CN103717218B - 包含大环内酯和左旋咪唑的抗寄生虫组合物及治疗寄生虫感染的方法 - Google Patents

包含大环内酯和左旋咪唑的抗寄生虫组合物及治疗寄生虫感染的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及兽用抗寄生虫可溶性组合物，其包含大环内酯或其药学上等效的盐，和左旋咪唑或其药学上等效的盐，其特征在于所述组合物的pH为2.0至5.0，并且其中所述组合物包含至少一种表面活性剂和至少一种抗氧化剂。

Description

包含大环内酯和左旋咪唑的抗寄生虫组合物及治疗寄生虫感 染的方法
技术领域
本发明涉及抗寄生虫组合物。
背景技术
在本发明的优选实施方案中，本发明涉及用于治疗非人动物的组合物，所述非人动物例如是家养动物和农场动物。
由于寄生虫对农场动物的影响，导致全世界生产力相当大的损失。这样的寄生虫可包括胃肠道蛔虫、肺蠕虫、眼丝虫、寄生期蛴螬、羽虱和吸虱、蜱、螨、螺旋蛆和角蝇。
因此，已在开发治疗动物的这些寄生虫的组合物方面花费了大量的资金、时间和精力。
典型地，治疗组合物以具有广谱大环内酯作为主要活性成分为基础。
然而，由于大环内酯类的广泛使用，抗药性已经在寄生虫中逐渐产生，且治疗组合物变得不那么有效。
提高剂量水平不是简便的解决方案。首先，增加的剂量可能导致显著的副作用并且可能影响动物的健康。
然而，主要的担心是增加的剂量导致动物中残留药物浓度增高。这致使所治疗的动物在可被屠宰以供人食用之前，需要更长的扣留时间(withhold time)。没有被及时宰杀的动物的流通效应(flow on effect)增加牧群的管理成本和随后的消费成本。
因此，能够提供解决对抗寄生虫抗药性的问题以及使副作用和扣留时间最小化的问题的组合物和治疗方法应当是受到赏识的。
本发明的目的是解决前述问题或者至少向公众提供有益的选择。
所有文献(包括本说明书中引用的任何专利或专利申请)均援引加入本文。并非承认任何文献构成现有技术。这些文献的讨论陈述的是其作者的断言，申请人保留对所引用文件的准确性和妥当性进行质疑的权利。应当清楚地理解，虽然本文中引用了大量现有技术出版物，但这些引用不构成在新西兰或任何其他国家对任何这些文件形成部分本领域公知常识的承以。
在整个说明书中，词语“包含”或其变化形式如“包括”或“含有”将被理解为意味着包括所述要素、整数或步骤，或者包括要素组、整数组或步骤组，但不排除任何其他要素、整数或步骤或者要素组、整数组或步骤组。
从仅通过实施例给出的随后描述，本发明的其它方面和优点会变得清楚。
发明公开
根据本发明的一个方面，提供了兽用抗寄生虫可溶性组合物，其包含大环内酯或其药学上等效的盐，和左旋咪唑或其药学上等效的盐，其特征在于所述组合物的pH范围为2.0至5.0，并且其中所述组合物包含至少一种表面活性剂和至少一种抗氧化剂。
根据本发明的另一个方面，提供了治疗非人动物的寄生虫感染的方法，其特征在于向有此需要的非人动物给药兽用抗寄生虫可溶性组合物的步骤，所述组合物包含大环内酯或其药学上等效的盐，和左旋咪唑或其药学上等效的盐，其中所述组合物的pH范围为2.0至5.0，并且所述组合物包含至少一种表面活性剂和至少一种抗氧化剂。
优选的大环内酯选自阿维菌素和米尔倍霉素衍生物，包括但不限于阿巴克丁、多拉菌素、依立诺克丁、伊维菌素、莫西菌素和弥拜菌素。
特别优选的大环内酯是多拉菌素，其被公认用作抗寄生虫药。包含多拉菌素的受欢迎的产品是DectomaxTM，其被广泛地用于新西兰牛。
然而，如许多其他大环内酯类一样，由于逐渐产生增加的抗药性，多拉菌素仅对一部分寄生虫完全有效。尽管这样，多拉菌素与其它产品(如伊维菌素)相比，抗药性还是较小，并且(与例如莫西菌素相比)它相对地成本有效。
选择左旋咪唑作为所述组合物的另一活性成分是因为发明人认识到其因有效对抗耐多拉菌素的寄生虫而提供协同效应。
据发明人所知，多拉菌素和左旋咪唑的组合尚未得到考虑，因为认为这两种活性物质因优选的pH范围非常不同而彼此不相容。
在优选的实施方案中，本发明以可注射组合物的形式提供。然而也可以通过其他方法如口服或作为浇泼剂给药。
以下是对试验结果的讨论，但总之与使用现有的DectomaxTM制剂和未经治疗的动物相比较，通过在牛中使用本发明产生了显著且预料不到的优点。
申请人在兽药行业中的经验致使其相信，当应用到其他农场物种如羊时，本发明也将是有效的。例如，他们按照牛预期更低的注射位点残留，并且由于羊对多拉菌素的抗药性变得更加普遍而预期更好的功效。
当存在多拉菌素抗药性时，这些结果包括功效的显著改善。特别地，当与DectomaxTM相比时，本发明对抗药性古柏线虫(Cooperia)和毛圆线虫(Trichostrongylus)是高度有效的。
使用本发明的另一个显著优点是发现残留(特别是在注射部位的残留)持续得没有标准多拉菌素产品的时间长和水平高。
在本发明的优选实施方案中，所述组合物中大环内酯的有效量为大约0.2-1.2％w/v。与此相比，在DectomaxTM中大环内酯(多拉菌素)的有效量是大约1％w/v。
在本发明的优选实施方案中，组合物中左旋咪唑的有效量范围为6-27％w/v。这已被申请人证实为不但杀死寄生虫而且也维持动物健康，并且与多拉菌素共存于稳定溶液中的有效量。
可以设想，左旋咪唑可以盐酸左旋咪唑或磷酸左旋咪唑的形式提供。磷酸左旋咪唑是优选的，因为其与盐酸左旋咪唑相比在注射部位产生更少的刺激问题。在所述组合物中，其优选的范围是10％至40％w/v。
配制左旋咪唑的一个难题是它优选约3的pH，而其它活性物质趋于在具有更中性pH的溶液内稳定。
在本发明的优选实施方案中，所述组合物的pH范围为大约2.0至5.0。
更优选地，所述组合物的pH范围是大约3.0至4.5。
如在随后的试验数据中将看到的，需要对优选的赋形剂和浓度进行仔细选择以帮助使大环内酯和左旋咪唑都保持在溶液中并具有适当的pH。
在本发明的优选实施方案中，一种赋形剂是用于螯合任何重金属的螯合剂，所述重金属会促进活性物质的氧化。优选的螯合剂是EDTA二钠，但也可以使用其他试剂。也可以使用EDTA的其它盐，包括钠、钙和钾盐。可以使用的其他螯合剂包括柠檬酸一水合物、富马酸和苹果酸。
在优选的实施方案中，所述组合物还包含抗氧化剂。这是在所述组合物中优选的内含物，因为其稳定产品中的活性物质使之不被氧化。特别地，发明人发现加入抗氧化剂在防止大环内酯降解方面有益，否则大环内酯在所述组合物优选的低pH下可能是不稳定的。
合适的抗氧化剂包括BHA、维生素E、没食子酸丙酯、TBHQ、焦亚硫酸钠。
优选的抗氧化剂是丁羟甲苯(BHT)，因为BHT是菌素类(mectins)的常规稳定剂。
优选地，抗氧化剂在所述组合物中以等于或高于0.15％w/v的量存在。
更优选地，抗氧化剂在所述组合物中以等于或高于0.20％w/v的量存在。
最优选地，抗氧化剂在所述组合物中以约0.25％w/v的量存在。
令人惊讶地，发明人发现可注射组合物中使用的抗氧化剂常规量(0.1-0.15％w/v)可能不足以稳定活性物质，特别是大环内酯。然而，当抗氧化剂水平增加至超过常规量时，稳定性可被显著改善，这在如此较低的pH下是难以实现的。认为当与其他赋形剂如稳定剂和/或表面活性剂组合时，这种稳定性可以被协同地改善。
优选地，所述组合物还包含防腐剂。适宜的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯(parabenz)、硫柳汞类、甲酚类和氯丁醇。
优选的防腐剂是苯甲醇，因为其同时充当增溶剂和防腐剂。
优选地，所述组合物还包含稳定剂。适宜的稳定剂包括多元醇类，优选的稳定剂是稳定的甘油缩甲醛(stabilised glycerine formal)，因为其已经是稳定的形式。
在优选的实施方案中，所述组合物还包含表面活性剂，其在本发明中有助于在低pH的产品中稳定大环内酯(例如多拉菌素)。应注意的是，较低的pH是稳定左旋咪唑所要求的。
优选地，表面活性剂在所述组合物中的量高于15％w/v。
更优选地，表面活性剂在所述组合物中的量是约20％w/v。
这不同于许多以往的组合物，特别是努力过但未成功得到在低于4.0的低pH下稳定的可溶性组合物的那些(例如NZ508969)。发明人发现，增加表面活性剂的水平有助于稳定大环内酯，尤其是使其在2.0至5.0的pH下不结晶。
另外，发明人看到，当表面活性剂连同稳定剂和/或抗氧化剂一起被添加时，稳定性可以被协同地改善。
适宜的表面活性剂包括聚山梨酯20、聚氧乙烯氢化蓖麻油(cremophor)和PEG-12油酸酯。优选的表面活性剂是聚山梨酯80，其在水中是可溶的并被广泛用于注射剂中。
现在将仅通过实施例的方式并参考申请人进行的各种实验和试验对本发明的各个方面进行描述。
实施发明的最佳方式
如在本专利说明书中先前提到的，配制含有有效量的大环内酯(如多拉菌素)和左旋咪唑的稳定组合物是非常困难的。
对于本发明，应当理解的是，发明人是具有丰富经验的制剂化学家，尤其是在兽医学领域。因此值得注意的是，配制本发明是进行了四十余次尝试才发现存储稳定且在关键温度下没有晶体形成的制剂。
下表1是一些试验制剂的汇总。
表1：试验制剂
**5％超量添加
PF-01-溶剂系-稳定性问题-不稳定
PF-02-溶剂系-稳定性问题-不稳定
PF-03-水系-稳定性问题-不稳定
PF-04-水系-稳定性问题-不稳定
PF-05-水系-稳定性问题-不稳定
PF-06-水系-稳定性问题-不稳定
PF-07、08＆09-水系-在4℃下形成晶体
PF-11-水系-改为磷酸左旋咪唑-由于盐酸左旋咪唑的刺激性
PF-12-水系-在4℃＆40℃下形成晶体
变化不同的赋形剂、活性物质浓度和缓冲系统以确定大环内酯和左旋咪唑活性物质的稳定性是如何受影响的。
令人惊奇地发现，在低pH下能够防止或显著减少大环内酯含水组合物的降解。这允许使用适于稳定溶解在所述含水组合物中的左旋咪唑组分的pH。这种方法比需要介于左旋咪唑所适合的低pH值与大环内酯所适合的中性pH值之间的pH的折中方法更为优选。
甚至更令人惊讶地发现，大环内酯和左旋咪唑的组合在含有通常是注射剂所需的相对高浓度的活性物质的组合物中可稳定。开发适于注射剂的组合物是复杂的，因为与其他类型的组合物相比，期望增加活性物质的浓度以限制或减少需要注射的组合物的体积。
使用在组合物中完全可溶的溶剂对大环内酯进行溶解。因此，形成的是真溶液或胶束溶液而不是乳液。优选的溶剂是苯甲醇，其是大环内酯的有效溶剂，并且还充当防腐剂。溶剂在组合物中的溶解度可以通过使用共溶剂来提高，所述共溶剂例如可与水混溶的溶剂甘油缩甲醛和丙二醇，它们也可充当稳定剂。本领域技术人员会容易地认识到也会是适宜的其他溶剂系统。
使用表面活性剂以提高活性物质的溶解度和/或稳定性是特别优选的。形成胶束溶液是在含水组合物中溶解大环内酯的优选方法。
下表2代表根据本发明的优选制剂。该制剂中含有证明其高效抗寄生虫的量的多拉菌素和左旋咪唑。该制剂是稳定的，没有晶体形成，并且具有最小的(如果有的话)对动物的副作用。
表2：优选制剂
*5％超量添加
该组合物的pH用柠檬酸盐缓冲系统调节至约3.9。
特别地，注意为了保持稳定并保持制剂在溶液中，需要高百分比的表面活性剂。当没有足够量的表面活性剂存在时，在溶液中观察到晶体和颜色变化。
制备方法
制备优选实施方案的优选方法包括以下步骤：
步骤1：
a.在洁净干燥的制备容器中装入30％的注射用水
b.在搅拌下加入并溶解EDTA二钠
c.在搅拌下加入并溶解柠檬酸
d.在搅拌下加入并溶解氢氧化钠
e.加入并混合稳定的甘油缩甲醛
f.在搅拌下加入并溶解左旋咪唑
g.检查溶液的澄清度
步骤2：
h.在单独的洁净干燥的制备容器中装入苯甲醇并加热到50-55℃
i.在搅拌下加入并溶解BHT
j.在搅拌下加入并溶解多拉菌素
k.加入温热的聚山梨酯80并充分混合
1.检查溶液的澄清度
步骤3：
m.将“步骤2”的溶液添加到“步骤1”的溶液中并充分混合
n.用一些注射用水清洗步骤2的容器，并将清洗液添加到主溶液中
o.用注射用水定容至最终体积并充分搅拌
p.检查pH-其应为3.6-4.2
使用根据本发明的制剂进行了相当多的试验，并比较其相对于DectomaxTM和未治疗对照组的效果。
下表3显示用本发明(DL注射剂)和DectomaxTM治疗后，在未屠宰的牛中发现的平均粪便虫卵数。这来自36头牛的样本大小。
可清楚地看到，用本发明治疗35天后，虫卵数仍然为零，而用DectomaxTM治疗的牛和未治疗的牛中具有显著的粪便虫卵数。这提示在该试验中可能存在抗药性。
表3：在用DL注射剂和Dectomax治疗后，未屠宰的牛中的平均粪便虫卵数
下表4显示在同样的试验中屠宰的牛的平均粪便虫卵数。其再次表明，当存在多拉菌素抗药性时，与DectomaxTM的业界标准相比，本发明可能具有显著改善的结果。
表4：在用DL注射剂、Dectomax治疗或未治疗后，屠宰的牛中的平均粪便虫卵数
同样，表5显示本发明与DectomaxTM相比对幼虫培养物的显著效果差异。
表5：用DL注射剂、Dectomax治疗或未治疗后，未屠宰的牛中在不同时间收集的50g样品的幼虫培养物定量数据
括号内的数字指的是与未治疗组相比的％控制。
对这些结果连同更详细的数据(在本说明书中没有提供)解释如下。
幼虫数的定量测量是比虫卵数更灵敏的测试产品功效的衡量标准，而未屠宰的牛中的结果表明，DL注射剂看来在至少35天的时间内有效地抑制存活卵的排泄。
重要的是，由多拉菌素单一成分产品显示的控制水平在整个研究过程中都是相对低的，这可能是因为毛圆线虫和古柏线虫的抗药性所致。
定量幼虫培养物结果还提供了关于被排出体外的虫卵的物种组成信息。在屠宰和未屠宰的研究部分中，古柏线虫都是在用Dectomax治疗7、13/14、15、21和28天后治疗组中发现的主要幼虫物种。此外，在用Dectomax治疗的牛中每次治疗后取样都发现了数量众多的毛圆线虫幼虫。有趣的是，这种趋势与在总虫数结果中发现的模式一致。
如上所述，本发明看来对靶向多拉菌素抗药性物种是特别有效的，这可由表6中的总虫数证实。
表6：基于总虫数的测试产品和参比产品抗毛圆线虫(Trichostrongylus spp.)和古柏线虫(Cooperia spp.)的功效(％)1
1基于几何平均数
当把Dectomax的屠宰时收集的个体总虫数与本发明(DL注射剂)比较时，该试验中存在的多拉菌素抗药性物种被明确证实为皱胃和小肠毛圆线虫，参见下表7。从个体虫数和算术平均值的％减少得出的抗古柏线虫结果也极为暗示该物种对多拉菌素出现了抗药性。还可提到，在新西兰已记录了牛中古柏线虫对大环内酯的抗药性。
表7：
特别地，结果可总结如下：
1.根据胃线虫(Ostertagia spp)、艾氏毛圆线虫、小肠毛圆线虫、古柏线虫、结节线虫(Oesophagostomum spp)、夏伯特线虫(Chabertia sp)和鞭虫(Trichuris spp.)的几何平均值，DL注射剂提供＞99.9％的控制。
2.DectomaxTM和DL注射剂提供对胃线虫、结节线虫、夏伯特线虫和鞭虫的类似水平的控制。
3.DectomaxTM提供对艾氏毛圆线虫和小肠毛圆线虫的低功效水平，它们与DL注射剂所提供的功效水平显著不同。
可以清楚地看出，本发明自身高度有效，并且与存在多拉菌素抗药性的现有产品相比，其也是高度有效的。
使用本发明还有额外的优点，即其与标准多拉菌素产品相比，具有低得多的多拉菌素残留，特别是在注射部位。JECFA(1996)Doramectin Monograph，在“Residues of SomeVeterinary Drugs in Animals and Foods，FAO Food and Nutrition Paper”中，No41/8，第85-98页记录了在以推荐的标签量(label rate)胃肠道外给药未标记剂量的多拉菌素注射剂后35天的时间内，注射部位的高多拉菌素浓度。该注射剂组合物中所用的载体包括75％的芝麻油和25％的油酸乙酯。
在那份报告中，表8(以下显示了第21、28和35天)的在以0.2mg/kg体重的未标记多拉菌素治疗后21、28和35天注射部位的平均多拉菌素残留分别为1900、380和930μg/kg。
表8：以0.2mg/kg体重的未标记多拉菌素治疗后牛组织中的多拉菌素残留(μg/kg)
组织 第21天 第28天 第35天
肌肉 ＜7 ＜4 ＜3
肝 107 66 29
肾 11 8.8 ＜4.5
脂肪 182 94 57
注射部位 1900 380 930
与之相比，用我们的DL注射剂治疗牛在注射部位具有6.1、13.7和2.8μg/kg的平均多拉菌素残留。我们的组织水平也更低，如下表9中所示。
表9：以0.25mg/kg体重的多拉菌素用DL注射剂治疗的牛的各种组织中的平均多拉菌素残留(μg/kg)
组织部位 第21天 第28天 第35天
肌肉 2.5 2.5 2.5
肝 15 2.5 2.5
肾 4.8 2.5 2.5
肾周围脂肪 19.1 2.5 2.5
皮下脂肪 28.0 2.5 2.5
注射部位 6.1 13.7 2.8
下表10中提供优选的剂量方案，其提供所有前述结果。
表10：多拉菌素+左旋咪唑注射剂标签剂量说明书
体重(kg) 体积(mL)
61-70 3.5
71-80 4.0
81-100 5.0
101-120 6.0
121-140 7.0
141-160 8.0
161-180 9.0
181-220 11.0
221-260 13.0
261-300 15.0
对大于300kg的牛的DL注射剂的剂量(dose rate)是1mL/20kg(0.2mg/kg的多拉菌素和10mg/kg的磷酸左旋咪唑)。
表11是DectomaxTM标签剂量说明书。
表11：Dectomax标签剂量说明书
重量高于400kg的牛的给药量为1mL/50kg。
对DL注射剂的部位反应
进行安全性研究以评估本发明优选制剂的安全性。该研究在四组牛中进行：1倍最大标签剂量，单次皮下给药；1倍最大标签剂量，分次皮下给药；2倍最大标签剂量，皮下给药；以及1倍最大标签剂量，肌内给药。
治疗后的头四天，在大部分组中观察到注射部位肿胀。肌内注射组动物的注射部位肿胀在七天时几乎完全消退，但是在其它各组动物中在治疗后接下来的14天中还在继续消退。
需要注意的是，有很大比例的肿胀是仅仅因为作为研究要求的一部分，对注射部位进行仔细检查才检测到的。然而，在注射部位不被近距离观察的常规农场条件下，研究者和农夫观察到，在目前研究中出现的大部分部位反应就不会被注意到。得出的结论是，按照推荐给药该DL注射剂没有出现过度的疼痛、炎症或痛苦。
已仅通过实施例的方式描述了本发明的各方面，并且应当理解，在不脱离所附权利要求所限定范围的情况下，可以对其进行修改和添加。

Claims (17)

1.适合用于注射的兽用抗寄生虫可溶性组合物，其包含
大环内酯或其药学上等效的盐，和
左旋咪唑或其药学上等效的盐，
其特征在于所述组合物的pH范围为2.0至5.0，其中所述组合物的pH不是5.0，并且其中所述组合物包含高于15％w/v的表面活性剂，并且所述表面活性剂包括聚山梨酯20、聚氧乙烯氢化蓖麻油、PEG-12油酸酯和聚山梨酯80中的任一种。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中左旋咪唑的有效量范围为6.0％至27.0％w/v。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述左旋咪唑以盐酸左旋咪唑的形式提供。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述左旋咪唑以磷酸左旋咪唑的形式提供。
5.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述大环内酯的范围为0.2％至1.2％w/v。
6.如权利要求1或2所述的组合物，其包含螯合剂。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述螯合剂是EDTA二钠。
8.如权利要求1或2所述的组合物，其包含抗氧化剂。
9.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物中抗氧化剂的浓度高于0.15％w/v。
10.如权利要求1或2所述的组合物，其包含防腐剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述防腐剂是苯甲醇。
12.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物包含稳定剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述稳定剂是甘油缩甲醛。
14.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物中表面活性剂的浓度是20％w/v。
15.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。
16.如权利要求1-15中任一项所述的组合物用于制备治疗非人动物的寄生虫感染的药物的用途。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述药物为注射剂形式。
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