JP6622310B2 - レボドパ、ドーパミン脱炭酸酵素阻害薬およびcomt阻害薬を含む医薬組成物ならびにその投与方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年9月4日に出願されたスウェーデン特許第1451034−1号および2015年3月24日に出願されたスウェーデン特許第1550344−4号の各々の優先権および恩典を主張し、引用により本明細書に組み込む。
神経変性障害は、通常、ニューロンが再生しないか、または補充されない場合、したがって、損傷ニューロンの入れ替えが起こり得ない場合に生じる。進行性の神経細胞の変性および/または細胞死は、多くの場合、運動の問題(例えば、運動失調)または精神機能の問題(例えば、認知症)をもたらす。多くの神経変性障害は、現在、不治とみなされている。神経変性障害の例としては、パーキンソン病(「PD」)、アルツハイマー病(「AD」)およびハンチントン病(「HD」)が挙げられる。
本発明により、特定のドーパミン関連の疾患、障害および病状、例えば、一部の特定の神経変性障害(例えば、パーキンソン病(PD))を処置するため、および/またはかかる処置において有用な薬剤を投与するための特別な組成物およびストラテジーを提供する。数ある中でも、本発明は、かかる疾患、障害または病状を処置するため、および/または該当する薬剤を投与するための特定の既知の組成物および/またはストラテジーに伴う問題の原因の特定を包含している。
一部の実施形態では、COMT阻害薬が、エンタカポン、トルカポン、オピカポンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。
一部の実施形態では、医薬用ゲル剤組成物がカルビドパなどのDDIを含み、さらに、カルビドパのヒドラジンへの分解を阻害し得る物質を含むものである。
一部の実施形態では、提供するゲル剤組成物は、金属キレート剤、例えばEDTAを実質的に無含有である(例えば、検出可能な、および/または実質的なレベルで有しない);一部の実施形態では、提供するゲル剤組成物はいずれの金属キレート剤も実質的に無含有である。
一部の実施形態では、1種類以上の活性物質(例えば、レボドパ、ドーパミンカルボキシラーゼ阻害薬(例えば、カルビドパ)およびCOMT阻害薬(例えば、エンタカポン)は、例えば約80μmを超えない最大粒径を有する粒子の形態であり、該粒子は、一部の実施形態では、担体(例えば、水性担体)中に懸濁され得;一部のかかる実施形態では、該担体は、中程度の剪断速度での測定時、少なくとも300mPasの粘度を有するものである。
本発明のより完全な理解、ならびにそのさらなる特色および利点は、以下の詳細説明を、添付の図面と併せて読んで参照することにより得られよう。
本明細書で用いる場合、用語「活性化剤」は、その存在またはレベルが、薬剤なし(または異なるレベルの該薬剤あり)で観察されるものと比べて高い標的のレベルまたは活性と相関している薬剤をいう。一部の実施形態では、活性化剤は、その存在またはレベルが、特定の参照レベルまたは活性(例えば、適切な参照条件下、例えば、既知の活性化剤、例えば陽性対照の存在下で観察されるもの)と同等またはそれより大きい標的のレベルまたは活性と相関しているものである。
以下の説明は、本発明の説明および例示のためのものにすぎず、本発明を、記載の具体的な実施形態に限定することを意図するものではない。
多くの実施形態において、本開示は、1つ以上のドーパミン関連の疾患、障害または病状の処置に関する。一部の実施形態では、本開示は具体的にはレボドパ応答性の患者の処置に関する。
上記のように、多くのドーパミン関連の疾患、障害および病状は、1つ以上の該当する組織または部位におけるドーパミンレベルの低下と関連している。推奨される治療としては、多くの場合、ドーパミンの投与、または投与後に代謝によってドーパミンに変換される前駆体化合物の投与が挙げられる。特に、ドーパミンが血液脳関門を通過しないことを考慮すると、血液脳関門を通過する択一的な薬剤が、神経変性のドーパミン関連の疾患、障害または病状、特にPDなどの処置に特に望ましい。かかる薬剤を本明細書において「ドーパミン補充剤」と称し、例えば、ドーパミンの代謝性前駆体(例えば、レボドパ、メレボドパ、エチレボドパなど、およびそれらの組み合わせ)、ドーパミンアゴニスト(例えば、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリスチンメシル酸塩、ペルゴリド、ピリベジル プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチンなど、およびそれらの組み合わせ)、ドーパミン分解をブロックする薬剤(例えば、MAO−B阻害薬、例えば、セレギリン、ラサジリンなど、およびそれらの組み合わせ)および/またはその他の様式でドーパミン生成を刺激する薬剤(例えば、ブジピン)が挙げられる。かかる薬剤の種々の市販の製剤および調製物が当該技術分野で知られており、特定の経口(例えば、カプセル剤もしくは錠剤)、経皮(例えば、貼付剤)、非経口(例えば、皮下、静脈内、髄腔内など、特に、注入用)および/または他の(例えば、ゲル剤、特に、腸内用ゲル剤)製剤が挙げられる。
芳香族アミノ酸であるレボドパは、水に溶けにくく、197.2の分子量を有する白色の結晶性化合物である。これは、化学的には(−)−L−α−アミノ−β−(3,4−ジヒドロキシベンゼン)プロパン酸と表示される。その実験式はC9H11NO4であり、構造式は:
レボドパは、ドーパミンの代謝性前駆体であるだけでなく、他の神経伝達物質、例えば、ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)およびエピネフリン(アドレナリン)(これらはどちらも、ドーパミンと同様、カテコールアミンクラスの構成員である)の代謝性前駆体でもある。
レボドパは、体内での半減期が30〜60分間と短く、レボドパが単独で摂取されると、レボドパが脳に達する前に90%より多くがドーパミンに代謝される。したがって、レボドパを投与するための多くのプロトコルは大用量での投与を伴うものであり、そのため、これにより高い脳外ドーパミン濃度がもたらされ、これは、多くの場合、悪心および他の有害な副作用を伴い得る。したがって、レボドパのバイオアベイラビリティを高めるため、およびその副作用を低減させるため、レボドパは、通常、ドーパミン脱炭酸酵素阻害薬(DDI)、典型的には、カルビドパ(L−2−ヒドラジノ−3−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2−メチルプロパン酸)またはベンセラジド(DL−2’−(2,3,4−トリヒドロキシベンジル)セリンヒドラジド)(脳外でのレボドパのドーパミンへの変換を阻害し、血液脳関門を通過しない)と並存的に投与される。
芳香族アミノ酸の脱炭酸阻害薬であるカルビドパは、水に溶けにくく、244.2の分子量を有する白色の結晶性化合物である。これは、化学的には(−)−L−α−ヒドラジノ−α−メチル−β−(3,4−ジヒドロキシベンゼン)プロパン酸一水和物と表示される。
多くの実施形態において、重量基準または重量パーセントでのカルビドパの量に対する言及は、カルビドパ一水和物の重量(または重量パーセント)においてみられる量と理解してよい(すなわち、記載したカルビドパ一水和物の重量に対応する量と理解してよい、またはそう理解されたい)。
ベンセラジドは、257.2の分子量を有する芳香族アミノ酸の脱炭酸阻害薬である。これは、化学的には(RS)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−N’−(2,3,4−トリヒドロキシベンジル)プロパンヒドラジドと表示される。その実験式はC10H15N3O5であり、構造式は:
上記のように、ベンセラジドは市販の特定の医薬製剤品に、特に、上記で論考したようなレボドパとの合剤製剤品(具体的にはMADOPAR(登録商標),また、これは、特定の管轄区域ではPROLOPA(登録商標)として市販されている)に含まれている。
一部の実施形態では、本発明の特色として、COMT阻害薬をゲル剤組成物で、特に腸内用ゲル剤組成物で、任意選択で1種類以上の他の活性薬剤(例えば、レボドパおよび/またはDDI)との併用で投与することによって特定の有益な効果が得られ得る、および/または問題が回避され得ることの認識が挙げられる。本開示により、例えば、COMT阻害薬の医薬用ゲル剤組成物での腸内投与は、ドーパミン前駆体での治療、特にレボドパでの治療を受けている被験体にとって特別な有益性を有することが示される。
一部の実施形態では、本開示により、エンタカポンの腸内投与のための医薬用ゲル剤組成物が提供および/または使用される。一部の実施形態では、かかる組成物は、約5.0mg/ml、約10mg/ml、約15mg/ml、約20mg/ml、約25mg/ml、約30mg/ml、約35mg/ml、約40mg/ml、約45mg/ml、約50mg/ml、約55mg/ml、約60mg/ml、約65mg/ml、約70mg/ml、または約75mg/mlのエンタカポンを含むものである。一部の実施形態では、かかる組成物は、約5.0mg/ml〜約100mg/ml、約5.0mg/ml〜約90mg/ml、約5.0mg/ml〜約85mg/ml、約5.0mg/ml〜約80mg/ml、約5.0mg/ml〜約75mg/ml、約5.0mg/ml〜約70mg/ml、約5.0mg/ml〜約65mg/ml、約5.0mg/ml〜約60mg/ml、約5.0mg/ml〜約55mg/ml、約5.0mg/ml〜約50mg/ml、約5.0mg〜約45mg/ml、約5.0mg/ml〜約40mg/mlのエンタカポンを含むものである。
一部の実施形態では、本開示により、オピカポンの腸内投与のための医薬用ゲル剤組成物が提供および/または使用される。一部の実施形態では、かかる組成物は、約0.5mg/ml、約1.0mg/ml、約1.5mg/ml、約2.0mg/ml、約2.5mg/ml、約3.0mg/ml、約4.0mg/ml、約5.0mg/ml、約6.0mg/ml、約7.0mg/ml、約8.0mg/ml、約9.0mg/ml、または約10mg/mlのオピカポンを含むものである。一部の実施形態では、かかる組成物は、約0.5mg/ml〜約10mg/ml、約0.5mg/ml〜約9.0mg/ml、約0.5mg/ml〜約8.5mg/ml、約0.5mg/ml〜約8.0mg/ml、約0.5mg/ml〜約7.5mg/ml、約0.5mg/ml〜約7.0mg/ml、約0.5mg/ml〜約6.5mg/ml、約0.5mg/ml〜約6.0mg/ml、約0.5mg/ml〜約5.5mg/ml、または約0.5mg/ml〜約5.0mg/mlのオピカポンを含むものである。
一部の実施形態では、本開示により、トルカポンの腸内投与のための医薬用ゲル剤組成物が提供および/または使用される。一部の実施形態では、かかる組成物は、約5.0mg/ml 約10mg/ml、約15mg/ml、約20mg/ml、約25mg/ml、約30mg/ml、約35mg/ml、約40mg/ml、約45mg/ml、約50mg/ml、約55mg/ml、約60mg/ml、約65mg/ml、約70mg/ml、または約75mg/mlのトルカポンを含むものである。一部の実施形態では、かかる組成物は、約10mg/ml〜約100mg/ml、約10mg/ml〜約90mg/ml、約10mg/ml〜約85mg/ml、約10mg/ml〜約80mg/ml、約10mg/ml〜約75mg/ml、約10mg/ml〜約70mg/ml、約10mg/ml〜約65mg/ml、約10mg/ml〜約60mg/ml、約10mg/ml〜約55mg/ml、約10mg/ml〜約50mg/ml、または約5.0mg/ml〜約40mg/mlのトルカポンを含むものである。
例えば、レボドパ投与の副作用の1つ以上(例えば、ジスキネジア)を低減させること、および/または「オフ期間」の頻度および/または長さを低減させることを希望して、医薬組成物中のレボドパの安定性を改善するため、および/またはその送達の粘稠度を改善するために一定の試みがなされている。
本発明の特定の実施形態の特色の1つは、医薬組成物、特に腸内用ゲル剤組成物の保存安定性または貯蔵寿命に関する。
本明細書に記載のように、本発明により、(a)ドーパミン補充剤;(b)1種類以上のDDIおよび(c)1種類以上のCOMT阻害薬での併用療法を伴う、および/または行う技術を提供する。本明細書に記載のように、多くの実施形態では、本開示は、特定の治療レジメンおよび形式が既に既知のものである個々の薬剤または合剤の薬剤の投与に関する。一部の実施形態では、本開示において実施形態を示した洞察により、かかる既知のレジメンおよび/または形式と比べて少ない投薬(例えば、1日の量、選択された期間における総量および/または投薬頻度が)を内包または包含する組成物および/または投薬レジメンを提供する。
「静脈内投与(3mg/kg)後、エンタカポンの消失半減期(t1/2β)(0.8時間)はトルカポンのもの(2.9時間)よりも明らかに短かった。トルカポンの線条体/血清比はエンタカポンのものより3倍高かった。単回経口用量(10mg/kg)後、エンタカポンおよびトルカポンはどちらも、末梢組織において等しい最大度合いのCOMT阻害をもたらしたが、トルカポンは、エンタカポンよりも有効に線条体COMTを阻害した。7日間の処置(10mg/kgを1日2回)後、COMT活性は、最後のエンタカポン投与後、8時間以内に対照の67〜101%のレベルまで回復した。トルカポン処置動物では、末梢組織において依然として広範なCOMT阻害が存在し、阻害の度合いも単回用量後に得られるものより高かった。薬物動態学的−薬力学的モデリングにより、達成可能な最大阻害付近でのCOMT阻害の平坦域は、エンタカポンおよびトルカポンのどちらも、2000ng/ml未満の血漿濃度で既に到達することが明らかになった。エンタカポンおよびトルカポンは、ラット肝臓COMTをインビトロで、それぞれ10.7および10.0nMのKi値で等しく阻害した」
と報告されており、その結果により「末梢COMT阻害薬は、トルカポンを12時間間隔で投与した場合に連続的に阻害されることが示唆されるが、これはエンタカポンでは観察されなかった」と結論付けられている。
一部の実施形態では、本発明は、レボドパ、DDIおよびCOMT阻害薬の合剤を被験体に投与する(ここで、この合剤の1種類以上の該薬剤は、医薬用ゲル剤の腸内投与によって投与される)と、1種類以上の活性薬剤の1つ以上の薬物動態学的特性(例えば、曲線下面積(AUC)、バイオアベイラビリティ(例えば、絶対バイオアベイラビリティ、相対バイオアベイラビリティ)、半減期など)の予想外の改善がもたらされるという洞察を包含している。
以下に、本発明による腸内用ゲル剤組成物の一実施形態(以下、“LECIGON(商標)”と称する)、および先行技術の市販のレボドパ/カルビドパ腸内用ゲル剤DUODOPA(登録商標)(以下、“LCIG”と称する)、ならびに安定性試験のための改良LECIGON(商標)組成物を用いて実施した実験を記載する。LCIGおよびLECIGON(商標)の組成を以下の表2および3に示す。
試験する腸内用ゲル剤試料の例示的な製造方法を以下に記載する。
4)必要であれば、混合中に水酸化ナトリウムまたは塩酸の溶液の添加によってpHを目標値に調整した。
実験用バッチの製造に使用するプロセス用機器には、Silverson L5M Homogenizer(Silverson Machines Ltd.,Chesham,U.K.)およびIKA Janke & Kunkel RW28W Mixer(IKA Works GmbH,Staufen,Germany)を含めた。
pHメータ−Inlab Micro電極を有するMettler Toledo Seven Compact(商標)(Mettler−Toledo Inc.,Columbia,OH,U.S.A.)
粘度計−少量試料用アダプターを有するBrookfield DV−I(商標) Prime(Brookfield Engineering,Middleborough,MA,U.S.A.)
HPLC−DAD検出器および冷却インジェクタを有するAgilent 1100;OpenLAB CDS Chemstation C.01.05(Agilent Technologies Inc.,Santa Clara,CA,U.S.A.)
この実施例では、種々の条件下での腸内用ゲル剤の安定性を示す。
不安定化LECIGON(商標)の安定性をLCIGのものとカルビドパの安定性に関して、特に、その分解産物ヒドラジン(これは遺伝毒性であるとみなされている)に関して比較した。ヒドラジンは、3,4−ジヒドロキシフェニルアセトン(DHPA)(こちらの方が測定し易く、したがって、この実験ならびに以下のその他の実験において参照として使用した)と等モル数で形成される。結果を以下の表5に示す。
LECIGON(商標)を用いたカルビドパ、レボドパおよびエンタカポンに関する安定化実験を、促進安定性試験において25℃で12日間行った。参照製剤品として、安定化の改良を有しないLECIGON(商標)を使用した。DHPAの測定に加え、さらなるカルビドパ分解産物3,4−ジヒドロキシフェニルプロピオン酸(DHPPA)ならびに(現時点では)特定されていないエンタカポンの分解産物を測定した。
1.さまざまなpH(実施例6,7)
2.酸化防止剤の添加
a)0.1%のアスコルビン酸(実施例5)
b)0.5%のクエン酸バッファー(実施例12)
c)0.5%のクエン酸(実施例4)
3.酸素の除去
窒素ガス(実施例15)
4.金属イオンの除去
0.05%のEDTA(実施例3)
5.低pHと酸化防止剤の併用(実施例13)
6.酸化防止剤と酸素の除去の併用
a)0.1%のアスコルビン酸と0.05%のEDTA(実施例14)
b)0.5%のクエン酸と0.05%のEDTA(実施例10)
7.アルミニウムバッグ内への封入(実施例8).
結果を以下の表6に示す。結果を、ヒドラジンの低減(DHPA,RRT 7.1)に関してランク付けしている。RRT 8.5はDHPPAであり、RRT 11.8はエンタカポンの分解産物である。レボドパは、すべての組み合わせで安定であった。したがって、表には含めていない。表中、「Carb」はカルビドパであり、「Ent」はエンタカポンである。
pHは、pH(ガラス)電極を用いて測定した。表示したpHは、最終製剤品の測定値を示す。
上記に示したように、低pHはカルビドパおよびエンタカポンの両方の安定性に対してプラスの影響を有するが、低pHはNaCMCゲルの粘度を低下させる。図4は、種々のゲル懸濁剤pHでの25℃で12日間の促進安定性試験の終了時の粘度の低減レベルを示す。
得られた試験結果によれば、最終製剤は低pHを有するものであるのがよい。しかしながら、低pHは2つの大きな欠点を有する。第1に、粘度を低下させ、これによりこの懸濁剤が不安定化(沈降)し、pHが小さくなるほどゲルの分解が急速になり、第2に、低pHにより投与部位の腸に刺激が引き起こされ得る。12日後、最大1000cPの粘度低下が許容範囲であり得、これは約4.9〜5.0のpHに対応する。
A.LECIGON (商標) とLCIG(対比)の安定性
pH安定化LECIGON(商標)(pH5.5)およびLCIGの試料の安定性を、ヒドラジン形成に関する2〜8℃の冷蔵条件での20週間の保存試験に供した。試料のヒドラジンレベルを14、16および20週目に測定した。結果を図5に示す。図において、上側の曲線はLCIGのヒドラジンレベル、下側の曲線はLECIGON(商標)のヒドラジンレベルを示す。
それぞれpH5.5または5.0で安定化させたLECIGON(商標)試料のヒドラジン形成に関する安定性を、上記のAと同様の冷蔵条件での20週間の保存試験において試験した。試料のヒドラジンレベルを8、14および20週目に測定した。結果を図6に示す。上側の曲線はpH5.5でのpHレベル、下側の曲線はpH5.0でのヒドラジンレベルを示す。上記にさらに示したLECIGON(商標)に関する安定性実験から予測され得るように、20週目のヒドラジンレベルは、pH5.0のLECIGON(商標)製剤の方がかなり低い。
2種類の試料:レボドパとカルビドパを有するゲル剤(20mg/mlのレボドパと5mg/mlのカルビドパを含むDUODOPA(登録商標))、他方はレボドパ、カルビドパおよびエンタカポンを有するゲル剤(20mg/mlのレボドパ、5mg/mlのカルビドパおよび20mg/mlのエンタカポンを含むLECIGON(商標))を薬物動態試験に使用した。11人の患者すべてに、無作為化した両方の処置を2日間連続して施した。患者はすべて、DUODOPA(登録商標)処置を既に受け、DUODOPA(登録商標)処置(個々の用量)に関して最適化された。患者が多動性になり過ぎるになることを回避するため、LECIGON(商標)用量を最適化DUODOPA(登録商標)用量の80%まで低減させた。血漿濃度を(処置開始から)0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、14.5、15,15.5、16、16.5、17および24時間の時間点で測定した。
Claims (15)
- レボドパ、メレボドパ、エチレボドパおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるドーパミン補充剤、カルビドパ、ベンセラジドおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるドーパミン脱炭酸酵素阻害薬(DDI)およびエンタカポン、トルカポン、オピカポンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害薬を含む、腸内投与のための医薬用ゲル剤組成物。
- ドーパミン補充剤がレボドパであり、レボドパに対するCOMT阻害薬の重量比が10:1〜2:1である、請求項1に記載の医薬用ゲル剤組成物。
- ドーパミン脱炭酸酵素阻害薬がカルビドパである、請求項1に記載の医薬用ゲル剤組成物。
- COMT阻害薬がエンタカポンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬用ゲル剤組成物。
- 5.7以下のpH値を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬用ゲル剤組成物。
- さらに酸化防止剤を含むものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬用ゲル剤組成物。
- 酸化防止剤がアスコルビン酸またはクエン酸である、請求項6に記載の医薬用ゲル剤組成物。
- レボドパ、DDIおよびCOMT阻害薬が粒子の形態であり;
該粒子が水性担体中に懸濁されており、80μm以下の粒径を有するものであり;
該担体が、中程度の剪断速度で少なくとも300mPasの粘度を有するものである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬用ゲル剤組成物。 - 該担体が、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、それらの塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される多糖である、請求項8に記載の医薬用ゲル剤組成物。
- 1.0〜15%(w/w)の微粉化レボドパ、0.1〜2.0%(w/w)の微粉化カルビドパ、1.0〜5.0%(w/w)の微粉化エンタカポン、および1.0〜7.5%(w/w)のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含むものである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬用ゲル剤組成物。
- ゲル剤のpHが5.0より大きく、
25℃で12日後の水性担体の粘度が、中程度の剪断速度で少なくとも300mPasである、請求項8〜10のいずれか1項に記載の医薬用ゲル剤組成物。 - レボドパに対するドーパミン脱炭酸酵素阻害薬の重量比が1:10〜1:2である、請求項2に記載の医薬用ゲル剤組成物。
- 少なくとも10mg/mlのレボドパ、少なくとも2.5mg/mlのドーパミン脱炭酸酵素阻害薬、および少なくとも10mg/mlのCOMT阻害薬を含むものである、請求項2に記載の医薬用ゲル剤組成物。
- レボドパ、DDIおよびCOMT阻害薬を含む腸内投与のための医薬用ゲル剤医薬組成物であって、
DDIに対するCOMT阻害薬の重量比が10:1〜2:1である、請求項1に記載の医薬用ゲル剤組成物。 - レボドパとドーパミン脱炭酸酵素阻害薬を含む第1のゲル剤を準備すること;および
−COMT阻害薬を該第1のゲル剤に含めること
を含む、医薬用ゲル剤の貯蔵寿命を長くする方法。
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