SK4562003A3

SK4562003A3 - Use of arginine in the preparation of a medicament for the prevention and treatment of the side effects associated with the intravenous administration of pharmaceuticals

Info

Publication number: SK4562003A3
Application number: SK456-2003A
Authority: SK
Inventors: Lorena Muggetti; Alessandro Martini; Giovanni Buzzi; Paolo Colombo
Original assignee: Pharmacia Italia Spa
Priority date: 2000-09-12
Filing date: 2001-09-07
Publication date: 2003-09-11
Also published as: CA2421920A1; AR030635A1; HUP0301026A2; IT1318689B1; CZ2003957A3; NZ524677A; ITMI20001984A0; JP2004508406A; US20040014693A1; AU2002214974A1; IL154754A0; EE200300096A; ZA200302866B; PL361844A1; CN1466458A; ITMI20001984A1; WO2002022134A8; WO2002022134A1; EA200300368A1; EP1318817A1

Description

Použitie arginínu na prípravu liekov na prevenciu a liečenie vedľajších účinkov spojených s intravenóznym podaním farmaceutických prípravkov

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka použitia arginínu, najmä jeho injekčných foriem, na prípravu liekov na prevenciu a liečbu vedľajších účinkov spojených s intravenóznym podaním určitých farmaceutických prípravkov.

Doterajší stav techniky

V terapii je známe, že niektoré liečivá podané intravenózne môžu spôsobiť aspoň potenciálne vaskulárne poškodenie okolitého tkaniva pri výrone.

Počas intravaskulárneho podania je pozorovaný výron tekutého výlučku, typicky krvi, roztoku podaného intravenóznou cestou alebo zmesi oboch, z krvných alebo lymfatických ciev v okolitom perivaskulárnom tkanive.

Fenomén výronu sa môže vyskytovať v niekoľkých situáciách, napríklad pri zlej pozícii ihly v cieve počas intravenózneho podania liečiva s následným prienikom liečebného roztoku do okolitého perivaskulárneho tkaniva.

Alternatívne je možné pozorovať výron tiež v prípade príliš malej cievy, napríklad v pomere k rýchlosti podávania a alebo k objemu podávaného roztoku, alebo už cievy poškodenej predchádzajúcim podaním liečiva, alebo pomocou traumy.

Výron niektorých farmaceutických prípravkov podávaných intravenóznou cestou môže viesť najmä k bolestivej a rozsiahlej ulcerácii, ktorá vyžaduje v niektorých prípadoch chirurgické odstránenie zasiahnutého tkaniva.

Fenomén výronu spojený s intravenóznym podaním liečiv, zrejmý najmä v prípade cytotoxických antineoplastických činidiel použitých pri chemoterapii, je obsiahnutý vo veľkej miere v literatúre.

Viď napríklad Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol 13: A1627, 1994, Seminars in Oncology, 27 (3); 347 až 361, jún 2000, Drug Safety, 12 (4): 245 až 255, apríl 1995, Nuritinga: An Electronic Journal of Nursing ISSN 1440-1541, http://www.healthci.utas.edu.au/nursing/nuritinga/vo12/stoios.html.

Okrem vyššie uvedených chemoterapeutických činidiel, buď prírodných a/alebo syntetických, môžu aj iné triedy liečiv podávaných intravenóznou cestou spôsobiť tento druh poškodenia, ak po výrone prídu do kontaktu s perivaskulárnym tkanivom.

Uvádzame napríklad liečivá, ktoré majú antibiotickú, antifungicídnu a tiež sedatívnu aktivitu.

Všeobecne zlúčeniny, ktoré môžu spôsobiť ulceráciu nasledujúcu po výrone, zahŕňajú antineoplastické činidlá, ako sú napríklad antagonisty tubulínu, alkylačné činidlá, antibiotiká, antimetabolity, inhibítory topoizomerázy, inhibítory angiogenézie a deriváty platiny. Ďalej vyššie uvedené vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť u iných liečiv, ako sú napríklad protivírusové alebo vasosupresné činidlá a benzodiazepíny.

Preto príklady špecifických zlúčenín, ktoré môžu spôsobiť ulceráciu pri výrone obsahujú, napríklad amsakrín, vinkristín, vinblastín, vinorelbín, vindezín, gemcitabín, etoposid, dakarbazín, streptozocín, daunorubicín, idarubicín, epirubicín, doxorubicín, alkycyklín (4-demetyl-3'-deamino-3'-aziridinyl-4^,-metylsulfonyldaunorubicín, vnútorný kód: PNU 159 548), plikamycín, penicilín, vankomycín, chloramfenicol, bleomycín, mitomycín, aktinomycín D, paclitaxel, docetaxel, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, amfotericín B, cisplatín, karboplatín, ifosfamid, fluóruracil, mechlórmetín, mustín, karmustín, estramustín, irinotacan, topotecan, epineferín, norepineferín, dopamín, dobutamín.

Z klinického pohľadu nie sú konsolidované terapie a isté účinnosti na prevenciu a liečenie týchto lýzií/ulcerácií, ktoré v najvážnejších prípadoch a pri absencii vhodných liečebných postupov môžu pokračovať až do nekrózy zasiahnutého tkaniva.

Niektoré možné liečebné postupy sú avšak známe v odbore na zníženie lokálnej toxicity niektorých najbežnejších liečiv, ktoré vykazujú poškodenie po následnom výrone. Viď napríklad povrchové podanie dimetylsulfoxidu v prípade antracyklínového alebo mitomycínového výronu. (Seminár in Oncology, 27 (3) 347 až 361, jún 2000), lokálnym injekčným podaním hyaluronidázy v prípade alkaloidov (Proc. Annu. Meet. Am. Chem. Soc. Clin. Oncol., 13, A1627, 1994) alebo lokálnou injekciou tiosulfátu sodného v prípade mechlóretamínu (Drug Safety, 12 (4), 245 až 255, 1995).

Ako už bolo uvedené, v najviac nepriaznivých prípadoch, kde vyššie uvedené postupy nie sú schopné vykonať požadovaný účinok, zostáva len možnosť chirurgického zákroku.

S cieľom minimalizovať nežiadúce účinky spojené s intravenóznym podaním terapeutických činidiel schopných aspoň potencionálne spôsobiť ulceráciu pri výrone, sú v odbore známe špecifické prípravky. Viď napríklad lipozomálny antracyklínový prípravok so zvýšenou toleranciou v porovnaní s konvenčným prípravkom (Journal of Controlled Release, 53 (1 až 3), 275 až 279, 1998) a použitie cyklodextrínov na prípravu prípravkov na parenterálne podanie (US 5 804 568 menom Supergen Inc.)

Je známe, že zapuzdrenie v lipozómoch, rovnako ako zahrnutie či asociácia s cyklodextrínmi, môže viesť k rôznym princípom účinkov, všeobecne k význačným zmenám farmaceutického profilu samotnej terapeutickej látky.

Neočakávane bolo zistené, že arginín (The Merck Index, XII Ed. No 817) sa javí účinný na prevenciu a liečbu vedľajších účinkov spojených s fenoménom výronov, ktorý je spojený s intravenóznym podaním niektorých liečiv.

Použitie základných aminokyselín a najmä arginínu pri príprave intravenóznych prípravkov estramustínu je tiež uvedené v patentovej prihláške WO 01/19 372.

Ako je tu uvedené, arginín pôsobí proti možným tromboflebitidam, ktoré, ako je známe, sa vyskytujú v mieste injekcie pri intravenóznom podaní estramustínu.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je použitie arginínu a jeho farmaceutický prijateľných solí na prípravu liekov na prevenciu a liečenie vedľajších účinkov spojených s výronom liečiv podávaných intravenóznou cestou.

Podľa uprednostňovaného uskutočnenia vynálezu je s výrazom arginín spojená esenciálna aminokyselina a jej opticky aktívna forma L-arginín, voliteľne vo forme farmaceutický prijateľnej soli na parenterálne podanie.

Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú soli organických alebo anorganických kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, glutámová alebo asparágová.

Vynález je spojený hlavne s použitím arginínu alebo arginínhydrochloridu.

Pre bezpečnostný a tolerančný profil, ktorý opisuje arginín a jeho farmaceutický prijateľné soli, pre ich ľahkú dostupnosť a všestrannosť použitia, sa javí vynález najmä výhodný v terapii pri intravenóznom podaní niektorých liečiv. Podľa uprednostňovaného uskutočnenia vynálezu sa arginín javí hlavne výhodný na prevenciu a liečbu perivaskulárnych poškodení spojených s intravenóznym podaním liečiv s protirakovinovým účinkom, ako sú, napríklad tubulínové antagonisty, alkylačné činidlá, antibiotiká, protivírusové prípravky, antimetabolity, inhibítory topoizomerázy, inhibítory angiogenézie a deriváty platiny.

Najmä uprednostňované z tohoto dôvodu je použitie arginínu pri protinádorovej terapii zahrňujúcej intravenózne podanie antracyklínov a derivátov, ako je doxorubicín, epirubicín, idarubicín, daunorubicín, alkycyklín (4-demetyl-3'deamino-3'-aziridinyl-4'-metylsulfonyl-daunorubicín, vnútorný kód: PNU 159 548), taxánov, ako je paclitaxel a docetaxel, estramustínfosfát, Sugenu SU-5416 a Sugenu 6668, buď použitých ako samostatný prípravok alebo v spojení s inými konvenčnými chemoterapeutickými činidlami.

Arginín, podľa predmetu vynálezu, môže byť podávaný buď súčasne alebo následne pri podaní liečiva intravenóznou cestou.

V prvom prípade môže byť arginín prítomný ako zložka samotného prípravku.

Ako príklad podľa typu použitého liečiva môže byť arginín prítomný buď v kombinácii s účinnou zložkou vo forme arginínovej soli, alebo ako prídavné činidlo spolu s akýmikoľvek inými farmaceutickými pomocnými látkami na parenterálne použitie.

Typický príklad prípravku schopného pôsobiť preventívne proti ulcerácii nasledujúcej po možnom výrone estramustínfosfátu, pri podaní intravenóznou cestou, je práve prípravok zahrňujúci estramustínfosfát ako arginínovú soľ, ako je uvedené v príkladoch.

Alternatívne, ako je uvedené vyššie, môže byť arginín prítomný v roztoku, ktorý obsahuje hlavnú zložku intravenózne podávanú, ako prídavná látka.

V takomto prípade, napríklad pri terapii zahrňujúcej intravenózne podávanie estramustínfosfátu, účinná zložka môže byť zložená z farmaceutický prijateľnej soli, napríklad soli s N-metylglukamínom, inak známym ako meglumín.

Ďalej k vyššie uvedeným skutočnostiam a pre bezpečnostný profil arginínu môže byť táto látka prítomná ako soľ v prípravku pre injekciu v kombinácii s aktívnou zložkou a tiež ako prídavný prostriedok.

Pri príprave takého prípravku je pre odborníkov v odbore zrejmé, že je potrebné viac ako ekvivalent arginínu na ekvivalent aktívnej zložky.

Z vyššie uvedeného vyplýva, že analogické postupy sa môžu aplikovať na prípravky na intravenózne použitie, ktoré obsahujú aktívnu zložku inú než estramustínfosfát, a v ktoromkoľvek prípade, ktorý môže spôsobiť ulceráciu po následnom výrone. Ako je uvedené vyššie, arginín môže byť tiež podávaný oddelene od účinnej zložky, napríklad ako je opísané v literatúre pre roztoky, ktoré obsahujú tiosulfát alebo hyalurónovú kyselinu v prípade, že je pozorovaný výron.

V takomto prípade fyziologicky injekčné aplikovateľný roztok arginínu, voliteľne v spojení s inou farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, môže byť podaný lokálne injekciou v rozsahu oblasti poškodenej predchádzajúcou intravenóznou aplikáciou liečiva.

Medzi preklinickými štúdiami, ktoré sú potrebné pre liečivá podávané intravenózne, je preverovaná akákoľvek lokálna reakcia v prípade čiastočnej nežiaducej aplikácie liečiva mimo samotnej cievy.

Takéto štúdie, napríklad vykonávané podľa experimentálneho modelu opísaného nižšie, dovoľujú nájsť iritačnú, histologickú schopnosť poškodiť tkanivo pre liečivá podávané intravenóznym spôsobom, ak dôjde k etravazácii. Všeobecne, ak aj klinické a histologické preverovanie miesta injekcie v opakovaných toxikologických štúdiách dovoľujú podať indikáciu lokálnej tolerovateľnosti liečiva, je rovnako uprednostňované vykonať ad hoc štúdiu.

Z tohoto dôvodu je akýkoľvek výsledok získaný na zvieracom modeli vhodný na pochopenie, ak možný nežiaduci výron pri klinickom použití môže viesť k vyššie spomenutým ťažkostiam v mieste podania. S cieľom napodobniť možnú klinickú situáciu sa používa model vykonaný podaním (okrajová cieva) v králičom uchu.

Ako príklad sa obmedzené množstvo testovanej zlúčeniny (0,3 až 0,5 ml) podá injekčné do perivaskulárneho miesta, naočkované miesto je starostlivo skúmané aspoň jeden týždeň.

Na skúmanie možných zmien na mieste injekcie najviac presným a objektívnym spôsobom sa použije „skórovací systém.

Pozornosť je hlavne zameraná na prítomnosť erytemy, zápalového opuchu a možného výskytu eschar, ulcerácie alebo krustovej lýzie. Všeobecne je každé zviera kontrolou sebe samému a do druhého ucha sa aplikuje nosič, ktorým je rovnaký roztok bez účinnej zložky.

Najvyššia koncentrácia testovanej zlúčeniny je maximálna koncentrácia považovaná na klinickú skúšku.

Zvyčajne sú utratené dve zvieratá, jedno v akútnej fáze po podaní liečiva (48 až 72 hodín) a druhé neskôr, aspoň týždeň po podaní liečiva. Je teda uskutočnená histologická skúška všetkých miest injekcie.

Ako je uvedené vyššie, arginín môže byť prítomný v injekčnom prípravku na prevenciu a liečbu poškodenia z výronu, buď v kombinácii alebo v spojení s jednou alebo viacerými hlavnými zložkami alebo alternatívne sám s konvenčnou fyziologickou pomocnou látkou.

Uvedené prípravky sú pripravené podľa konvenčných techník používaných na prípravu farmaceutických foriem pre intravenózne podanie a môžu tiež obsahovať iné farmaceutický prijateľné pomocné látky na parenterálne použitie, ako sú napríklad plnivá (napr. laktóza alebo manitol), pH pufre, antioxidanty, konzervačné látky, ionizujúce činidlá a podobne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady sú pre lepšiu ilustráciu predloženého vynálezu bez akýchkoľvek jeho obmedzení.

Príklad 1

Príprava soli estramustínfosfátu s arginínom

300 mg estramustínfosfátu bolo odvážených v banke a dispergovaných v 5 ml vody pri magnetickom miešaní. Bolo pridané 101 mg arginínovej bázy za miešania k vodnej disperzii účinnej zložky, po niekoľkých minútach sa získal čistý roztok.

Takto pripravený roztok bol nariedený vodou na celkový objem 10 ml pri dosiahnutí konečnej koncentrácie 30 mg/ml estramustínfosfátu a 10,1 mg/ml arginínu (molárny pomer 1:1).

Vyššie uvedený roztok, vhodne sterilizovaný filtráciou, bol testovaný na jeho lokálnu tolerantnosť na zvieratách po výrone.

Príklad 2

Príprava soli estramustínfosfátu s arginínom s prímesou arginínu

300 mg estramustínfosfátu bolo odvážených do banky a dispergovaných v 5 ml vody pri magnetickom miešaní. Bolo pridané 202 rng arginínovej bázy za miešania k vodnej disperzii účinnej zložky, po niekoľkých minútach sa získal čistý roztok. Zásadité pH získaného roztoku bolo upravené na fyziologickú hodnotu okolo

7,5 pomocou pomalého pridávania kyseliny chlorovodíkovej.

Takto pripravený roztok bol nariedený vodou na celkový objem 10 ml pri dosiahnutí konečnej koncentrácie 30 mg/ml estramustínfosfátu a 20,2 mg/ml arginínu (molárny pomer 1 :2).

Príklad 3

Príprava soli estramustínfosfátu s N-metylglukamínom s primesou arginínu

300 mg estramustínfosfátu bolo odvážených do banky a dispergovaných v 5 ml vody pri magnetickom miešaní, Bolo pridané 120,8 mg N-metylglukamínu za miešania k vodnej disperzii účinnej zložky, po niekoľkých minútach sa získal čistý roztok. Do pripraveného roztoku bolo pridané za miešania množstvo arginínu zodpovedajúce 202 mg pomocou vhodnej zmesi arginínovej bázy a arginínhydrochloridu tak, že výsledné pH bolo blízke fyziologickému pH ako len to bolo možné (okolo 7,5).

Takto pripravený roztok bol nariedený vodou na celkový objem 10 ml pri dosiahnutí konečnej koncentrácie 30 mg/ml estramustínfosfátu a 20,2 mg/ml arginínu (molárny pomer 1:2).

Príklad 4

Prípravky opísané v predchádzajúcich príkladoch boli tiež pripravené rozpustením lyofylizovaného prípravku komerčne dostupného Estracytu®, ktorý obsahoval 300 mg účinnej zložky v odmerke.

Rekonštitúcia prípravku bola vykonaná za použitia 10 ml roztoku, ktorý obsahoval 20,2 mg/ml arginínu tak, že konečná koncentrácia bola 30 mg/ml estramustínfosfátu a 20,2 mg/ml arginínu (molárny pomer 1 :2)

Roztok arginínu použitý na rozpustenie komerčného lyofilyzátu bol pripravený rozpustením vhodného množstva arginínovej bázy a arginínhydrochloridu vo vode tak, aby sa dosiahla konečná koncentrácia 20,2 mg/ml a pH bolo tak blízke fyziologickému pH ako len to bolo možné (okolo 7,5).

Príklad 5

Príprava prípravku obsahujúceho doxorubicín a arginín v molárnom pomere 1:1 mg doxorubicínhydrochloridu a 12 mg arginínu bolo odvážených do 20 ml nádoby. Zmes bola rozpustená v 15 ml fyziologického roztoku (NaCl 0,9% hmotnosť/objem) pri magnetickom miešaní. Do takto získaného roztoku bol pridaný roztok HCl do pH 3. Tento roztok bol zriedený vyššie uvedeným fyziologickým roztokom na konečný objem 20 ml pri dosiahnutí konečnej koncentrácie 2 mg/ml doxorubicínu a 0,6 mg/ml arginínu (molárny pomer 1:1).

Príklad 6

Príprava prípravku obsahujúceho doxorubicín a arginín v molárnom pomere 1 .2

Pri rovnakom postupe, ako je uvedené v príklade 5 a pri použití dvojnásobného množstva arginínu, teda 24 mg arginínu na 40 mg doxorubicínhydrochloridu, bol pripravený roztok obsahujúci doxorubicín a arginín v molárnom pomere 1 :2.

Príklad 7

Príprava prípravku na intravenózne použitie, ktorý obsahuje Sugen SU 5 416 a arginín v molárnom pomere 1:1.

V odmernej banke o objeme 20 ml bol nariedený vodný roztok NaCl (0,9% hmotnosť/objem) 10 ml vody tak, že sa získal 0,45 % (hmotnosť/objem) roztok chloridu sodného.

39,79 mg arginínhydrochloridu bolo rozpustené v takto pripravenom roztoku za manuálneho trepania. Takto pripravený roztok bol použitý na riedenie roztoku zlúčeniny Sugen SU 5 416 nasledujúceho zloženia:

Zložka	Množstvo v % (hmotnosť/objem) v prípravku
Sugen SU 5 416	0,45 %
PEG 400	45%
Benzylalkohol	2%
Kremofor EL	31,5%
Bezvodý etanol	zvyšok do 1 000

Riedenie bolo vykonané zmiešaním dielu prípravku obsahujúceho účinnú zložku s dvoma dielmi roztoku obsahujúceho arginín tak, že sa získal roztok obsahujúci Sugen SU 5 416 a arginín vmolárnom pomere 1:1.

Príklad 8

Príprava prípravku na intravenózne použitie, ktorý obsahuje Sugen SU 5 416 a arginín v molárnom pomere 1 :2.

Pri použití postupu uvedenom v príklade 7, ale za použitia 79,58 mg arginínhydrochloridu bol získaný roztok obsahujúci Sugen 5 416 á arginín v molárnom pomere 1:2.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie arginínu a jeho farmaceutický prijateľných solí na prípravu liekov na prevenciu a liečbu vedľajších účinkov spojených s výronom liečiv podávaných intravenózne.
2. Použitie podľa nároku 1, kde arginín je vo forme arginínovej bázy alebo ako hydrochloridová soľ.
3. Použitie podľa nároku 1, kde liečivá podávané intravenózne sú antinoeplastické činidlá.
4. Použitie podľa nároku 3, kde antineoplastické činidlá sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa z antagonistov tubulínu, alkylačných činidiel, antibiotík, protivírusových látok, antimetabolitov, inhibítorov topoizomerázy, inhibítorov angiogenézie a derivátov platiny, použitých samostatne alebo v kombinácii alebo v spojení s inými konvenčnými chemoterapeutickými činidlami.
5. Použitie podľa nároku 4, kde antineoplastické činidlá sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa z doxorubicínu, epirubicínu, idarubicínu, daunorubicínu, alkycyklínu (4-demetyl-3'-deamino-3'-aziridinyl-4'-metylsulfonyl-daunorubicín, vnútorný kód: PNU 159 548), paclitaxelu, docetaxelu, estramustínfosfátu, Sugenu SU-54I6 a Sugenu 6668 a ich farmaceutický prijateľných solí, buď použitých ako samostatný prípravok alebo v kombinácii alebo v spojení s inými konvenčnými chemoterapeutickými činidlami.
6. Použitie podľa nároku 5, kde antineoplastické činidlo je estramustínfosfát, doxorubicín, alebo Sugenu SU-5416, a ich farmaceutický prijateľné soli.
7. Použitie zmesi na intravenóznu aplikáciu neoplastického činidla a arginínu v prípravku protinádorového lieku, ktorý pôsobí preventívne a lieči vedľajšie účinky spojené s výronom uvedeného neoplastického činidla.
8. Použitie podľa nároku 7, kde antineoplastické činidlo je vybrané z estramustínfosfátu, doxorubicínu, alebo Sugenu SU-5416 a ich farmaceutický prijateľných soli.
9. Použitie podľa nároku 7, kde arginín je vo forme arginínovej bázy alebo ako farmaceutický prijateľná soľ.
10. Použitie podľa nároku 7, kde antineoplastické činidlo je vo forme arginínovej soli.
11. Výrobok alebo súprava na použitie pri protirakovinovej terapii na prevenciu a liečbu vedľajších účinkov spojených s výronom uvedeného neoplastického činidla, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

i) intravenózny prípravok antineoplastického činidla; a ii) parenterálny prípravok arginínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
12. Spôsob prevencie a liečby vedľajších účinkov spojených s výronom antineoplastického činidla pri intravenóznom podaní, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie uvedeného antineoplastického činidla a arginínu cicavcom, ktorí to vyžadujú.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že arginín je vo forme arginínovej bázy alebo ako farmaceutický prijateľná soľ.
14. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že antineoplastické činidlá sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa z antagonistov tubulínu, alkylačných činidiel, antibiotík, protivírusových látok, antimetabolitov, inhibítorov topoizomerázy, inhibítorov angiogenézie a derivátov platiny, použitých samostatne alebo v kombinácii alebo v spojení s inými konvenčnými chemoterapeutickými činidlami.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že antineoplastické činidlo je vybrané zo skupiny skladajúcej sa z doxorubicínu, epirubicínu, idarubicínu, daunorubicínu, alkycyklínu (4-demetyl-3'-deamino-3 'aziridinyl-4'-metylsulfonyldaunorubicin, vnútorný kód: PNU 159 548), paclitaxelu, docetaxelu, estramustínfosfátu, Sugenu SU-5416 a Sugenu 6668 a ich farmaceutický prijateľných solí, buď použitých ako samostatné činidlo alebo v kombinácii alebo v spojení s inými konvenčnými chemoterapeutickými činidlami.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že antineoplastické činidlo je estramustínfosfát, doxorubicín alebo Sugen SU-5 416 a ich farmaceutický prijateľné soli.
17. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že antineoplastické činidlo je vo forme arginínovej soli.
18. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že cicavcom, ktorý potrebuje liečbu, je človek.
19. Prípravok na intravenózne použitie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje arginín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a antineoplastické činidlo vybrané zo skupiny skladajúcej sa z doxorubicínu, epirubicínu, idarubicínu, daunombicínu, aikycyklínu (4-demetyl-3'-deamino-3^,-aziridinyl-4'-metylsulfonyl-daunorubicín, vnútorný kód: PNU 159 548), paclitaxelu, docetaxelu, estramtfljpfosfátu, Sugenu SU-5416 a Sugenu 6668 a ich farmaceutický prijateľných solí, buď použitých ako samostatné činidlo alebo v kombinácii alebo v spojení s inými konvenčnými chemoterapeutickými činidlami.