ES2886088T3 - Composición líquida que contiene pradofloxacina - Google Patents

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Abstract

Composición líquida, que comprende: (a) del 1 al 30 % (p/v) pradofloxacina (b) del 1 al 30 % (p/v) de un ácido (c) del 0,01 al 1 % (p/v) de un antioxidante seleccionado de ácido cítrico y tioglicerol (d) de ser adecuado, adyuvantes y/o aditivos farmacéuticos adicionales (e) y agua como disolvente.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición líquida que contiene pradofloxacina
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas en forma líquida que comprenden pradofloxacina en una solución acuosa y ácido cítrico o tioglicerol como antioxidantes.
La estabilidad química de las soluciones se puede aumentar, por ejemplo, usando antioxidantes. La degradación oxidativa de un constituyente se puede evitar de esta manera. Esto es también habitual en las soluciones para inyección, en las que este es particularmente el caso. Se sabe que la pradofloxacina es, generalmente, sensible a la oxidación.
Además, la pradofloxacina tiene una tendencia a precipitar de su solución. Este procedimiento es, en ocasiones, muy lento. Por lo tanto, esto no es simple y requiere mucho tiempo para determinar si una determinada solución de pradofloxacina es estable al almacenarse.
Tales problemas se evitan, en ocasiones, por ejemplo, eligiendo en su lugar productos liofilizados que se reconstituyan poco antes de su uso. Los productos liofilizados, sin embargo, son difíciles de manejar en la práctica y con frecuencia solo tienen una vida útil, de la solución reconstituida, de no más de 4 semanas después de la reconstitución o deben descartarse directamente como resultado de la posibilidad de la formación de partículas. Por ende, una solución lista para su uso es ventajosa como solución para inyección.
Adicionalmente, es necesario que una cantidad adecuada de la fluoroquinolona entre en el suero después de la administración, ya que esto también se describe en el documento WO 99/29322. Nuevamente, esto no es una cuestión de rutina con las composiciones de fluoroquinolona inyectables y puede depender del mismo modo de la especie animal en cuestión.
También es deseable tener composiciones que permitan una alta concentración de pradofloxacina. En cuanto a una formulación parenteral a animales, a menudo se prefiere la aplicación subcutánea o intramuscular. Los volúmenes para una aplicación s.c. o i.m. no pueden expandirse en volumen y es ventajoso inyectar volúmenes menores de 10 ml por sitio de inyección. Por tanto, las concentraciones de principios activos como pradofloxacina pueden tener que ser altas (por ejemplo, del 10 al 30 %).
Adicionalmente, se halló que las composiciones de pradofloxacina inyectables líquidas pueden mostrar una decoloración que puede evitarse mediante un antioxidante. Además, se halló que no es fácil hallar antioxidantes adecuados que no solo eviten la oxidación de la pradofloxacina, sino que también no tengan ningún otro efecto no deseado.
Se han hallado composiciones inyectables listas para su uso que contienen pradofloxacina que comprenden una concentración suficiente de la fluoroquinolona, que son estables y están libres de formación de partículas al almacenarse en condiciones farmacéuticas, que, en particular, evitan la degradación oxidativa de la pradofloxacina y mantienen el color de la solución durante el almacenamiento, que son bien toleradas y que tienen buena cinética en suero.
Por lo tanto, la invención se refiere a:
una composición líquida que comprende:
(a) del 1 al 30 % (p/v) de pradofloxacina
(b) del 1 al 30 % (p/v) de un ácido
(c) del 0,01 al 1 % (p/v) de un antioxidante seleccionado de ácido cítrico y tioglicerol
(d) de ser adecuado, adyuvantes y/o aditivos farmacéuticos adicionales
(e) y agua como disolvente.
La invención se refiere, además, al uso de las composiciones líquidas mencionadas anteriormente en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales.
El antibiótico de fluoroquinolona pradofloxacina se describe en el documento WO 97/31001 como ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-((1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico
(pradofloxacina), de fórmula
Figure imgf000003_0001
El término pradofloxacina incluye sus sales, hidratos e hidratos de las sales.
La pradofloxacina ópticamente activa puede existir en forma de sus racematos o en formas enantioméricas. No solo los enantiómeros puros, sino también sus mezclas pueden emplearse de acuerdo con la invención. La pradofloxacina que se usa normalmente a efectos farmacéuticos es el isómero con el sustituyente S,S-pirrolidinopiperidina.
Las sales adecuadas son sales de adición de ácido y sales básicas farmacéuticamente útiles.
Se considera que las sales farmacéuticamente útiles significan, por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido embónico, ácido glutámico o ácido aspártico. Adicionalmente, los compuestos según la invención pueden unirse a intercambiadores de iones ácidos o básicos. Las sales básicas farmacéuticamente útiles que pueden mencionarse son las sales de metales alcalinos, por ejemplo, las sales de sodio o potasio, las sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, las sales de magnesio o calcio; las sales de zinc, las sales de plata y las sales de guanidinio.
Se considera que los hidratos significan no solo los hidratos de la propia fluoroquinolona, sino también los hidratos de sus sales. Un ejemplo particular que puede mencionarse es el trihidrato de pradofloxacina estable (véase el documento WO 2005/097789). Según una realización preferida, el trihidrato de pradofloxacina se usa en la preparación de las composiciones líquidas según la presente invención.
La pradofloxacina, siendo sólida, puede, en determinadas circunstancias, formar diversas modificaciones de cristales; véase el documento WO 00/31076 (modificación de cristales B), el documento WO 00/31075 (modificación de cristales A), el documento WO 00/52010 (modificación de cristales C), el documento WO 00/52010 (modificación de cristales D), el documento WO 00/31077 (semiclorhidrato). Entre las formas de cristales del anhidrato de pradofloxacina, se prefiere la modificación B.
Las composiciones líquidas de la presente invención contienen pradofloxacina en una concentración del 3 al 30 %, preferentemente del 10 al 25 %, más preferentemente del 15 al 25 %.
Según una realización adicional, las composiciones líquidas de la presente invención contienen pradofloxacina en una concentración del 5 al 15 %, preferentemente del 10 al 15 %. Esta realización adicional se prefiere para los animales con un peso corporal moderado, por ejemplo, los animales que en el momento del tratamiento tienen un peso corporal de hasta aproximadamente 100 kg. En el caso de los animales con un peso corporal de más de aproximadamente 100 kg, la fluoroquinolona se emplea típicamente en una cantidad del 5 al 30 %, preferentemente del 10 al 25% y especial y preferentemente del 15 al 25%. A menos que se indique de otro modo, los datos en porcentajes se brindan, en cada caso, como p/v (es decir, en g/100 ml de solución) y, en el caso de sales o hidratos, se calculan para referirse al contenido de pradofloxacina pura.
Las presentes composiciones deberían ser apenas o moderadamente ácidas. Típicamente, estas tienen un pH 5 o menor, preferentemente un pH 2 a 4,8, más preferentemente un pH 3 a 4,8.
En principio, una amplia diversidad de ácidos puede usarse para ajustar el pH de las presentes composiciones líquidas. Sin embargo, se halló que algunos ácidos que se usan típicamente en la técnica provocan efectos no deseados, en particular, la precipitación de la pradofloxacina. Se halló que los siguientes ácidos permiten solo bajas concentraciones de principio activo y, por lo tanto, no se prefieren para la presente composición: ácido aspártico, ácido glutámico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido clorhídrico.
Los ácidos que pueden usarse preferentemente según la invención son: ácido acético, ácido glucónico, gluconolactona, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido fosfórico o ácido propiónico. Se prefieren particularmente el ácido glucónico o la gluconolactona y el ácido metanosulfónico. La concentración de los ácidos mencionados anteriormente en las presentes composiciones es del 1 al 30 % (p/v), preferentemente del 5 al 20 % (p/v), más preferentemente del 5 al 15 % (p/v).
La gluconolactona significa, en particular, la glucono delta-lactona. En presencia de agua, la glucono delta-lactona se hidroliza en ácido glucónico, con el equilibrio entre la forma de lactona y la forma de ácido establecida como equilibrio químico. Las altas concentraciones de agua, calor y alto pH desplazan el equilibrio al lado del ácido glucónico.
A fin de proteger la pradofloxacina de la oxidación, se requiere un antioxidante. Sin antioxidante, el color de la solución amarilla se vuelve parduzca o incluso parda, se producen cristales y, potencialmente, los productos de degradación forman la forma de pradofloxacina. Se halló que no muchos antioxidantes son adecuados para proteger la pradofloxacina de la oxidación, por ejemplo, el disulfito de sodio, la glutationa, el ácido tartárico o el ácido ascórbico no son adecuados debido a que no pueden evitar la decoloración, provocan la formación de partículas o productos de degradación en la solución. El antioxidante en las presentes composiciones se selecciona de ácido cítrico y tioglicerol; se prefiere ácido cítrico. El tioglicerol preferido es 1 -tioglicerol. La concentración del antioxidante en las composiciones es del 0,01 al 1 % (p/v), preferentemente del 0,05 al 0,5 % (p/v), más preferentemente del 0,05 al 0,3 % (p/v).
Se halló que otros antioxidantes eran menos eficaces o incluso ineficaces en la prevención de la decoloración de la composición.
La composición líquida contiene agua como disolvente. Según una realización, el agua es el único disolvente. Según una realización adicional, las sustancias miscibles en agua pueden añadirse como codisolventes; los ejemplos que pueden mencionarse son glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, alcoholes tolerados, tales como etanol, alcohol bencílico o n-butanol, lactato de etilo, acetato de etilo, triacetina, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, propilenglicol, glicofurol, dimetilacetamida, 2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, isopropilidenglicerol o glicerina formal. Los codisolventes preferidos son etanol, alcohol bencílico o n-butanol. También pueden usarse mezclas de más de un codisolvente. Normalmente, los codisolventes están presentes en concentraciones de hasta el 50 %, preferentemente del 1 al 30 %, particular y preferentemente del 5 al 20 %.
Según una realización de la invención, la composición líquida puede, aparte de agua o sustancias miscibles en agua, también contener aceites en forma de una emulsión como disolvente. Entre estas, las sustancias que pueden mencionarse son los aceites vegetales, animales y sintéticos, tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de soja, triglicéridos de cadena media con una longitud de cadena de C12-C18, octanoato/decanoato de propilengilcol o también parafina.
En las presentes composiciones líquidas, el disolvente se emplea normalmente a concentraciones de alrededor del 98 al 35 %, del 98 al 40 % o del 98 al 45 %, preferentemente de alrededor del 90 al 60 %, o, en una realización alternativa preferida, de alrededor del 95 al 75 %, o especial y preferentemente a entre el 80 y el 60 %, o, en una realización alternativa especialmente preferida, a entre el 94 y el 80 %. Los datos en porcentajes se brindan, en cada caso, como p/v.
La composición líquida puede contener conservantes, por ejemplo, alcoholes alifáticos, tales como alcohol bencílico, etanol, n-butanol, fenol, cresoles, clorobutanol, ésteres para-hidroxibenzoicos (en particular, los ésteres de metilo y propilo), sales o los ácidos libres de los ácidos carboxílicos, tales como ácido sórbico, ácido benzoico, ácido láctico o ácido propiónico, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o cloruro de cetilpiridinio. Las concentraciones típicas (conocidas por la persona experta) usadas en el área farmacéutica varían, generalmente, del 0,01 al 30 % (p/v). Para el etanol, la concentración preferida es del 10 al 30 % (p/v), particular y preferentemente del 15 al 25 % (p/v). Para el butanol, la concentración preferida es del 0,1 al 10% p/v, preferentemente del 1 al 5% (p/v). Para conservantes diferentes de etanol o butanol, el intervalo de concentración preferido es del 0,01 al 5 % (p/v).
Dependiendo del tipo de formulación y de la forma de administración, las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener aditivos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables y habituales adicionales. Los ejemplos que se pueden mencionar son:
los emulsionantes, en particular, para emulsiones, tales como, por ejemplo, Tween80 (Polisorbato 80), CremophorEL (aceite de ricino polietoxilado), Solutol HS15 (Macrogol 15 Hidroxiestearato) o Poloxamer188 (Poloxamer es el nombre internacional no patentado para copolímeros de bloques de óxido de etileno y metiloxirano). Los isoosmóticos, tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, glucosa o glicerol.
Además de las fluoroquinolonas, las composiciones según la invención pueden comprender principios activos farmacéuticos adicionales. Por ejemplo, las fluoroquinolonas pueden también emplearse en combinación con, por ejemplo, analgésicos, en particular, los que se conocen como AINE (sustancias antiinflamatorias no esteroideas). Tales AINE pueden ser, por ejemplo: meloxicam, flunixina, ketoprofeno, carprofeno, metamizol o ácido (acetil)salicílico.
Los productos farmacéuticos según la invención pueden prepararse disolviendo los ingredientes en la fase acuosa. Preferentemente, en primer lugar, el ácido se disuelve en agua, a continuación, el antioxidante y, a continuación, la pradofloxacina y, si corresponde, se añaden otros ingredientes para formar una solución. De manera alternativa, el antioxidante se disuelve en agua, en primer lugar, y, a continuación ,la pradofloxacina y, si corresponde, otros ingredientes se añaden después o junto con la pradofloxacina para formar una solución. Otro modo de preparación es añadir todos los ingredientes a la fase acuosa en una vez y disolverlos todos en una etapa.
A fin de asegurar la mejor protección para la pradofloxacina contra la oxidación, la fabricación puede realizarse en condiciones de gas inerte, por ejemplo, la aireación de nitrógeno o argón puede aplicarse durante la fabricación de la solución. Preferentemente, un gas inerte, tal como argón o nitrógeno, se aplica a la fase acuosa antes de añadir pradofloxacina.
La solución se esteriliza, por ejemplo, por filtración. A continuación, la composición puede llenarse en recipientes de empaquetado primario adecuados. Opcionalmente, una o más etapas de este procedimiento pueden realizarse en una atmósfera de gas inerte, por ejemplo, usando nitrógeno.
Las composiciones líquidas según la presente invención muestran una muy buena estabilidad física y química incluso a temperaturas elevadas de hasta 40 °C.
En general, las preparaciones farmacéuticas según la invención son adecuadas para su uso en seres humanos y animales. Estas se emplean preferentemente en el mantenimiento de animales y cría de animales en ganado, animales reproductores, animales de zoológico, animales de laboratorio, animales experimentales y mascotas. El ganado y los animales reproductores incluyen mamíferos, tales como, por ejemplo, bovinos, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos acuáticos, burros, conejos, gamos, renos, animales de pelo, tales como, por ejemplo, visones, chinchillas, mapaches, y aves, tales como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos, patos, palomas y especies de aves para mantenerse en las instalaciones domésticas y en zoológicos.
Los animales de laboratorio y experimentales incluyen ratones, ratas, cobayas, hámsteres dorados, perros y gatos. Las mascotas incluyen conejos, hámsteres, cobayas, ratones, caballos, reptiles, especies de aves adecuadas, perros y gatos.
Según una realización, las composiciones líquidas según la invención pueden emplearse en mascotas, preferentemente pueden usarse en gatos o perros.
Según una realización preferida, las presentes composiciones se emplean en ganado, tal como bovinos, ovejas, cerdos, cabras, caballos y búfalos. El ganado especialmente preferido son los bovinos y porcinos.
Por tanto, según una realización particularmente preferida, las presentes composiciones se emplean en bovinos. Según una realización adicional particularmente preferida, las presentes composiciones se emplean en porcinos. La administración puede efectuarse profilácticamente o de otro modo terapéuticamente.
En principio, las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse al organismo diana por diferentes vías. Sin embargo, preferentemente, estas pueden administrarse por vía parenteral, en particular, por medio de una inyección (por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, intramamaria, intraperitoneal). Se prefiere la inyección subcutánea o intramuscular.
Las dosificaciones típicas se encuentran en el intervalo de alrededor de 5 a 20 mg/kg de animal diana. Con respecto al esquema de tratamiento, una aplicación puede ser suficiente, pero la aplicación en dos o más días puede ser necesaria dependiendo de las circunstancias y la enfermedad. Normalmente, la aplicación es en días consecutivos. Los productos farmacéuticos según la invención se distinguen por la buena solubilidad de la sustancia activa y la buena estabilidad física y química en condiciones de almacenamiento farmacéuticamente relevantes. Asimismo, estos tienen una tolerancia buena y una cinética en suero adecuada en los animales, en particular, tras la administración parenteral.
Ejemplos
Los porcentajes en todos los ejemplos se brindan como % (p/v). En todos los ejemplos, el valor de pH se ajusta a entre un pH de 4,4 y 4,8 con las cantidades necesarias del ácido (indicadas como “c.s.”).
Ejemplo 1
20 % Pradofloxacina (usada como trihidrato de pradofloxacina al 22,73 %) c.s. (del 7 al 13 %) gluconolactona
0,1 % ácido cítrico
Al 100 % agua
Ejemplo 2
20 % Pradofloxacina (usada como trihidrato de pradofloxacina al 22,73 %) c.s. (del 7 al 13 %) gluconolactona
0,3 % ácido cítrico
Al 100 % agua
Ejemplo 3
10 % Pradofloxacina (usada como trihidrato de pradofloxacina al 22,73 %) c.s. (del 4 al 8 %) gluconolactona
0,1 % ácido cítrico
Al 100 % agua
Ejemplo 4
5% Pradofloxacina (usada como trihidrato de pradofloxacina al 22,73 %) c.s. (del 1 al 5 %) gluconolactona
0,1 % ácido cítrico
Al 100 % agua
Ejemplo 5
20 % Pradofloxacina (usada como trihidrato de pradofloxacina al 22,73 %) c.s. (del 7 al 13 %) gluconolactona
0,1 % tioglicerol
Al 100 % agua
Ejemplo 6
20 % Pradofloxacina (usada como trihidrato de pradofloxacina al 22,73 %) c.s. (del 7 al 13 %) gluconolactona
0,3 % tioglicerol
Al 100 % agua
Ejemplo 7
20 % Pradofloxacina (usada como trihidrato de pradofloxacina al 22,73 %) c.s. (del 7 al 13 %) gluconolactona
0,1 % ácido cítrico
0,1 % tioglicerol
Al 100 % agua
Ejemplo 8
20 % Pradofloxacina (usada como trihidrato de pradofloxacina al 22,73 %) c.s. (del 3 al 5 %) ácido metanosulfónico
0,1 % ácido cítrico
Al 100 % agua
Ejemplo 9
15 % Pradofloxacina (usada como trihidrato de pradofloxacina al 22,73 %) c.s. (del 2 al 4 %) ácido metanosulfónico
0,1 % ácido cítrico
Al 100 % agua
Ejemplo 10
5% Pradofloxacina (usada como trihidrato de pradofloxacina al 22,73 %) c.s. (del 0,5 al 2%) ácido metanosulfónico
0,1 % ácido cítrico
Al 100 % agua
Pruebas de estabilidad:
1. Color:
Las formulaciones se colocaron en almacenamiento a diferentes temperaturas. El color de cada solución se observó visualmente y se tomaron fotografías para la documentación:
T l 1
Figure imgf000007_0001
2. Estabilidad de almacenamiento (HPLC):
Las formulaciones con ácido cítrico o tioglicerol como antioxidantes se fabricaron, se colocaron en almacenamiento a temperatura elevada y se analizaron por HPLC (contenido de pradofloxacina y subproductos).
T l 2: R l r l E m l 1 i íri l 1
Figure imgf000007_0002
Las formulaciones fabricadas según el Ejemplo 1 permanecen estables con respecto al contenido de ácido cítrico y pradofloxacina. Los cambios en la concentración de pradofloxacina después de 8 semanas se encuentran dentro de la tolerancia del procedimiento analítico y la concentración después de 8 semanas se encuentra dentro de la memoria descriptiva pretendida. Sin embargo, las impurezas a un bajo nivel pueden hallarse a 40 °C después de 8 semanas. La formulación almacenada a 40 °C permanece amarilla, el color no cambia (sin decoloración), lo que muestra la aptitud del antioxidante elegido.
Figure imgf000007_0003
continuación
Figure imgf000008_0001
Las formulaciones fabricadas según el Ejemplo 5 permanecen estables con respecto al contenido de pradofloxacina, pero muestran una disminución de tioglicerol 1 del 0,1 % al 0,02%, según lo esperado para el antioxidante. Las impurezas a bajos niveles pueden hallarse a 40 °C después de 8 semanas. La formulación almacenada a 40 °C permanece amarilla, el color no cambia (sin decoloración), lo que muestra la aptitud del antioxidante elegido.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Composición líquida, que comprende:
(a) del 1 al 30 % (p/v) pradofloxacina
(b) del 1 al 30 % (p/v) de un ácido
(c) del 0,01 al 1 % (p/v) de un antioxidante seleccionado de ácido cítrico y tioglicerol
(d) de ser adecuado, adyuvantes y/o aditivos farmacéuticos adicionales
(e) y agua como disolvente.
2. Composiciones líquidas según la reivindicación 1, en las que el antioxidante es ácido cítrico.
3. Composición líquida según la reivindicación 1, en la que el antioxidante es tioglicerol.
4. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el antioxidante está presente en una concentración del 0,05 a 0,5 % (p/v).
5. Composición líquida según la reivindicación 4, en la que el antioxidante está presente en una concentración del 0,05 al 0,3 % (p/v).
6. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido se selecciona del grupo que consiste en: ácido glucónico, gluconolactona, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido propiónico.
7. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ácido es ácido glucónico o gluconolactona.
8. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una solución.
9. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un pH de 2 a 5.
10. Composición líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como medicamento inyectable.
11. Composición líquida según la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales.
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