 최대 24개월 동안 및 가속 조건에서 최대 6개월 동안 유지되는 경우, 신규 약물 제품에서의 전체 및 개별 불순물을 평가하기 위한 의약품 국제 조화 회의 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)) 가이드라인 Q3B 신규 약물 제품에서의 불순물 (Impurities in New Drug Products) 및 서면 명세서의 관점에서 화학적으로 안정한 경우에 화학적으로 안정한 것으로 간주된다.

또한, 표준 용액 또는 제제 중 LLD 약물의 제조 시 가수분해 및 산화 사건 둘 다가 다양한 수준으로 발생하며 T0에 유의한 관련 화합물 (피크 면적으로 전체 관련 물질의 > 1.5%)이 형성된 것으로 여겨진다. 이들 ICH 저장 조건에서 단지 48시간 후에, 제제는 보다 높은 pH 범위, 예컨대 pH 7.0 포스페이트 완충 염수 (PBS)에서 이들 확인된 관련 물질의, 전체 관련 물질의 > 2.5%까지 내지 전체 관련 물질의 > 10%까지의 증가를 나타낸다. 전체 관련 물질의 5% 초과인 경우, 독성, 유해 사건, 미지의 분해 경로의 생성 및 2차 분해 사례에 대한 우려가 더 크다.

현재 승인된 LLD 약물 제품은 분말 충전 캡슐로서 제공되는 고체 경구 투여 형태이다. 따라서, 약물은 고체 상태로 유지되고, 약물은 산화 및/또는 가수분해에 의한 분해 경로에 덜 감수성이다. 고체 경구 약물 제품에서, 이들 분해 경로는 제제화에 의해, 건조제에 의해 및/또는 산소 스캐빈저에 의해, 개별적으로 및/또는 조합으로 완화될 수 있다. 결정질 형태의 안정한 다형체가 기재되어 있는 미국 특허 번호 7,465,800 (Jaworsky, et al.)을 참조한다.

피하, 주입 또는 다른 비경구 사용을 위한 주사는 전형적으로 그의 가장 단순한 제제의 용액-중-약물이며, 또한 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 마이크로미립자일 수 있고, 다른 투여 형태가 고려될 수 있다. 이러한 투여 형태의 경우, LLD의 안정한 용액 제제에 대한 필요가 남아있다. 현재 제제화 접근법은, 최종 약물 제품의 표적 농도가 0.1 mg/mL 내지 20.0 mg/mL 범위이고, 용액 중 LLD의 용해도는 <0.4 mg/mL인 것으로 인해 어려운 것으로 여겨진다. 또한, 현재 제제화 접근법은 용액 중 LLD의 안정성으로 인해 어려운 것으로 여겨지는데, 여기서 API는 산화 및 가수분해성 분해 경로 및 잠재적으로 다른 미지의 분해 경로 또는 2차 반응으로부터의 관련 물질의 형성으로 인해 불안정하다.

제1 측면에서, LLD와 같은 면역-매개 염증성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있는 면역조정 이미드 약물 (IMiD)의 안정한 용액이 제공된다.

일부 실시양태에서, 현재 기술은 약 0.1 mg/mL (0.01 중량%) 내지 대략 포화, 예컨대 약 0.2 mg/mL (0.02 중량%) 내지 약 200 mg/mL (20 중량%), 예컨대 약 0.5 mg/mL (0.05 중량%) 내지 약 100 mg/mL (10 중량%), 예컨대 약 1 mg/mL (0.1 중량%) 내지 약 60 mg/mL (6 중량%) 범위의 농도의 극성 비양성자성 용매 중 IMiD의 안정한 농축 용액을 포함하는 조성물에 관한 것이다. IMiD 및 극성 비양성자성 용매의 조합은 결정질 입자가 없는 안정한 참용액을 형성하는 것으로 입증되었다. 이 경우, 용질인 IMiD 활성 제약 성분 (API)이 용매, 이 경우 물이 실질적으로 없는 극성 비양성자성 용매 중에 완전히 용해되기 때문에, 출발 다형체 형태는 참용액에서 전혀 중요하지 않다. 극성 비양성자성 용매는 용해도를 제공하고, 용질은 포화 수준보다 훨씬 낮게 제제화되며, 이는 용액의 장기 안정성을 증진시킨다. 극성 비양성자성 용매는, API가 용액 중에 완전히 용해됨에 따라 가장 이용가능하고 반응성인 상태에 있는 동안 가수분해 및/또는 산화 반응으로부터 API의 보호를 제공한다. 이는 제어된 조건 하에 최대 24개월 동안 이 형태에서 안정할 것으로 예상된다.

다른 실시양태에서, IMiD 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액을 포함하는 조성물은 n-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 2-피롤리돈 (2-피롤), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAc), 아세톤, 아세토니트릴 (ACN), 테트라히드로푸란 (THF) 등으로부터 선택된 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 제약상 허용되는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 NMP이다. 다른 실시양태에서, 현재 기술은 IMiD 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액을 포함하는 최종 희석된 조성물에 관한 것이며, 이는 NMP를 약 0.1 중량% 내지 약 99 중량%, 예컨대 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 약 70 중량% 내지 약 99 중량%의 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, NMP) 및 약 10 mg/mL 또는 약 1 중량% 내지 약 300 mg/mL 또는 30 중량%의 API (예를 들어, LLD)를 함유하도록, 99 중량% 이하의 NMP를 포함하는 농축 조성물에 관한 것이다.

상기 농축 용액을 적절한 비히클 (예를 들어, 희석제) 중에 최종 희석시켜 최종 조성물에서 pH 범위가 약 3.0 내지 약 7.0인 제약상 허용되는 완충제를 갖는 가용성 포비돈 (PVP) 중합체를 포함하는, 투여 지속기간 동안 안정한 제제를 수득하는 것이 또한 기재된다. 일부 실시양태에서, IMiD는 LLD, 탈리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 투여를 위한 최종 조성물의 허용되는 생리학적 pH에서 LLD를 약 0.01 mg/mL (0.001 중량%) 내지 대략 포화, 예컨대 약 0.05 mg/mL (0.005 중량%) 내지 약 100.0 mg/mL (10 중량%), 예컨대 약 0.1 mg/mL (0.01 중량%) 및 20.0 mg/mL (2 중량%)의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 수용성 중합체인 가용성 포비돈 중합체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 그의 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, PVP는 약 2,000 내지 약 1,200,000, 예컨대 약 2,000 내지 약 54,000의 평균 분자량을 가지며, 조성물 중 가용성 포비돈 중합체의 농도는 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 0.2 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 0.4 중량% 내지 약 10 중량% 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 가용성 포비돈 중합체는 약 1,000 내지 약 18,000, 예컨대 약 1,500 내지 약 16,000, 예컨대 약 2,000 내지 약 14,000 범위의 평균 분자량을 가질 수 있다 (예를 들어, 콜리돈 K-12, 콜리돈 K-17). 또한, 이러한 분자량이 사용되는 경우 가용성 포비돈 중합체의 농도는 약 2 중량% 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 4 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 6 중량% 내지 약 10 중량% 범위일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 가용성 포비돈 중합체는 약 20,000 내지 약 100,000, 예컨대 약 22,000 내지 약 90,000, 예컨대 약 24,000 내지 약 80,000 범위의 평균 분자량을 가질 수 있고 (예를 들어, 콜리돈 K-25, 콜리돈 K-30, 콜리돈 VA64), 조성물 중 가용성 포비돈 중합체의 농도는 약 0.1 중량% 내지 약 10.0 중량%, 예컨대 약 0.5 중량% 내지 약 8 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 6 중량% 범위일 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 기술은 LLD와 같은 IMiD를 포함하는 제제에 관한 것이며, 여기서 IMiD는 분해에 내성이다. 일부 실시양태에서, IMiD는 산성, 염기성 또는 산화성 조건의 강제 분해를 포함한 가수분해성 또는 산화성 분해에 대해 내성이다.

다른 실시양태에서, 현재 기술은 국소, 경구, 경피 또는 비경구 투여 (근육내, 정맥내, 피하, 데포, 이식, 동맥내, 복강내 또는 주입 등)를 위한, 바람직하게는 피하 주입에 의한 제제를 포함하는 IMiD 및 중합체의 안정한 용액에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, IMiD 및 중합체의 안정한 용액은 부형제 또는 부형제의 조합물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 용매, 가용화제, 희석제, 현탁화제, 분산제, 겔화제, 중합체, 생분해성 중합체, 침투 증진제, 가소제, pH 조정제, 완충제, pH 안정화제, 유화제, 보조 유화제, 계면활성제, 현탁화제, 안정화제, 보존제, 킬레이트화제, 착물화제, 연화제, 함습제, 완화제, 피부 자극 감소제, 산화방지제, 산화제, 점착제, 충전제 및 휘발성 화학물질로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 현재 기술은 투여를 위한 농축물 또는 최종 희석된 조성물 중에 IMiD, 가용성 포비돈 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, IMiD와 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액은 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드 및/또는 이베르도미드로부터 선택된 IMiD를 포함한다.

일부 실시양태에서, IMiD, 가용성 포비돈 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액을 포함하는 조성물은 투여를 위한 최종 조성물의 생리학적 pH에서 레날리도미드를 약 0.01 mg/mL (0.001 중량%) 내지 대략 포화 또는 약 300 mg/mL (30 중량%), 예컨대 약 0.1 mg/mL (0.01 중량%) 내지 약 100.0 mg/mL (10 중량%), 예컨대 약 0.2 mg/mL (0.02 중량%) 내지 약 20.0 mg/mL (2 중량%) 범위의 농도로 포함한다. 또한, 가용성 포비돈 중합체는 농축 용액 중에 약 0.01 mg/mL (0.001 중량%) 내지 약 500 mg/mL (50 중량%), 예컨대 약 0.1 mg/mL (0.01 중량%) 내지 약 300 mg/mL (30 중량%), 예컨대 약 0.2 mg/mL (0.02 중량%) 내지 약 100 mg/mL (10 중량%)로 존재할 수 있다. 극성 비양성자성 용매는 약 20 중량% 내지 약 99.998 중량%, 예컨대 약 60 중량% 내지 약 99.98 중량%, 예컨대 약 88 중량% 내지 약 99.96 중량% 범위의 농도로 용액의 나머지로서 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, IMiD, 가용성 포비돈 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액을 포함하는 조성물은 수용성 중합체를 포함한다.

일부 실시양태에서, IMiD, 가용성 포비돈 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액을 포함하는 조성물은 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 그의 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, PVP는 약 2,000 내지 약 1,200,000의 평균 분자량을 포함한다. 다른 실시양태에서, PVP는 약 2,000 내지 약 54,000의 평균 분자량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 PVP의 농도는 약 0.1 중량% 내지 약 25.0 중량%, 예컨대 약 0.2 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 0.4 중량% 내지 약 10.0 중량%이다.

다른 실시양태에서, IMiD, 가용성 포비돈 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액을 포함하는 조성물은 n-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 2-피롤리돈 (2-피롤), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAc), 아세톤, 아세토니트릴 (ACN), 테트라히드로푸란 (THF) 등으로부터 선택된 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 제약상 허용되는 극성 비양성자성 용매이다. 일부 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 NMP이다. 다른 실시양태에서, 현재 기술은 IMiD, 가용성 포비돈 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액을 포함하는 최종 희석된 조성물에 관한 것이며, 이는 NMP를 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 44 중량% 범위의 농도로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, NMP)를 약 99 중량% 이하의 농도로 포함하는 농축 조성물에 관한 것이다. PVP는 극성 비양성자성 용매에서 그의 용해도 한계까지 (즉, 농축물 중 약 30 중량% 이하이고 PVP의 분자량 (MW)에 따라 달라짐) 존재할 수 있어, 농축 조성물은 대부분 NMP (예를 들어, 약 70 중량% 내지 약 99 중량% 범위의 농도로 존재함) 및 API, 예컨대 LLD (약 300 mg/mL 또는 30 중량% 이하)이다. PVP는, 농축 진입 용액 중에 존재하는 경우, 극성 비양성자성 용매에 용해도 한계까지 (약 30 중량% 이하) 혼입될 수 있어, 농축 조성물은 대부분 NMP (예를 들어, 50 중량% 내지 99 중량%), PVP (1 중량% 내지 50 중량%) 및 활성 제약 성분, 예컨대 LLD (약 30 중량% 이하)이다.

일부 실시양태에서, IMiD, 가용성 포비돈 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액을 포함하는 조성물은 분해, 예컨대 가수분해성 또는 산화성 분해, 및/또는 산성, 염기성 또는 산화성 조건 하에서의 강제 분해에 내성인 IMiD를 포함한다.

일부 실시양태에서, IMiD, 가용성 포비돈 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액을 포함하는 조성물은 국소, 경구, 경피 또는 비경구 투여 (근육내, 정맥내, 피하, 데포, 이식, 동맥내, 복강내 또는 주입 등) 및 바람직하게는 피하 주입에 의한 투여를 위한 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 부형제 또는 부형제의 조합물을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 부형제는 용매, 가용화제, 희석제, 현탁화제, 분산제, 겔화제, 중합체, 생분해성 중합체, 침투 증진제, 가소제, pH 조정제, 완충제, pH 안정화제, 유화제, 보조 유화제, 계면활성제, 현탁화제, 안정화제, 보존제, 킬레이트화제, 착물화제, 연화제, 함습제, 완화제, 피부 자극 감소제, 산화방지제, 산화제, 점착제, 충전제 및 휘발성 화학물질로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 안정한 IMiD 용액, 예컨대 안정한 LLD 용액, 및 그의 제제의 제조 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 기술은 LLD를 적절한 생리학적 pH에서 포비돈 중합체의 용액에 첨가하는 것을 포함하는, LLD 및 가용성 포비돈 중합체의 안정한 용액을 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 포비돈 중합체로서 PVP를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 생리학적 pH에서 약 0.1 mg/mL (0.01 중량%) 내지 약 20.0 mg/mL (2 중량%)의 LLD를 포함하는 안정한 용액을 생성한다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 산성, 염기성 또는 산화성 조건에 노출될 때 가수분해성 및/또는 산화성 강제 분해에 내성인 LLD를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 비경구 투여를 위한 제제 중 LLD 및 중합체의 안정한 용액을 제공한다.

또 다른 측면에서, 현재 기술은 LLD를 포비돈 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 용액에 첨가하는 것을 포함하는, LLD와 같은 IMiD, 극성 비양성자성 용매, 포비돈의 안정한 용액을 포함하는 농축 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 농축 조성물은 물을 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 농축 조성물은 PVP를 포함한다. 다른 실시양태에서, 농축 조성물은 n-메틸-2-피롤리돈 (NMP)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 농축 조성물은 극성 비양성자성 용매에 의해 가용화되는 PVP 및 LLD를 포함한다. 다른 실시양태에서, 농축 조성물은 LLD, PVP 및 NMP의 농축 용액에 가용성인 추가의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 농축 조성물은 약 0.1 mg/mL (0.1 중량%) 내지 약 100 mg/mL (10 중량%) LLD의 농도의 가용화된 IMiD를 포함한다. 다른 실시양태에서, PVP는 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량% 범위의 농도로 존재하고 가용화된다. 다른 실시양태에서, NMP는 약 50 중량% 내지 약 99.8 중량% 범위의 농도로 존재한다.

일부 실시양태에서, 농축 조성물은 산성, 염기성 또는 산화성 조건에 노출될 때 가수분해성 및/또는 산화성 강제 분해에 내성인 IMiD를 포함한다.

일부 실시양태에서, 현재 기술은 비경구 투여를 위해 희석되는 농축 제제 중 LLD와 같은 IMiD, 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 안정한 용액은 적절한 완충제 용액으로 비경구 투여를 위해 희석되는 농축 제제 중 PVP, 극성 비양성자성 용매 및 약 0.1 mg/mL (0.01 중량%) 내지 약 100.0 mg/mL (10 중량%)의 LLD를 포함한다. 다른 실시양태에서, PVP, 극성 비양성자성 용매, 및 약 0.1 mg/mL (0.01 중량%) 내지 약 20 mg/mL (2 중량%) LLD의 용액을 적절한 완충제로 부피로 희석하여 약 4.0 내지 약 7.0, 예컨대 약 5.0 내지 약 6.5의 생리학적 pH 범위 내의 안정한 용액을 달성한다. 일부 실시양태에서, 현재 기술은 LLD와 같은 IMiD의 안정한 용액에 관한 것이며, 여기서 최종 농도 범위는 PVP의 경우 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 0.4 중량% 내지 약 10 중량%이고; NMP의 경우 약 0.1 중량% 내지 약 44 중량%, 예컨대 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%이다.

일부 실시양태에서, 현재 기술은 비경구 투여를 위해 희석되는 농축 제제 중 LLD와 같은 IMiD 및 극성 비양성자성 용매의 안정한 용액에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 안정한 용액은 적절한 완충제 용액으로 비경구 투여를 위해 희석되는 농축 제제 중에 극성 비양성자성 용매 및 약 0.1 mg/mL (0.01 중량%) 내지 약 100.0 mg/mL (10 중량%)의 LLD를 포함한다. 희석제 또는 적절한 완충제 용액은 NMP:LLD 농축물을 약 1:1 내지 약 1:50, 예컨대 약 1:2 내지 약 1:30, 예컨대 약 1:5 내지 약 1:26 범위의 비로 수용하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 희석제 용액의 현재 기술은 약 3 내지 약 6 범위의 생리학적 pH에서 PVP, 완충 시약, 및 주사용수를 포함한다. 상기 희석제 용액 중 PVP는 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 0.2 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 0.4 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 존재한다.

또한, LLD가 치료가능한 것으로 공지된 질환 또는 상태, 예를 들어 다발성 골수종, 저- 또는 중간-1-위험 골수이형성 증후군으로 인한 수혈-의존성 빈혈, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 혈액암, 또는 고형 종양 암, 건선성 관절염, 또는 시토카인 방출 증후군의 치료 방법이 제공되며, 여기서 방법은 면역조정 이미드 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 연속 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 면역조정 이미드 화합물을 미리 결정된 일수 동안 미리 결정된 시간당 속도로 연속적으로 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 현재 기술은 LLD와 같은 IMiD, 및 중합체의 안정한 용액을 포함하는 제제의 비경구 투여에 의해 염증성 장애 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 생리학적 pH에서 PVP 및 약 0.1 mg/mL (0.01 중량%) 내지 약 20.0 mg/mL (2 중량%)의 LLD를 포함하는 안정한 용액을 포함한다. 다른 실시양태에서, 안정한 IMiD 용액은 안정한 IMiD, 예컨대 안정한 LLD 용액, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제제의 형태로 비경구 투여된다.

하나의 특정한 실시양태에서, 면역조정 이미드 (IMiD) 화합물, 극성 비양성자성 용매, 및 가용성 포비돈 중합체를 포함하는 조성물이 제공된다.

조성물은 투여 전에 약 3.0 내지 약 7.0의 pH 범위를 가질 수 있다.

추가로, 면역조정 이미드 (IMiD) 화합물은 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드 또는 그의 조합을 포함할 수 있고, 극성 비양성자성 용매는 n-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 그의 조합을 포함할 수 있고, 가용성 포비돈 중합체는 수용성일 수 있고, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 공중합체를 포함할 수 있다.

추가로, 조성물은 약 250 mOsm/kg 내지 약 1600 mOsm/kg 범위의 오스몰랄농도를 가질 수 있다.

한 실시양태에서, 조성물은 진입 용액 및 희석제 용액을 포함할 수 있으며, 여기서 진입 용액 및 희석제 용액은 환자에게 투여되기 전에 개별적으로 유지되며, 투여 시점에 진입 용액 및 희석제 용액이 조합되어 환자에게 투여하기 위한 최종 용액을 형성한다. 추가로, 진입 용액은 면역조정 이미드 (IMiD) 화합물, 극성 비양성자성 용매, 및 임의로 가용성 포비돈 중합체를 포함할 수 있다. 또한, 진입 용액의 총 중량을 기준으로, 면역조정 이미드 (IMiD) 화합물은 진입 용액 중 약 0.05 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있고, 극성 비양성자성 용매는 진입 용액 중 약 60 중량% 내지 약 99.0 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있고, 가용성 포비돈 중합체는 진입 용액 중 0 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있다.

한편, 희석제 용액은 가용성 포비돈 중합체, 완충 시스템, 물, 및 임의로 극성 비양성자성 용매를 포함할 수 있다. 또한, 희석제 용액의 총 중량을 기준으로 가용성 포비돈 중합체는 희석제 용액 중 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있고, 완충 시스템은 희석제 용액 중 약 0.02 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있고, 물은 희석제 용액 중 약 56 중량% 내지 약 99.8 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있고, 극성 비양성자성 용매는 희석제 용액 중 0 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있다.

추가로, 완충 시스템은 시트르산 및 중탄산나트륨을 포함할 수 있다. 희석제 용액의 총 중량을 기준으로 시트르산은 희석제 용액 중 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있고, 중탄산나트륨은 희석제 용액 중 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있다.

추가로, 최종 용액은 면역조정 이미드 (IMiD) 화합물, 극성 비양성자성 용매, 가용성 포비돈 중합체, 완충 시스템, 및 물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 최종 용액의 총 중량을 기준으로, 면역조정 이미드 (IMiD) 화합물은 최종 용액 중 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있고, 극성 비양성자성 용매는 최종 용액 중 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있고, 가용성 포비돈 중합체는 최종 용액 중 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있고, 완충 시스템은 최종 용액 중 약 0.02 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있고, 물은 최종 용액 중 약 55 중량% 내지 약 99.8 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있다.

추가로, 완충 시스템은 시트르산 및 중탄산나트륨을 포함할 수 있다. 또한, 최종 용액의 총 중량을 기준으로, 시트르산은 최종 용액 중 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있고, 중탄산나트륨은 최종 용액 중 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있다.

또한, 가용성 포비돈 중합체는 약 20,000 내지 약 100,000 범위의 평균 분자량을 가질 수 있거나, 또는 약 1,000 내지 약 18,000 범위의 평균 분자량을 가질 수 있다.

또한, 조성물은 국소, 경구, 경피 또는 비경구 투여를 위한 제제를 포함할 수 있다. 비경구 투여는 근육내, 정맥내, 피하, 데포, 동맥내, 복강내, 주입, 또는 이식 투여에 의한 것일 수 있다. 더욱이, 비경구 투여는 피하 주입일 수 있으며, 여기서 피하 주입은 외부 약물 공급으로부터의 중단되지 않는 약물 공급으로 연속적, 펄스형 또는 간헐적일 수 있다. 또한, 외부 약물 공급은 제제를 변경 또는 보충하는 것이 필요한 경우 또는 의료 전문가에 의해 치료 완료로 결정된 경우를 제외하고는 비경구 투여 동안 차단되지 않는다.

추가로, 상기 구현된 조성물은 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 용매, 가용화제, 희석제, 현탁화제, 분산제, 겔화제, 중합체, 침투 증진제, 가소제, pH 조정제, pH 안정화제, 유화제, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 계면활성제, 보존제, 킬레이트화제, 착물화제, 연화제, 함습제, 완화제, 피부 자극 감소제, 산화제, 산화방지제, 점착제, 충전제, 결정화 억제제, 휘발성 화학물질, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.

또한, 환자에게 상기 기재된 바와 같은 최종 용액을 투여하는 방법이 고려된다.

본 발명의 이들 및 다른 특징, 측면 및 이점은 하기 설명 및 첨부된 청구범위를 참조하여 보다 잘 이해될 것이다. 본 명세서에 포함되고 그의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 본 발명의 실시양태를 예시하고, 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.

도 1은 주위 실온에서 참조 표준 대조군 용액에 저장된 LLD 샘플의 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 크로마토그램이다.
도 2는 산성 조건 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 3은 가수분해성 분해를 강제하기 위해 수산화나트륨 용액 중에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 4는 산화성 분해를 강제하기 위해 퍼옥시드 용액 중에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 5는 강제 산화성 분해 조건 하에 이소프로필 알콜의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 6은 강제 산화성 분해 조건 하에 아세토니트릴의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 7은 강제 가수분해성 분해 조건 하에 이소프로필 알콜의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 8은 강제 가수분해성 분해 조건 하에 아세토니트릴의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 9는 강제 수산화물 산화성 분해 조건 하에 1% PEG400의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 10은 강제 수산화물 산화성 분해 조건 하에 1% PG의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 11은 강제 수산화물 산화성 분해 조건 하에 1% PVP K-12의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 12는 강제 수산화물 산화성 분해 조건 하에 1% PVP K-30의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 13은 강제 염기성 가수분해성 분해 조건 하에 1% PEG400의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 14는 강제 염기성 가수분해성 분해 조건 하에 1% PG의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 15는 강제 염기성 가수분해성 분해 조건 하에 1% PVP K-12의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.
도 16은 강제 염기성 가수분해성 분해 조건 하에 1% PVP K-30의 존재 하에 저장된 LLD 샘플의 HPLC 크로마토그램이다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 산 부가염 또는 유리 염기의 부가염을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 그의 범주 내에서 각각의 모든 가능한 이성질체 및 그의 혼합물, 및 임의의 제약상 허용되는 대사물, 생체전구체 및/또는 전구약물, 예컨대 예를 들어 언급되거나 기재된 화합물 중 하나와 상이한 구조 화학식을 갖지만 대상체, 예컨대 포유동물, 특히 인간에게 투여 시 생체내에서 이러한 화합물로 직접 또는 간접적으로 전환되는 화합물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용된다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예컨대 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 등) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간), 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물, 예컨대 가축 (예를 들어, 말, 돼지 또는 소) 또는 애완동물 (예를 들어, 개 또는 고양이)이다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 노인이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간 성인이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간 소아이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간 유아이다.

본원에 사용된 용어 "활성", "작용제" 또는 "치료제"는 질환, 장애 또는 상태의 예방, 치료, 관리 및/또는 진단에 사용되는 임의의 분자, 화합물, 방법론 및/또는 물질을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 질환 또는 상태의 발생, 재발 또는 발병의 예방, 그의 1종 이상의 증상의 예방, 치료, 감소 또는 호전, 또 다른 요법의 예방 효과(들)의 증진 또는 개선, 질환 또는 상태의 중증도 또는 지속기간의 감소, 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상의 호전, 질환 또는 상태의 진행의 예방, 질환 또는 상태 또는 그의 증상 중 1종 이상의 퇴행, 및/또는 또 다른 요법의 치료 효과(들)의 증진 또는 개선을 발생시키기에 충분한 요법 또는 작용제의 양을 지칭한다.

본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나, 또는 미국 약전, 유럽 약전, 중국 약전, 또는 동물에서, 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 일반적으로 인정된 다른 약전에 열거된 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 질환 또는 장애에 대해 "치료하다", "치료하는", "치료", 또는 "요법"은 질환 또는 장애의 개선; 예를 들어 질환, 그의 발생 또는 그의 1종 이상의 임상 증상의 둔화, 정지 또는 감소를 지칭하고; 상기 용어는 또한 환자에 의해 식별가능하든 또는 그렇지 않든 1종 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭하고; 상기 용어는 또한 질환 또는 장애의 물리적 및/또는 생리학적 조절 (예를 들어, 식별가능한 증상 및/또는 물리적 파라미터의 안정화에 의함)을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 질환 또는 장애의 "예방"은 질환 또는 장애의 임의의 증상이 명백해지기 전에 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 환자 또는 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료로부터 이익을 얻을 경우, 환자 또는 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".

본원에 사용된 용어 "유사체", "유도체" 또는 "유도체화된"은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 혼합물의 화학적 변형을 포함한다. 즉, "유도체"는 주어진 대상체 또는 적용에서 화합물의 기능적 활성을 유도할 수 있는 화합물의 기능적 등가물일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "조성물" 및 "제제"는 달리 나타내지 않는 한 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 제제는 비경구 투여를 위한 LLD의 독립적인 안정한 용액으로서 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 사용된 단수 용어 및 유사한 용어는 본원에 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대", "예를 들어", "예시적", "예를 들어")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하도록 의도되며, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "치료제"는 질환 또는 장애를 치료 및/또는 관리하는 목적을 위해 사용되는 임의의 분자, 화합물 및/또는 물질을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "요법들" 및 "요법"은 질환 또는 상태, 또는 그의 1종 이상의 증상의 예방, 치료 및/또는 관리에 사용될 수 있는 임의의 방법(들), 조성물(들) 및/또는 작용제(들)를 지칭할 수 있다. 특정 실시양태에서, 용어 "요법" 및 "요법들"은 소분자 요법을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "진입 용액 (ES)"은 최종 투여 형태로의 희석을 위해 농축 수준에서 불용성 API의 용해를 개시하기 위한 농축물로서 제제화된, 현재 기재된 조성물의 제제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, ES는 최종 투여 형태를 구성하는 것으로 의도되지 않는다. 일부 실시양태에서, ES는 참용액이다. 일부 실시양태에서, ES는 희석되어 최종 투여 제제를 형성한다.

본원에 사용된 용어 "희석제 용액 (DS)"은 농축 진입 용액을 희석하도록 설계된 용액으로서 제제화된 현재 기술의 제제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, DS에는 API가 없다. 일부 실시양태에서, DS는 참용액이다.

본원에 사용된 용어 "최종 투여 형태" 또는 "최종 약물 제품" 또는 "최종 약물 제품 (FDP)" 또는 "최종 용액"은 DS로 희석되어 사용 및/또는 투여를 위한 모든 성분의 적절한 농도를 포함하는 최종 조성물을 생성하는 ES를 포함하는 현재 기술의 제제를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, ES 1 mL을 DS 25 mL과 합하여 26 mL의 최종 부피의 최종 약물 제품을 생성할 수 있다.

제제

현재 기술은, 부분적으로, LLD의 존재 하에 NMP 및 PVP를 사용하여 증가된 용해도 및 LLD 분해의 놀라운 완화를 제공하는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 강제 분해 조건 하에 가수분해성 및 산화성 분해 (예컨대 수용액의 존재 하에 비양성자성 용매, ACN, 및 수용액의 존재 하에 양성자성 용매, 이소프로필 알콜 (IPA)).

본 발명의 기술은 또한 약 28k 내지 약 70k (콜리돈 K-25, K-30, VA64)의 PVP의 분자량이 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 예컨대 약 0.5 중량% 내지 약 8 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 6 중량% 범위의 농도에서 보다 큰 보호 능력을 가질 것임을 입증한다. 일부 실시양태에서, 더 높은 농도의 PVP가 바람직할 수 있지만, 더 높은 분자량의 PVP를 사용하는 경우 비경구 독성이 비율 제한 인자가 될 수 있다.

본 발명의 기술은 더 낮은 분자량의 PVP (콜리돈 K-12 및 K-17)가 강제 분해 조건 하에 가수분해성 및 산화성 분해에 대해 유사한 수준의 보호를 제공한다는 증거를 제공한다. 그러나, 더 높은 농도의 더 낮은 분자량의 PVP, 예컨대 약 2 중량% 내지 약 25 중량%, 예컨대 약 4 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 6 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도는 더 낮은 농도의 PVP 중간-MW 등급 (콜리돈 K-25, K-30 및 VA64)에 상응하는 보호 안정성을 나타냈다. 또한, 최고 분자량 (콜리돈 K-90)은 가수분해에 대해 보호적이지 않은 것으로 결정되었다. 이러한 발견은 LLD와 같은 IMiD의 안정한 용액을 제조하는 것과 관련된 관련 기술분야의 예측불가능성을 입증한다.

따라서, 표 3은 LLD 및 특정한 콜리돈 등급을 포함하는 제제, 주어진 등급의 보고된 MW 범위, DI수 중 중합체의 실험실-제조된 용액의 실험적 pH, 및 명시된 등급의 콜리돈 (DI수 중 1% 중합체 로딩)의 존재 하에서의 LLD 분해의 보호에 대한 유용성의 순위와 관련된 본 발명의 기술의 일부 발견을 요약한다.

표 3. PVP 수계 용액의 가수분해 및 산화 억제

추가로, 본 발명의 기술은 인간 혈액과 평형을 이루는 비경구 약물 제품에 적합한 오스몰랄농도 (예를 들어, 약 280 mOs/kg 내지 약 300 mOs/kg)를 갖는 희석제 용액의 이용을 제공한다. 예를 들어, 전형적인 완충제 시스템을 이용하여 약 3.0 내지 약 7, 예컨대 약 3.5 내지 약 6.5, 예컨대 약 4 내지 약 6의 안정한 pH 범위를 달성하고 유지할 수 있다.

현재 기술의 완충제 시스템은 비카르보네이트, 포스페이트, 염수, 시트레이트, 숙시네이트, 히스티딘, 아세테이트, 또는 다른 적합한 비경구 완충제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 바람직한 완충제 시스템은 시트르산 1수화물 및 중탄산나트륨을 포함할 수 있다. 염화나트륨은 필요에 따라 오스몰랄농도 조정에 적합한 염인 것으로 밝혀졌다.

수계 용액 중 더 낮은 분자량의 포비돈 (콜리돈 K-12, 콜리돈 K-17)의 농도를 최대 약 10 중량%로 증가시키는 것은 레날리도미드를 산화로부터 실질적으로 보호하는 데 실용적이었으며, 가수분해적 안정성의 유의한 개선이 또한 관찰되었다.

추가로, NMP의 총괄성 특성은 수계 용액의 오스몰랄농도에 상당한 영향을 미치고, PVP는 오스몰랄농도에 무시할만한 영향을 미친다는 것이 또한 밝혀졌다. 구체적으로, NMP의 농도가 증가함에 따라, PVP의 농도를 증가시키는 것과 비교하여 오스몰랄농도가 훨씬 더 높은 속도로 증가하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, NMP) 및 가용성 포비돈 중합체 (예를 들어, PVP)의 특정 농도 및 그의 각각의 비는 약 250 mOsm/kg 내지 약 1600 mOsm/kg, 예컨대 약 300 mOsm/kg 내지 약 1300 mOsm/kg, 예컨대 약 400 mOsm/kg 내지 약 1200 mOsm/kg 범위의 적합한 오스몰랄농도를 수득하는 데 중요하다.

현재 기술은 또한 유용한 것으로 나타날 수 있는 제공된 안정한 용액에 포함되기 위한 다른 부형제를 고려하며, 산화방지제, 다른 용해도 증진제, 함습제, 보존제, 벌킹제, 또는 제제의 안정성, 용해도 또는 보존을 보조하기 위해 PVP 및 LLD와 조합되어 사용되는 다른 부형제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 기술의 일부 실시양태에서, 용액을 제조하기 위한 성분의 첨가 순서는 API의 안정성을 유지하는 데 있어서 1차적으로 중요하다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, LLD는 PVP의 존재 또는 부재 하의 극성 비양성자성 용매에 의해 용액으로 도입되어야 하며, 이는 이하 진입 용액(들)으로 지칭된다. 다른 실시양태에서, NMP에 가용성인 첨가제, 예컨대 시트르산 1수화물 및 또는 폴리에틸렌 글리콜이 혼입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 희석제는 최종 약물 제품을 제조하기 위한 투여 시점에 pH 및 오스몰랄농도를 조정하기 위해 첨가된다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 기술의 최종 생성물 농도의 IMiD의 안정한 용액은 하기와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 농축물 또는 진입 용액 (ES)은 진입 용액의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 중량% 내지 약 30 중량%, 예컨대 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도의 면역조정 화합물 (예를 들어, LLD)을 약 60 중량% 내지 약 99.9 중량%, 예컨대 약 80 중량% 내지 약 99.25 중량%, 예컨대 약 95 중량% 내지 약 99 중량% 범위의 농도의 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, NMP)에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 추가로, 극성 비양성자성 용매 대 면역조정 화합물의 비는 면역조정 화합물 (예를 들어, LLD)이 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, NMP)에 가용성이도록 약 99:1 내지 약 50:50, 예컨대 약 98:2 내지 약 80:20의 범위일 수 있다. 예를 들어, 벌크 농축물은, LLD가 NMP에 가용성이 되도록 약 99:1 내지 약 50:50, 보다 바람직하게는 약 98:2 내지 약 80:20 범위의 NMP:LLD 비로, 약 1 mg/mL (0.1 중량%) 이하, 예컨대 약 5 mg/mL (0.5 중량%) 이하, 예컨대 약 6.5 mg/mL (0.65 중량%) 이하, 예컨대 약 10 mg/mL (1 중량%) 이하, 예컨대 약 13 mg/mL (1.3 중량%) 이하, 예컨대 약 15 mg/mL (1.5 중량%) 이하, 예컨대 약 19.5 mg/mL (1.95 중량%) 이하, 예컨대 약 20 mg/mL (2 중량%) 이하, 예컨대 약 25 mg/mL (2.5 중량%) 이하, 예컨대 약 30 mg/mL (3 중량%) 이하, 예컨대 약 35 mg/mL (3.5 중량%) 이하, 예컨대 약 40 mg/mL (4 중량%) 이하, 예컨대 약 45 mg/mL (4.5 중량%) 이하, 예컨대 약 50 mg/mL (5 중량%) 이하, 예컨대 약 55 mg/mL (5.5 중량%) 이하, 예컨대 약 60 mg/mL (6 중량%) 이하, 예컨대 약 65 mg/mL (6.5 중량%) 이하, 예컨대 약 70 mg/mL (7 중량%) 이하, 예컨대 약 75 mg/mL (7.5 중량%) 이하, 예컨대 약 80 mg/mL (8 중량%) 이하, 예컨대 약 85 mg/mL (8.5 중량%) 이하, 예컨대 약 90 mg/mL (9 중량%) 이하, 예컨대 약 95 mg/mL (9.5 중량%) 이하, 또는 예컨대 약 100 mg/mL (10 중량%) 이하의 LLD를 첨가하여 제조할 수 있다.

또한, 요구되지는 않지만, 진입 용액 (ES)은 가용성 포비돈 중합체 (예를 들어, PVP 또는 포비돈)를 진입 용액의 총 중량을 기준으로 0 중량% 내지 약 30 중량%, 예컨대 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 예컨대 약 0.2 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 함유할 수 있다.

면역조정 화합물이 본질적으로 없는 희석제 용액 (DS)은 또한 진입 용액 (ES)과 조합하여 환자에게 전달하기 위한 최종 용액 또는 조성물을 형성하도록 제조될 수 있다. 요구되지는 않지만, 희석제 용액은 희석제 용액의 총 중량을 기준으로 0 중량% 내지 약 10 중량%, 예컨대 약 0.1 중량% 내지 약 8 중량%, 예컨대 약 0.2 중량% 내지 약 6 중량% 범위의 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, NMP)를 포함할 수 있다.

희석제 용액은 또한 가용성 포비돈 중합체 (예를 들어, PVP 또는 포비돈)를 희석제 용액의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 9 중량%, 예컨대 약 2 중량% 내지 약 8 중량% 범위의 양으로 포함할 수 있다.

또한, 희석제 용액은 희석제 용액의 총 중량을 기준으로 약 0.02 중량% 내지 약 10 중량%, 예컨대 약 0.02 중량% 내지 약 4 중량%, 예컨대 약 0.4 중량% 내지 약 1.6 중량%, 예컨대 약 0.6 중량% 내지 약 1.2 중량% 범위의 농도로 존재하는 완충 시스템을 포함할 수 있다. 완충 시스템은 시트르산을 희석제 용액의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 예컨대 약 0.2 중량% 내지 약 0.8 중량%, 예컨대 약 0.3 중량% 내지 약 0.6 중량% 범위의 농도로 포함할 수 있다. 완충 시스템은, 중화 용액의, 바람직하게는 염화나트륨을 포함하거나 포함하지 않는 중탄산나트륨의 등장성 용액을, 약 300 mOsm/kg 내지 약 600 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 유지하면서 각각의 물질에 대해 약 0.01 중량% 내지 5 중량%의 농도로 추가의 pH 조정 없이 추가로 포함할 수 있으나, 오스몰랄농도의 범위는 또한 약 250 mOsm/kg 내지 약 1600 mOsm/kg, 예컨대 약 300 mOsm/kg 내지 약 1300 mOsm/kg, 예컨대 약 400 mOsm/kg 내지 약 1200 mOsm/kg의 범위일 수 있다. 예를 들어, 희석제 용액 중의 완충 시스템은 시트르산을 상기 기재된 농도로 포함할 수 있고, 또한 중탄산나트륨을 희석제 용액의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 예컨대 약 0.2 중량% 내지 약 0.8 중량%, 예컨대 약 0.3 중량% 내지 약 0.6 중량% 범위의 농도로 포함할 수 있다.

마지막으로, 희석제 용액은 물을 총 농도가 100 중량%가 되게 하는 양으로 포함할 수 있다. 따라서, 희석제 용액 중 물의 농도는 희석제 용액의 총 중량을 기준으로 약 56 중량% 내지 약 99.8 중량%, 예컨대 약 80 중량% 내지 약 98 중량%, 예컨대 약 84 중량% 내지 약 96 중량%, 예컨대 약 88 중량% 내지 약 94 중량%의 범위일 수 있다.

진입 용액 및 희석제 용액이 조합되어 환자에게 전달하기 위한 최종 용액을 형성할 때, 여기서 용액은 사용할 준비가 될 때까지 개별적으로 (예를 들어, 개별 바이알로서) 유지되는 것으로 이해되고, 각각의 성분의 생성된 농도는 하기 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 구체적으로, 면역조정제 (예를 들어, LLD)는 최종 용액의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 예컨대 약 0.02 중량% 내지 약 0.9 중량%, 예컨대 약 0.03 중량% 내지 약 0.8 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

또한, 극성 비양성자성 용매는 최종 용액의 총 중량을 기준으로 최종 용액 중 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 예컨대 약 2.5 중량% 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

추가로, 가용성 포비돈 중합체는 최종 용액의 총 중량을 기준으로 하여 최종 용액 중 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 9 중량%, 예컨대 약 2 중량% 내지 약 8 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

또한, 완충 시스템은 최종 용액의 총 중량을 기준으로 약 0.02 중량% 내지 약 10 중량%, 예컨대 약 0.02 중량% 내지 약 4 중량%, 예컨대 약 0.4 중량% 내지 약 1.6 중량%, 예컨대 약 0.6 중량% 내지 약 1.2 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있다. 또한, 완충 시스템이 최종 용액의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 예컨대 약 0.2 중량% 내지 약 0.8 중량%, 예컨대 약 0.3 중량% 내지 약 0.6 중량% 범위의 농도로 시트르산을 포함할 수 있고, 또한 최종 용액의 총 중량을 기준으로 약 .01 중량% 내지 약 5 중량%, 예컨대 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 예컨대 약 0.2 중량% 내지 약 0.8 중량%, 예컨대 약 0.3 중량% 내지 약 0.6 중량% 범위의 농도로 존재할 수 있는 중탄산나트륨을 포함할 수 있음을 이해하여야 한다.

최종 용액은 또한 최종 용액의 총 중량을 기준으로 약 55 중량% 내지 약 99.8 중량%, 예컨대 약 65 중량% 내지 약 95 중량%, 예컨대 약 75 중량% 내지 약 90 중량% 범위의 양으로 물을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 최종 용액은 면역조정 화합물, 극성 비양성자성 용매, 및 가용성 포비돈 중합체의 안정한 용액을 포함하는 조성물일 수 있고, 면역조정 화합물을 가용성 포비돈 중합체 및 극성 비양성자성 용매의 용액에 첨가하거나 또는 면역조정 화합물을 극성 비양성자성 용매에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 가용성 포비돈 중합체를 첨가하거나 첨가하지 않은, 면역조정 화합물 및 극성 비양성자성 용매를 함유하고 물을 실질적으로 함유하지 않는 생성된 안정한 용액 (예를 들어, 농축물 또는 진입 용액)에, 적절한 생리학적 pH의 가용성 포비돈 중합체를 함유하는 희석제 용액 및 1종 이상의 부형제가 진입 용액에 첨가될 수 있다. 생성된 최종 용액은 산성, 염기성 또는 산화성 조건에 노출될 때 가수분해 및/또는 산화 강제 분해에 대해 내성이다.

환자로의 전달을 위한 조성물 또는 최종 용액이 형성 또는 제조되는 특정 방식에 관계없이, 환자에의 투여는 국소, 경구, 경피 또는 비경구 투여일 수 있다. 추가로, 비경구 투여는 근육내, 정맥내, 피하, 데포, 이식물, 동맥내, 복강내 또는 주입 투여일 수 있다. 또한, 비경구 투여가 피하일 때, 피하 주입은 중단되지 않는 약물 공급으로 연속적, 펄스형, 또는 간헐적이다. 추가로, 비경구 투여가 연속적, 펄스형, 또는 간헐적인지에 관계없이, 제제를 변경 또는 보충하는 것이 필요한 경우 또는 의료 전문가에 의해 치료 완료로 결정된 경우를 제외하고는, 외부 약물 공급이 비경구 투여 동안 차단되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 외부 약물 공급은 주입 라인을 갖는 이동식 펌프 및 환자에 부착되고 건강관리 시설 내에서 피하 투여를 위해 적용될 수 있는 카테터 조립체를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 외부 약물 공급은 착용가능한 패치 펌프를 포함할 수 있으며, 여기서 최종 용액은 패치 펌프를 환자 또는 대상체에 부착시키기 위해 접착제 또는 다른 수단을 통해 환자에 일시적으로 부착될 수 있는 장치에 충전된다.

일부 실시양태에서, 상기 논의된 바와 같은 진입 용액 (ES), 희석제 용액 (DS) 및 최종 약물 제품 용액을 위한 제제는 표 4-6에 의해 제공되며, 이는 진입 용액이 PVP 및/또는 시트르산 1수화물의 존재 또는 부재 하에 LLD 및 NMP를 포함함을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시양태는 LLD, PVP, NMP 및 시트르산 1수화물을 포함하는 ES #1을 포함한다. 다른 실시양태는 LLD, PVP 및 NMP를 포함하는 ES #2를 포함한다. 추가의 실시양태는 LLD 및 NMP를 포함하는 ES #3을 포함한다. 이들 제제는 LLD 완성된 투여 형태에 대한 가장 안정한 희석 계획을 수용하도록 ES 또는 DS의 조작을 가능하게 한다.

용해도 작업을 추가로 평가하여 LLD 용해도를 결정하였으며, 이후 입증된 바로는 예컨대 포비돈 및 파마솔브 (n-메틸-2-피롤리돈)이 용액 생성물에 사용하기에 적절한 부형제였다. 이들 물질은 유사한 것이 유사한 것을 용해시키는 용해도 법칙(like-dissolves-like solubility)에 따른다. 아세토니트릴을 또한 극성 비양성자성 용매로서 평가하여 용해도를 평가하였다. 유기 휘발성 용매는, 이들을 비경구 사용을 위한 제제화 접근법에 포함시키기 위해서가 아니라, API를 가용화하기 위한 잠재적 용해도 파라미터 요건을 확인하기 위해 평가하였다.

이 작업은, 용해도 문제 및 산화 경로에 대한 안정성에 대한 잠재적 영향을 해결하려는 2가지 목적을 위한 포비돈의 사용을, 이러한 목적의 사용에 대한 바스프 콜리돈 (BASF Kollidon) 기술 지침에서 공개된 바와 같이 평가하였다. 레날리도미드 및 포비돈 및 파마솔브의 구조적 분석은, API와 부형제 사이의 고유한 관계, 즉 레날리도미드 분자의 중심이 하기 구조 I, II 및 III에 나타낸 바와 같이 포비돈 및 파마솔브와 구조가 유사함을 알릴 수 있다.

레날리도미드

포비돈

파마솔브 (n-메틸-2-피롤리돈)

LLD는 NMP 중에 대략 30 중량% (~300 mg/mL)로 가용성이고, 수성 포비돈 용매는 수용해도를 대략 2-3배만큼 개선시키며, 여기서 피롤리돈 기본 구조는 각각의 분자 내에 존재하여 활성 약물 물질인 레날리도미드와 회합되도록 한다. 포비돈은 약 0.2 mg/mL에서 약 0.8 mg/mL까지 용해도를 개선시킨다. 또한, 포비돈의 중합체 쇄는 산화에 가장 민감한 레날리도미드의 1급 아민의 증진된 용해도 및 보호를 제공하는 특이적 수소 결합 친화도를 갖는다.

일부 실시양태에서, ES #3의 경우, LLD를 먼저 첨가한 다음, 용해가 일어날 때까지 NMP를 두 번째로 첨가한다. 용해는 통상적으로 대략 20 mL의 부피에 대해 대략 15분 내에 완료된다. 그러나, 보다 큰 규모의 제조는 보다 긴 용해 시간을 필요로 할 수 있음을 인지하여야 한다. 또한, 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, NMP 중 LLD의 포화점은 대략 30%이므로 ES #3에 대한 목표 1.3% w/w 범위가 포화점보다 훨씬 더 낮은 것으로 관찰되었다.

표 4. LLD-SC - 진입 용액 (ES)

표 5. LLD-SC - 희석제 용액 (DS)

*NaCl은 등장성 조정을 위해 제공되고, 필요에 따라 감소 또는 증가될 수 있다.

표 6. LLD-SC - 최종 약물 제품 (FDP) - 최종 희석물 / 농도

표 7. LLD-SC - 진입 용액 (ES) 현재 기술

표 8. LLD-SC - 희석제 용액 (DS) - 현재 기술

표 9. LLD-SC - 최종 약물 제품 (FDP) - 최종 희석물 / 농도

*진입 용액 (ES) 대 희석제 용액 (DS)의 비는 1부분 ES 대 25부분 DS로서 1:25로 제조되고, 최종 희석 약물 제품은 26부분을 포함한다

일부 실시양태에서, 특정한 DS 제제를 제조하기 위한 성분의 첨가 순서는 규정되지 않는다. 또한, 특정한 성분, 예컨대 NaCl의 양은, 예를 들어 VP 삼투압계 상에서의 분석 후에 오스몰랄농도에 대해 조정될 수 있음을 인지하여야 한다. 일부 실시양태에서, 대략 300 mOs/kg 내지 600 mOs/kg의 오스몰랄농도가 특정 완성 약물 제품에 바람직하다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 기술의 용액은 극성 비양성자성 용매 또는 중합체, 예컨대 비제한적으로 n-메틸 피롤리돈 (NMP), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAc), 폴리비닐 카프로락탐, 포비돈 및 그의 공중합체, 및 관능기가 없는 다른 중합체를 포함할 수 있지만, 극성 비양성자성 성질을 포함하는 유사한 구조를 함유할 수 있거나 또는 극성 양성자성 기 (-OH)를 제시하지 않으면서 극성 비양성자성 용매에 가용성일 수 있다. 추가로, 특정 실시양태는 콜리돈 VA64 (PVP 및 비닐 아세테이트의 공중합체)를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 안정한 LLD 용액 및 그의 제제는 표준 관리 치료의 1일 용량의 10% 내지 100%, 예컨대 표준 관리 LLD 치료의 1일 용량의 10-900%, 10-80%, 10-70%, 10%-60%, 10-50% 또는 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70% 내지 80%, 80% 내지 90%, 90% 내지 100%, 또는 100%인 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표준 관리 치료는, 예를 들어 500 mcg의 LLD 1일 1회의 복강내 주사이다. 일부 실시양태에서, 표준 관리 치료는 레블리미드®로서 1일에 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg 또는 약 25 mg의 LLD의 FDA-승인된 1일 1회 경구 용량이다.

다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 안정한 LLD 용액 및 그의 제제는 다발성 골수종, 저- 또는 중간-1-위험 골수이형성 증후군으로 인한 수혈-의존성 빈혈, 외투 세포 림프종, 고형 종양 암 및 혈액암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 안정한 LLD 용액은 비경구 전달을 위해 제약상 허용되는 담체 또는 담체의 조합물과 혼합될 수 있다.

본원에 제공된 LLD의 안정한 용액의 일부 제제는 안정한 LLD 용액 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 안정한 LLD 용액의 다른 성분과 상용성이어야 하고 (존재하는 경우), 대상체의 건강에 유해하지 않아야 한다. 제제를 위한 예시적인 담체는, 비제한적으로, 물, 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), 트윈 80, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 에탄올, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 덱스트로스, 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 공중합체, 예컨대 PEG200, PEG 300, PEG400, PEG600, PEG800, PEG 1450 등을 포함한다.

본원에 제공된 바와 같은 일부 안정한 LLD 용액 및 그의 제제에서, LLD는 약 0.01 mg/mL 내지 약 300 mg/mL (약 0.001 중량% 내지 약 30 중량%), 약 0.05 mg/mL 내지 약 100 mg/mL (약 0.005 중량% 내지 약 10 중량%), 약 0.05 mg/mL 내지 약 50 mg/mL (약 0.005 중량% 내지 약 5 중량%), 약 0.1 mg/mL 내지 약 40 mg/mL (약 0.01 중량% 내지 약 4 중량%), 약 0.1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL (약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%), 또는 약 0.2 mg/L 내지 약 10 mg/mL (약 0.02 중량% 내지 약 1 중량%)의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, LLD의 안정한 용액 제제는 약 0.1 mg/mL 내지 약 20.0 mg/mL의 LLD (약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%)를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 LLD의 안정한 제제는 투여를 위한 최종 조성물 중 약 0.1 mg/mL, 약 0.25 mg/mL, 약 0.5 mg/mL, 약 0.75 mg/mL, 약 1.0 mg/mL, 약 2.0 mg/mL, 약 2.5 mg/mL, 약 3.0 mg/mL, 약 4.0 mg/mL, 약 6.0 mg/mL, 약 8.0 mg/mL, 약 10.0 mg/mL, 12.0 약 mg/mL, 약 14.0 mg/mL, 약 15.0 mg/mL, 또는 약 20 mg/mL의 LLD (약 0.01 중량%, 약 0.025 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.075 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.8 중량%, 약 1 중량%, 약 1.2 중량%, 약 1.4 중량%, 약 1.5 중량% 또는 약 2 중량%)를 포함한다.

본 개시내용에 따르면, 본 발명자들은 LLD 및 추가의 성분을 포함하는 특정 용액이 증가된 LLD 용해도 및 우수한 LLD 안정성을 갖는 용액을 제공한다는 것을 예상외로 밝혀냈다. 예를 들어, 본원에 제공된 특정 LLD 용액은 생리학적 pH에서 극성 비양성자성 용매 및 포비돈 둘 다의 혼입에 의해 LLD의 가수분해성 및 산화성 분해 둘 다의 완화를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 안정한 LLD 용액 및 그의 제제는 중합체, 예컨대 수용성 중합체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정한 LLD 용액 및 그의 제제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (이는 또한 통상적으로 폴리비돈 또는 포비돈으로 불림)을 포함한다. PVP는 단량체 N-비닐피롤리돈으로부터 제조된 수용성 중합체이다. 일부 실시양태에서, PVP는 본 발명의 진입 용액, 희석제 용액 및/또는 최종 희석된 LLD 제제에 존재한다. 다른 실시양태에서, PVP는 본 발명의 진입 및 희석제 용액 둘 다에 존재한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 안정한 LLD 용액 및 그의 제제는 약 2k 내지 약 70k의 분자량을 갖는 PVP를 추가로 포함한다 (여기서 k는 물 중 중합체의 상대 점도를 기준으로 계산된 평균 분자량 (K-값)을 나타냄).

추가 실시양태에서, 본원에 기재된 안정한 LLD 용액 및 그의 제제는 미리 결정된 시간에 걸쳐 환자에서 활성 성분의 투여량의 가변성 감소를 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 미리 결정된 시간은 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간, 7일, 8 내지 13일, 2주, 15일, 21일, 28일 이하, 또는 더 긴 사이클이다.

실시양태에서, 안정한 LLD 용액 및 그의 제제는 1종 이상의 임의적인 담체 및 부형제를 포함할 수 있으며, 이들 중 일부는 이중 또는 다중 관능기를 가질 수 있고, 예를 들어 특정한 부형제는, 예를 들어 가용화제 또는 안정화제로서 기능할 수 있다. 임의적인 담체 또는 부형제는, 비제한적으로, 용매, 가용화제, 희석제, 현탁화제, 분산제, 겔화제, 중합체, 생분해성 중합체, 침투 증진제, 가소제, pH-조정제, 완충제, pH 안정화제, 유화제, 보조 유화제, 계면활성제, 현탁화제, 안정화제, 보존제, 킬레이트화제, 착화제, 연화제, 함습제, 완화제, 피부 자극 감소제, 산화방지제, 산화제, 점착제, 충전제, 및 휘발성 화학물질을 포함한다.

실시양태에서, 안정한 LLD 용액 및 그의 제제는 용매, 예를 들어 C1-C20 알콜 (예를 들어, 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄올, 프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 일명 t-부틸 알콜, 펜탄올, 2,4-디메틸-2-펜탄올, 3,5-디메틸-3-헥산올, 및 C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19 또는 C20 탄소 원자를 갖는 알콜 중 1종 이상), 다가 알콜, 글리콜 (예를 들어, 비제한적으로: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부티렌 글리콜, 글리세린), 글리콜의 유도체, 피롤리돈 (예를 들어, 비제한적으로: N-메틸 2-피롤리돈, 2-피롤리돈), 술폭시드 (예를 들어, 비제한적으로: 디메틸 술폭시드 (DMSO)), 디메틸 이소소르비드, 미네랄 오일, 식물성 오일, 물, 극성 용매, 반극성 용매, 비극성 용매, 에스테르, 케톤, 알콜, 알칸, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 헵탄, 헥산, 실록산, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 및 산 예컨대 아세트산, 락트산, 레불린산, 및 염기 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

실시양태에서, 안정한 LLD 용액, 및 그의 제제는 음이온성, 양이온성, 비이온성 및 양쪽성 계면활성제, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 모노카프릴레이트 유형 I, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 중쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 II, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드, 올레오일-폴리옥실-6-글리세리드, 라우로일 폴리옥실-6-글리세리드, 폴리글리세릴-3-디올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 I, 폴리글리세릴-3-디올레에이트, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드, 시클로덱스트린, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE), 폴리소르베이트/폴리에톡실화 소르비탄 에스테르 또는 트윈(Tween)®-유형 계면활성제, 소르비탄 에스테르 또는 스팬(Span)®-유형 용매 계면활성제, 글리콜, 헥실렌글리콜, 브리즈(Brij)® 유형 계면활성제, 및 소듐 라우릴 술페이트 중 1종 이상을 포함한 계면활성제, 가용화제, 유화제 또는 분산제를 포함할 수 있다. DEGEE (디(에틸렌 글리콜) 에틸 에테르 또는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올로도 공지됨)는, 예를 들어 트랜스큐톨(Transcutol)® (TC), 트랜스큐톨® P, 트랜스큐톨® CG, 트랜스큐톨® HP (가테포세 (Gattefosse), 프랑스 리옹), 및 카르비톨(Carbitol)™ (다우 케미칼스 (Dow Chemicals), 미시간주 미들랜드)을 포함한 다양한 상표명 하에 상업적으로 입수가능하다. 스팬® 또는 트윈® 계면활성제는 비제한적으로 스팬 20®, 스팬®40, 스팬®60, 스팬®80, 스팬®83, 스팬®85, 스팬®120, 트윈 20®, 트윈 21®, 트윈 40®, 트윈 60®, 트윈 61®, 트윈 65® 및 트윈 80® 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다. 브리즈®는 다양한 공급원 (예를 들어 시그마-알드리치)으로부터 상업적으로 입수가능한 비이온성 계면활성제의 군이고, 브리즈® 93 (평균 Mn ~357), 브리즈® S 100 (평균 Mn ~4,670), 브리즈® 58 (평균 Mn ~1124), 브리즈® O10 (평균 Mn ~709, 또한 브리즈 97로 공지됨, (폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르), 브리즈® C10 (평균 Mn ~683), 브리즈® L4 (평균 Mn ~362, 또한 폴리에틸렌 글리콜 도데실 에테르, 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르로 공지됨), 브리즈® O20 (평균 Mn ~1,150, (폴리옥시에틸렌 (20) 올레일 에테르), 브리즈® S2 MBAL (또한 브리즈® S2, 폴리에틸렌 글리콜 옥타데실 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르, (디에틸렌 글리콜 옥타데실 에테르)로 공지됨, 브리즈® S10 (평균 Mn ~711), 브리즈® S20, 및 브리즈® 35 (또한 브리즈® L23(폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르)으로 공지됨) 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다. 계면활성제 기능을 수행하기 위해 제제에 포함되는 계면활성제의 적합한 양은 0.01 중량% 내지 약 95 중량%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 약 5 중량% 미만, 예컨대 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 1 중량% 미만, 또는 약 0.5 중량% 미만의 농도로 존재할 수 있다. 용매/가용화 기능을 위한 적합한 양은 약 5 중량% 내지 약 50 중량% 범위의 농도로 제제에 존재할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 바와 같이, 양은 적합하고 충분한 양을 달성하기 위해 증가 또는 감소될 수 있다.

글리콜은 알콜 패밀리에 속하는 소형 유기 화합물의 부류 (예를 들어, 전형적으로 150 달톤 미만의 MW), 또는 그의 중합체이며, 여기서 2개의 히드록실 (-OH) 기는 상이한 탄소 원자에 부착된다. 글리콜 부류의 가장 단순한 구성원은 에틸렌 글리콜 (1,2-에탄디올로도 공지됨)이고, 다른 구성원은, 비제한적으로, 프로필렌 글리콜 (1,2-프로판디올로도 불림), 부틸렌 글리콜 (1,3-부탄디올), 1,4-부탄디올, 펜틸렌 글리콜 (1,2-펜탄디올), 헥실렌 글리콜 (2,4-펜탄디올), 2-에틸-1,3-헥산디올, 및 2-메틸-2-프로필-1,3-프로판디올을 포함한다. 유사하게, 상기 글리콜 디올, 특히 에틸렌 글리콜의 보다 고분자량의 중합체가 사용될 수 있고; 이들은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 비제한적으로 포함한다. PEG는 상이한 분자량, 전형적으로 약 200 g/mol 내지 약 10,000,000 g/mol로 이용가능하고, 예를 들어 PEG 200, 300, 400, 600, 800, 1000, 1500, 3350, 4000, 6000, 8000, 10,000, 20,000, 35,000이다. 상이한 분자량의 PEG는 유사한 계면활성제 특성을 갖지만, 보다 고분자량의 중합체가 바람직할 수 있다.

추가의 임의적인 부형제는, 예를 들어, 비제한적으로, 완충제 (예를 들어 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제), 산 및 산 유도체 (예를 들어 카르복실산, 유기 산, 무기 산, 술폰산, 할로겐화 카르복실산, 비닐족체 카르복실산, 염산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 아스코르브산, 인산), 염기 및 염기 유도체, 예를 들어 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 트리메틸아민, 트리에탄올아민, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 및 트로메타민으로부터 선택된 1종 이상의 pH 조정제 및 완충제를 포함한다. 바람직하게는, 약한 유기 산 또는 약한 유기 염기가 pH 조정제로서 사용된다. pH 조정제/완충제 또는 안정화제는 제제의 적절한 pH를 유지하는 것을 돕는다.

추가의 임의적인 부형제는, 예를 들어, 비제한적으로, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 아미노산, 유화제, 보조 유화제, 계면활성제, 현탁화제, 보존제, 산화방지제, 킬레이트화제, 연화제, 함습제, 완화제, 피부 자극 감소제, 점착제, 충전제, 가교제, 수지, 결정화 억제제, 및 점토 중 1종 이상을 포함한다.

이러한 임의적인 유화제, 보조 유화제, 계면활성제 및 현탁화제는, 비제한적으로, 모노글리세리드, 디글리세리드, 폴리옥실 스테아레이트, 트리세테아레트-4 포스페이트와 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트의 혼합물, 폴리글리세릴-3 디이소스테아레이트, PEG-6 스테아레이트와 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 PEG-32 스테아레이트의 혼합물, 올레오일폴리옥실-6 글리세리드, 라우로일 폴리옥실-6 글리세리드, 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 I, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 II, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 유형 I, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II, 폴리글리세릴-3 디올레에이트, PEG-6 스테아레이트와 PEG-32 스테아레이트의 혼합물, 레시틴, 세틸 알콜, 콜레스테롤, 벤토나이트, 비검, 수산화마그네슘, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트, 소듐 라우릴 술페이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 포타슘 라우레이트, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (폴록사머), 소르비탄 모노라우레이트, 라놀린 알콜 및 에톡실화 라놀린 알콜, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 디스테아레이트, 알긴산나트륨, 알긴산, 헥토라이트, 규산알루미늄, 폴리소르베이트 (예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 등), 및 스판 (Span)® 계면활성제 제품 (예를 들어, 스판® 80, 스판® 20) 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

추가의 보존제 및 안정화제는, 비제한적으로, 메타중아황산나트륨, 시트르산, 아스코르브산, 비타민 E, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 알파 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 프로피온산, 중황산나트륨, 프로필 갈레이트, 갈산, 모노티오글리세롤, 아스코르브산나트륨, 벤제토늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 페닐에틸 알콜, 클로로크실레놀, 크레졸, 헥세티딘, 페녹시에탄올, 클로로부탄올, 아스코르브산, 벤조산, 벤조산나트륨, 소르브산, 소르브산칼륨, 메타중아황산칼륨, 페놀, 벤조산칼륨, 데히드로아세트산, 세틸피리디늄 클로라이드, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 벤질 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 변색제 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다.

킬레이트화제는, 비제한적으로, 에데트산나트륨, 에데트산, 타르타르산, 푸마르산, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산이칼륨 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다.

충전제는, 비제한적으로, 락토스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 전분, 당, 이산화티타늄, 활석, 쉘락, 콜로이드성 이산화규소, 카올린, 산화마그네슘, 점토 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다.

분해 분석

LLD의 제제를 분해, 예컨대 강제 산화성 및 가수분해성 분해로부터의 보호를 제공하기 위해 분석하였다. 용액 중 약물, 예컨대 LLD 약물의 다양한 제제를 API의 안정성을 이해하는 데 필요한 시약 및 용매의 존재 하에 평가하여 참조의 1차 피크의 효력 및 순도를 결정하였다. 용액 중 약물 물질의 분석을 위한 1차 분석 방법은 안정성-표시 방법이며, 이는 HPLC에 의해 API의 다양한 1차 및 분해 피크를 확인하고 정량화한다. 예를 들어, LLD를 포함하는 제제는 관심 LLD 1차 피크에 대한 분석, 및 공지 및 미지의 불순물에 대한 평가일 수 있다. LLD의 경우, 가수분해를 통해 2개 이상 (2)의 관심 피크 및 산화 경로를 통해 2개 이상 (4)의 관심 피크가 존재한다.

분석 평가 과정에서, 용액 중 API의 강제 분해를 수행하여 확인된 크로마토그래피 피크, 1차 및 분해/불순물이 형성되는 방식을 평가한다. 분석 용액 및 표준물의 강제 분해는 다양한 가수분해 및 산화 경로에 의해 유의한 분해를 나타낸다. 도 1-4에 나타낸 바와 같이, LLD 용액의 HPLC 크로마토그램은 열 응력 (40℃) 하에 산성, 염기성 또는 산화성 조건에 노출 시 1차 및 분해 피크의 다양한 패턴을 나타낸다.

구체적으로, LLD의 경우, 주위 온도에서 유지된 참조 표준 용액에서 명백한 분해 사건은 검출되지 않았다 (도 1). 또한, LLD는 가수분해 또는 산화 피크의 제한된 검출로 산성 조건 하에 비교적 안정한 것으로 밝혀졌다 (도 2). 그러나, 수산화나트륨 가수분해 조건을 사용한 강제 분해 연구 하에, LLD는 나타낸 바와 같이 2개의 가수분해 피크로 분해되기 쉽다 (도 3). 또한, 퍼옥시드 산화 조건을 사용한 강제 분해 연구 하에, LLD는 나타낸 바와 같이 유의한 산화에 감수성이다 (도 4).

추가의 LLD 제제를 또한 분석하여 LLD의 존재 하에 극성 양성자성 용매 (이소프로필 알콜, IPA) 또는 극성 비양성자성 용매 (아세토니트릴, ACN) 둘 다의 혼입에 의해 LLD의 가수분해성 및 산화성 분해 경로의 발생을 추가로 확인하였다. 따라서, 본 발명의 기술은 관능성 용매 (-OH) 또는 불활성 또는 비-관능성 용매 (ACN)의 특정 특징을 연구할 수 있는 LLD에 대한 잠재적인 추가의 분해 경로의 분석을 제공한다. 도 5-8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 기술은 IPA, 극성 양성자성 용매, 또는 ACN, 극성 비양성자성 용매의 존재 하의 LLD의 퍼옥시드 산화 및 염기성 가수분해에 의한 강제 분해의 평가를 제공한다.

일부 실시양태에서, IPA의 존재 하에서 산화 경로를 통한 강제 분해가 일부 산화에 대해 보호하였지만 (RT 20.324), 유의한 가수분해가 발생한 것으로 밝혀졌다 (도 5, RT 11.498 및 RT 13.560). 또한, ACN의 존재 하에서, 산화 경로를 통한 LLD의 강제 분해가 일부 가수분해에 대해 보호하였지만 (도 6, RT 11.490 및 RT 13.561), 유의한 산화가 발생한 것으로 밝혀졌다 (도 6, RT 20.340, RT 25.173, 및 RT 25.528).

다른 실시양태에서, IPA의 존재 하의 LLD는 염기성 가수분해 경로를 통한 강제 분해가 임의의 가수분해에 대해 보호하지 않는 것으로 밝혀졌다 (도 7, RT 11.496 및 RT 13.539). LLD의 100% 손실이 존재하였고 (도 7, RT ~15.2), 산화는 관찰되지 않았다 (도 7, RT ~20.3). 또한, 특정 실시양태는 ACN의 존재 하에서, 염기성 가수분해 경로를 통한 강제 분해가 임의의 가수분해에 대해 보호하지 않았음을 입증한다 (도 8, RT 11.464 및 RT 13.542). LLD의 100% 손실이 존재하였고 (도 8, RT ~15.2), 산화는 관찰되지 않았다 (도 8, RT ~20.3).

따라서, 본 발명의 기술은 LLD가 산화성 스트레스 조건 하에 극성 양성자성 용매에 의한 산화로부터 보호되고 극성 비양성자성 용매에 의한 가수분해로부터 보호되는 것을 제공한다. 그러나, 특정 실시양태에서, IPA 또는 ACN 중 어느 것도 극도의 염기성 조건 하에서의 가수분해를 방지할 수 없었다. 임의의 과학 이론에 얽매이지는 않지만, 극성 양성자성 용매가 사용되는 경우에, 임의의 (-OH) 알콜 기는 가수분해로 인해 안정성과 관련된 유의한 문제를 제기할 것이고, 극성 비양성자성 용매가 사용되는 경우에, 임의의 극성 비양성자성 용매가 산화로 인해 안정성 우려를 제기할 것으로 의심되는 것으로 여겨진다. 제약 용도, 보다 구체적으로 비경구 용도에서 널리 공지되고 널리 이해되는 산화방지제와 유사하게, 제약 제품에서의 비경구 사용에 적합하며 극성 비양성자성 성질로 기능할 수 있는 극성 비양성자성 용매 또는 부형제, 예컨대 PVP의 사용은 가수분해를 방지하기 위한 실행가능한 후보로 간주될 것이고, 산화방지제는 산화로부터 보호하기 위해 평가될 수 있다.

다른 실시양태에서, 현재 기술은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 n-메틸-2-피롤리돈 (NMP)의 존재 하에서의 PVP의 사용이 LLD 분해에 대해 유의한 보호를 갖는다는 것을 제공한다. 분해로부터 이러한 보호를 또한 제공하는 다른 극성 비양성자성 용매는 또한 DMSO, DMF, DMAc 및 ACN을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 기술의 용액은 FDA에 의해 승인된 약물 제품에서의 규제 우선순위로 인해 NMP를 포함한다. 약 99:1 내지 약 50:50, 바람직하게는 약 98:2 내지 약 80:20 비의 NMP 및 PVP (K-12)의 조합물, 및 물의 부재 하의 NMP, K-12 및 LLD 조합물이 장기간 저장 및 가속화 조건에 대해 우수한 안정성을 나타내며, 물의 존재 하의 극성 비양성자성 용매가 단독으로는 API를 가수분해로부터 보호하기에 충분하지 않지만, PVP와 조합되는 경우, >90%의 가수분해성 분해 및 거의 100%의 산화가 물의 존재 하에 완화된다.

일부 실시양태에서, 농축물로서의 NMP:포비돈:LLD의 조합물은 환자를 FDA IIG에 따라 허용되는 범위 밖의 NMP 또는 포비돈의 수준에 노출시킬 수 있기 때문에 독립형 약물 제품으로서 적합하지 않다. 그러나, 조합물은 약물 제품에 대해 실온 조건에서의 장기간 저장을 위한 유의한 안정성 개선을 제공한다. 본 발명의 특정 실시양태에 따라, 투여 기간 이상 동안 안정성을 유지하기 위해 환자에의 투여 시점에 희석제가 첨가될 것이다. 다른 실시양태에 따라, 특정 조합물은 희석제 단계 없이 장기간 저장에 대한 실행가능성을 나타낼 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 산성 조건은 API, 예컨대 LLD의 안정성을 증가시켜, pH 4.5 미만에서 API가 무시할만한 총 관련 불순물을 나타낸다. 그러나, pH 4.5 미만은 주사 또는 피하 주입에 적합하지 않다. 따라서, NMP:포비돈 농축물의 특정 실시양태를 부형제의 특정 조합물로 희석하는 것은 약 5.0 내지 약 6.5의 적절한 pH를 갖는 등장성 용액의 생성을 가능하게 한다.

다른 실시양태에서, IMiD의 안정한 용액, 예컨대 LLD의 안정한 용액은 염산, 인산, 아세트산, 아스코르브산, 아디프산, 벤조산, 붕산, EDTA, 에데트산, 포름산, 푸마르산, 질산, 소르브산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 갈산, 아미노산 및 시트르산과 같은 많은 산 중 임의의 1종을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, NMP에 가용성인 임의의 산은 본 발명의 용액에 포함되기에 실행가능하고, 약물 용액에 적합한 환경을 제공하는 능력을 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 시트르산 1수화물은 본 발명의 조성물에 포함되고, NMP 및 PVP 농축물에 특히 가용성인 것으로 밝혀졌다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 용액은 중화제, 예컨대 시트레이트, 클로라이드, 히드록시드, 비카르보네이트, 카르보네이트, 술포네이트의 나트륨 또는 칼륨 염을 포함할 수 있고, 약한 유기 염기, 예컨대 트리스 또는 트리에탄올아민이 유용한 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 중탄산나트륨은 전체적으로 약 5.0 내지 6.5, 보다 바람직하게는 약 pH 5.5 내지 약 pH 6.0의 최종 pH 범위에서 염화나트륨의 등장성 농도와 조합되어 희석제 용액에서 유용성을 제공하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 LLD의 안정한 용액의 특정 실시양태는 제약상 허용되는 중합체인 포비돈 (PVP)을 포함한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PVP는 구조에 의해 극성 비양성자성 성질로 기능할 수 있는 부형제를 제공하는 것으로 여겨지며, 중합체는 특정한 배열로 3급 아민 및 케톤을 갖는 5-원 고리를 함유한다. 이에 의해, 이러한 유형의 중합체는 알콜 (-OH) 기 부형제의 사용을 피할 수 있지만, 사실상 극성 비양성자성인 구조를 제공한다.

따라서, 본 발명의 안정한 LLD 용액의 일부 실시양태는 약 2,000 내지 약 3,000의 분자량 범위를 갖는 PVP K-12, 및/또는 약 44,000 내지 약 54,000의 분자량 범위를 갖는 PVP K-30을 포함한다. 또한, 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 상이한 PVP 분자량 범위는 또한 용해도, 점도 및 다른 측면에서의 차이로 여겨진다. 하기 구조는 등급 K-12 내지 K-90을 포함하는, 바스프에 의해 제공된 바와 같은 가용성 등급의 PVP의 기본 화학 구조를 제공한다.

도 9-16에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 기술은 하기와 같이 PVP 및 PEG 및 PG를 포함하는 다양한 제제의 존재 하에 LLD의 퍼옥시드 산화 및 염기성 가수분해에 의한 강제 분해의 평가를 제공한다.

1% PEG400을 포함하는 LLD의 용액을 퍼옥시드 산화에 의한 강제 분해에 노출시켰으며, 여기서 가수분해 (도 9, RT 11.470 및 RT 13.529) 및 산화 (도 9, RT 20.332) 둘 다가 나타났다. 1% PG를 포함하는 LLD의 용액을 퍼옥시드 산화에 의한 강제 분해에 노출시켰으며, 여기서 가수분해 (도 10, RT 11.482 및 RT 13.550) 및 산화 (도 10, RT 20.343) 둘 다가 나타났다.

1% PVP K-12를 포함하는 LLD의 용액을 퍼옥시드 산화에 의한 강제 분해에 노출시켰으며, 여기서 매우 적은 가수분해가 발생하였고 (도 11, RT 11.423 및 RT 13.539), 산화 관련 물질은 존재하지 않았다. 도 11에서 LLD 피크 후에 관찰된 피크 중 전부는 아니지만 대부분은 콜리돈 K-12와 관련된 플라세보이고, LLD와는 관련되지 않았다. 1% PVP K-30을 포함하는 LLD의 용액을 퍼옥시드 산화에 의한 강제 분해에 노출시켰으며, 여기서 가수분해가 거의 관찰되지 않고 (도 12, RT 13.548), 산화가 없었다. 도 12의 RT 5.253에서의 피크는 콜리돈 30과 관련된 플라세보이다.

1% PEG400을 포함하는 LLD의 용액을 염기성 가수분해에 의한 강제 분해에 노출시켰으며, 여기서 유의한 가수분해가 존재하지만 (도 13, RT 11.443 및 RT 13.516), 산화는 없었다 (도 13, RT ~20.3). 그러나, LLD의 100% (도 13, RT ~15.2)가 분해되었다. 1% PG를 포함하는 LLD의 용액을 염기성 가수분해에 의한 강제 분해에 노출시켰으며, 여기서 유의한 가수분해가 존재하였고 (도 14, RT 11.459 및 RT 13.536) 산화는 없었다 (도 14, RT ~20.3). 그러나, LLD의 100% (도 14, RT ~15.2)가 분해되었다.

1% PVP K-12를 포함하는 LLD의 용액을 염기성 가수분해에 의한 강제 분해에 노출시켰으며, 여기서 유의한 가수분해가 발생하였지만 (도 15, RT 11.404 및 RT 13.524), 산화 피크는 없었다. LLD는 100% 분해되었다 (도 15, RT ~15.2). 상기 도 11에서와 같이, LLD RT ~15.2 후의 피크는 콜리돈 K-12와 관련된 플라세보 피크이다.

1% PVP K-30을 포함하는 LLD의 용액을 염기성 가수분해에 의한 강제 분해에 노출시켰으며, 여기서 유의한 가수분해가 존재하였고 (도 16, RT 11.410 및 RT 13.529), 산화 관련 물질은 관찰되지 않았다. 그러나, RT 15.195에서 유의한 양의 LLD가 존재한다.

강제 염기성 가수분해에 관한 이전 연구 및 유사한 조건 하에서의 제시된 HPLC 크로마토그래피 분석은 LLD의 100% 분해를 입증하였다. 본원에 입증된 바와 같이, 콜리돈 K-30 (포비돈 K-30)의 포함은 이전에 보고된 바 없는 LLD의 용액에 대한 안정성 및 분해에 대한 내성을 부여한다. 따라서, 본 개시내용은 포비돈 K-30을 포함하는 안정한 LLD의 용액을 포함한다.

추가의 상술 없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 그의 최대 정도로 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 구체적 실시양태는 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 나머지 개시내용을 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물은 본원에 언급된 목적 또는 주제를 위해 참조로 포함된다.

기재된 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 실시예는 본원에 제공된 방법 및 조성물을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

실시예 1: LLD의 제제를 표 10에 따라 제조하였다. 제제를 NMP에 콜리돈 K-12 (PVP)를 첨가하여 PVP를 용해시킨 다음, LLD API를 NMP:PVP 용액에 특정 농도로 첨가하는 것을 포함하는 농축 제제로서 제조하였다. 생성된 농축물은 NMP:PVP 중 LLD의 참용액이었다. pH 조정 없이 염화나트륨을 탈이온수에 용해시킴으로써 희석제를 별도로 제조하였다. 농축액을 희석제에 1:4 비율로 첨가하여 희석을 수행하였다. 이어서 최종 약물 용액으로서의 희석된 제제를 염기성 가수분해를 계속되게 하기 위한 고정량의 수산화나트륨 및 산화를 계속되게 하기 위한 고정량의 과산화수소에 노출시킴으로써 강제 분해 연구에 적용하였다. 생성된 용액을 산을 사용하여 중성 pH로 중화시키거나 또는 효소적 활성에 의해 퍼옥시드를 불활성화시켰다. 생성된 용액을 HPLC 구배 방법 및 DAD 검출에 의해 분석하였다. 이들 분석의 결과의 요약을 표 11에 제공하며, 이는 본원에 제공된 특정 제제가 LLD 분해의 실질적인 보호를 나타낸다는 것을 입증한다. 용액을 주위 실온에서 유지하면서 7일의 기간에 걸쳐 T0 (희석 4시간 이내), 2, 3 및 7일에 분석하였다. 이들 용액 각각에 대해 7일 기간 전반에 걸쳐 관찰된 산화 분해는 없으며, 따라서 극성 비양성자성 중합체인 PVP와 조합된 극성 비양성자성 용매는 염수의 존재 하에서의 LLD의 산화를 완화시킨다. 가수분해는 각각의 이들 제제에 대해 LLD 불순물 1 및 LLD 불순물 2로서 발생하는 것으로 또한 관찰되었다. PVP의 농도가 4.0%에서 0.4%로 감소함에 따라 분해가 증가하는 뚜렷한 경향이 있다. 제제 1001 내지 1004 각각에 대해 T0으로부터 7일 주위 RT까지 시간이 경과함에 따라 분해가 증가하는 뚜렷한 경향이 있다. 그러나, 0.4% 내지 0.8% PVP에서 관찰된 것과 비교하여 2% 내지 4% 초과의 PVP 농도에서 유의한 차이가 관찰된다. 용액 안정성 7일에, 총 RC는, 4.0% PVP 용액과 비교하여 0.4% PVP 용액의 경우에 가수분해에 의해 15배 더 많은 분해가 발생하였다.

표 10. 1001-1004 제제

표 11. 1001-1004 결과 (반응 피크 면적 %)

실시예 2: pH의 조정을 위해 완충제 구성성분 중탄산나트륨 및 시트르산 1수화물을 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 방식으로 표 12에 따라 LLD의 제제를 제조하였다. 이어서 제제를 강제 분해시키고, 실시예 1에서와 동일한 방식으로 HPLC에 의해 분석하였다. 이러한 분석의 결과는 표 13에 제공되며, 이는 본원에 제공된 특정 제제가 LLD 분해의 실질적인 보호를 나타낸다는 것을 입증한다. 희석된 용액을 주위 실온에서 유지하면서 7일의 기간에 걸쳐 T0 (희석 4시간 이내), 2, 3, 4 및 7일에 분석하였다. 이들 용액 각각에 대해 7일 기간 전반에 걸쳐 관찰된 산화 분해는 없었으며, 따라서 극성 비양성자성 중합체인 PVP와 조합된 극성 비양성자성 용매는 완충제 시스템의 존재 하에 LLD의 산화를 완화시킨다. 가수분해는 이들 제제 각각에 대해 LLD 불순물 1 및 LLD 불순물 2로서 발생하는 것으로 관찰되었다. 하기 제제는 진입 용액으로의 시트르산 1수화물 및 희석제 용액으로의 중탄산나트륨의 첨가를 평가하였다. 이들이 고정 농도였기 때문에, pH 조정을 수행하지 않았고, 생성된 pH를 보고하였다. NMP:PVP 및 약한 유기 산, 예컨대 시트르산 1수화물의 존재 하에 가수분해의 유의한 감소가 관찰된 1001-I 내지 1004-IV와 비교하여 상기 제제 1001 내지 1004에 뚜렷한 차이가 있다. 각각의 제제 1001-I 내지 1004-IV에 대해 T0으로부터 7일 주위 RT로 시간이 지남에 따라 분해가 증가하는 경향. 그러나, ~4.5의 낮은 겉보기 pH로 인해 1003-III 및 1004-IV에서 유의한 차이가 관찰된다. 따라서, LLD의 용액은 7일 주위 온도에서 더 낮은 pH에서 총 RC ~0.15%로, ~5.0의 더 높은 pH를 갖는 것에 비해 더 안정한 것으로 나타났다. 그러나, 보다 적절한 생리학적 pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 7.0을 표적으로 하여야 한다. 시트르산 1수화물 단독은 가수분해 및 산화 분해 사건 둘 다를 억제하기에 충분하지 않다는 것을 주목해야 한다.

표 12. 1001-I - 1002-II - 1003-III - 1004-IV

표 13. 1001-I - 1002-II - 1003-III - 1004-IV 결과 (반응 피크 면적 %)

실시예 3: 실시예 2 제제 1001-I 및 1002-II와 비교하여 보다 낮은 농도의 PVP에 대한 진입 용액 중에 보다 높은 농도의 시트르산 1수화물을 첨가하고, 목표 pH ~5.7을 달성하기 위해 희석제 중 중탄산나트륨 농도를 조정한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 표 14에 따라 LLD의 제제를 제조하였다. 이어서 제제를 강제 분해시키고, 실시예 1과 동일한 방식으로 HPLC에 의해 분석하였다. 이러한 분석의 결과는 표 15에 제공되며, 이는 본원에 제공된 특정 제제가 LLD 분해의 실질적인 보호를 나타낸다는 것을 입증한다. 희석된 용액을 주위 실온에서 유지하면서 7일의 기간에 걸쳐 T0 (희석 4시간 이내), 2 및 7일에 분석하였다. 이들 용액 각각에 대해 7-일 기간 전반에 걸쳐 산화 분해는 관찰되지 않았으며, 따라서 극성 비양성자성 중합체인 PVP와 조합된 극성 비양성자성 용매는 완충제 시스템의 존재 하에 LLD의 산화를 완화시킨다. 가수분해는 이들 제제 각각에 대해 LLD 불순물 1 및 LLD 불순물 2로서 발생하는 것으로 관찰되었다. NMP:PVP 및 약한 유기 산, 예컨대 시트르산 1수화물의 존재 하에 가수분해의 유의한 감소 (~50% 감소)가 관찰된 1001-I 및 1002-II와 비교하여 제제 1001-Ib 내지 1002-IIb에 뚜렷한 차이가 있다.

표 14. 1001-Ib - 1002-IIb

표 15. 1001-Ib - 1002-IIb 결과 (반응 피크 면적 %)

실시예 4: pH의 조정을 위해 완충제 구성성분 중탄산나트륨 및 시트르산 1수화물을 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 동일한 방식으로 표 16에 따라 LLD의 제제를 제조하였다. 이어서 제제를 강제 분해시키고, 실시예 1에서와 동일한 방식으로 HPLC에 의해 분석하였다. 이러한 분석의 결과는 표 17에 제공되며, 이는 본원에 제공된 특정 제제가 LLD 분해의 실질적인 보호를 나타낸다는 것을 입증한다. 희석된 용액을 주위 실온에서 유지하면서 7일의 기간에 걸쳐 T0 (희석 4시간 이내), 2 및 7일에 분석하였다. 이들 용액 각각에 대해 7-일 기간 전반에 걸쳐 관찰된 산화 분해는 없으며, 따라서 극성 비양성자성 중합체인 PVP와 조합된 극성 비양성자성 용매는 완충제 시스템의 존재 하에 LLD의 산화를 완화시킨다. 가수분해는 이들 제제 각각에 대해 LLD 불순물 1 및 LLD 불순물 2로서 발생하는 것으로 관찰되었다. 하기 제제는 진입 용액으로의 시트르산 1수화물 및 희석제 용액으로의 중탄산나트륨의 첨가를 평가하였다. 이들이 고정 농도였기 때문에, pH 조정을 수행하지 않았고, 생성된 pH를 보고하였다. 그러나, 중탄산나트륨 수준을 원래 pH인 ~4.5에서 pH ~5.5로 조정하였을 때 1003-III 및 1004-IV의 나머지 제제에서 차이가 관찰되었다. 보다 생리학상 허용되는 pH의 결과로서 가수분해의 약간의 증가가 발생하였다.

표 16. 리메이크(REMAKE) 1003-III - 1004-IV

표 17. 리메이크 1003-III - 1004-IV 결과 (반응 피크 면적 %)

실시예 5: 본 발명의 기술의 용액, 예컨대 진입 용액의 제조에 대한 성분의 첨가 순서의 결과를 조사하였다. 표 18에 나타낸 바와 같은 성분 첨가의 2가지 상이한 순서에 따라 진입 용액을 제조하였다.

표 18. LLD-SC - 진입 용액 (ES) 첨가 순서

제1 첨가 순서의 경우, ES는 추가의 성분의 첨가 전에 API 또는 PVP의 완전한 용해가 허용되지 않는 비교적 동일한 시간 순서로 LLD, NMP 및 PVP를 첨가함으로써 제조하였다. 따라서, NMP의 존재 하에 LLD 및 PVP의 용해는 대략 동시에 발생하였다. 이어서 ES를 희석제로 ~0.5 mg/mL LLD의 최종 농도로 희석하였다. 이러한 방식으로 제1 첨가 순서에 따라 ES를 제조할 때, 최종 희석된 제제의 20 mL 부피에서 자유롭게 부유하는 소량의 백색 박편상 미지의 침전물이 관찰되었다. 미지의 침전물을 단리하였고, 이는 FTIR에 의해 LLD 및 PVP의 혼합물/복합체인 것으로 확인하였다.

제2 첨가 순서의 경우, PVP를 첨가한 다음 NMP를 첨가한 후 용해시킴으로써 ES를 제조하였다. PVP 용해 후, LLD를 첨가하고 용해시켰다. 이어서 ES를 ~0.5 mg/mL LLD의 최종 농도로 희석하였다. 상기 제2 첨가 순서에 따른 ES의 제조 시, 백색 침전물은 관찰되지 않았다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 침전 현상은 고농도의 PVP 중에 비교적 고농도의 LLD가 존재하는 경우에 발생하는 것으로 생각된다. 따라서, 두 고체가 동시에 용해될 때, 직접 상호작용에 대한 가능성이 더 높다. LLD의 보다 낮은 약물 농도, 예컨대 2.5 mg/mL LLD로 제조된 ES 제제에서, 묽은 생성물에서의 침전은 관찰되지 않았다. 이는 LLD의 유의하게 더 낮은 농도 및 그에 따른 더 낮은 상대 상호작용 발생률로 인한 것일 수 있다.

그러나, 보다 높은 약물 농도의 LLD, 예컨대 13 mg/mL LLD로 제조된 ES 제제에서, LLD 및 PVP의 상대적 상호작용이 보다 우세하다. 따라서, 더 높은 농도의 LLD에 대한 제1 첨가 순서를 따를 때 희석 용액에서 백색 침전물이 관찰되었다. ES의 추가 조사 시, 제1 첨가 순서에 따라 제조된 용액은 투명한 겔을 함유하는 것으로 관찰되었다. 다시, 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, ES 중 이들 투명한 겔, 및 희석된 용액 중 고체 미립자의 존재는 LLD 및 PVP의 복합체의 존재를 나타내는 것으로 가정된다. 이들 복합체는 LLD 및 PVP 고체 원료가 NMP에 제공될 때 형성되는 것으로 여겨진다. 이는 혼합/교반 동안 균질성에 도달할 때까지 용해가 계속됨에 따라, 용해된 상태의 PVP의 고농도 포켓에 근접하는 용해된 상태의 LLD의 고농도 포켓의 형성을 유발한다. LLD 및 PVP의 이들 포켓은 침전물의 상호작용 및 생성을 가능하게 한다. 따라서, 이러한 발견은 본 발명의 기술의 용액, 예컨대 ES의 제조에서 성분의 첨가 순서를 신중하게 제어하는 것의 중요성을 입증한다.

실시예 6: 2-부분 레날리도미드 시스템의 평가

수용액에서 레날리도미드 안정성을 수득하는 것은 생리학적 pH에서 도전과제이며, 이에 따라 동결건조 생성물 및 희석제와 유사한 2 부분 시스템의 개발을 추구하는 것으로 결정되었다. 제제의 의도는 API를 비히클에 혼입하여 용해도를 얻고, 멸균 여과를 통한 가공의 용이성과 함께 안정성을 유지하여 충전/완성 약물 제품을 얻는 것이다. 이 활성 약물-함유 제제는 약물을 용액으로 진입시키고 용이하게 희석시킬 수 있기 때문에 진입 용액 (ES)으로 지칭된다. 희석제 용액 (DS)은 최종 희석 약물 제품이 레날리도미드의 용해도를 유지하고, 완충 능력을 유지하고, 제품의 오스몰랄농도를 허용되는 범위 내로 유지하는 것을 보장하기 위한 제제화된 희석제이다.

단순 완충제 시스템 (0.9% 염화나트륨) 중 다양한 농도의 NMP 및 포비돈의 평가를 수행하였다. 분석 결과를 표 3에 나타내었고, 제제화 시간, 콜리돈 30을 포비돈 성분으로서 사용하였다. 이 연구를 위한 희석제 시스템은 초기 작업에서의 비교 목적을 위해 0.9% 염수였다. 제제를 초기에 pH에 대해 시험한 다음, 각각의 시점에서 검정 및 관련 물질을 시험하였다. 여기서 나타낸 바와 같이, NMP의 존재 하에 7일의 실온 안정성이 얻어졌다.

표 19. 레날리도미드 제제에의 포비돈 및 N-메틸-2-피롤리돈의 혼입으로부터의 LLD의 효력 및 불순물 제제에 대한 영향

ND = 검출되지 않음

비경구 등급의 포비돈인 콜리돈 12의 보다 높은 농도는 콜리돈 25 및 30의 보다 낮은 농도와 동등한 것으로 밝혀졌다.

최종 제제 결정을 조정하기 위해, 오스몰랄농도 및 pH 사양을 고려하였다. 최상의 안정성은 pH 4.5 내지 5.0의 범위에서 입증되었다. 또한, 약물 농도, NMP 농도를 최적화하고 약 300-600 mOsm/kg의 오스몰랄농도를 유지하기 위해 희석 계획을 도입함으로써 오스몰랄농도를 조정하였다. 최종 오스몰랄농도는 하기 표 20에 열거된 바와 같이 최종 조성물에서 약 450-500 mOsm/kg이다.

선택된 최종 제제는 진입 용액 및 희석제 용액을 포함한다. 진입 용액은 레날리도미드 및 n-메틸-2-피롤리돈을 함유한다. 희석제 용액은 콜리돈 12로서의 포비돈, 시트르산 1수화물, 및 주사용수 중 중탄산나트륨을 함유한다. 포비돈, 시트르산 1수화물, 중탄산나트륨 및 API의 조합은 대략 pH 5의 시스템의 pH에 기여한다.

표 20. 진입 용액, 희석제 용액, 및 최종 희석물의 최종 조성

제제의 한 실시양태는 최종 약물 희석물을 구성하기 위해 투여 시점에 나중에 조합되는 약물 제품을 위해 제조된 2개의 개별 바이알을 포함한다. 제1 바이알은 개별적으로 제조된 용액으로서 물이 실질적으로 없는 용매와 조합된 활성 제약 성분을 포함할 것이다. 실질적으로 물이 없는, 동일한 용매에 가용성인 다른 부형제의 조합, 예컨대 비제한적으로 완충제 부형제, 중합체(들), 가용화 부형제, 유화제, 결정화 억제제 등이 혼입될 수 있다. 제2 바이알은 API가 실질적으로 없는 희석제 용액을 포함하여, 희석제가 완충제, 중합체, 가용화 부형제, 함습제, 유화제, 결정화 억제제, 오스몰랄농도 개질제, pH 조절제, 안정화제, 산화방지제, 보호제 또는 보존제를 포함하는 수계 용액이도록 할 것이다.

표 21. 활성 제약 성분 용액의 실시양태는 하기 성분을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

표 22. 희석제 용액의 실시양태는 하기 성분을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

표 23. 최종 희석의 실시양태는 하기 성분을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

표 24. 최종 희석의 구체적 실시양태가 하기에 열거된다.

표 25. 최종 희석 조성물의 또 다른 구체적 실시양태가 하기에 열거된다.

표 26. 최종 희석 조성물의 또 다른 구체적 실시양태가 하기에 열거된다.

표 27. 최종 희석 조성물의 또 다른 구체적 실시양태가 하기에 열거된다.

표 28. 최종 희석 조성물의 또 다른 구체적 실시양태가 하기에 열거된다.

제제는 레날리도미드 또는 1급 아민 관능기를 포함하는 API 또는 부형제와의 직접 상호작용으로 인해 산화방지제로서 메타중아황산나트륨을 함유하지 않아야 하는 것으로 또한 밝혀졌다.

도면에 예시된 특색은 반드시 축척에 맞게 그려진 것은 아니며, 한 실시양태의 특색은 본원에 명백하게 언급되지 않더라도 통상의 기술자가 인지하는 바와 같이 다른 실시양태와 함께 사용될 수 있음을 주목하여야 한다. 널리 공지된 성분 및 가공 기술의 기재는 실시양태를 불필요하게 모호하게 하지 않도록 생략될 수 있다.

다수의 실시양태가 개시되지만, 본 발명의 또 다른 실시양태는 이 상세한 설명으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 발명은 다양한 명백한 측면에서 무수한 변형이 가능하며, 모두 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않는다. 따라서, 도면 및 설명은 제한적가기보다는 사실상 예시적인 것으로 간주되어야 한다.

Claims

면역조정 이미드 (IMiD) 화합물, 극성 비양성자성 용매 및 가용성 포비돈 중합체를 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 조성물의 pH가 투여 전에 약 3.0 내지 약 7.0의 범위인 조성물.
제1항에 있어서, 면역조정 이미드 (IMiD) 화합물이 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드 또는 그의 조합을 포함하고, 극성 비양성자성 용매가 n-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 그의 조합을 포함하고, 가용성 포비돈 중합체가 수용성이고 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 공중합체를 포함하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 약 250 mOsm/kg 내지 약 1600 mOsm/kg 범위의 오스몰랄농도를 갖는 조성물.
제1항에 있어서, 진입 용액 및 희석제 용액을 포함하며, 여기서 진입 용액 및 희석제 용액은 환자에게 투여되기 전에 개별적으로 유지되고, 투여 시점에 진입 용액 및 희석제 용액이 조합되어 환자에게 투여하기 위한 최종 용액을 형성하는 것인 조성물.
제5항에 있어서, 진입 용액이 면역조정 이미드 (IMiD) 화합물, 극성 비양성자성 용매, 및 임의로 가용성 포비돈 중합체를 포함하는 것인 조성물.
제5항에 있어서, 진입 용액의 총 중량을 기준으로 면역조정 이미드 (IMiD) 화합물이 진입 용액 중 약 0.05 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 농도로 존재하고, 극성 비양성자성 용매가 진입 용액 중 약 60 중량% 내지 약 99.0 중량% 범위의 농도로 존재하고, 가용성 포비돈 중합체가 진입 용액 중 0 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제5항에 있어서, 희석제 용액이 가용성 포비돈 중합체, 완충 시스템, 물, 및 임의로 극성 비양성자성 용매를 포함하는 것인 조성물.
제8항에 있어서, 희석제 용액의 총 중량을 기준으로 가용성 포비돈 중합체가 희석제 용액 중 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 존재하고, 완충 시스템이 희석제 용액 중 약 0.02 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 존재하고, 물이 희석제 용액 중 약 56 중량% 내지 약 99.8 중량% 범위의 농도로 존재하고, 극성 비양성자성 용매가 희석제 용액 중 0 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제8항에 있어서, 완충 시스템이 시트르산 및 중탄산나트륨을 포함하며, 희석제 용액의 총 중량을 기준으로 시트르산이 희석제 용액 중 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도로 존재하고, 중탄산나트륨이 희석제 용액 중 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제5항에 있어서, 최종 용액이 면역조정 이미드 (IMiD) 화합물, 극성 비양성자성 용매, 가용성 포비돈 중합체, 완충 시스템, 및 물을 포함하는 것인 조성물.
제11항에 있어서, 최종 용액의 총 중량을 기준으로 면역조정 이미드 (IMiD) 화합물이 최종 용액 중 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량% 범위의 농도로 존재하고, 극성 비양성자성 용매가 최종 용액 중 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 농도로 존재하고, 가용성 포비돈 중합체가 최종 용액 중 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 존재하고, 완충 시스템이 최종 용액 중 약 0.02 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도로 존재하고, 물이 최종 용액 중 약 55 중량% 내지 약 99.8 중량% 범위의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제12항에 있어서, 완충 시스템이 시트르산 및 중탄산나트륨을 포함하며, 최종 용액의 총 중량을 기준으로 시트르산이 최종 용액 중 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도로 존재하고, 중탄산나트륨이 최종 용액 중 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 농도로 존재하는 것인 조성물.
제12항에 있어서, 가용성 포비돈 중합체가 약 20,000 내지 약 100,000 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 조성물.
제12항에 있어서, 가용성 포비돈 중합체가 약 1,000 내지 약 18,000 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 국소, 경구, 경피 또는 비경구 투여용 제제를 포함하는 조성물.
제16항에 있어서, 비경구 투여가 근육내, 정맥내, 피하, 데포, 동맥내, 복강내, 주입, 또는 이식 투여에 의한 것인 조성물.
제17항에 있어서, 비경구 투여가 피하 주입이고, 추가로 여기서 피하 주입은 외부 약물 공급으로부터의 중단되지 않는 약물 공급으로 연속적, 펄스형 또는 간헐적이며, 여기서 외부 약물 공급은 제제를 변경 또는 보충하는 것이 필요한 경우 또는 의료 전문가에 의해 치료 완료로 결정된 경우를 제외하고는 비경구 투여 동안 차단되지 않는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 부형제를 추가로 포함하며, 여기서 부형제는 용매, 가용화제, 희석제, 현탁화제, 분산제, 겔화제, 중합체, 침투 증진제, 가소제, pH 조정제, pH 안정화제, 유화제, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 계면활성제, 보존제, 킬레이트화제, 착물화제, 연화제, 함습제, 완화제, 피부 자극 감소제, 산화방지제, 산화제, 점착제, 충전제, 결정화 억제제, 휘발성 화학물질 또는 그의 조합을 포함하는 것인 조성물.
환자에게 제5항의 최종 용액을 투여하는 방법.