KR20140047617A - 마크로사이클릭 락톤 및 레바미솔을 포함하는 항-기생충 조성물 및 기생충 감염의 치료 방법 - Google Patents

마크로사이클릭 락톤 및 레바미솔을 포함하는 항-기생충 조성물 및 기생충 감염의 치료 방법 Download PDF

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파딜 알 알라위
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Abstract

본 발명은 마크로사이클릭 락톤 또는 이의 약학적 등가염, 및 레바미솔 또는 이의 약학적 등가염을 포함하는 수의학적 항기생충 가용화된 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물의 pH가 2.0 내지 5.0의 범위이고, 상기 조성물은 적어도 하나의 계면활성제 및 적어도 하나의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

마크로사이클릭 락톤 및 레바미솔을 포함하는 항-기생충 조성물 및 기생충 감염의 치료 방법 {Anti-parasitic composition comprising a macrocyclic lactone and levamisole and method of treatment of parasitic infestation}
본 발명은 항-기생충 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 가축 및 농장 동물과 같은, 인간이 아닌 동물의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
농장 동물들에 대한 기생충 영향으로 인해 전세계적으로 상당한 생산성의 손실이 있다. 이 같은 기생충은 위장 회충(gastrointestinal round worms), 폐선충(lung worms), 안충(eye worms), 기생충 단계의 애벌레(parasitic stage grubs), 흡혈이(biting and sucking lice), 진드기(ticks), 응애(mites), 나사벌레(screw worms) 및 뿔파리(horn flies)를 포함할 수 있다.
결과적으로, 상당한 양의 돈, 시간 및 노력이 이러한 기생충들에 대해 동물을 치료하기 위한 조성물을 개발하는데 소모되었다.
전형적으로, 치료용 조성물은 주요 활성 성분으로서 광역 스펙트럼(broad spectrum) 마크로사이클릭 락톤을 갖는 것을 기반으로 한다.
그러나, 마크로사이클릭 락톤의 넓은 범위의 사용과 함께, 기생충 내에 내성이 형성되었고 치료용 조성물은 덜 효과적으로 되고 있다.
투여량 수준을 증가하는 것은 준비된 해결책(ready solution)이 아니다. 첫째로, 증가된 투여량은 심각한 부작용을 유발하고 동물의 건강에 영향을 끼칠 수 있다.
그러나, 주된 관심사는 증가된 용량이 동물 내의 잔류 약 농도를 더 높아지도록 초래한다는 것이다. 이것은 치료받는 동물에게 이들이 인간 소비를 위해 도살되기 전에 더 긴 보류 시간(withhold time)을 유발한다. 시기 적절하게 도살되지 않은 동물들의 영향에 대한 여파는 축군 관리(herd management) 비용을 증가시키고 뒤이어 소비자의 비용을 증가시킨다.
그러므로 최소 부작용 및 보류 시간뿐만 아니라 기생충 내 내성에 대항하는 문제를 해결하는 조성물 및 치료 방법이 제공될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 목적은 앞서 말한 문제점을 해결하거나 또는 적어도 대중에게 유용한 선택을 제공하는 것이다.
본 명세서에서 인용된 어떤 특허 또는 특허출원을 포함하는, 모든 참조 문헌들은 명세서 내에 참조로서 병합된다. 어떤 참조 문헌도 공지 기술을 구성한다는 것은 허용되지 않는다. 참조 문헌의 언급은 그 저자들이 주장하는 것을 진술하며, 출원인들은 인용된 문서의 정확성 및 적절성을 도전할 권리를 보유한다. 비록 많은 선행 기술 문헌들이 본 명세서에 언급되지만, 이러한 참조는 이들 문헌들의 어떤 것도 뉴질랜드 또는 다른 나라에서, 기술 분야의 통상의 일반 지식의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니라는 것이 명확히 이해될 것이다.
본 명세서에 전체에서, 용어 "포함하다(comprise)", 또는 이의 변형, 예를 들면 "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"은 기재된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 군을 포함하며, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 군을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 추가 양상 및 장점들은 실시예의 방법에 의해서만 제공되는 이하의 상세한 설명으로부터 명백해 질 것이다.
본 발명의 일 양상에 따르면
마크로사이클릭 락톤 또는 이의 약학적 등가염, 및
레바미솔 또는 이의 약학적 등가염
을 포함하는 수의학적 항-기생충 가용화된 조성물을 제공하며,
상기 조성물의 pH는 2.0 내지 5.0의 범위이고, 상기 조성물은 적어도 하나의 계면활성제 및 적어도 하나의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 기생충 감염에 대한 인간이 아닌 동물을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 수의학적 항-기생충 가용성 조성물을 필요로 하는 인간이 아닌 동물에게 투여하는 단계를 특징으로 하며,
상기 조성물은 마크로사이클릭 락톤 또는 이의 약학적 등가염, 및 레바미솔 또는 이의 약학적 등가염을 포함하며, 상기 조성물의 pH는 2.0 내지 5.0의 범위 내이고, 상기 조성물은 적어도 하나의 계면활성제 및 적어도 하나의 항산화제를 포함한다.
바람직한 마크로사이클릭 락톤은 아버멕틴(abamectin), 도라멕틴(doramectin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 이버멕틴(ivermectin), 목시덱틴(moxidectin), 및 밀베멕틴(milbemectin)을 포함하나 이에 제한되지 않고, 아버멕틴 및 밀베마이신 유도체로부터 선택된다.
특히 바람직한 마크로사이클릭 락톤은 항기생충 제제로서 유용하다고 잘 인식된, 도라멕틴이다. 도라멕틴을 포함한 대중적인 상품은 덱토맥스(Dectomax)TM로, 이것은 뉴질랜드 소(cattle)에게 널리 사용되었다.
그러나, 많은 다른 마크로사이클릭 락톤들처럼, 도라멕틴은 내성 발생 증가로 인해 일부 기생충에 대해서만 완전히 유효하다. 이러한 상황에도 불구하고, 다른 상품들(이버멕틴과 같은) 보다는 도라멕틴에 아직 내성이 덜 존재하며, 그리고 비교적 비용면에 있어 효율적이다(예를 들면, 목시덱틴과 비교해서).
레바미솔은 본 발명자들이 이것이 도라멕틴에 내성을 가진 기생충에 대해 효과적인 것에 의한 시너지 효과를 제공할 것으로 인지하고 있기 때문에 조성물 중에 사용되는 다른 활성 성분으로서 선택되었다.
도라멕틴과 레바미솔의 조합은 이들 두 개의 활성 성분이 아주 다른 바람직하게 되는 pH 범위로 인해 서로 양립할 수 없는 것으로 생각되었기 때문에 발명자의 지식이 고려된 것이 아니다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 주사용 조성물의 형태로 제공된다. 그러나 이것은 경구 투여(orally) 또는 도포(pour-on)와 같은 다른 방법을 통해 투여될 수 있다.
실험 결과의 설명이 다음에 나오지만, 요약하자면 중요하고 예상치 못한 장점들이 현 사용중인 덱토맥스TM 제형의 사용 및 처리되지 않은 동물들과 비교하여, 소에 본 발명을 사용하는 것에 의해 발견되었다.
수의학 산업에서의 출원인들의 경험은 본 발명이 양과 같은 다른 농장 동물 종에게 적용될 때에도 또한 효과적일 것이라고 믿도록 이끈다. 예를 들면, 그들은 소 당 더 낮은 주사 부위 잔류물 및 양에서의 도라멕틴의 내성이 더욱 흔하기 때문에 더 나은 효능을 예상한다.
이러한 결과들은 도라멕틴 내성이 존재하는 것이 발견되었을 때 효능 면에서 중요한 개선을 포함한다. 특히, 본 발명은 덱토맥스TM와 비교했을 때 이와 같은 내성이 생긴 쿠페리아(Cooperia) 및 트리코스트론길루스(Trichostrongylus) 에 매우 효과적이었다.
본 발명의 사용에 의해 발견된 다른 중요한 장점은 잔류물이, 구체적으로는 주사부위에, 오랫동안 그리고 표준 도라멕틴 제품에서 발견된 높은 수준으로 지속하지 않는 것이 발견된 것이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 조성물 내의 마크로사이클릭 락톤의 유효한 양은 대략 0.2 내지 1.2% w/v이다. 이것은 대략 1% w/v인 덱토맥스TM 내의 마크로사이클릭 락톤 (도라멕틴)의 유효한 양과 비교가 된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 조성물 내의 레바미솔의 유효한 양은 6 내지 27% w/v 범위이다. 이것은 기생충을 죽이지만 또한 동물의 건강을 유지시키고 안정한 용액에서 도라멕틴과 공존하는데 유효한 양이라는 것을 출원인에 의해 확인되었다.
레바미솔은 염산 레바미솔(levamisole hydrochloride) 또는 인산 레바미솔(levamisole phosphate)의 형태로 제공될 것으로 예상된다. 인산 레바미솔은 염산 레바미솔보다 주사 부위에 더 적은 자극(irritation) 문제가 있기 때문에 바람직하다. 상기 조성물 내에서 그것은 10 내지 40% w/v 범위로 존재하는 것이 바람직하다.
레바미솔과의 제형화의 어려움 중 하나는 이것이 대략 3 정도의 pH를 선호하나, 반면 다른 활성 성분들은 보다 더 중성 pH를 가진 용액에서 안정적으로 되는 경향이 있다는 점이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 조성물의 pH 범위는 대략 2.0 내지 5.0이다.
더욱 바람직하게는 상기 조성물의 pH 범위는 대략 3.0 내지 4.5이다.
다음의 시험 데이터에서 볼 수 있듯이, 바람직한 부형제 및 농도의 신중한 선택이 용액 내에서 및 적절한 pH에서 마크로사이클릭 락톤 및 레바미솔 모두를 유지하기 위해 요구된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 부형제 중의 하나는 활성제의 산화를 용이하게 하는, 임의의 중금속을 킬레이트화시키는 킬레이트제이다. 바람직한 킬레이트제는 EDTA 디소듐(EDTA disodium)이나, 다른 물질들도 사용할 수 있다. 소듐, 칼슘, 및 포타슘을 포함한 EDTA의 다른 염들 또한 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 추가의 킬레이트제는 시트르산 일수화물, 푸마르산 및 말산을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 또한 항산화제를 포함한다. 이것은 산화로부터 제품의 활성제를 안정화시키기 때문에 조성물 내 바람직한 함유물이다. 특히, 본 발명가들은 항산화제의 혼합이 마크로사이클릭 락톤의 분해를 방지하는데 유익하며, 그렇지 않으면 조성물의 바람직한 낮은 pH에서 마크로사이클릭 락톤이 불안정하게 되는 것을 발견하였다.
적절한 항산화제는 BHA, 비타민 E, 프로필 갈레이트, TBHQ, 소듐 메타비설페이트(sodium metabisulphate) 이다.
바람직한 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)이다. 왜냐하면 BHT가 멕틴에 대한 통상적인 안정화제이기 때문이다.
바람직하게는, 상기 항산화제는 상기 조성물 내에서 0.15% w/v 이상으로 존재한다.
더욱 바람직하게는, 상기 항산화제는 상기 조성물 내에서 0.20% w/v 이상으로 존재한다.
가장 바람직하게는, 상기 항산화제는 상기 조성물 내에서 약 0.25% w/v로 존재한다.
놀랍게도 본 발명가들은 주사용 조성물에서 사용된 종래 항산화제의 양 (0.1 내지 0.15 % w/v)이 활성제, 그리고 특히 마크로사이클릭 락톤을 안정화시키는데 충분하지 않다는 것을 발견하였다. 그러나, 항산화제의 수준을 종래 양 이상으로 증가시켰을 때, 이러한 낮은 pH에서 달성하기 어려웠던, 안정성이 중요하게 개선될 수 있다. 안정화제 및/또는 계면활성제와 같은, 다른 부형제와의 조합에서, 이러한 안정성은 상승작용에 의해 개선될 수 있다.
바람직하게는 상기 조성물은 또한 방부제를 포함한다. 적절한 방부제는 파라벤즈(parabenz), 티오머살(thiomersals), 크레졸(cresols), 클로로부탄올(chlorbutanol) 을 포함한다.
바람직한 방부제는 동시에 가용화제 및 방부제로 작용하기 때문에, 벤질 알콜이다.
바람직하게는, 상기 조성물은 또한 안정화제를 포함한다. 적절한 안정화제는 이미 안정화된 형태이기 때문에 안정화된 글리세린 포르말(stabilised glycerine formal)인 적절한 안정화제를 가진 폴리올을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 또한 본 발명에서 제품의 낮은 pH로부터 마크로사이클릭 락톤 (예를 들면, 도라멕틴)을 안정화시키는 것을 돕는 계면활성제를 포함한다. 낮은 pH는 레바미솔을 안정화시키는 것이 요구된다는 점을 주목해야 한다.
바람직하게는, 상기 조성물 내의 계면활성제의 양은 15% w/v 초과이다.
더욱 바람직하게는, 상기 조성물 내의 계면활성제의 양은 대략 20% w/v 이다.
이것은 많은 과거의 조성물, 특히 비록 실패하더라도, 4.0 미만의 낮은 pH에서 안정하게 용해된 조성물을 얻을려고 애썼던 것들과는(예를 들면 NZ 508969) 다르다. 본 발명가들은 계면활성제의 수준을 증가하는 것이 마크로사이클릭 락톤을, 특히 pH 2.0 내지 5.0에서 결정화로부터 안정화되도록 돕는 것을 발견하였다.
다시, 본 발명가들은 계면활성제가 안정화제 및/또는 항산화제와 함께 포함될 때 상기 안정성이 상승작용에 의해 개선될 수 있다는 것을 보았다.
적절한 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 크레모포르, 및 peg-12 올레이트(oleate)를 포함한다. 가장 바람작한 계면활성제는 폴리소르베이트 80으로, 그것은 물에 용해되고 주사용으로 널리 사용된다.
본 발명의 양상들은 지금 출원인에 의해 수행된 다양한 실험 및 시험들에 관해 실시예의 방법에 의해서만 설명될 것이다.
발명을 실시하기 위한 최적의 실시형태( Best Mode )
본 특허 명세서에서 이전에 언급한 바와 같이, 마크로사이클릭 락톤(도라멕틴과 같은) 및 레바미솔의 유효한 양을 포함하는 안정한 조성물을 제형화하는 것은 매우 어려울 수 있다.
본 발명과 관련하여, 본 발명가들이 특히 수의학 분야에서 매우 경험이 풍부한 제형화 화학자라는 것은 인정받아야 한다. 그러므로 본 발명을 제형화하는 데에 있어서 40회 이상의 시도를 거친 후에야 비로소 저장 안정적이고 필수 온도(key temperatures)에서 결정 형성을 가지지 않는 제형이 발견되었다는 것이 중요하다.
하기 표 1은 시도되었던 몇몇 제형의 요약이다.
PF-1 PF-2 PF-3 PF-4 PF-5 PF-6 PF-7 PF-8 PF-9 PF-10 PF-11 PF-12 PF-13
no 성분 %w/v %w/v %w/v %w/v %w/v %w/v %w/v %w/v %w/v %w/v %w/v %w/v %w/v
1 도라멕틴** 0.42 0.525 0.42 0.525 0.42 0.525 0.525 0.525 0.525 0.63 0.84 0.525 0.525
2 염산 레바미솔** 15.8 21 15.8 21 15.8 21 21 21 21 31.5 42 0 0
3 인산 레바미솔** 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 26.25 26.25
4 디소듐 에데테이트 0 0 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
5 부틸화 히드록실 톨루엔 0.25 0.05 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
6 벤질 알콜 0 0 2.5 2.5 2 2.5 3 3 3 4 4 3 3
7 안정화된 글리세린 포르말 40 40 0 0 0 0 0 0 20 0 0 0 20
8 프로필렌 글리콜 qs qs 0 0 0 0 0 20 0 20 20 20 0
9 폴리소르베이트 80 0 0 8 8 10 12 20 20 20 20 20 20 20
10 시트르산 0 0 2 2 2 2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2
11 소듐 히드록사이드 0 0 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3
12 주사용 물 0 0 qs qs qs qs qs qs qs qs qs qs qs
** 5% 초과량 첨가
PF-01 - 용매 기반 - 안정성 문제 - 안정하지 않음
PF-2 - 용매 기반 - 안정성 문제 - 안정하지 않음
PF-3 - 물 기반 - 안정성 문제 - 안정하지 않음
PF-4 - 물 기반 - 안정성 문제 - 안정하지 않음
PF-5 - 물 기반 - 안정성 문제 - 안정하지 않음
PF-6 - 물 기반 - 안정성 문제 - 안정하지 않음
PF-07,08 및 09 - 물 기반 - 4℃에서 결정 형성
PF-11 - 물 기반 - 인산 레바미솔로 변경 - 염산 레바미솔의 자극 (irritation) 때문
PF-12 - 물 기반 - 4 및 40℃에서 결정 형성
다른 부형제들, 활성제의 농도 및 버퍼 시스템은 마크로사이클릭 락톤 및 레바미솔 활성제의 안정성이 얼마나 영향을 받는지를 결정하기 위해 다양하게 하였다.
놀랍게도 낮은 pH의 수성 조성물에서 마크로사이클릭 락톤의 분해를 막거나 중요하게 감소시킬 수 있는 것을 발견하였다. 이것은 수성 조성물에 용해된 레바미솔 성분을 안정화시키는데 적절한 pH의 사용을 허용한다. 이러한 접근은 레바미솔에 적절한 낮은 pH 수치 및 마크로사이클릭 락톤에 적절한 중성 pH 사이(in-between)의 pH를 요구하는 절충보다 더 선호된다.
더욱 놀랍게도, 마크로사이클릭 락톤 및 레바미솔의 조합은 주사용으로 일반적으로 요구되는 비교적 높은 농도의 활성제를 포함하는 조성물에서 안정화될 수 있는 것을 발견하였다. 주사용으로 적절한 조성물의 개발은 다른 형태의 조성물과 비교하여 주입될 필요가 있는 조성물의 부피를 제한하거나 줄이기 위해, 활성 성분의 농도를 증가시키기 위한 요구에 의해 복잡해질 수 있다.
마크로사이클릭 락톤은 조성물 중 완전히 용해성인 용매를 사용하여 용해된다. 따라서 에멀젼(emulsion)보다 참용액(true solution) 또는 미셀 용액(micellar solution)이 형성된다. 바람직한 용매는 벤질 알콜로, 그것은 마크로사이클릭 락톤에 효과적인 용매이며, 또한 방부제로서 작용한다. 상기 조성물 중의 상기 용매의 용해도는, 또한 안정화제로서도 작용할 수 있는 물과 섞일 수 있는 용매인 글리세린 포르말 및 프로필렌 글리콜과 같은, 공용매(co-solvent)의 사용으로 증가할 수 있다. 통상의 기술자는 또한 적절할 수 있는 다른 용매 시스템을 쉽게 인지할 것이다.
상기 활성제들의 용해도 및/또는 안정성을 강화하기 위해 계면활성제를 사용하는 것은 특히 바람직하다. 미셀 용액의 형성은 수성 조성물 중에 마크로사이클릭 락톤을 용해시키는 적절한 방법이다.
하기 표 2는 본 발명에 따른 바람직한 제형을 나타낸다. 이러한 제형은 도라멕틴 및 레바미솔을 기생충에 대해 매우 유효한 것으로 나타나는 양으로 갖는다. 상기 제형은 결정 형성 없이 안정하며, 있더라도 동물에 대한 최소의 부작용을 갖는다.
바람직한 제형
DL 주사
성분 명칭 CAS 번호 양 (g/L) 기능
도라멕틴 117704-25-3 4.2* 활성 성분
인산 레바미솔 32093-35-9 210* 활성 성분
EDTA 디소듐 139-33-3 1 킬레이트제
부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 128-37-0 2.5 항산화제
벤질 알코올 100-51-6 35 방부제
안정화된 글리세린 포르말 4740-78-7
5464-28-8		 200 안정화제
폴리소르베이트 80 9005-65-6 200 계면활성제
시트르산 77-92-9 22 pH 조절제
소듐 히드록사이드 1310-73-2 3 pH 조절제
주사용 물 7732-18-5 q.s. 용매/비히클(vehicle)
* 5% 초과량 첨가
상기 조성물의 pH는 시트레이트 버퍼 시스템을 사용하여 약 3.9 정도로 조절하였다.
특히, 안정성을 얻고 용액으로 제형을 유지하기 위해, 높은 퍼센트의 계면활성제가 요구된다는 것이 밝혀졌다. 충분한 양의 계면활성제의 존재가 없으면 용액에서 결정화 및 색 변화가 관찰되었다.
제조 방법
상기 바람직한 구체예를 제조하는 바람직한 제조 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
단계 1:
a. 깨끗하고 건조된 제조 용기 안에 주사용 물 30%를 넣는다
b. 교반하면서 EDTA 디소듐을 첨가하고 용해시킨다
c. 교반하면서 시트르산을 첨가하고 용해시킨다
d. 교반하면서 소듐 히드록사이드를 첨가하고 용해시킨다
e. 안정화된 글리세린 포르말(glycerine formal stabilized)을 첨가하고 혼합시킨다
f. 교반하면서 인산 레바미솔을 첨가하고 용해시킨다
g. 용액의 투명도를 체크한다
단계 2:
h. 분리된 깨끗하고 건조된 제조 용기 안에 벤질 알콜을 넣고 50-55℃ 로 가열한다
i. 교반하면서 BHT를 첨가하고 용해시킨다
j. 교반하면서 도라멕틴을 첨가하고 용해시킨다
k. 따뜻한 폴리소르베이트 80을 첨가하고 잘 혼합시킨다
l. 용액의 투명도를 체크한다
단계 3:
m. '단계 2'를 '단계 1'에 첨가하고 잘 혼합시킨다
n. 단계 2로부터 나온 용기를 주사용 물로 린스하고 상기 린스액을 메인 벌크(main bulk)로 첨가한다.
o. 주사용 물로 최종 부피를 맞추고 잘 교반한다
p. pH를 체크한다 - 3.6―4.2 이어야 한다.
상당수의 시험이 본 발명에 따른 제형을 사용하여 수행되었고, 덱토맥스TM 및 대조군인 처리되지 않은 그룹에 대한 효과와 비교하였다.
하기 표 3은 본 발명 (DL 주사) 및 덱토맥스TM로 처리 이후에 비-도축된 소에서 발견된 평균 배설물의 충란 개수(faecal egg counts)를 보여준다. 이것은 36마리의 소의 표본 크기로부터 나온 것이다.
명확하게 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 처리 후 35일에 충란 개수(egg counts)는 여전히 0이지만, 반면 덱토맥스TM로 처리 및 처리되지 않은 소는 유의한 배설물의 충란 개수를 가진다. 이 제안된 내성이 이 시험에 존재할 수 있다.
DL 주사, 덱토맥스의 처리 이후 비- 도축된 소의 평균 배설물의 충란 개수
적용 제품 처치 후 일수
-3 7 14 21 28 35 42 49
DL 주사 121.4 0
(100)		 0
(100)		 0
(100)		 0
(100)		 0
(100)		 50.0
(73.1)		 50.0
(70.8)
덱토맥스 128.6
 57.1
(71.5)		 21.4
(85.7)		 28.6
(80.0)		 57.1
(63.7)		 107.1
(40.0)		 135.7
(26.9)		 128.6
(25)
비처리 128.6 200.0 150.0 142.9 157.1 178.6 185.7 171.4
하기 표 4는 동일한 시험의 도축된 소에서의 평균 배변물의 충란 개수를 나타낸다. 다시, 그것은 본 발명이 산업 표준의 덱토맥스TM 와 비교하여 도라멕틴 내성이 존재할 때 중요하게 개선된 결과를 가진다는 것을 가리킨다.
DL 주사, 덱토맥스로 처리 또는 비처리 이후 도축된 소에서의 평균 배변물의 충란 개수
적용 제품 처리 후 일수
-3 7 13/14
DL 주사 288 0
(100)		 0
(100)
덱토맥스 250 22.2
(90.5)		 77.8
(67.0)
비처리 271.4 233.3 235.7
마찬가지로, 표 5는 덱토맥스TM 와 비교하여 유충 배양에서 본 발명의 효과 사이에 중요한 차이를 보여준다.
비- 도축된 소에 DL 주사, 덱토맥스로 처리 또는 비처리 이후 다양한 시간에서 수득한 50g 샘플에 대한 유충 배양 정량 데이터
적용 제품 처리 이후 일수
-3 7 15 21 28 35 42
DL 주사 22000 0
(100)		 15
(99.7)		 0
(100)		 8
(99.8)		 0
(100)		 6500
(19.8)
덱토맥스 22000 7600
(19.1)		 490
(90.9)		 410 (94.6) 2300
(53.1)		 1100
(64.5)		 3100
(61.7)
비처리 22000 9400 5400 7600 4900 3100 8100
괄호 안에 수는 비처리 그룹과 비교한 % control 을 나타낸다.
더욱 상세한 데이터(본 명세서에는 제공되지 않음)가 동반된 이러한 결과들의 해석은 하기에 주어진다.
유충 수의 정량적 측정은 충란 개수보다 테스트 제품의 효능의 더욱 민감한 척도를 제공하며, 그리고 비-도축된 소에서의 결과들은 DL 주사가 적어도 35일 기간 동안 생존 가능한 충란의 분비를 효과적으로 억제하는 것처럼 보이는 것을 나타냈다.
중요하게는, 이러한 단일 성분 도라멕틴 생산물에 의해 나타난 대조군의 수준은 아마도 내성을 가지는 트리코스트론길루스 및 쿠페리아 때문에, 연구 내내 상대적으로 낮았다.
유충 배양 정량 결과는, 또한 배출된 충란으로 구성된 종에 관한 정보를 제공한다. 연구의 도살 및 비-도살 부분 모두에서, 쿠페리아는 덱토맥스로 처리된 그룹에서 처리 7, 13/14, 15, 21 및 28일 이후 발견된 유충의 우세 종이었다. 또한 상당한 수의 트리코스트론길루스 유충이 덱토맥스로 처리된 소의 처리 후 샘플링 각각에서 발견되었다. 흥미롭게도, 이러한 경향은 전체 유충 계수 결과에서 발견된 패턴과 일치한다.
이전에 언급한 바와 같이, 본 발명은 도라멕틴 내성을 가진 종을 타겟으로 하는 것에 특히 효과적인 것으로 나타났고 이것은 표 6에서 볼 수 있는 것처럼 전체 유충 수에 의해 확인되었다.
전체 유충 수에 기반한 트리코스트론길루스 spp . 및 쿠페리아 spp .에 대한 시험 및 기준 제품( reference products )의 효능(%) 1
제품 기생충 종 및 라이프 스테이지(life stage)
트리코스트론길루스
axei 		소장 트리코스트론길루스 spp. 쿠페리아 spp.
DL 주사 >99.9 >99.9 >99.9
덱토맥스 79.3 83.8 97.6
1 은 기하 평균에 근거함
도축에서 덱토맥스에 대해 수득한 개별적인 전체 유충 수를 본 발명(DL 주사)과 비교할 때, 이러한 시험에서 제사위(abomasal) 및 소장 트리코스트론길루스 spp.에 대해 도라멕틴에 내성이 있는 종의 존재를 명백히 확인하였다. 하기 표 7을 보라. 또한 산술 평균에서의 개별 유충 수 및 % 감소로부터, 쿠페리아에 대한 이러한 결과들은 이들 종들에 의한 도라멕틴에 내성이 나타나는 것을 매우 암시한다. 또한 뉴질랜드 내의 소에서 마크로사이클릭 락톤에 내성을 가진 쿠페리아 spp.가 기록되었음은 알 수 있다.
DL 주사
트리코스트론길루스
axei 		소장
트리코스트론길루스
spp.		 쿠페리아 spp.
태그 No 5 단계 5 단계 5 단계
48 - - -
57 - - -
239 - - -
242 50 - -
309 - - -
438 - - -
PVS080 - - -
R74 - - -
AM 6.3 0.0 0.0
GM 0.6 0.0 0.0
% Red
AM 		>99.9 >99.9 >99.9
% Red
GM 		>99.9 >99.9 >99.9

덱토맥스
59 450 200 450
236 600 - 400
237 500 250 8600
560 11000 100 -
573 15500 450 -
1039 850 350 2750
2066 6250 200 -
65 300 100 5150
233 3750 - 250
AM
4356 183.3 1956
GM
1728 63.1 120.8
% Red
AM 		71.9 76.5 83.8
% Red
GM 		79.3 83.8 97.6
AM = 산술 평균, GM = 기하 평균
특히, 상기 결과들은 아래와 같이 요약될 수 있다:
1. DL 주사는 오스테르타기아(Ostertagia) spp, 트리코스트론길루스 axei, 소장 트리코스트록길루스 spp, 쿠페리아 spp, 오에소파고스토뭄(Oesophagostomum ) spp, 샤베르티아(Chabertia) spp, 및 트리쿠리스(Trichuris) spp의 기하 평균에 기반한 >99.9% control을 제공한다.
2. 덱토맥스TM 및 DL 주사는 오스테르타기아 spp, 오에소파고스토뭄 spp , 샤 베르티아 spp, 및 트리쿠리스 spp의 대조군의 비슷한 수준(comparable level)을 제공한다.
3. 덱토맥스TM는 DL 주사에 의해 제공된 것과 중요한 차이가 있는, T. axei 및 소장 트리코스트론길루스 spp의 낮은 수준의 효능을 제공한다.
본 발명은 그것 자체뿐만 아니라 도라멕틴에 대한 내성이 존재하는 현 제품과 비교하여서도 매우 효과적이라는 것을 명백하게 볼 수 있다.
본 발명의 사용은 또한 표준 도라멕틴 제품보다 특히 주사 부위에 훨씬 더 낮은 도라멕틴 잔류물을 갖는다는 추가 장점을 가진다. JECFA (1996) 도라멕틴 논문, 'Residues of Some Veterinary Drugs in Animals and Foods, FAO Food and Nutrition Paper' No 41/8, pp 85-98 에서는 권고된 라벨 비율(label rate)로 도라멕틴 주사의 라벨화되지 않은(unlabelled) 양의 정맥 투여 이후 35일 동안 주사 부위에서의 높은 농도의 도라멕틴을 지적하였다. 이러한 주사용 조성물에서 사용된 담체(carrier)는 75% 참기름(sesame oil) 및 25% 에틸 올레이트를 포함한다.
그 보고서 내에, 경과일 21, 28, 및 35일에 대해 하기에서 나타낸 표 8은 0.2mg/kg 체중 으로 라벨화하지 않은 도라멕틴의 처리 이후 각각 21, 28, 및 35일 후 1900, 380 및 930 ug/kg의 주사 부위에서의 평균 도라멕틴 잔류물을 갖는다.
라벨화하지 않은 도라멕틴을 0.2 mg / kg 체중 으로 처리 이후 소의 조직에서의 도라멕틴의 잔류물 ( ug / kg ).
조직 21 일 28 일 35 일
근육 <7 <4 <3
간 107 66 29
신장 11 8.8 <4.5
지방 182 94 57
주사 1900 380 930
우리의 DL 주사로 소의 처리를 비교하면 6.1, 13.7 및 2.8 ug/kg 의 주사 부위 내에서 평균 도라멕틴의 잔여물을 가진다. 우리의 조직 수준은 하기 표 9에서 나타난 바와 같이 역시 더 낮다.
0.25 mg / kg b.w. 도라멕틴으로 DL 주사 처리된 소의 다양한 조직 내에서의 평균 도라멕틴 잔류물 ( ug / kg )
조직 부위 21 일 28 일 35 일
근육 2.5 2.5 2.5
간 15 2.5 2.5
신장 4.8 2.5 2.5
신장-주변 지방 19.1 2.5 2.5
피하 지방 28.0 2.5 2.5
주사 부위 6.1 13.7 2.8
모든 이전의 결과를 제공하는 바람직한 투여 방법은 하기 표 10에 제공하였다.
도라멕틴 + 레바미솔 주사 라벨 투여량 지침
체중
(kg)		 Vol
(mL)
61-70 3.5
71-80 4.0
81-100 5.0
101-120 6.0
121-140 7.0
141-160 8.0
161-180 9.0
181-220 11.0
221-260 13.0
261-300 15.0
300kg을 초과하는 소에 대한 DL 주사의 투여량 비율은 1ml/20kg 이 될 것이다 (0.2mg/kg 도라멕틴 및 10mg/kg 레바미솔 인산).
표 11은 덱토맥스TM 라벨 투여량 지침이다.
덱토맥스 라벨 투여량 지침
도살전 체중
(Liveweight)		 용량
부피 (mL)
40-50 1
51-75 1.5
75-100 2.0
101-150 3.0
151-200 4.0
201-250 5.0
251-300 6.0
301-350 7.0
351-400 8.0
400kg 을 초과하는 소는 1mL/50kg의 비율로 투여되었다.
DL 주사에 대한 부위 작용( site reactions )
안전성 연구가 본 발명의 바람직한 제형의 안전성을 평가하기 위해 수행되었다. 상기 연구는 단일 요법 및 분할 요법으로 1x, 및 2x 최대 라벨 용량 비율로 피하 투여, 및 1x 최대 라벨 용량 비율로 근육 내 투여된 소의 4개의 그룹에 수행되었다.
주사 부위 종창(swelling)이 처리 이후 첫 4일 동안 대부분의 그룹에서 관찰되었다. 주사 부위에서 종창의 해결은 근육 내 주사 그룹의 동물에 대해서 7일째에 완료되었으나, 다른 그룹의 동물에 대해서는 처리 이후 다음 14일을 경과해서도 해결이 계속되었다.
주사 부위가 연구 요건의 일부로서 신중하게 조사되어야 하기 때문에 대부분의 종창을 단지 확인하였음을 밝힌다. 그러나, 주사 부위가 면밀하게 관찰되지 않는 일반적인 농장 조건 하에서 조사관 및 농부들에 의해 현 연구에서 발생한 대다수의 부위 작용은 알아채지 못했을 것이라는 것이 관찰되었다. 권고된 바와 같은, DL 주사의 투여는 과도한 통증, 염증, 또는 고통(distress)과 관련이 없다는 결론이 내려졌다.
본 발명의 양상들은 실시예의 방법만으로 기술되었고, 첨부된 청구항에서 정의된 바대로 그의 범위로부터 벗어남 없이 변형 및 추가가 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (20)

  1. 마크로사이클릭(macrocyclic) 락톤 또는 이의 약학적 등가염, 및 레바미솔(levamisole) 또는 이의 약학적 등가염을 포함하는 수의학적 항기생충 가용화된 조성물로서,
    상기 조성물의 pH가 2.0 내지 5.0의 범위이고, 상기 조성물은 적어도 하나의 계면활성제 및 적어도 하나의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 수의학적 항기생충 가용화된 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물 중의 레바미솔의 유효량은 6.0% 내지 27.0% w/v의 범위인 것인 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 레바미솔은 염산 레바미솔(levamisole hydrochloride)의 형태로 제공되는 것인 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레바미솔은 인산 레바미솔(levamisole phosphate)의 형태로 제공되는 것인 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마크로사이클릭 락톤은 0.2 내지 1.2% w/v의 범위인 것인 조성물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트제를 포함하는 것인 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 킬레이트제는 EDTA 디소듐인 것인 조성물.
  8. 상기 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔인 것인 조성물.
  9. 상기 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중의 항산화제의 농도는 0.15% w/v 초과인 것인 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 방부제를 포함하는 것인 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 방부제는 벤질 알콜인 것인 조성물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 안정화제를 포함하는 것인 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 안정화제는 글리세린 포르말(glycerine formal)인 것인 조성물.
  14. 상기 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중의 계면활성제의 농도는 15% w/v 초과인 것인 조성물.
  15. 상기 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중의 상기 계면활성제의 농도는 약 20% w/v인 것인 조성물.
  16. 상기 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80인 것인 조성물.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 따른 수의학적 조성물을 투여하는 단계를 특징으로 하는, 기생충 감염에 대해 인간이 아닌 동물을 치료하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물은 주사(injection)에 의해 투여되는 것인, 인간이 아닌 동물을 치료하는 방법.
  19. 실질적으로 최적의 실시 형태 단락을 참조로 하여 본 명세서에 기술된 바 및 최적의 실시 형태 단락에서 가리키는 바와 같은 것인 조성물.
  20. 실질적으로 최적의 실시 형태 단락을 참조로 하여 본 명세서에 기술된 바 및 최적의 실시 형태 단락에서 가리키는 바와 같은 것인, 인간이 아닌 동물을 치료하는 방법.
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