CZ2003957A3 - Použití argininu při přípravě léků pro prevenci a léčení vedlejších účinků spojených s itravenózním podáním farmaceutických preparátů - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití argininu, zvláště pak jeho injekčních forem, při prevenci a léčbě vedlejších účinků spojených s intravenózním podáním určitých farmaceutických preparátů.

Dosavadní stav techniky

V terapii je známo, že některé léčiva podané intravenózně mohou způsobit, alespoň potenciálně vaskulámí poškození okolní tkáně při výronu.

Během intravaskulámího podání je pozorován výron pomocí tekutého výlevu, typicky krve, roztoku podaného intravenózní cestou nebo směs obou, z krevních nebo lymfatických cév v okolí perivaskulámí tkáně.

Fenomén výronu se může vyskytovat v několika situacích, například při špatné pozici jehly v cévě během intravenózního podání léčiva s následným průnikem léčebného roztoku do okolní perivaskulámí tkáně.

Alternativně je možné pozorovat výron také v případě příliš malé cévy, například v poměru k rychlosti podávání a nebo k objemu podávaného roztoku, nebo již cévy poškozené předcházejícím podáním léčiva nebo pomocí trauma.

Výron některých farmaceutických preparátů podávaných intravenózní cestou může vést kulceraci zvláště bolestivé a rozsáhlé, která vyžaduj, v některých případech, chirurgické odstranění zasažené tkáně.

Fenomén výronu spojený s intravenózním podáním léčiv, zvláště evidentní v případě cytotoxických antineoplastických činidel použitých při chemoterapii, je široce rozšířen v literatuře.

Viz například Proč. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol 13: A1627, 1994, Seminars in

Oncology, 27 (3): 347 až 361, červen 2000, Drug Safety, 12 (4): 245 až 255, duben 1995,

Nuritinga: An electronic journal of nursing ISSN 1440-1541, http://www.healthci.utas.edu.au/nursing/nuritinga/vol2/stoios.html.

•4 44 4 ••444 -•4 · · 4 · 4 4 ·

4 · 4 · 4444 444 4 • · · · 4 · ·· · •· 4· · 44 44

-244 ··»·

Mimo výše uvedená chemoterapeutická činidla, buď přírodní a nebo syntetická, mohou i jiné třídy léčiv podávaných intravenózní cestou způsobit tento druh poškození, jestliže po výronu přijdou do kontaktu s perivaskulámí tkáni.

Uvádíme například léčiva, která mají antibiotickou, antifungicidní a také sedativní aktivitu.

Obecně sloučeniny, které mohou způsobit ulceraci následující po výronu zahrnují antineoplastické činidla, jako jsou například antagonisti tubulinu, alkylační činidla, antibiotika, antimetabolity, inhibitory topoisomerázy, inhibitory angiogeneze a deriváty platiny. Dále výše uvedené vedlejší účinky se mohou vyskytnout u jiných léčiv, jako jsou například proti virové nebo vasusepresní činidla a benzodiazepiny.

Proto příklady specifických sloučenin, které mohou způsobit ulceraci při výronu obsahují, například amsakrin, vinkristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin, gemcitabin, etoposid, dakarbazin, streptozocin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, doxorubicin, alkycyklin (4-demethyl-3'-deamino-3'aziridinyl-4'-methylsulfonyldaunorubicin, vnitřní kód: PNU 159 548), plikamycin, penicilín, vankomycin, chloramfenicol, bleomycin, mitomycin, aktinomycin D, paclitaxel, docetaxel, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, amfotericin B, cisplatin, karboplatin, ifosfamid, fluoruracil, mechlormethin, mustin, karmustin, estramustin, irinotacan, topotecan, epineferin, norepineferin, dopamin, dobutamin.

Z klinického pohledu nejsou konsolidované terapie, a jisté účinnosti, při prevenci a léčení těchto lyzí/ulceraci, které v nejvážnějších případech a při absenci vhodných léčebných postupů mohou pokračovat až do nekrózy zasažené tkáně.

Některé možné léčebné postupy jsou nicméně známé v oboru pro snížení lokální toxicity některých nejběžnějších léčiv, které vykazují poškození po následném výronu. Viz například povrchové podání dimethylsulfoxidu v případě anthracyklinového nebo mitomycinového výronu. (Seminář in Oncology, 27 (3) 347 až 361, červen 2000), lokální injekční podání hyaluronidázy v případě alkaloidů (Proč. Annu. Meet. Am. Chem. Soc. Clin. Oncol., 13, A1627, 1994) nebo lokální injekce thiosulfátu sodného v případě mechlorethaminu (Drug Safety, 12 (4), 245 až 255, 1995).

Jak již bylo uvedeno, v nejvíce nepříznivých případech, kde výše uvedené postupy nejsou schopné provést požadovaný účinek, zbývá jen možnost chirurgického zákroku.

S cílem minimalizovat nežádoucí účinky spojené s Íntravenózním podáním terapeutických činidel schopných alespoň potencionálně způsobit ulceraci při výronu, jsou v oboru známé specifické přípravky. Viz, například liposomální anthracyklinový preparát se zvýšenou tolerancí ve srovnání s konvenčním přípravkem (Journal of Controlled Release, 53 (1 až 3), 275 až 279, φ* φ φφ φφφφ φ φφ φ φ φ • φφ ΦΦΦ· φφ • · φφφ ΦΦΦΦ··· · φφφ φ φ φ ·· ··· *· ·· * ··

1998) a použití cyklodextrinů při přípravě preparátů pro parenterální podání (US 5 804 568 jménem Supergen lne.)

Nicméně je známo, že zapouzdření vliposomech, stejně jako zahrnutí či asociace s cyklodextriny, může vést k různým principům účinku, obecně k význačným změnám farmaceutického profilu samotné terapeutické látky.

Neočekávaně jsme zjistili, že arginin (The Merck Index, XII Ed. No 817) se jeví zvláště účinný při prevenci a léčbě vedlejších účinků spojených s fenoménem výron, který je spojený s intravenózním podáním některých léčiv.

Použití základních aminokyselin a zvláště argininu při přípravě intravenózních preparátů estramustinu je také uvedeno v patentové přihlášce WO 01/19 372.

Jak je zde uvedeno, arginin působí proti možným tromboflebitidam které, jak je známo, se vyskytují v místě injekce při intravenózním podání estramustinu.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je použití argininu a jeho farmaceuticky přijatelných solí při přípravě léků pro prevenci a léčení vedlejších účinků spojených s výronem léčiv podávaných intravenózní cestou.

Podle upřednostňovaného provedení vynálezu je s výrazem arginin spojená esenciální aminokyselina a její opticky aktivní forma L-arginin, volitelně ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro parenterální podání.

Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli organických nebo anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, glutamová nebo asparagová.

Přednostně vynález je spojený s použitím argininu nebo argininhydrochloridu.

Pro bezpečnostní a toleranční profil, který popisuje arginin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro jejich snadnou dostupnost a všestrannost použití se jeví vynález zvláště výhodný v terapii při intravenózním podání některých léčiv. Podle upřednostňovaného provedení vynálezu se arginin jeví zvláště výhodný při prevenci a léčbě perivaskulámích poškození spojených s intravenózním podáním léčiv s protirakovinným účinkem, jako jsou, například tubulinoví antagonisti, alkylační činidla, antibiotika, protivirové přípravky, antimetabolity, inhibitory topoisomerázy, inhibitory angiogeneze a deriváty platiny.

Zvláště upřednostňované z tohoto důvodu je použití argininu při protinádorové terapii zahrnující intravenózní podání anthracyklinů a derivátů, jako je doxorubicin, epirubicin • ** Α· 1 »« • · · * · · A 0 „ * ♦· · · 0 0 0 « · • · · · · · «··· · « * • a < A · · · · a · ·· · ♦* ·» a i* aa idarubicin, daunorubicin, alkycyklin (4-demethyl-3'-deamino-3'aziridinyl-4'-methylsulfbnyldaunorubicin, vnitřní kód: PNU 159 548), taxanů, jako je paclitaxel a docetaxel, estramustinfosfátu, Sugenu SU-5416 a Sugenu 6668, buď použitých jako samostatný preparát nebo ve spojení s jinými konvenčními chemoterapeutickými činidly.

Arginin, podle předmětu vynálezu, může být podávaný buď současně nebo následně při podání léčiva intravenózní cestou.

V prvním případě může být arginin přítomný jako složka samotného preparátu.

Jako příklad podle typu použitého léčiva může být arginin přítomný buď v kombinaci s účinnou složkou, ve formě argininové soli nebo jako přídavné činidlo, spolu s jakýmkoliv jinými farmaceutickými pomocnými látkami pro parenterální použití.

Typický příklad preparátu schopného působit preventivně proti ulceraci následující po možném výronu estramustinfosfátu, při podání intravenózní cestou, je právě preparát zahrnující estramustifosfát jako argininovou sůl, jak je uvedeno v příkladech.

Alternativně, jak je uvedeno výše, může být arginin přítomný v roztoku, který obsahuje hlavní složku intravenózně podávanou, jako přídavná látka.

V takovém případě, například při terapii zahrnující intravenózní podávání estramustinfosfátu, účinná složka může být složená pomocí farmaceuticky přijatelné soli, například soli s N-methylglukaminem, jinak známým jako meglumin.

Dále k výše uvedeným skutečnostem a pro bezpečnostní profil argininu může být tato látka přítomná jako sůl v preparátu pro injekci v kombinaci s aktivní složkou a také jako přídavný prostředek.

Při přípravě takového preparátu je pro odborníky v oboru zřejmé, že je potřeba více než ekvivalent argininu na ekvivalent aktivní složky.

Z výše uvedeného plyne, že analogické postupy se mohou aplikovat na přípravky pro intravenózní použití, které obsahují aktivní složku jinou než estramustinfosfát a v kterémkoliv případě, který může způsobit ulceraci po následném výronu. Jak je uvedeno výše, arginin může být také podávaný odděleně od účinné složky, například jak je popsáno v literatuře pro roztoky, které obsahují thiosulfát nebo hyaluronovou kyselinu v případě, že je pozorován výron.

V takovém případě fyziologicky injekčně aplikovatelný roztok argininu, volitelně ve spojení s jinou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, může být podán lokální injekcí v rozsahu oblasti poškozené předcházející intravenózní aplikaci léčiva.

Mezi preklinickými studiemi, které jsou potřeba pro léčiva podávaná intravenózně, je prověřování jakékoliv lokální reakce v případě částečné nechtěné aplikaci léčiva mimo samotnou cévu.

• ·· · ·* «· «9·· • 9

-5• ·· ·· « · • ·· • * · • · · ·« 9 99 ·· •

• 9 • 99 • ···» • ·

9 • 9

9

9 9

Takové studie, například prováděné podle experimentálního modelu popsaného níže, dovolují nalézt iritační, histologickou schopnost poškodit tkáň pro léčiva podávaná intravenózním způsobem, dojde-li ketravasaci. Obecně, jestliže i klinické a histologické prověřování místa injekce v opakovaných toxikologických studiích dovolují podat indikaci lokální tolerovatelnosti léčiva, je stejně upřednostňováno provést ad hoc studii.

Z tohoto důvodu je jakýkoliv výsledek získaný na zvířecím modelu vhodný pro pochopení, jestliže možný nechtěný výron při klinickém použití může vést k výše zmíněným obtížím v místě podání. S cílem napodobit možnou klinickou situaci se používá model s praven podáním (okrajová céva) v králičím uchu.

Jako příklad se omezené množství testované sloučeniny (0,3 až 0,5 ml) podá injekčně do perivaskulámího místa, naočkované místo je pečlivě zkoumáno alespoň jeden týden.

Pro zkoumání možných změn na místě injekce nejvíce přesným a objektivním způsobem se použije „skórovací“ systém.

Pozornost je hlavně zaměřena na přítomnost erythema, zánětlivého otoku a možného výskytu eschar, ulcerace nebo krustové lýze. Obecně je každé zvíře kontrolou sebe sama a druhé ucho obdrží nosič, kterým je stejný roztok bez účinné složky.

Nejvyšší koncentrace testované sloučeniny je maximální koncentrace považována pro klinickou zkoušku.

Obvykle jsou utracena dvě zvířata, jedno v akutní fázi po podání léčiva (48 až 72 hodin) a druhé později, alespoň týden po podání léčiva. Je tedy provedena histologická examinace všech míst injekce.

Jak je uvedeno výše, arginin může být přítomný v injekčním preparátu pro prevenci a léčbu poškození z výron, buď v kombinaci a nebo ve spojení s jednou nebo více hlavních složek nebo alternativně sám s konvenční fyziologickou pomocnou látkou.

Uvedené přípravky jsou připravené podle konvenčních technik používaných při přípravě farmaceutických forem pro intravenózní podání a mohou také obsahovat jiné farmaceuticky přijatelné pomocné látky pro parenterální použití, jako jsou například plnidla (např. laktóza nebo manitol), pH pufry, antioxidanty, konzervační látky, ionizující činidla a podobně.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou pro lepší ilustraci předkládaného vynálezu bez jakýchkoliv jeho omezení.

Příklad 1

Příprava soli estramustinfosfátu s argininem

300 mg estramustinfosfátu bylo odváženo do kádinky a dispergováno v 5 ml vody při magnetickém míchání. Bylo přidáno 101 mg argininové báze za míchání k vodné disperzi účinné složky, po několika minutách se získal čistý roztok.

Takto připravený roztok byl naředěn vodou na celkový objem 10 ml při dosažení konečné koncentrace 30 mg/ml estramustinfosfátu a 10,1 mg/ml argininu (molární poměr 1:1).

Výše uvedený roztok, vhodně sterilizovaný filtrací, byl testován na jeho lokální tolerantnost na zvířatech, po výronu.

Příklad 2

Příprava soli estramustinfosfátu s argininem s příměsi argininu

300 mg estramustinfosfátu bylo odváženo do kádinky a dispergováno v 5 ml vody při magnetickém míchání. Bylo přidáno 202 mg argininové báze za míchání k vodné disperzi účinné složky, po několika minutách se získal čistý roztok. Zásadité pH získaného roztoku bylo upraveno na fyziologickou hodnotu kolem 7,5pomocí pomalého přidávání kyseliny chlorovodíkové.

Takto připravený roztok byl naředěn vodou na celkový objem 10 ml při dosažení konečné koncentrace 30 mg/ml estramustinfosfátu a 20,2 mg/ml argininu (molární poměr 1:2).

Výše uvedený roztok, vhodně sterilizovaný filtrací, byl testován na jeho lokální tolerantnost na zvířatech, po výronu.

Příklad 3

Příprava soli estramustinfosfátu s N-methylglukaminem s příměsi argininu

300 mg estramustinfosfátu bylo odváženo do kádinky a dispergováno v 5 ml vody při magnetickém míchání. Bylo přidáno 120,8 mg N-methylglukaminu za míchání k vodné disperzi účinné složky, po několika minutách se získal čistý roztok. Do připraveného roztoku bylo přidáno za míchání množství argininu odpovídající 202 mg pomocí vhodné směsi argininové báze a argininhydrochloridu tak, že výsledné pH bylo tak blízké fyziologickému pH jak jen to bylo možné (kolem 7,5). Takto připravený roztok byl naředěn vodou na celkový objem 10 ml při dosažení konečné koncentrace 30 mg/ml estramustinfosfátu a 20,2 mg/ml argininu (molární poměr 1:2).

Výše uvedený roztok, vhodně sterilizovaný filtrací, byl testován na jeho lokální tolerantnost na zvířatech, po výronu.

• · · · · ·

-7Příklad 4

Přípravky popsané v předešlých příkladech byly také připravené rozpuštěním lyofylizovaného preparátu komerčně dostupného Estracytu®, který obsahoval 300 mg účinné složky ve vialce.

Rekonstituce preparátu byla provedená za použití 10 ml roztoku, který obsahoval 20,2 mg/ml argininu tak, že konečná koncentrace byla 30 mg/ml estramustinfosfátu a 20,2 mg/ml argininu (molární poměr 1:2)

Roztok argininu použitý pro rozpuštění komerčního lyofylizátu byl připraven rozpuštěním vhodného množství argininové báze a argininhydrochloridu ve vodě tak, aby se dosáhla konečná koncentrace 20,2 mg/ml a pH bylo tak blízké fyziologickému pH jak jen to bylo možné (kolem 7,5).

Příklad 5

Příprava preparátu obsahující doxorubicin a arginin v molámím poměru 1:1 mg doxorubicinhydrochloridu a 12 mg argininu bylo odváženo do 20 ml nádoby. Směs byla rozpuštěna v 15 ml fysiologického roztoku (NaCl 0,9% hmotnost/objem) při magnetickém míchání. Do takto získaného roztoku byl přidán roztok HCI do pH 3. Tento roztok byl zředěn výše uvedeným fyziologickým roztokem na konečný objem 20 ml při dosažení konečné koncentrace 2 mg/ml doxorubicinu a 0,6 mg/ml argininu (molární poměr 1:1).

Výše uvedený roztok, vhodně sterilizovaný filtrací, byl testován na jeho lokální tolerantnost na zvířatech, po výronu.

Příklad 6

Příprava preparátu obsahující doxorubicin a arginin v molámím poměru 1:2

Při stejném postupu, jak je uvedeno v příkladě 5 a při použití dvounásobného množství argininu, tedy 24 mg argininu na 40 mg doxorubicinhydrochloridu, byl připraven roztok obsahující doxorubicin a arginin v molámím poměru 1:2.

Výše uvedený roztok, vhodně sterilizovaný filtrací, byl testován na jeho lokální tolerantnost na zvířatech, po výronu.

Příklad 7

Příprava preparátu pro intravenózní použití, který obsahuje Sugen SU 5 416 a arginin v molámím poměru 1:1.

• · · ·

-8- ..... ·· . ·· <

V odměmé baňce o objemu 20 ml byl naředěn vodný roztok NaCl (0,9% hmotnost/objem) ml vody tak, že se získal 0,45% (hmotnost/objem) roztok chloridu sodného.

39,79 mg argininhydrochloridu bylo rozpuštěno v takto připraveném roztoku za manuálního třepání. Takto připravený roztok byl použit pro ředění roztoku sloučeniny Sugen SU 5 416 následujícího složení:

Složka	Množství v % (hmotnost/objem) v preparátu
Sugen SU 5 416	0,45 %
PEG 400	45%
Benzylalkohol	2%
Kremofor EL	31,5 %
Bezvodý ethanol	zbytek do 1 000

Ředění bylo provedeno smícháním dílu preparátu obsahujícího účinnou složku se dvěma díly roztoku obsahujícího arginin tak, že se získal roztok obsahující Sugen SU 5 416 a arginin v molámím poměru 1:1.

Výše uvedený roztok, vhodně sterilizovaný filtrací, byl testován na jeho lokální tolerantnost na zvířatech, po výronu.

Příklad 8

Příprava preparátu pro intravenózní použití, který obsahuje Sugen SU 5 416 a arginin v molámím poměru 1:2.

Při použití postupu uvedeném v příkladu 7, ale za použití 79,58 mg argininhydrochloridu byl získán roztok obsahující Sugen 5 416a arginin v molámím pornem 1:2.

Výše uvedený roztok, vhodně sterilizovaný filtrací, byl testován na jeho lokální tolerantnost na zvířatech, po výronu.

-9</>Ϋ ~ • ·· · · · ······ • · · · · · « · · · • ·· »··· 9 9 * • · · · 9 9 9999 9 9 9 ·

9 9 9 9 · · · · · ♦ · · · · · · · 9 9 9 9

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití argininu a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léků pro prevenci a léčbu vedlejších účinků spojených s výronem léčiv podávaných intravenózně.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde arginin je ve formě argininové báze nebo jako hydrochloridová sůl.
3. 3. Použití podle nároku 1, kde léčiva podávaná intravenózně jsou antinoeplastická činidla.
4. 4. Použití podle nároku 3, kde antineoplastická činidla jsou vybraná ze skupiny skládající se z antagonistů tubulinu, alkylačních činidel, antibiotik, protivirových látek, antimetabolitů, inhibitorů topoisomerázy, inhibitorů angiogeneze a derivátů platiny, použitých samostatně nebo v kombinaci nebo ve spojení s jinými konvenčními chemoterapeutickými činidly.
5. 5. Použití podle nároku 4, kde antineoplastická činidla jsou vybraná ze skupiny skládající se z doxorubicinu, epirubicinu, idarubicinu, daunorubicinu, alkycyklinu (4-demethyl-3'-deamino-3'aziridinyl-4'-methylsulfonyl-daunorubicin, vnitřní kód: PNU 159 548), paclitaxelu, docetaxelu, estramustinfosfátu, Sugenu SU-5416 a Sugenu 6668 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, buď použitých jako samostatný preparát nebo v kombinaci nebo ve spojení s jinými konvenčními chemoterapeutickými činidly.
6. 6. Použití podle nároku 5, kde antineoplastické činidlo je estramustinfosfát, doxorubicin, nebo Sugenu SU-5416, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
7. 7. Použití směsi pro intravenózní použití neoplastického činidla a argininu v preparátu protinádorového léku, který působí preventivně a léčí vedlejší účinky spojené s výronem uvedeného neoplastického činidla.
8. 8. Použití podle nároku 7, kde antineoplastické činidlo je vybráno z estramustinfosfátu, doxorubicinu, nebo Sugenu SU-5416 ajejich farmaceuticky přijatelných soli.

   -109. Použití podle nároku 7, kde arginin je ve formě argininové báze nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl.
9. 10. Použití podle nároku 7, kde antineoplastické činidlo je ve formě argininové soli.
10. 11. Výrobek nebo souprava pro použití při protirakovinové terapii pro prevenci a léčbu vedlejších účinků spojených s výronem uvedeného neoplastického činidla, vyznačující se tím, že obsahuje:

    i) intravenózní preparát antineoplastického činidla a ii) parenterální preparát argininu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
11. 12. Způsob prevence a léčby vedlejších účinků spojených s výronem antineoplastického činidla při intravenózním podání vyznačující se tím, že zahrnuje podání uvedené antineoplastické činidlo a arginin savcům, kteří to vyžadují.
12. 13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že arginin je ve formě argininové báze nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl.
13. 14. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že antineoplastické činidla jsou vybrané ze skupiny skládající se z antagonistů tubulinu, alkylačních činidel, antibiotik, protivirových látek, antimetabolitů, inhibitorů topoisomerázy, inhibitorů angiogeneze a derivátů platiny, použitých samostatně nebo v kombinaci nebo ve spojení s jinými konvenčními chemoterapeutickými činidly.
14. 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je vybrané ze skupiny skládající se z doxorubicinu, epirubicinu, idarubicinu, daunorubicinu, alkycyklinu (4-demethyl-3'-deamino-3'aziridinyl-4'-methylsulfonyl-daunorubicin, vnitřní kód: PNU 159 548), paclitaxelu, docetaxelu, estramustinfosfátu, Sugenu SU-5416 a Sugenu 6668 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, buď použitých jako samostatné činidlo nebo v kombinaci nebo ve spojení s jinými konvenčními chemoterapeutickými činidly.
15. 16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je estramustinfosfát, doxorubicin nebo Sugen SU-5 416 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
16. 17. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že antineoplastické činidlo je ve formě argininové soli.
17. 18. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že savec, který potřebuje léčbu, je člověk.
18. 19. Preparát pro intravenózní použití vyznačující se tím, že obsahuje arginin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a antineoplastické činidlo vybrané ze skupiny skládající se z doxorubicinu, epirubicinu, idambicinu, daunorubicinu, alkycyklinu (4-demethyl-3 '-deamino-3'aziridinyl-4'-methylsulfonyl-daunorubicin, vnitřní kód: PNU 159 548), paclitaxelu, docetaxelu, estramustinfosfátu, Sugenu SU-5416 a Sugenu 6668 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, buď použitých jako samostatné činidlo nebo v kombinaci nebo ve spojení s jinými konvenčními chemoterapeutickými činidly.