ITMI20001984A1 - Uso dell'arginina nella preparazione di un medicamento per la preparazione e trattamento degli effetti collaterali associati alla somministr - Google Patents

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Paolo Colombo
Lorena Muggetti
Alessandro Martini
Giovanni Buzzi
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Description

Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo: “Uso dell'arginina nella preparazione di un medicamento per la prevenzione e trattamento degli effetti collaterali associati alla somministrazione endovenosa di farmaci”
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda l'uso dell'arginina e, più in particolare, delle formulazioni iniettabili che la comprendono, nella prevenzione e nel trattamento degli effetti collaterali associati alla somministrazione endovenosa di alcuni farmaci.
E’ noto, in terapia, che molti farmaci somministrati per via endovenosa possono causare, almeno potenzialmente, danni vascolari al sito di iniezione e danni ulcerativi ai tessuti circostanti, ad esempio in seguito ad estravasazione degli stessi.
Durante una somministrazione endovascolare si osserva estravasazione per la fuoriuscita di fluido, tipicamente di sangue, di una soluzione iniettata per via endovenosa o di una miscela di entrambi, da un vaso sanguigno o linfatico nel tessuto perivascolare circostante.
Il fenomeno dell'estravasazione può avvenire in molteplici situazioni, ad esempio accidentalmente per il mancato posizionamento dell'ago all'interno della vena durante la somministrazione endovenosa del farmaco, con conseguente versamento della soluzione medicata nel tessuto perivascolare circostante.
Alternativamente, si può avere estravasazione anche nel caso di vena troppo piccola, ad esempio in rapporto alla velocità di somministrazione e/o al volume di soluzione iniettato, o già danneggiata da una precedente somministrazione del farmaco o da un trauma.
L' estravasazione di alcuni farmaci somministrati per via endovenosa può portare ad ulcerazioni particolarmente dolorose ed ampie che richiedono, in taluni casi, l'asportazione chirurgica del tessuto interessato.
I fenomeno dell'estravasazione associato alla somministrazione endovenosa di farmaci, particolarmente evidente nel caso di agenti antineoplastici citotossici utilizzati in chemioterapia, é ampiamente riportato in letteratura.
Si veda, ad esempio, Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol. 13:A1627, 1994; Seminars in Oncology, 27(3):347-61, 2000 Jun; Drug Safety, 12(4):245-255, 1995 Apr.; Nuritinga: An electronic journal of nursing ISSN 1440-1541 http.7/w\vw. healthsci.utas.edu.au/nursing/nuritinga/vol2/stoios.html).
Oltre agli agenti chemioterapici di cui sopra, sia di Origine sintetica che naturale, altre classi di farmaci somministrati per via endovenosa possono esplicare questo tipo di azione lesiva se, in seguito ad estravasazione, vengono in contatto con i tessuti perivascolari.
Ci riferiamo, ad esempio, a derivati ad attività antibiotica, antifungina ed anche sedativa.
Più in generale, composti che possono causare danni ulcerativi in seguito ad estravasazione comprendono agenti antineoplastici quali, ad esempio, antagonisti della tubulina, agenti alchilanti, antibiotici, antimetaboliti, inibitori della topoisomerasi, inibitori dell'angiogenesi e platino derivati, cosi come antivirali, agenti vasopressori e benzodiazepinc.
Specifici composti includono, ad esempio, amsacrina, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, gemeitabina, etoposide, dacarbazina, streptozocina; daunorubicina, idarubicina, epirubicina, doxorubicina, alchiciclina (4-demetossi-3'-deammino-3'-aziridinil-4’-metilsulfonil-daunorubicina; codice interno: PNU 159548), plicamicina, penicillina, vancomicina, cloramfenicolo, bleomicina, mitomicina, actinomicina D, paclitaxel, docetaxel, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, amfoteridna B, cisplatino, carboplatino, ifosfamide; fluorouracile, mecloretamina, mustina, carmustina, estramustina, irinotecan, topotecan, epinefrina, norepinefrina, dopamina, dobutamina.
Da un punto di vista clinico non esistono terapie consolidate e di sicura efficacia per la prevenzione ed il trattamento di queste lesioni/ulcerazioni che, nei casi più gravi ed in assenza di trattamenti adeguati, possono progredire sino alla necrosi dei tessuti interessati.
Alcuni possibili rimedi sono tuttavia noti in letteratura per ridurre la tossicità locale di alcuni dei più comuni farmaci che mostrano un'azione lesiva in seguito ad estravasazione.
Si veda, ad esempio, l'applicazione topica di dimetilsolfossido nel caso di estravasazione da antracicline o mitomicina [Seminars in Oncology, 27(3):347-61, 2000 Jun.], l'iniezione locale di ialuronidasi nel caso di alcaloidi [Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol., 13:A1627, 1994] o l'iniezione locale di sodio tiosolfato nel caso di mecloretamina [Drug Safety, 12(4):245-255, 1995 Apr.].
Come già riportato, nei casi più sfavorevoli in cui i rimedi di cui sopra non sembrano sortire l'effetto desiderato, il ricorso alla chirurgia plastica rimane l'unica possibilità di intervento.
Allo scopo di minimizzare gli effetti indesiderati associati alla somministrazione endovenosa di agenti terapeutici in grado, almeno potenzialmente, di causare danni ulcerativi da estravasazione, sono state riportate in letteratura specifiche formulazioni.
Si vedano, ad esempio, le formulazioni liposomiali di antracicline con migliorato profilo di tollerabilità rispetto alle formulazioni convenzionali [Journal of Controlled Release, 53(l-3):27 5-9, 1998 Apr. 30] e l'uso delle ciclodestrine nella preparazione di formulazioni per via parenterale (US 5,804,568 a nome Supergen Inc).
E' noto, tuttavia, che l'incapsulazione in liposomi cosi come l'inclusione/associazione con ciclodestrine di vari principi attivi possa comportare, in genere, una notevole variazione del profilo farmacocinetico della stessa sostanza terapeutica.
Abbiamo ora inaspettatamente trovato che l'arginina (The Merck Index, XII Ed. No. 817) risulta essere particolarmente efficace nella prevenzione e nel trattamento degli effetti collaterali dovuti ai fenomeni di estravasazione associati alla somministrazione endovenosa di alcuni farmaci.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione l’uso dell'arginina, e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, nella preparazione di un medicamento per la prevenzione ed il trattamento degli effetti collaterali dovuti all'estravasazione di farmaci somministrati per via endovenosa.
Secondo un aspetto preferito dell'invenzione, con il termine arginina si intende l'amminoacido essenziale nella sua forma otticamente attiva L-arginina, eventualmente sotto forma di sale farmaceuticamente accettabile per somministrazione parenterale.
Sali farmaceuticamente accettabili comprendono i sali di addizione acida con acidi organici od inorganici, quali, ad esempio, acido cloridrico, glutammico ed aspartico.
Preferibilmente, l'invenzione in oggetto riguarda l'uso di arginina o arginina cloridrato.
Per il profilo di sicurezza e tollerabilità che caratterizzano l'arginina ed i suoi sali farmaceuticamente accettabili, per la sua facile reperibilità e per la versatilità d'impiego della stessa, l'invenzione in oggetto risulta essere particolarmente vantaggiosa, in terapia, nella somministrazione endovenosa di numerosi farmaci.
Secondo un aspetto preferito dell'invenzione, l'arginina risulta essere particolarmente vantaggiosa nella prevenzione e nel trattamento dei danni perivascolari associati alla somministrazione endovenosa di farmaci ad attività antitumorale quali, ad esempio, antagonisti della tubulina, agenti alchilanti, antibiotici, antivirali, antimetaboiiti, inibitori della topoisomerasi, inibitori dell'angiogenesi e platino derivati.
Particolarmente preferito, in tale ambito, é l'uso dell'arginina nella terapia antitumorale comprendente la somministrazione endovenosa di antracicline e derivati quali doxorubicina, epirubicina, idarubicina, daunorubicina, alchiciclina (4-demetossi-3'-deammino-3'-aziridinil-4'-metilsulfonil-daunorubicina; codice interno PNU 159548); tassarli quali paclitaxel e docetaxel; estramustina fosfato; Sugen SU-5416 e Sugen SU-6668; utilizzati sia come singoli agenti che in associazione con altri agenti chemioterapici convenzionali.
L'arginina, secondo l'oggetto della presente invenzione, può essere somministrata sia contemporaneamente che sequenzialmente alla somministrazione del farmaco iniettato per via endovenosa.
Nel primo caso, l'arginina può essere presente come costituente della formulazione stessa.
Ad esempio, a seconda del tipo di farmaco impiegato, l'arginina potrà essere presente sia in combinazione con il principio attivo, sotto forma di sale di arginina, che come ingrediente aggiuntivo, unitamente ad altri eccipienti farmaceutici per uso parenterale.
Un tipico esempio di formulazione in grado di prevenire i fenomeni ulcerativi dovuti alla possibile estravasazione di estramustina fosfato, quando somministrata per via endovena, é appunto una formulazione comprendente l'estramustina fosfato sotto forma di sale con arginina, comè riportato negli esempi.
Alternativamente, come sopra indicato, l'arginina potrà essere presente nella soluzione da iniettare per via endovenosa contenente il principio attivo, come possibile eccipiente.
In tal caso, ad esempio nella terapia comprendente la somministrazione endovenosa di estramustina fosfato, il principio attivo potrà essere costituito da un sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio il sale con N-metilglucammina, altrimenti nota come meglumina.
In aggiunta a quanto sopra indicato e per il profilo di sicurezza che caratterizza l'arginina, la stessa potrà essere presente nella formulazione da iniettare come sale, in combinazione al principio attivo, ed anche come eccipiente.
Tale condizione si verifica, ovviamente, impiegando più di un equivalente di arginina per equivalente di principio attivo.
E' chiaro, all'esperto del ramo, che analoghe considerazioni possono applicarsi a formulazioni per uso endovena comprendenti un principio attivo diverso dall'estramustina fosfato e comunque in grado di causare fenomeni ulcerativi in seguito ad estravasazione.
Come sopra indicato, l'arginina potrà anche essere somministrata separatamente al principio attivo, ad esempio operando come descritto in letteratura relativamente alle soluzioni contenenti tiosolfato o acido ialuronico da utilizzarsi localmente nei fenomeni di estravasazione.
In tal caso, una soluzione fisiologica iniettabile di arginina, eventualmente in associazione con altri eccipienti, potrà venire somministrata mediante iniezione locale in prossimità dell'area danneggiata dalla precedente somministrazione endovenosa di farmaco.
Parte integrante del pacchetto di studi pre-clinici per un farmaco da somministrare per via endovenosa é lo studio per valutare la reazione locale in caso di parziale accidentale somministrazione del farmaco al di fuori del vaso stesso. Tale studio, effettuato secondo il modello sperimentale di seguito descritto, permette di valutare il potere irritante/istolesivo nel caso di estravasazione di farmaci somministrati per via endovenosa. In genere, anche se l’esame clinico ed istologico della sede di iniezione negli studi tossicologici ripetuti é in grado di dare un’idea della tollerabilità locale di un farmaco, si preferisce comunque eseguire uno studio ad hoc. Il risultato ottenuto nel modello animale é utile per sapere se un’eventuale fortuita estravasazione nell’utilizzo clinico può portare agli inconveniend di cui sopra nella sede di somministrazione. Con questo scopo, e per mimare una possibile situazione clinica, il modello che viene normalmente preso in considerazione é la somministrazione paravenosa (vena marginale) nell’orecchio del coniglio.
Una quantità limitata del composto da testare (0.3-0. 5 mi) viene iniettata in sede peri-vasale; la zona dell’inoculazione viene accuratamente osservata per almeno una settimana.
Viene utilizzato uno "score System" per valutare, nella maniera più corretta ed oggettiva possibile, eventuali alterazioni focalizzandosi prevalentemente sulla presenza di eritema, edema infiammatorio e l’eventuale comparsa di escare, ulcere o lesioni crostose. Generalmente, ogni animale è il controllo di sé stesso e nell’orecchio controlaterale riceve il veicolo, ovvero la medesima soluzione non contenente il principio attivo.
La concentrazione più elevata del composto da testare é la massima concentrazione prevista per l' utilizzo clinico.
Di norma sono previsti due sacrifici: uno nella fase acuta, dopo la somministrazione del farmaco (48-72 ore) ed un altro più tardivo, almeno una settimana dopo la somministrazione dello stesso.
Viene così eseguito l’esame istologico di tutti i siti di iniezione.
Come sopra riportato, l'arginina potrà essere presente nella formulazione da iniettare per prevenire e trattare i danni da estravasazione, sia singolarmente che in combinazione e/ o associazione con uno o più principi attivi.
Dette formulazioni, sono preparate secondo tecniche convenzionali utilizzate nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione endovenosa e potranno altresì contenere altri eccipienti farmaceuticamente accettabili per uso parenterale quali, ad esempio, agenti "bulking" (ad es. lattosio o mannitolo), tamponanti del pH, antiossidanti, conservanti, "tonicity adjusters" ed altri ancora.
Gli esempi che seguono sono intesi per illustrare meglio la presente invenzione senza rappresentare alcuna limitazione ad essa.
Esempio 1
Preparazione del sale di estramustina fosfato con arginina
300 mg di estramustina fosfato sono stati pesati in un bicchiere e dispersi in 5 mi di acqua mediante agitazione magnetica. 101 mg di arginina base sono stati poi aggiunti, sotto agitazione, alla dispersione acquosa del principio attivo e, dopo pochi minuti, è stata ottenuta una soluzione limpida.
La soluzione così preparata è stata diluita fino al volume finale di 10 mi con acqua in modo da raggiungere la concentrazione finale di 30 mg/ml di estramustina fosfato e 10.1 mg/ml di arginina (rapporto molare 1:1, rispettivamente).
Una soluzione preparata come descritto precedentemente, opportunamente sterilizzata mediante filtrazione, è stata testata per la sua tollerabilità locale nel'animale in seguito ad estravasazione.
Esempio 2
Preparazione del sale di estramustina fosfato con arginina in miscela con arginina
300 mg di estramustina fosfato sono stati pesati in un bicchiere e dispersi in 3 ml di acqua mediante agitazione magnetica. 202 mg di arginina base sono stati poi aggiunti, sotto agitazione, alla dispersione acquosa del principio attivo e, dopo pochi minuti, è stata ottenuta una soluzione limpida. Il pH basico della soluzione ottenuta viene portato al valore fisiologico di circa 7.5 per lenta aggiunta di acido cloridrico.
La soluzione così preparata è stata diluita fino al volume finale di 10 ml con acqua in modo da raggiungere la concentrazione finale di 30 mg/ml dì estramustina fosfato e 20.2 mg/ml di arginina (rapporto molare 1:2, rispettivamente).
Una soluzione preparata come descritto precedentemente, opportunamente sterilizzata mediante filtrazione, è stata testata per la sua tollerabilità locale nel animale in seguito ad estravasazione.
Esempio 3
Preparazione del sale di estramustina fosfato con N-metil-glucamina in miscela con arginina
300 mg di estramustina fosfato sono stati pesati in un beaker e dispersi in 5 mi di acqua mediante agitazione magnetica. 120.8 mg di N-metil-glucamina sono stati poi aggiunti, sotto agitazione, alla dispersione acquosa del principio attivo e, dopo pochi minuti, è stata ottenuta una soluzione limpida. Alla soluzione preparata viene quindi aggiunta, sotto agitazione, una quantità di arginina pari a 202 mg utilizzando un'opportuna miscela di arginina base e arginina cloridrato tale da mantenere il pH finale il più vicino possibile al valore fisiologico (circa 7.5). La soluzione così preparata è stata diluita fino al volume finale di 10 ml con acqua in modo da raggiungere la concentrazione finale di 30 mg/ mi di estramustina fosfato e 20.2 mg/ml di arginina (rapporto molare 1:2, rispettivamente) .
Una soluzione preparata come descritto precedentemente, opportunamente sterilizzata mediante filtrazione, è stata testata per la sua tollerabilità locale neH'animale in seguito ad estravasazione.
Esempio 4
La formulazione descritta nel precedente esempio è stata inoltre preparata solubilizzando la formulazione liofilizzata di Estracyt® disponibile in commercio contenente 300 mg di principio attivo per flacone.
La ricostituzione della formulazione è stata effettuata utilizzando 10 ml di una soluzione contenente 20.2 mg/ ml di arginina così da raggiungere una concentrazione finale di 30 mg/ml di estramustina fosfato e 20.2 mg/ml di arginina (rapporto molare 1:2, rispettivamente).
La soluzione di arginina usata per la solubilizzazione del liofilo commerciale è stata preparata sciogliendo in acqua quantità relative opportune di arginina base e cloridrato in modo da ottenere una concentrazione finale di 20.2 mg/ml e un valore di pH il più possibile vicino a quello fisiologico (circa 7.5).
Esempio 5
Preparazione di una formulazione contenente doxorubicina ed arginina in rapporto molare 1:1
In un matraccio da 20 mi sono stati pesati 40 mg di doxorubicina cloridrato e 12 mg di arginina. La miscela é stata quindi disciolta in 15 ml di soluzione fisiologica (NaCl 0,9% p/v) sotto agitazione magnetica. Alla soluzione cosi ottenuta é stata aggiunta una soluzione di HC1 sino a pH = 3. La soluzione così preparata é stata poi diluita con la soluzione fisiologica di cui sopra sino ad un volume finale di 20 ml in modo da raggiungere una concentrazione finale di 2 mg/ml di doxorubicina e 0.6 mg/ml di arginina (rapporto molare 1:1, rispettivamente).
Una soluzione preparata come descritto precedentemente, opportunamente sterilizzata mediante filtrazione, è stata testata per la sua tollerabilità locale nell'animale in seguito ad estravasazione.
Esempio 6
Preparazione di una formulazione contenente doxorubicina ed arginina in rapporto molare 1:2
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 5 ed utilizzando un quantitativo doppio di arginina, ovvero 24 mg di arginina per 40 mg di doxorubicina cloridrato, è stata preparata una soluzione contenente doxorubicina ed arginina in rapporto molare.1:2, rispettivamente.
Una soluzione preparata come descritto precedentemente, opportunamente sterilizzata mediante filtrazione, è stata testata per la sua tollerabilità locale nel'animale in seguito ad estravasazione.
Esempio 7
Preparazione di una formulazione per via endovenosa contenente Sugen SU 5416 ed arginina in rapporto molare 1:1
In un matraccio graduato da 20 mi sono stati diluiti 10 ml di una soluzione acquosa di NaCl (0,9% p/v) con 10 ml di acqua al fine di ottenere una soluzione di cloruro di sodio allo 0,45% p/v.
Nella soluzione così ottenuta sono stati solubilizzati 39,79 mg di arginina cloridrato per semplice agitazione manuale.
La soluzione solvente cosi preparata é stata utilizzata per diluire una soluzione del prodotto Sugen SU 5416 avente la seguente composizione:
La diluizione é stata effettuata miscelando una parte della formulazione contenete il principio attivo con due parti di solvente contenente arginina così da ottenere una soluzione contenente Sugen SU 5416 ed arginina in rapporto molare 1:1.
Una soluzione preparata come descritto precedentemente, opportunamente sterilizzata mediante filtrazione, è stata testata per la sua tollerabilità locale nel'animale in seguito ad estravasazione.
Esempio 8
Preparazione di una formulazione per via endovenosa contenente Sugen SU 5416 ed arginina in rapporto molare 1:2
Operando analogamente a quanto descritto nell'esempio 7 ma utilizzando 79,58 mg di arginina cloridrato, è stata ottenuta una soluzione contenete Sugen SU 5416 ed arginina in rapporto molare 1:2, rispettivamente.
Una soluzione preparata come descritto precedentemente, opportunamente sterilizzata mediante filtrazione, è stata testata per la sua tollerabilità locale nell'animale in seguito ad estravasazione.

Claims (10)

  1. RIVENDI CAZIONI 1. Uso dell’arginina, e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, nella preparazione di un medicamento per la prevenzione ed il trattamento degli effetti collaterali dovuti all'estravasazione di farmaci somministrati per via endovenosa.
  2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui l'arginina é sotto forma di arginina base o sale cloridrato.
  3. 3. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui gli effetti collaterali sono dovuti all'estravasazione di agenti antineoplastici somministrati per via endovenosa.
  4. 4. Uso secondo la rivendicazione 3 in cui l'agente antineoplastico é scelto tra antagonisti della tubulina, agenti alchilanti, antibiotici, antivirali, antimetaboliti, inibitori della topoisomerasi, inibitori dell'angiogenesi e platino derivati, utilizzati sia singolarmente che in combinazione o in associazione con altri agenti chemioterapici convenzionali.
  5. 5. Uso secondo la rivendicazione 4 in cui l'agente antineoplastico é scelto tra doxorubicina, epirubicina, idarubicina, daunorubicina, alchiciclina (4-demetossi-3'-deammino-3'aziridinil-4'-metilsulfonil-daunorubicina; codice interno PNU 159548), paclitaxel, docetaxel, estramustina fosfato, Sugen SU-5416 e Sugen SU-6668; utilizzati sia come singoli agenti che in combinazione o in associazione con altri agenti chemioterapici convenzionali.
  6. 6. Uso secondo la rivendicazione 5 in cui l'agente antineoplastico é estramustina fosfato, doxorubicina o Sugen SU 5416.
  7. 7. Una formulazione farmaceutica per somministrazione endovenosa comprendente uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili, un agente antineoplastico ed arginina.
  8. 8. Una formulazione secondo la rivendicazione 7 in cui l'agente antineoplastico é scelto tra doxorubicina, Sugen SU 5416 ed estramustina fosfato.
  9. 9. Un prodotto comprendente: i) una formulazione farmaceutica per uso endovena comprendente uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili ed un agente antineoplastico; e ii) una formulazione farmaceutica comprendente uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili per uso parenterale ed arginina; come preparazione combinata per uso simultaneo o sequenziale nella terapia antitumorale.
  10. 10. Uso dell' arginina, e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, nella preparazione di un medicamento per la prevenzione ed il trattamento degli effetti collaterali dovuti all'estravasazione di doxorubicina, Sugen SU 5416 o estramustina fosfato, somministrati per via endovenosa.
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