KR20020082401A - 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온을 유효성분으로 하는 비강분무용조성물 - Google Patents

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온을 유효성분으로 하는 비강분무용조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비강분무용 항구토 조성물에 관한 것으로, 물 70∼85중량%, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 5∼15중량%, 염화벤잘코늄(BC) 0.005∼0.02중량% 및 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 나트륨염(SBCD), 디메틸-β-시클로덱스트린(DMCD) 또는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(2HPβCD) 중 선택된 1종의 용해촉진제 7∼20중량%로 구성되고, 상기 성분의 합이 100중량%를 이루는 비강점막 투여용 기제 100중량부에 대하여 유효성분으로 염산온단세트론이 2∼8중량부인 것을 특징으로 하며, 본 발명의 조성물에 의하여 항구토제의 비강투여가 가능하게 되었으며, 비강투여시 투여후 30분 이내에 신속한 항구토 효과가 발휘된다. 또한, 유효성분인 염산온단세트론의 생체이용률이 향상되어 상대적으로 적은 양의 투여만으로도 원하는 효과를 얻을 수 있게 되었다.

Description

1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1Ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4Ｈ-카바졸-4-온을 유효성분으로 하는 비강분무용 조성물{The composition for nasal solution sprays having effective component of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-y1)methyl]-4H-carbazol-4-one}
본 발명은 비강분무용 항구토 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 투여가 간편하고 속효성인 비강분무용 항구토 조성물에 관한 것이다.
항암요법시 흔히 나타나는 부작용인 구토는 환자의 탈수와 극심한 대사 불균형 및 영양불량상태를 유발할 뿐만 아니라, 환자가 항암요법 자체를 거부하게 되는 원인이 되기도 한다. 따라서 항암제로 인한 구토를 예방 및 조절하는 것은 항암치료의 효과를 향상시킬 수 있을 것이며, 이러한 목적으로 사용되는 약물중 하나가 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카바졸-4-온 하이드로클로라이드 디하이드레이트(이하, "염산온단세트론"으로 칭함)이다.
염산온단세트론은 5-HT3수용체에 선택적으로 길항함으로써 구토를 억제하며,현재 ZofranR이라는 상표명으로 경구투여용 제형과 주사형 제형으로 판매되고 있다.
그러나 종래의 경구투여는 흡수가 잘 되나, 어느 정도 초회통과대사를 받으며, 항암요법 30분 전에 투여하여야 하고, 경구투여된 약물이 구토로 배출되는 문제점이 있다. 또한, 정맥주사는 신속한 반응을 나타내는 반면, 그 반응이 급격하기 때문에 바람직하지 않은 반응을 일으킬 우려가 있을 뿐만 아니라, 국소에 통증을 주고, 불완전하게 조제한 경우에는 예측하지 못한 사고를 일으킬 위험이 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위한 기술로, 한국 공개특허 제 2001-14479호를 들 수 있다. 이 기술은 상기한 기술들의 문제점을 해결하기 위하여 경피투여를 할 수 있는 염산온단세트론을 함유한 조성물을 제공하고 있다. 이 조성물은 친수성 유기용매와 피부투과 촉진제 및 물을 포함하며, 이 조성물에 의하여 부작용을 줄일 수 있고 항구토제의 유효혈중농도를 일정하게 유지할 수 있게 되었다.
그러나 이 조성물은 침투가 어려운 피부를 통하여 유효성분이 체내로 공급되므로 신속한 반응을 나타낼 수 없다는 단점을 가지고 있다. 이로 인하여 이 조성물에 의한 제제는 패취형태로 제조되어 피부에 장시간 부착되어야만 한다. 장시간 부착으로 인한 피부의 손상 역시 단점으로 지적될 수 있다. 또한, 항구토제의 투여가 필요한 시점에 적시에 투여할 수 없는 것도 단점이라 할 것이다.
본 발명은 투여 후 반응이 신속하게 일어나는 속효성 항구토제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 투여가 간편한 항구토제 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 투여된 항구토제가 구토에 의해 배출되는 것이 방지된 항구토제 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 국소통증이나 피부발적과 같은 부작용이 없는 항구토제 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 비강점막을 통하여 활성성분이 투여될 수 있도록 용액상으로 장기간 유지되는 항구토제 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 물 70∼85중량%, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol; 이하 "PEG"으로 약칭함) 5∼15중량%, 염화 벤잘코늄(benzalkonium chloride; 이하 "BC"로 약칭함) 0.005∼0.02중량% 및 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 나트륨염(sulfobutyl ether β-cyclodextrin sodium salt; 이하, "SBCD"로 약칭함), 디메틸-β-시클로덱스트린(dimethyl-β-cyclodextrin; 이하 "DMCD"로 약칭함)와 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin; 이하 "2HPβ CD"로 약칭함)중 선택된 1종의 용해촉진제 7∼20중량%로 구성되며 상기 성분의 합이 100중량%를 이루는 비강점막 투여용 기제 100중량부에 대하여 항구토제인 염산온단세트론이 2∼8중량부 첨가되는 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
비강은 표면적이 150∼180㎠으로 비교적 흡수면적이 넓고 특히 점막의 두께가 2∼4㎜로 얇아 수용성인 약물에 대하여 비교적 빠른 흡수를 한다. 또한, 비강투여는 아래와 같은 장점이 있다.
(1) 흡수가 빠르며, 생체이용률이 높아서 적은 양을 투여할 수 있다.
(2) 작용발현이 빠르다.
(3) 간에서의 초회대사를 피할 수 있다.
(4) 위장관에서의 대사를 피할 수 있다.
(5) 위장관 점막 자극을 피할 수 있다.
(6) 과용량으로 투여될 위험이 적다.
(7) 침습적이지 않으므로(non-invasive) 감염의 위험이 적다.
(8) 사용이 편리하고, 자가투약할 수 있다.
(9) 환자의 순응도가 높다.
(10) 기존의 제품에 대한 유익한 보조제품이 될 수 있다.
(11) 감염성 질환에 전파될 위험이 적다.
이와 같은 많은 장점을 가진 비강투여이지만, 비강에 투여하기 위해서는 제제가 액상이어야 하며, 장기보관시에도 침전이 발생하지 않아야 한다. 또한 액상을 유지하면서 유효성분의 함량이 높아야만 비강점막 투과가 쉽게 이루어지나 이 두 가지를 동시에 충족시키기에 어려움이 있다. 본 발명자는 다양한 실험을 통하여 유효성분으로 사용되는 염산온단세트론의 기제로 사용되는 조성물의 성분을 적절히 선택, 조절하게 되면 액상이 장기간 유지되며, 유효성분이 안정하게 보전됨과 동시에, 유효성분의 비강 점막 투과가 현격히 증가하게 됨을 밝혀 내게 되었다.
본 발명에서 사용되는 PEG은 비강점막을 습윤시켜 유효성분의 침투가 용이하게 하는 역할을 한다. 그 사용량은 기제를 기준으로 5∼15중량%가 적절하다. 5중량% 미만의 경우에는 비강점막을 습윤시키는 기능이 부족하게 되며, 15중량%를 초과할 경우에도 비강점막을 습윤시키는 기능이 더 이상 향상되지는 않으며, 오히려 조성물의 보관성이 저하됨과 동시에 유효성분의 점막 투과속도가 저하된다. 또한, 코에 분무하여 사용시 침전입자가 형성되어 노즐이 막히게 되는 현상이 발생하게 된다.
본 발명에서 사용되는 BC는 조성물이 미생물 오염으로 변질되는 것을 방지하기 위한 방부제로서, 기제에 대하여 0.005∼0.02중량% 사용하는 것이 바람직하다. BC의 양이 0.005중량%보다 적으면 방부력이 저하되며, 그 양이 0.02 중량%보다 많으면 비강점막 자극을 일으킬 우려가 있다.
본 발명에서 사용되는 용해촉진제는 SBCD, DMCD와 2HPβ CD 중 선택된 1종이며, 그 사용량은 기제를 기준으로 7∼20중량%가 적절하다. 7중량% 미만의 경우에는 유효성분인 염산온단세트론의 용해성이 저하될 뿐만 아니라 조성물에서 침전이 생성되기 쉽다. 20중량%를 초과할 경우에는 유효성분의 생체투과성이 저하하게 된다. 상기 용해촉진제 중 SBCD의 용해촉진기능이 가장 우수하다.
본 발명에서 용매로 사용되는 물의 양은 기제를 기준으로 70∼85중량%가 적절하다. 70중량% 미만의 경우에는 최종 조성물에서 침전이 발생하기 쉬우며, 85중량%를 초과할 경우에는 유효성분인 염산온단세트론의 용해도가 저하하게 된다. 구강투여용 또는 경피투여용 제제와는 달리, 비강점막투여용인 본 발명의 조성물은 상온에서 또는 냉장보관시 액상으로 장기간 유지되어야 하며, 침전이 발생하게 되면 사용이 불가능하게 된다.
상기와 같은 조성의 기제 100중량부에 유효성분인 염산온단세트론은 8중량부까지 용해하게 된다. 조성물 중 유효성분의 함량이 고농도일수록 비강투과성이 우수하다. 그러나 제제의 장기보관성을 감안하면 6중량부 이내 용해시키는 것이 바람직하다. 필요에 따라 조성물의 비강 내 부착성을 증가시키기 위하여 수용성 키토산을 약 2중량% 첨가할 수 있다.
또한, 조성물의 pH를 비점막의 자극을 막고 병원균의 성장을 저지할 수 있는 약산성(pH 4.0∼6.0)으로 조절하는 것이 바람직하다. pH 조절제로서는 염산, 인산, 구연산, 주석산 등이 사용될 수 있다.
상기와 같은 본 발명의 조성물은 비강점막에 분무에 의하여 투여되며, 투여 후 30분 이내에 신속하게 항구토 효과를 발휘하게 된다. 또한, 경구투여보다 유효성분의 생체이용률이 높아서 상대적으로 적은 양의 유효성분으로 원하는 효과를 달성할 수 있다.
본 발명의 실시예는 아래와 같다.
(제조실시예)
* 비강분무용 항구토제 조성물의 제조
PEG 300 10중량%, SBCD 10중량%, BC 0.01중량% 및 잔량을 물로 하여 기제를 제조한 다음, 이 기제 100중량부에 대하여 염산온단세트론을 4중량부 가하고 용해시켜 항구토제 조성물을 제조하였다.
실시예 1)
* 보관성 측정시험
비점막의 자극을 막고 병원균의 성장을 저지할 수 있도록 염산을 첨가하여 제조실시예에 의하여 얻어진 조성물을 약산성(pH 4.58)으로 조절한 후, 4℃로 유지되는 냉장고에 넣고 침전의 생성을 관찰하였다. 30일 동안 관찰한 결과, 침전의 생성이 없었다. 이에 의하여 본 발명의 조성물은 장기 보관이 가능함을 알 수 있다.
실시예 2)
* 유효성분의 비강 내에서의 안정성 시험
신선하게 적출한 토끼(체중 3.0 kg의 뉴질랜드 White계 자성 토끼)의 비강 점막을 37℃ 항온을 유지시킨 Valia-Chien 투과시스템에 마운팅하고 도너(donor)측 셀(cell)과 리셉터(receptor) 측 셀에 각각 생리식염수를 3.5mL씩 채운 다음, 항온을 유지하면서 4시간 동안 "magnetic star-head bar"로 교반하면서 추출하여 비강 점막 추출액을 얻었다.
염산온단세트론이 비강 내에서 물리화학적 또는 효소적으로 안정한지를 확인하기 위하여 상기 비강 점막 추출액에 염산온단세트론을 200 ㎍/mL의 농도로 첨가하여 37℃에서 4시간 동안 유지시켰으며, 그 결과는 아래의 표1과 같았다.
시간(hr) 잔류농도(㎍/mL)*
01234 198.6 ±1.3199.0 ±5.2203.5 ±3.0196.9 ±0.6197.9 ±9.6
주: * 3회 측정한 평균치(표준편차)임.
상기 결과에 의하여 4시간이 경과할 때까지 염산온단세트론은 비강 점막 추출액에서 별 다른 분해가 일어나지 아니함이 확인되며, 따라서 투여부위인 비강 점막에서 안정함을 알 수 있다.
실시예 3)
* 유효성분의 투과시험
토끼(체중 3.0 kg의 뉴질랜드 White계 자성 토끼)의 비강, 십이지장, 결장 및 직장 점막을 통한 염산온단세트론의 투과속도를 측정하였다. 결과는 아래의 표 2와 같았다. 이에서 보는 바와 같이 비강 점막에서는 염산온단세트론의 투과가 매우 신속하여 10분대에서부터 투과속도가 30.4㎍/㎠에 달하였으며, 30분대에서의 비강 점막의 투과성은 십이지장, 결장 및 직장에 비하여 각각 7.2, 7.5 및 15.8배 높았다.
시간(hr) 누적량(㎍/㎠)1)
비강 십이지장 결정 직장
0.1670.3330.51.01.52.03.04.06.0 30.4 ±3.268.2 ±4.7106.8 ±14.9180.5 ±12.4261.5 ±15.1289.3 ±23.5414.6 ±22.6559.4 ±28.2- -2)-14.8 ±3.535.4 ±8.2-94.6 ±23.9-280.1 ±43.2453.1 ±36.3 --14.3 ±2.236.5 ±7.8-112.1 ±14.6-294.8 ±14.7438.9 ±27.2 --6.7 ±0.19.6 ±0.9-19.3 ±5.8-54.1 ±6.7164.2 ±9.2
주: 1) 3회 측정한 평균치(표준편차)임.
2) 측정하지 아니함.
실시예 4)
* 투과촉진제의 영향시험
유효성분의 투과성을 더욱 향상시키기 위하여 투과촉진제로 통상 사용되고 있는 카프린산 나트륨(sodium caprate), SGC(sodium glycocholate), 글리시리진산 암모늄(ammonium glycyrrhizinate), 데옥시콜린산 나트륨(sodium deoxycholate), 라우로일사르코신(lauroylsarcosine) 등을 각각 1중량%, EDTA, EDTA disodium을 각각 0.1중량% 첨가하였다. 그러나 SGC 1중량%, EDTA disodium 0.1중량% 첨가한 용액 외에는 투과촉진제가 액에 섞이지 아니하였다. 또한, 표3에서 보는 바와 같이 투과촉진제가 첨가된 조성물의 투과성이 오히려 더 낮았다. 이에 의하여 본 발명의 조성물에는 투과촉진제를 첨가하지 아니하는 것이 투과성이 높음을 알 수 있다.
시간(hr) 누적량(㎍/㎠)1)
MV2) MV + SGC 1% MV + EDTA disodium 0.1%
0.1670.3330.51.01.52.03.04.0 14.2 ±6.851.9 ±15.7112.6 ±19.3306.8 ±37.4556.0 ±49.7808.2 ±67.51368.0 ±114.51888.7 ±177.0 4.0 ±0.611.7 ±0.627.8 ±1.9173.1 ±2.0340.0 ±25.5563.2 ±62.01001.0 ±140.61460.9 ±270.6 3.4 ±0.19.9 ±2.022.9 ±4.6115.3 ±15.4233.5 ±21.2398.1 ±25.1813.5 ±70.71250.2 ±138.6
주: 1) 3회 측정한 평균치(표준편차)임.
2) MV = 제조실시예에 의하여 얻어진 항구토제 조성물.
실시예 5)
* 유효성분의 생체이용률 비교시험
흰쥐(체중 250∼300g의 Sprague-Dawley계 웅성 rat)를 세 군(6, 11, 7마리)으로 분류하고, 비강투여, 정맥주사 및 경구투여를 하여 각각의 경우의 생체이용률을 비교하였다.
비강투여의 경우는 제조실시예에 의하여 얻어진 조성물을 사용하였고, 정맥 주사의 경우는 0.9% 생리식염수, 경구투여는 초순수를 용제로 하여 염산온단세트론을 녹인 후 2 ㎎/㎏의 양으로 투여한 다음, 경시적으로 혈액을 채취하여 혈장 중의 염산온단세트론의 농도를 분석하여 그 결과를 아래의 표4에 나타내었다.
온단세트론은 비강 점막을 통하여 빠르게 흡수되어 9.4분에 49.4 ±18.7(ng/mL)의 최고 혈장농도(Cmax)에 도달하였다. 이에 비해 경구투여시에는 11.8분대에 비강투여에 비해 1.7배 낮은 29.7 ± 10.6(ng/mL)의 최고혈장농도(Cmax)에 도달하였다. AUC0-2hr도 비강투여의 경우 53.2 ±9.5(ngㆍhr/mL), 경구투여의 경우 24.9 ±12.6(ngㆍhr/mL), 정맥주사의 경우 51.1 ±7.4 (ngㆍhr/mL)로 비강투여시의 AUC0-2hr가 경구투여에 비해서는 2.1배 높게 나타났고, 정맥주사에 비해서는 거의 동등하게 나타났다.
구분 Number ofanimals Cmax(ng/mL)1) Tmax(min)1) AUC0-2hr(ngㆍhr/mL)1) AUCoral.nasal -------------AUCiv
정맥주사경구투여비강투여 6117 -2)29.7 ±10.649.4 ±18.7 -2)11.8 ±1.89.4 ±1.8 51.1 ±7.424.9 ±12.653.2 ±9.5 -2)0.491.04
주: 1) 평균치(표준편차)임.
2) 측정되지 않는 파라미터임
실시예 6)
제조실시예의 조성 중 SBCD 대신에 DMCD를 사용하고 나머지는 동일하게 하여 항구토제 조성물을 얻고, 이 조성물에 대하여 보관성, 투과성, 안정성 등을 실험한 결과 SBCD를 사용한 상기 실시예들과 유사한 결과를 얻었다.
실시예7)
제조실시예의 조성 중 SBCD 대신에 2HPβ CD를 사용하고 나머지는 동일하게 하여 항구토제 조성물을 얻고, 이 조성물에 대하여 보관성, 투과성, 안정성 등을실험한 결과 SBCD를 사용한 상기 실시예들과 유사한 결과를 얻었으나, 유효성분인 염산온단세트론의 용해도가 3중량% 정도로 SBCD를 사용한 것에 비하여 다소 저하하였다.
비교예 1)
제조실시예의 조성 중 SBCD를 5중량%로 줄인 것을 제외하고는 제조실시예와 동일하게 하여 비강 투여용 항구토제 조성물을 제조하였다. 이 조성물로 실시예 1과 동일하게 보관성 측정시험을 한 결과, 7일 후 침전이 생성되기 시작하였다.
비교예 2)
제조실시예의 조성 중 SBCD를 25중량%로 증량한 것을 제외하고는 제조실시예와 동일하게 하여 비강 투여용 항구토제 조성물을 제조하였다. 이 조성물로 실시예 5와 동일하게 유효성분의 생체이용률 비교시험을 하였다. 시험 결과, 온단세트론은 실시예 5에 비하여 느리게 비강 점막을 통하여 흡수되었으며, 9.8분에 36.2 ±10.7(ng/mL)의 최고 혈장농도(Cmax)에 도달하였다. 이에 의하여 과량으로 SBCD를 사용하게 되면 SBCD가 유효성분인 온단세트론을 포접함으로써 약물의 흡수가 지연됨을 알 수 있다.
본 발명의 조성물에 의하여, 항구토제의 비강투여가 가능하게 되었으며, 인체 투여시 투여 후 30분 이내에 신속한 항구토 효과가 발휘된다. 또한 유효성분인 염산온단세트론의 생체이용률이 향상되어 상대적으로 적은 양의 투여만으로도 원하는 효과를 얻을 수 있게 되었다. 이 외에 본 발명에 의하여 경구투여나 정맥주사시에 발생하게 되는 부작용인 구토에 의한 유효성분의 배출 또는 국소통증이나 피부 발적 등을 완벽하게 방지할 수 있다.

Claims (5)

  1. 물 70∼85중량%, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 5∼15중량%, 염화벤잘코늄(BC) 0.005∼0.02중량 % 및 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 나트륨염(SBCD), 디메틸-β-시클로덱스트린(DMCD) 또는 2-히드록시프로필-β-시클로 덱스트린(2HPβ CD) 중 선택된 1종의 용해촉진제 7∼20중량%로 구성되고, 상기 성분의 합이 100중량%를 이루는 비강점막 투여용 기제 100중량부에 대하여 유효성분으로 염산온단세트론이 2∼8중량부인 것을 특징으로 하는 비강분무용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 점막 부착성을 증진시키기 위해 수용성 키토산이 2중량% 이내로 첨가되는 것을 특징으로 하는 비강분무용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, pH 조절제의 첨가에 의하여 pH가 4.0~6.0 범위로 유지되는 것을 특징으로 하는 비강분무용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 비강투여는 미세 노즐을 통한 분무에 의하여 투여하는 것을 특징으로 하는 비강분무용 조성물.
  5. 제3항에 있어서, pH 조절제로서 염산, 인산, 구연산 또는 주석산이 사용되는 것을 특징으로 하는 비강분무용 조성물.
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